石川看護雑誌 Ishikawa Journal of Nursing Vol.10, 2013 特別報告ゴードン・リサーチ・カンファランス　参加報告多久和　典子１ 2013 年 1 月末に，ゴードン・リサーチ・カンファランス（Gordon Research Conference, GRC）血管細胞生物学分科会からの招聘により，金沢大学との共同研究の成果を発表しました．開催地はアメリカ西海岸カリフォルニア州ヴェンチュラでした．GRC は様々な分科会から成りますが，いずれも，各研究分野の一流研究者が最新の研究成果を持ち寄り，互いに知見を共有して研究の更なる推進を目指そうとする国際学術会議です．参加者は約 100 名程度にしぼられ，一昨年参加した FASEB 同様，参加登録の際に研究経歴・最近の研究業績を申告し審査を受けます．また，ここでディスカッションされる研究内容は論文公表前の知見が多く含まれるため，参加者以外の研究者に知らせることや発表内容の写真撮影などは御法度となっています．今回発表した研究内容は，従来その機能が不明であった，細胞内に存在する脂質リン酸化酵素，ホスファチジルイノシトール 3 キナーゼクラス IIα（PI3K-C2α）の生理機能と病態生理学的役割の解明です．私たちは数年前から PI3K-C2α の遺伝子欠損（ノックアウト）マウスを作出し解析を進めていましたが，これまでの解析から， PI3K-C2αは，特に血管内皮細胞の細胞内膜系（エンドソーム）に強発現しており，胎生期の血管形成ならびに出生後の血管内皮の恒常性維持に必須であることを見出しました．PI3K-C2αの２つの遺伝子座を両方とも欠損するホモ欠損マウスは，胎生期の血管形成の異常により子宮内で死亡し，生まれてきませんでした．また，片方のみの遺伝子を欠損するヘテロ欠損マウスは，正常に生まれますが，ヒトの様々な心血管疾患のモデル実験系であるアンジオテンシンⅡ持続負荷により，大動脈解離を発症し突然死しました．近年，我が国においても解離性大動脈瘤（急性大動脈解離）の発症が増加していまが，その発症機序の一端を明らかにできたと考えています．血管内皮細胞は，血管内皮成長因子（VEGF）の作用により，細胞遊走・細胞増殖・管腔構造の形成による血管形成・１石川県立看護大学血管新生と，内皮細胞間接着，バリア機能維持などの血管内皮としての生理機能を果たします． PI3K-C2α遺伝子欠損マウスではこれらの過程がどれもうまくいきません．たとえば血管内皮細胞間の接着がゆるいため，アナフィラキシーを発症しやすく，また，さまざまな実験系において血管新生の減弱を示します．特殊な方法（Cre-LoxP システム，タモキシフェン誘導）で生後特定の時期に血管内皮特異的に遺伝子が欠損するよう操作したコンディショナルノックアウトマウスにおいても同様の所見がえられましたので，他の組織ではなく，血管内皮に発現する PI3K-C2αが，これらの生理機能を担っていることがわかりました．分子機構として，血管内皮細胞どうしの接着を担う細胞膜蛋白（VE- カドヘリン）が細胞内で作られたあと，小胞輸送によって内皮細胞間接着部位へ配置されるのに PI3K-C2αが必要なこと， VEGF の受容体から下流に位置する分子へのシグナル伝達にも PI3K-C2αが必要なことがわかりました．したがって，PI3K-C2αは，血管形成と血管機能の恒常性維持に重要な役割を担い，血管疾患の新しい治療標的となることが期待されます．この場を借りて，共同研究者に感謝します．学会期間中，いずれもトップラボのわくわくするような研究成果を聞くことが出来，大変有意義でした．とくに，アルツハイマー病の病態生理や，さまざまな機能蛋白発現レベルを調節することが近年明らかにされ注目されている microRNA などについて，全く予期せぬ新知見が得られたことなどは，今後論文が公表され，全貌を理解するのが本当に楽しみです．学会集合写真をご紹介します（本人２列目）．様々な国籍，とくに，アジアの参加者が多いことがお分かりと存じます．アジア各国から米国・ヨーロッパに留学し，一流の研究者に成長した方々です．最前列中央の学会長 Dr. Timothy Hla は，ミャンマー出身で非ステロイド系消炎鎮痛薬（NSAIDs）の作用点であるサイクロオキシゲナーゼ 2（COX2）をクローニングした方です．私たちの長年の研究テーマであるスフィンゴシン -1- リン酸（S1P）情報伝達系の研究を通じて旧知 − 125 − 石川看護雑誌 Ishikawa Journal of Nursing Vol.10, 2013 の友人であり，今年の夏は S1P の GRC 分科会でまたお会いする予定です．本研究は，Nature Medicine ならびに the Journal of Biological Chemistry に共著者として公表しました．本学会参加は科学研究費助成事業（基盤研究（C））「スフィンゴシン -1- リン酸情報伝達系による癌血管新生・血行転移，虚血後血管新生の制御」（代表　多久和典子）によります． Takuwa Y. Endothelial PI3K-C2α , a class II PI3K, has an essential role in angiogenesis and vascular barrier function. Nature Medicine 18:1560-9, 2012 2. Biswas K, Yoshioka K, Asanuma K, Okamoto Y, Takuwa N, Sasaki T, Takuwa Y. Essential role of class II phosphatidylinositol- 3-kinase-C2α in sphingosine-1-phosphate receptor-1-mediated signaling and migration in endothelial cells. J Biol Chem 288:2325-39, 2013 参考文献 3. Takuwa N, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa 1. Yoshioka K, Yoshida K, Cui H, Wakayama T, Y. Sphingosine-1-phosphate signaling and cardiac Takuwa N, Okamoto Y, Du W, Qi X, Asanuma K, fibrosis. Inflammation and Regeneration 2013 (in Sugihara K, Aki S, Miyazawa H, Biswas K, Nagakura press) C, Ueno M, Iseki S, Schwartz RJ, Okamoto H, Sasaki T, Matsui O, Asano M, Adams RH, Takakura N, Participation in Gordon Research Conference (GRC), Vascular Cell Biology 2013 in Ventura Noriko TAKUWA − 126 −