レムナントリポ蛋白の同定ならびに代謝動態と動脈化症発症との関連性

慈恵医大誌 2
00
2;117:1
55‑
69
.
【第 11
8回成医会総会宿題報告】
レムナントリポ蛋白の同定ならびに代謝動態と
動脈硬化症発症との関連性
東京慈恵会医科大学附属柏病院総合診療部
多
田
紀
夫
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POPROTEI
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‑APOLI
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POPROTEI
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C and RLP‑
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C and
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‑69
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pi
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mi
cage
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s
I
.緒
言
粥状動脈硬化症発生における血清コレステロー
ルならびに低比重リポ蛋白（LDL）コレステロー
ル（LDL‑
C）高値の関与については，近年数多く
報告されている介入試験の結果からも，最早疑
問の余地はないといえる．2
0
01年 5月に発表され
た米国コレステロール教育プログラム（NCEP)
) では血
Adul
tTr
eat
mentPane
lI
I
I(
ATP I
I
I
清コレステロール高値を是正することの重要性が
1
56
多
田
改めて提言され，とくに LDL‑
C値は 10
0mg/
dl
ポ蛋白であること
未満が至適であるとされる．
‑
VLDLとアポ E‑
r
i
c
h VLDLが pr
e
c
ur
s
or
pr
oductの関係にあることを報告し，he
par
i
naf
f
i
ni
t
y
一方，血清トリグリセライド（TG）値について
は動脈造影法を用いた成績などから冠動脈疾患
（CAD）の独立した危険因子としての意義が認識
されつつあるが，疫学的には明確な結論は得ら
れていない
，さらにアポ E‑poor
c
ol
umnを用いて分画し得たアポ E‑r
i
c
h VLDL
が肝由来レムナントリポ蛋白であることを報告し
てきた
．その後，より臨床の場で用いられやす
．この理由として，血清 TG値は容
易に食事の影響を受けやすく測定値に再現性が低
い簡便なレムナントリポ蛋白測定法を探索するな
いこと，ならびに標準偏差が高く統計的解析の有
るモノクローナル抗体を用いたイムノアフィニ
意差検定において不利が生じることに加え，必ず
ティ混合ゲルを作成し，これら 2つのモノクロー
しもすべての高 TG血症が CAD発症・進展に関
ナル抗体に結合しないリポ蛋白，すなわちイムノ
与しているとは限らないことがあげられる．
実際，
アフィニティ混合ゲルの pas
s分画として流出す
高 TG血症を来す疾患のうち家族性複合型高脂
るリポ蛋白に注目し，
この pas
s分画リポ蛋白とレ
血症，家族性 I
I
I型高脂血症，糖尿病性高 TG血症
ムナントリポ蛋白との相同性について検討してき
では CADの続発が高頻度にみられるが，家族性
た．そしてこの分画に流出するリポ蛋白を r
e
m-
高 TG血症の家系での冠動脈疾患罹患率はコン
‑l
nant
i
kepar
t
i
cl
es(
RLP）と命名した．本稿では
我々がこれまで行ってきた RLPの c
har
act
e
r
i
z
a-
トロール群に比較して多いとはいえず，血中に
カイロミクロン（CM）が増加して著明な高 TG血
かで，抗ヒトアポ Alと抗ヒトアポ B‑1
0
0に対す
症を呈する I型高脂血症においても CAD発症頻
t
i
onならびに各種脂質低下薬投与における RLP
の代謝反応性の検討の中から得た成果をまとめ，
度は決して高くない．
新たな RLP測定の臨床応用への足がかりとする
高 TG血症を粥状動脈硬化症発生との関連性
ものである．
の中で捉える時，高 TG血症に随伴する高比重リ
I
I
.対象と方法
ポ蛋白（HDL）コレステロール（HDL‑C）の低下，
小型・高比重 LDL (s
mal
lde
ns
eLDL）の増加，
レムナントリポ蛋白の増加，血液凝固機構の亢進，
1
. リポ蛋白の分離
食後高脂血症などの関与があげられ，冠動脈疾患
V 型高脂血症患者から早朝空腹時採血をし，超
遠心法にてリポ蛋白を分画した．CM (Sf
＞4
）
は
00
を高頻度に合併する Syndr
omeX などのいわ
血清 1
0mlを Hi
t
achiRPS5
5T s
wi
ngi
ngbucket
ゆる mul
t
i
pl
eme
t
abol
i
cs
yndr
omeにおける徴候
r
ot
orを用いて 17℃ 下にて 30分間超遠心
（2
0,
0
0
0×g）することにて採取し，buf
f
e
rA (0
.
15
の一つとしての高 TG血症の重要性も認識され
ている．
なかでも近年，CM や超低比重リポ蛋白
（VLDL）などの TG r
i
c
hリポ蛋白の血中での中
間代謝産物であるレムナントリポ蛋白の増加が動
脈硬化性疾患発症に深く関与していることが明ら
‑
M NaCli
nTr
i
s
HClwi
t
h1mM EDTA,
pH 7
.
4）
を溶媒とし超遠心法にて 1回洗浄したのち実験に
供した．CM 分取後の血清から Hi
t
ac
hiRP 55
T
angl
er
ot
orを用いて 4℃ 下にてそれぞれ 20時
間，2
時間，
4
4
0時間にわたり s
e
que
nt
i
alに超遠心
かとなり
，日常臨床において高 TG血症を呈
する症例の中からレムナントリポ蛋白高値症例を
することにより VLDL (
)
d＜1
.
0
06g/
ml
, LDL
(
＜
＜
/
)
(
＜
1
.
00
6 d 1
.
0
63g ml,HDL 1
.
0
6
3 d＜1
.
21
識別する方法の確立が求められている．
）を分取した．こうして分取されたリポ蛋白
g/ml
をそれぞれの至適比重液にて超遠心機を用いて再
これまで，我々は he
par
i
naf
f
i
ni
t
yc
ol
umnを用
いて VLDLの he
t
er
oge
ne
i
t
yを検索し，同カラム
にて VLDLがアポ蛋白 E（アポ E)
‑poorVLDL
度洗浄し，さらに buf
f
erA にて透析したのち実験
に供した．
とアポ E‑
r
i
ch VLDLに分画され，アポ E‑
r
i
ch
VLDLがアポ E‑
poorVLDLよりも細胞親和性
2
. イムノアフィニティ混合ゲルによる RLPの分
が強く，アポ E‑
r
i
c
h VLDLが動脈硬化促進性リ
以前報告された方法にてマウス腹腔内において
画（RLPの調整的分画法)
レムナントリポ蛋白の同定とその動脈硬化発現性
1
57
ヒト抗アポ Alモノクローナル抗体（H‑
1
2）とヒ
ト抗アポ B‑
‑H）を作成し，CNBr
1
00抗体（J
I
ac
t
i
vat
ed Sephar
os
e4
Bにこれらの抗体を conj
ugat
eすることにて抗アポ Alあるいは抗アポB‑
．そ
10
0イムノアフィニティゲルを作成した
れぞれのイムノアフィニティゲルのアポ Alある
いはアポ B‑1
0
0に対する結合能はそれぞれ 0.
4
3
ならびに 1
.
47mg/mlofgelであった．これら 2種
のイムノアフィニティゲルを 1対 1(
/
）の
vol
vol
割合で混合してアポ Alならびにアポ B‑
1
00の両
者に結合能をもつイムノアフィニティ混合ゲルを
作成した．
RLPを調整的に分画するためには 2
0mlのイ
ムノアフィニティ混合ゲルを担体としたカラムを
用いた．すなわち，2名の V 型高脂血症患者
（pat
）からそれぞれ超遠心法
i
e
nt1andpat
i
e
nt2
にて分取した 2mlの CM，あるいは VLDLをイ
Fi
g.1. As
s
ay met
hod f
or meas
ur
ement of
‑l
r
e
mnant
i
kepar
t
i
c
l
e
s(RLP).
ムノアフィニティ混合ゲルカラムに添加．
その後，
イドをメルコリピッドにて測定し，それぞれ
10mM phos
phat
ebuf
f
e
r
,pH 7.
4にて展開するこ
とにて，カラムの pas
s分画である RLPを調整分
トリグリ
RLP‑コレステロール（RLP‑C)
,RLP‑
セライド（RLP‑
TG）とした．
取した．
カラムを同展開液にて充分洗浄したのち，
4
. RLPのヘパリン結合性の検定
こんどは 1M 酢酸，0
.
5M NaClを展開液とし流
出してきた bound分画リポ蛋白（以降 bound分
血清中の RLP‑
C濃度が 5mg/dl以上を示す
画）を採取した．この bound分画を中和するため
半容量（vol
/
）の 3
‑
vol
.
5M Tr
i
s
HClを直ちに加
えたのち，buf
f
e
rA にて透析した．こうして得ら
れたカラムの pas
s(
unbound）分画である RLP
と bound分画を超遠心法（4
0,
0
0
0r
pm,20時間，
）を用いて，以降の実験に有
4℃.Hi
t
ac
hi5
5P‑
7
2
益な濃度（約 1mg/ml
）にまでそれぞれ濃縮した．
3
. RLP中の脂質測定法（RLPの分析的分画法)
RLPの意義を臨床的見地から検定する目的に
て以前報告した方法により RLPの分析的分画
測定を行った．すなわち，5μlの血清あるいはリ
ポ蛋白サンプルを前述のアポ Al
，アポ Bイムノ
アフィニティ混合ゲル 50μlを含む 3
0
0μlのゲル
展開液（buf
．サンプル添
f
e
rA）に添加（Fi
g.
1）
加後，この混合ゲルを室温にて 3
0分間ゆるやかに
振盪．1
0分間静置にてアポ Alならびにアポ B‑
10
0含有リポ蛋白を結合したイムノアフィニティ
混合ゲルが沈殿したのち，結合せずに浮遊してい
1
0症例からの血清を 0.
0
5M NaClpH 7
.
4にて平
衡した等量の Hepar
i
n‑
Sephar
os
e 6
B (
Phar
に混和孵置後
（3
℃）
mac
i
aJ
apan,
Tokyo）
0分，37
上清血清中の RLP‑
C濃度を再度測定した．かく
して，孵置前後の血清中 RLP‑C濃度をモニター
として RLPのヘパリン結合能を検定した．
5
. マクロファージへの chol
es
t
e
r
ylol
e
at
e取り込
みの検定
Gol
ds
t
e
i
nらの方法を用いて，マクロファー
ジへの c
hol
e
s
t
e
r
yl ol
eat
e取り込みに対する
RLPの作用を検討した．すなわち，培養ラット腹
腔マクロファージを 2
4wel
lの培養プレートに 1
×1
we
l
lあたり 2
0 個調整し，2時間 3
7℃ にて培
養．浮遊細胞を除去後，このマクロファージと
VLDLより分取した RLP (VLDL‑
RLP）を 5
%
リポ蛋白フリー血清と 5
0μg/mlの ge
nt
ami
c
i
n
にて調整した 0.
‑
/
1mlの［ C］
ol
e
at
e (1μCi
）入りの培養液 RPMI
‑
we
l
l
1
64
0(
Haz
e
l
t
onBi
o-
る RLPを含有する上清を 50μl採取し，採取液中
℃ 下，24時間培
l
ogi
c
s
,St
.Le
ne
xa,KS）にて 3
7
養した．RLPの対照として t
‑
ot
al
VLDL,nat
i
ve
のコレステロールをメルコテスト，トリグリセラ
‑
LDL，酸化 LDLを用いて同様の培養を行った．
1
58
多
田
24時間の培養終了後，2mlのイソプロパノールを
それぞれの wel
lに添加し，マクロファージ内の脂
対象として，be
zaf
i
br
at
e(
4
00mg/日）を 2
8名の
高脂血症患者
（I
I
a型高脂血症 10名，I
I
b型高脂血
質の抽出を開始した．内部スタンダードとしてヘ
症 10名，I
I
I型高脂血症 1名，I
V 型高脂血症 6名，
キサン :イソプロパノール（3:
）に溶解した［ H］
2
chol
e
s
t
er
yl ol
e
at
e(
50μg:25
,
0
00dpm),c
ol
d
V 型高脂血症 1名）を対象として，EPA (
1,
8
00
日）を 28名の高脂血症患者（I
mg/
I
a型高脂血症
ol
e
i
c aci
dと c
ol
dc
hol
e
s
t
e
r
ylol
e
at
eを各 we
l
l
に添加後，マクロファージ中の脂質抽出物を薄層
1
0名，I
I
b型高脂血症 10名，I
I
I型高脂血症 1名，
を対象と
I
V 型高脂血症 6名，V 型高脂血症 1名）
クロマトグラフィーにて展開した．展開後 c
hol
e
s
-
して，それぞれ 4
〜1
2週間投与し，投与前後の血
t
e
r
yle
s
t
e
r分画を収集し，液体シンチレーション
カウンターにて同分画の［ C］と［ H］を測定し，
清脂質ならびに RLP‑C,RLP‑TG値の変化を検
討した．
マクロファージへの chol
e
s
t
er
ylol
e
at
e取り込み
これらの臨床試験において採血はインフォーム
を観察した．なお，酸化 LDLの作成は，超遠心法
ドコンセントのうえ，
すべて少なくとも 12時間以
にて LDLを分取後 EDTA を除いた生理的食塩
上の断食ののちの早朝空腹時とした．
水にて 24時間透析し，その後 2
5μM CuSO の存
7
. その他の方法
在下にて 12時間 3
7℃ にて培養することにて行
蛋白濃度は Lowr
y法
にて測定した．血清脂
い，アーガーロースリポ蛋白電気泳動にて泳動度
質ならびに HDL‑
Cは酵素法にて測定し，血清ア
の変化を示すことにて酸化 LDLであることを確
ポ蛋白測定は免疫比濁法（Apo Aut
o 2 Dai
i
c
hi
s
er
i
e
s
,Dai
i
chiPur
eChemi
c
al
s
,Tokyo）にて測
認した．
6
. 臨床面からのアプローチ
RLPの臨床的意義を検討するために 2通りの
方法を試みた．その 1つは外来通院中の 13
2名の
患者を対象とした断面調査であり，血清脂質，血
清アポ蛋白と RLP脂質との関連性を検討し，各
タイプの高脂血症における RLP出現の動向を検
討した．
2つ目の検討法はコホート調査であり，それぞ
れ異なる作用機序を持つ 3種の血清脂質低下薬を
投与した際の RLP‑C,RLP‑TGが示す変化を観
定した．各リポ蛋白分画中のアポ蛋白組成の検定
は 4/
2
0% ポリアクリルアミドーSDSゲル密度勾
配電気泳動法
にて行ない，Coomas
s
i
ebr
i
l
l
i
ant
bl
ueにて同定染色した．RLPの粒子サイズは高
速液体クロマトグラフィー（HPLC, Tos
o,
Tokyo）にて TSK GELG5
0
0
0PW (
60
0mm×7
.
5
）
をカラムとして用い，粒子中
mm,Tos
o,
Tokyo
のコレステロールを KyowaMe
de
xki
t(
TC5
5
5,
Kyowa,Tokyo）によりモニター（吸光度 5
50nm）
することで検定した．
察し，この変化の解析により RLPの持つ性質を
8
. 統計解析
検討した．ここで用いた薬剤は細胞内コレステ
得られた成績の統計処理において平均値の差の
ロール合成の律速酵素である HMG CoA 還元酵
検定は St
‑
ude
ntの pai
r
edあるいは nonpai
r
edt
素を阻害することにて細胞内コレステロール濃度
を低下し，そのため発現する LDL受容体活性亢
t
e
s
tを用い，相関解析は Li
ne
arr
e
gr
e
s
s
i
onanal
ys
i
sにて検定した．有意差の検定において p＜0
.
05
進により血清 LDL‑Cを低下する薬理作用を主作
をもって有意差ありとした．
用とする HMG CoA 還元酵素阻害薬 s
i
mvas
‑
t
at
i
n, PPARα (per
oxi
s
ome pr
ol
i
f
er
at
or
ac
t
i
vat
edr
ec
e
pt
orα）のリガンドとなり，リポ蛋
白リパーゼ活性を増加する薬理作用を主作用とす
るフィブラート系薬剤 bez
af
i
br
at
e，肝での TG
合成を阻害して VLDL生成を抑制する薬理作用
を主作用とする e
t
hyli
c
os
ape
nt
at
e(
EPA）であ
る．Si
日）を 3
mvas
t
at
i
n(5mg/
1名の高脂血症患
者（I
を
I
a型高脂血症 2
0名，I
I
b型高脂血症 11名）
I
I
I
.結
果
1
. 基礎的解析結果
1) RLPの粒子サイズ
RLPの粒子サイズを示す HPLCパターンを
Fi
g.
2に示す．Fi
gur
e上，実線は 2名の V 型高脂
血症患者（pat
）から得た血清
i
ent1andpat
i
e
nt2
をそれぞれ HPLCに添加して得た血清リポ蛋白
の流出パターンをコレステロールモニターにて表
レムナントリポ蛋白の同定とその動脈硬化発現性
Pat
i
ent1
1
59
Pat
i
ent2
‑l
Fi
g.2
. HPLCel
ut
i
ngpr
of
i
l
eoft
her
e
mnant
i
kepar
t
i
c
l
e
s(
RLP)Sol
i
dl
i
ness
how el
ut
i
ngpr
of
i
l
e
ofs
e
r
um l
i
popr
ot
ei
nsandbr
oke
nl
i
ne
ss
how t
hatofRLP,moni
t
or
edbychol
es
t
e
r
olconce
nt
r
at
i
on.
しており，左から CM,VLDL,
LDL,
HDLと粒子
サイズの大きいものから順に描出される．破線は
同じ患者血清から直接調整分画した RLPを
HPLCに添加し，同様にコレステロールにてモニ
ターした流出パターンを表している．この成績か
ら RLP粒子サイズは多様性を示し，RLPは CM
から VLDL,LDLサイズまで様々な粒子サイズ
のリポ蛋白の集合体であることがわかる．
しかし，
その分布は CM,VLDLと同サイズの大型リポ蛋
白に偏りを示している．実際，本稿に成績は呈示
していないが negat
i
ves
t
ai
n法
を用いた電顕
像でもイムノアフィニティ混合ゲルの unbound
分画である RLPは bound分画リポ蛋白よりも粒
子サイズが大きいことが確かめられた．
) RLPの構成成分
2
上記 2名の V 型高脂血症患者（pat
i
ent1 and
pat
i
e
nt2）の CM ならびに VLDLをそれぞれイ
ムノアフィニティ混合ゲルに添加して得られた
unbound分画すなわち CM‑RLP,VLDL‑
RLP
とそれぞれの bound分画リポ蛋白のアポ蛋白組
成を Fi
g.
3に示す．Unbound分画である RLPは
腸由来アポ蛋白であるアポ B‑4
8とアポ A l
Vを
含有し，アポ E含有量が bound分画リポ蛋白より
‑
Fi
g.3. Apol
i
popr
ot
ei
n compos
i
t
i
on of r
e
mnant
l
i
kepar
t
i
cl
es(
unboundf
r
act
i
on)on5/2
0gr
adi
entSDSpol
yacr
yl
ami
degel
.
Theunboundf
r
ac
t
i
on,t
hati
sRLP,i
nCM and
VLDLhadapoB‑4
8andapoA I
V andwasr
i
c
h
i
n apo E butl
acke
di
n apo Al
,wher
east
he
boundf
r
act
i
onofCM t
ot
heaf
f
i
ni
t
ymi
xe
dgel
s
hadapoAlbutnoapoB‑48andwasr
i
chi
n
apoB‑1
00.
CM :chyl
omi
cr
on,VLDL:ver
yl
ow dens
i
t
y
l
i
popr
ot
e
i
n
I:s
ampl
e
sf
r
om pat
i
e
nt1,I
I:s
ampl
esf
r
om
pat
i
ent2
も豊富であったがアポ A‑
lの存在は確認しえな
かった．一方，CM‑
bound分画にはアポ A‑
lが存
在し，VLDL‑bound分画にはアポ B‑
48はなくア
蛋白
ポ B‑1
0
0が豊富であることが確認された．これら
RLPの脂質組成を Tabl
e1に示す．2名の V 型
高脂血症患者を解析した結果，CM‑
RLPならび
の成績は RLPのアポ蛋白組成がレムナントリポ
の蛋白組成と近似していることを示して
いる．
1
60
多
田
Tabl
e1. Compos
i
t
i
onofRLP i
nchyl
omi
cr
onandVLDL
Pat
i
entI
TG
PL
Pr
ot
ei
n
Pat
i
e
ntI
I
TC/ TC/
TC
TG Pr
ot
e
i
n
TG
PL
TC
CM unbound(RLP)
7.9 76.
8
7
.9
7.
5
0
.10
1.
1
6.
0 83
.3
6
.0
4.
8
0
.0
7
1
.25
CM bound
7.9 66.
0 13
.2
12.
9
0
.12
0.
61
7.
2 72
.5
7
.2
13.
0
0
.1
0
0
.56
VLDL unbound(RLP) 9.4 72.
2 10
.5
7.
9
0
.13
1.
19
8.
7 74
.2 10
.3
6.
8
0
.1
2
1
.28
12.
4
0
.15
0.
78
8.
5 67
.9 11
.3
12.
3
0
.1
3
0
.69
%
VLDL bound
9.7 64.
5 13
.4
Pr
ot
ei
n
TC/ TC/
TG Pr
ot
e
i
n
Compos
i
t
i
on
%
TC:chol
e
s
t
er
ol
,TG:t
r
i
gl
yc
er
i
de,PL:phos
phol
i
pi
d
に VLDL‑RLPではそれぞれの bound分画と同
様に TG含有量が高く，一方コレステロール/
蛋
白比がそれぞれ bound分画に比べて約 2倍で
Tabl
e2. Af
f
i
ni
t
yofr
emnant
‑
l
i
kepar
t
i
cl
es(RLP)
t
ohepar
i
n
RLP‑C(
mg/
dl
)
Subj
e
ct
Number
be
f
or
e
af
t
e
r
あるとともにコレステロール r
i
c
hなリポ蛋白で
1
7
5
11
あることを示している．
2
2
2
0
10
0
3
1
4
0
10
0
4
3
9
0
10
0
5
1
5
0
10
0
6
10
8
83
ヘパリンアフィニティカラムである He
par
i
n‑Se
-
7
11
6
0
10
0
phar
os
e6
Bと混和孵置前後の血清 RLP‑Cを測
定したところ，孵置後の血清からの RLP‑
C検出
8
9
5
0
10
0
9
5
0
0
10
0
は一部の症例（症例 No1
）を除いてみられ
,No6
10
12
5
0
10
0
あった．このことは RLPが TG r
i
chリポ蛋白で
) ヘパリン親和性
3
RLPのヘパリン親和性（結合能）についての成
績を Tabl
e2に示す．方法の項で述べた手技にて
Af
f
i
ni
t
yt
o
hepar
i
n(%)
8
5.
3
2
3.
1
なかった．このことは RLPに強いヘパリン結合
［ C］‑
Fi
g.4
.I
ncor
por
at
i
onof
ol
e
at
ei
nt
oc
hol
es
t
e
r
yles
t
er
si
nt
hecul
t
ur
edr
atper
i
t
one
almac
r
ophage
s
.
‑
Ratper
i
t
one
almacr
ophageswe
r
ei
ncubat
edwi
t
hr
emnant
l
i
kepar
t
i
cl
es(RLP)and0.
1mlof
［ C］
‑ol
/wel
)i
‑1
℃.
e
at
e(1μCi
l
nRPMI
640s
uppl
ement
e
dwi
t
h5% LPDS f
or2
4hour
sat37
Ascont
r
ol
s
,t
ot
alVLDL,nat
i
ve LDL and oxi
di
zed LDL wer
ei
nc
ubat
ed wi
t
h per
i
t
oneal
mac
r
ophagesi
nt
hes
amemanne
r
.
RLP‑
VLDL:RLP s
epar
at
edf
r
om VLDL
Nat
i
ve‑
LDL:unmodi
f
i
edLDL,Ox‑LDL:oxi
dat
i
vel
ymodi
f
i
edLDL
レムナントリポ蛋白の同定とその動脈硬化発現性
PBS
1
61
RLP
RLP:r
emnant
‑
l
i
kepar
t
i
cl
es
PBS:Phosphat
ebuf
f
er
eds
al
i
ne(cont
r
ol
)
‑l
Fi
g.5
. Ratpe
r
i
t
onealmacr
ophagesi
ncubat
e
dwi
t
hr
e
mnant
i
kepar
t
i
c
l
e
s(RLP)
Ratpe
r
i
t
one
almacr
ophage
si
nc
ubat
e
dwi
t
hRLP f
r
om VLDL s
how l
i
pi
ddepos
ot
i
oni
nt
hei
r
cel
l
s
.
Ri
ghtpane
l:macr
ophagesi
ncubat
edwi
t
hRLP. Se
e,r
edc
ol
or
edl
i
pi
ddr
opl
etbyt
hel
i
pi
d
s
t
ai
ni
ng. Lef
t panel:mac
r
ophages i
ncubat
ed wi
t
h phos
phat
e buf
f
e
r
ed s
al
i
ne (
PBS) as
cont
r
ol
.
能があることを示している．
ごとく血清 RLP‑C濃度は血清コレステロール，
) マクロファージへの c
4
hol
es
t
e
r
ylol
e
at
eの
取り込み
HDL‑
Cとは相関性を示さず，血清 TG，血清アポ
，アポ Cl
，アポ E濃度との間に正の
B，アポ Cl
l
l
l
培養ラット腹腔マクロファージへの chol
e
s
t
e
r
-
相関性が確認された（それぞれ p＜0.
0
1
,p＜0
.
0
5,
ylol
e
at
eの取り込みに対する RLPの及ぼす影響
を Fi
g.4に示す．VLDLから分画した RLP
．そして，なかでも血
p＜0
.
0
1,p＜0
.
0
5,p＜0.
0
1）
清アポ E濃度との相関性が高かった（r＝0
）．
.
65
1
(VLDL‑
RLP）はプラークを形成する泡沫細胞の
前駆細胞であるマクロファージへの c
hol
es
t
e
r
yl
このことは，RLP‑C測定が TGに富みアポ E
ol
e
at
eの取り込みを増加し，この作用は t
ot
al
や
よりも強く，動脈硬化惹起
VLDL nat
i
veLDL
リポ蛋白と目される酸化的変性 LDLとほぼ同程
r
i
c
hなリポ蛋白であるレムナント粒子の血清中
濃度を反映していることを表している．一方，
RLP‑
TGは血清 TG値と間のあまりに強い相関
性（r＝0
）を示すため，臨床検査値として血
.
95
3
度の効果を示した．実際，RLPと共に培養した
ラット腹腔マクロファージ内に脂肪滴の存在が脂
清 TG値を反映するのみの意義しか得られな
肪染色にて確かめられた（Fi
)．
g.
5
‑
RLP‑C測定を中心に行った．RLP‑
Cの c
ut
of
f
値を 5mg/
dlに設定したところ，Tabl
e4に示す
2
. 臨床的解析結果
) 断面調査
1
1
3
2名を対象とした断面調査の結果，Tabl
e3の
かった（Fi
）
．このことから，以後の検定は
g.6
ごとく正脂血症者 41名においては全員 c
‑
ut
of
f
値未満の RLP‑
C値を呈した．一方，I
I
a型高脂血
1
62
多
田
症，I
I
b型高脂血症，I
V 型高脂血症高脂血症では
RLP‑
C 5mg/
dl以上の症例が，それぞれ 9%,
5名の I
I
I型高脂血症，2名の V 型高脂血症患者で
は全例が RLP‑
C値 5mg/
dl以上を呈した．
65
%,5
5% を占めた．Tabl
eには示していないが，
2) コホート調査
各種血清脂質低下薬投与による血清 RLP‑
Cと
血清 RLP‑TGの変化を Tabl
e5a,5
b,5
cに示す．
Tabl
e3
. Cor
r
el
at
i
oncoef
f
i
c
i
e
ntpr
e
di
c
t
i
ngRLP‑
C
Par
amet
e
r
s
Coef
f
i
ci
ent
Ser
um Chol
es
t
e
r
ol
−0
.2
12
Tr
i
gl
ycer
i
de
HDL Chol
es
t
e
r
ol
0
.5
74
P val
ue
LDL受容体活性を亢進する薬理作用を持つ
s
i
mvas
t
at
i
n(5mg/日）を投与した 3
1名の対象に
n.
s
.
おいて
（Tabl
±3
e5a），血清 RLP‑
Cは投与前 1
5
.
0
p＜0.
0
1
±1
mg/
dlから投与後 7.
0
.
2mg/
dlと有意な低下
を示し（p＜0.
，この血清 RLP‑Cの有意な低
0
0
1）
−0
.1
51
n.
s
.
AI
0
.2
48
n.
s
.
B
0
.3
54
p＜0.
0
5
れた（それぞれ p＜0
）
．同薬剤投与
.
0
01
,p＜0
.
0
01
CI
I
0
.5
07
p＜0.
0
1
により血清 RLP‑
TGも低下を示したが，有意差
CI
I
I
0
.3
74
p＜0.
0
5
は認められなかった．この試験において，血清コ
E
0
.6
51
p＜0.
0
1
レステロール，LDL‑
Cも血清 RLP‑Cと同様，本
薬剤投与により全対象者ならびに I
I
a型高脂血症
Ser
um Apol
i
popr
ot
ei
ns
n.
s
.
＝nots
i
gni
f
i
c
ant
Tabl
es
howst
her
el
at
i
ons
hi
pbet
weenRLP‑
chol
e
s
t
er
ol(RLP‑C)and ot
herl
i
pi
d par
amet
e
r
samong
s
ubj
ect
s(n＝33)whos
eRLP‑C above5mg/
dl
.
下は I
I
a型高脂血症，I
I
b型高脂血症ともに認めら
とI
I
b型高脂血症のいずれのサブグループにおい
ても有意な低下を示した（ともに p＜0
）．一
.
00
1
Fi
g.
6. Rel
at
i
ons
hi
pbe
t
wee
ns
er
um l
i
pi
dsandRLP‑TG
RLP‑TG s
howsver
ys
t
r
ongcor
r
el
at
i
ont
os
e
r
um t
r
i
gl
yc
er
i
de
.
レムナントリポ蛋白の同定とその動脈硬化発現性
1
63
Tabl
e4
. Re
mnant
‑l
i
kepar
t
i
cl
e
schol
e
s
t
er
ol(RLP‑C)i
nhyper
l
i
pi
demi
a
RLP‑C
＞5mg/dl
≦5mg/dl
I
nci
denc
eofs
ubj
ect
wi
t
hRLP‑C above
5mg/dl
Subj
e
ctnumber
Nor
mol
i
pi
de
mi
a
%
0
4
1
0
t
ypeI
I
a
4
3
9
9
I
I
b
17
9
6
5
I
V
12
1
0
5
5
33
9
9
2
5
Hyper
l
i
pi
demi
a
Tot
al
Tabl
e5a. Change
si
ns
e
r
um l
i
pi
ds
,HDL‑
,LDL‑
chol
e
s
t
er
oland RLP‑l
i
pi
ds by t
he
admi
ni
s
t
r
at
i
onofs
i
mvas
t
at
i
n
(mg/dl
)
Ser
um
Phenot
ype
HDL‑C
LDL‑C
RLP‑
C
RLP‑TG
Chol
e
s
t
er
ol Tr
i
gl
yce
r
i
de
(1
9)
(
19)
Tot
al bef
or
e 273
±6
.3
N＝31
af
t
er 220
±6
.8
18
9±22
55±2
.3 1
82±7.
0
15
±3
.0
65
±2
.0
14
1±12
56±2
.5 1
37±7.
0
7.0
±1
.2
34
±7
.1
I
I
a bef
or
e 272
±8
.8
N＝20
af
t
er 224
±9
.9
12
3±7.
8
60±2
.3 1
87±9.
6
8.2
±1
.0
26
±4
.0
10
6±9.
2
62±2
.7 1
41±10
6.5
±0
.8
18
±3
.4
(1
0)
(
10)
I
I
b bef
or
e 275
±8
.4
N＝11
af
t
er 214
±6
.8
31
0±39
45±3
.3 1
73±8.
8
24
±5
.0
1
08
±3
9
20
3±18
45±3
.0 1
28±7.
6
10
±1
.9
51
±1
2
(9
)
:p＜0.
05, :p＜0
.
02
, :p＜0.
0
1,
:p＜0.
0
01
( )Subj
ectnumber
PLP‑C:r
emnant
‑l
i
kel
i
popr
ot
ei
npar
t
i
cl
eschol
es
t
e
r
ol
RLP‑
TG:r
emnant
‑l
i
kel
i
popr
ot
ei
npar
t
i
cl
est
r
i
gl
yc
er
i
de
(9)
M±SE
方，HDL‑
Cにはほとんど変化がみられなかった．
リポ蛋白リパーゼ活性を増加する薬理作用を持
RLP‑
C,RLP‑
TGともに有意な低下を示した．症
例数が少ないため投与前後の有意差検定はできな
つ be
z
af
i
br
at
e(4
0
0mg/日）を投与した 2
8名の対
かったが，I
I
l型高脂血症，V 型高脂血症ともに
象において
（Tabl
e5b），血清コレステロール，血
bez
af
i
br
at
e投与にて血清 RLP‑
Cと RLP‑
TG
は顕著な低下を示した．
清 TGは有意に低下し（それぞれ p＜0
.
00
1
, p＜
)
．し
0.
0
0
1)
,HDL‑Cは有意に増加した（p＜0
.
0
01
かし，血清 RLP‑Cの低下には有意性はなく，むし
肝での TG生成を抑制し VLDLの肝からの分
ろI
I
a型高脂血症では be
z
af
i
br
at
e投与前後で
泌を低下する薬理作用を持つ EPA (1
,
8
00mg/
日）を投与した 1
5名の対象者において（Tabl
e
3.
2± 0.
7mg/dlから 4.
3± 0.
6mg/dlへと血清
RLP‑
Cの増加がみられた．一方，血清 RLP‑
TG
),EPA 投与前後の LDL‑
5
c
C,HDL‑
Cには有意
な変化が認められなかったが，血清 RLP‑
Cなら
は9
±7
9±29mg/dlから 3
1
.
3mg/
dlと有意な低
びに RLP‑
TGは有意な低下を示した（それぞれ
下を示した（p＜0
）
．I
.
02
I
a型高脂血症と異なり，
9.
6± 2.
0mg/dlから 4.
0± 0.
7mg/dl:p＜ 0.
01,
±1
±6.
)
．
6
3
7mg/
dlから 25
2mg/
dl:p＜0
.
0
5
I
I
b型高脂血症では be
z
af
i
br
at
e投与にて血清
1
64
多
田
Tabl
e5b. Changesi
ns
e
r
um l
i
pi
ds
,HDL‑
C and RLP‑
l
i
pi
dsby t
he admi
ni
s
t
r
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i
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be
zaf
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br
at
e
(
mg/dl
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Chol
es
t
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Tot
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N＝28
I
I
a
N＝10
I
I
b
N＝10
I
I
I
N＝1
I
V
N＝6
V
N＝1
RLP‑C
RLP‑TG
Tr
i
gl
yce
r
i
de
bef
or
e
2
56
±7
.1
27
4±45
5
1±2.
3
13±3
.4
9
9±29
af
t
e
r
2
20
±4
.5
12
4±16
6
1±2.
7
6±0
.9
3
1±7.
3
bef
or
e
2
62
±6
.3
11
4±7.
5
5
7±3.
6
3
.2±0
.7
2
0±4.
2
af
t
e
r
2
13
±6
.0
7
8±11
6
4±3.
5
4
.3±0
.6
1
5±4.
0
bef
or
e
2
66
±7
.6
25
4±34
5
2±3.
6
9
.4±1.
8
7
1±16
af
t
e
r
2
32
±7
.5
11
4±17
6
5±5.
2
5
.4±0.
7
2
1±4.
8
bef
or
e
375
3
78
53
49
.5
154
af
t
e
r
232
1
05
64
19
.7
2
5.1
bef
or
e
211
±7
.8
39
8±68
4
1±4.
0
16±5.
7
16
0±49
af
t
e
r
20
4±10
21
3±52
4
8±4.
4
8
.7±2.
6
7
5±27
bef
or
e
245
1,
232
42
83
.2
751
af
t
e
r
158
160
57
2
.5
2
1.8
:p＜0.
0
5, :p＜0.
0
2, :p＜0
.
01
,
:p＜0
.
00
1
RLP‑
C:r
e
mnant
‑l
i
kel
i
popr
ot
e
i
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t
i
cl
eschol
e
s
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ol
RLP‑
TG:r
emnant
‑l
i
kel
i
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ot
ei
npar
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i
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M±SE
Tabl
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C,LDL‑C andRLP‑l
i
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(mg/dl
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HDL‑C
LDL‑C
RLP‑
C
RLP‑TG
Chol
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s
t
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gl
yce
r
i
de
Tot
al
N＝15
I
I
a
N＝8
I
I
b
N＝7
bef
or
e 251
±5
.4
22
7±35
55±3
.4
154
±6.2 9.6
±2.0
63
±1
7
af
t
er
230
±8
.3
13
9±21
56±3
.1
146
±8.0 4.0
±0.7
25
±6
.2
bef
or
e 281
±6
.0
12
4±15
61±4
.9
166
±4.9 4.8
±0.5
19
.2
±3
.9
228
±1
3
9
7±15
60±4
.9
149
±10
3.1
±0.6
14
.7
±1
.2
bef
or
e 249
±1
0
34
5±41
47±2
.6
141
±10
15
±3.0
1
13
±2
6
af
t
er
18
7±33
51±3
.0
144
±12
5.0
±1.1
37
±1
1
af
t
er
232
±1
0
:p＜0.
05, :p＜0
.
02
, :p＜0.
0
1
RLP‑C:r
emnant
‑
l
i
kel
i
popr
ot
ei
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t
i
c
l
e
schol
es
t
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RLP‑TG:r
e
mnant
‑l
i
kel
i
popr
ot
e
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npar
t
i
cl
est
r
i
gl
ycer
i
de
I
V. 考
察
冠動脈疾患，脳血管障害の発症における血清脂
M±SE
握と血中濃度の適正化の必要性が唱えられてい
る．特にレムナントリポ蛋白は高脂血症以外の冠
危険因子である肥満，耐糖能異常との関連性も強
質の関与は明らかであり，中でも LDL，レムナン
く
，生活習慣病という疾病概念の中でも関心
トリポ蛋白，Lp(a）
などのリポ蛋白は at
he
r
ogeni
c
なリポ蛋白として知られ，これらのリポ蛋白の把
を集めているが，従来その定量的血中濃度の把握
が困難であった．
レムナントリポ蛋白の同定とその動脈硬化発現性
ここ数年にわたり，レムナント測定法の開発に
1
65
混合してイムノアフィニティ混合ゲルを作成し，
携わり，RLPという臨床検査法の確立に関与して
きたが，RLPの詳細な臨床的意義についての基礎
これを RLPの分離分画のために用いた．ここで
的成績は未だ発表されていない．そこで今回，抗
についてはすでに別紙に報告した．
用いた抗アポ Alイムノアフィニティゲルの特性
ヒトアポ B‑1
0
0と抗アポ Alモノクローナル抗体
こうして作成されたイムノアフィニティ混合ゲ
を利用して作成したイムノアフィニティ混合ゲル
ルにて分画された CM‑
RLP(
unbound分画）のア
を用いて分画した RLPとレムナントリポ蛋白と
ポ蛋白組成は Fi
g.
2に示すごとくであり，この成
の相同性について粒子径，アポ蛋白組成，脂質組
績から CM‑RLPはアポ Alを持たず，アポ B‑
成，ヘパリン結合能，マクロファージのコレステ
ロール蓄積に及ぼす影響などの物理化学的特性な
4
8 に富む粒子であることが明らかとなった．一
方，同患者から得られた CM の bound分画として
らびに各タイプの高脂血症における発現頻度，
得られたリポ蛋白にはアポ Alの存在が確認さ
様々の高脂血症治療薬に対する血中での変化など
れ，アポ B‑4
8含量は低下していた．そして，この
の臨床的特性を明らかとした．
アポ B‑4
にも認
8は VLDL‑
RLP(
unbound分画）
レムナントリポ蛋白とは CM レムナントと
められた．小腸由来アポ蛋白であるアポ Al
Vも
VLDLレムナントを総称する呼び名である．CM
レムナントと VLDLレムナントはともに TGな
CM‑
RLPだけでなく VLDL‑
RLPにもみられた
ことから，アポ B‑
4
8の検出と合わせ VLDL分画
らびにコレステロールに富むアポ E‑
r
i
c
hリポ蛋
にも CM レムナントが混在していることが確認
白であり，アポ B(CM レムナントはアポ B‑
4
8と
された．そして，これらの事象，ならびに CM,
少量のアポ B‑
1
00を含有し，VLDLレムナントは
アポ B‑
10
0のみを含有）を構造アポ蛋白とする共
VLDLともに RLP (
unbound分画）のアポ E含
量が bound分画と比較して多いことから RLPの
通点を持つ．小腸で生成され食事性脂肪を運搬す
アポ蛋白組成はレムナントリポ蛋白のアポ蛋白組
る CM や肝で生成され内因性脂肪を運搬する
成と相同性を示すことが示唆された．
VLDLなどの TG r
i
chリポ蛋白は血中に流入し
た後，毛細血管の内膜面に繫留しているリポ蛋白
脂質組成の検索にて RLPは TGに富む粒子で
リパーゼ（LPL）などの酵素の働きによりリポ蛋
あることが判明した．CM や VLDLは TGを多量
に含量するため，脂質組成のパーセント表示にお
白粒子中の TGやアポ Cを失う一方アポ Eを獲
いて TGの高含量が RLPと bound分画の間のコ
得するなどのリモデリングを受けて次第に小型化
レステロール含量の差を覆い隠す可能性もあるた
し，レムナントリポ蛋白に変換される．超遠心法
め，コレステロール/蛋白比を求めたところ，CM,
にて 1.
0
0
6＜d＜1
.
01
9g/mlの比重をもつリポ蛋
白として分画される中間型リポ蛋白（I
DL）は
VLDLいずれの分画においても RLPにおけるコ
レステロール/
蛋白比は bound分画に較べ約 2倍
VLDLレムナントの一つであり，ほぼ同意語に用
いられるが，超遠心法で分画した VLDLの中にも
の値を呈し，RLPには比較的コレステロール含量
が高いことが示された．He
par
i
naf
f
i
ni
t
ySe
phar
-
実際 CM レムナントや VLDLレムナントが存在
os
e6
Bを用いた実験でも RLPにヘパリン結合能
があることが示され，マクロファージを用いた実
している．
すでに Camposらは抗ヒトアポ B‑1
0
0モノ
クローナル抗体を利用したイムノアフィニティゲ
験においても RLPは酸化 LDLと同程度に細胞
ルを用いて pas
s分画のリポ蛋白を同定している
があることが示された．これらの成績は RLPと
が，この方法では pas
s分画にアポ Alを有するリ
レムナントリポ蛋白との相同性をさらに支持する
ポ蛋白である CM や HDLも流出するという難
ものであった．
点をもつ．そこで我々は pas
s分画に流出する CM
ナル抗体を利用して作成したイムノアフィニティ
13
2名を対象とした断面調査にて RLP‑
C値は
血清コレステロール値，HDL‑C値とは有意な相
関性を示さず，これらの値とはむしろ負の相関性
ゲルを抗アポ B‑
10
0イムノアフィニティゲルと
がみられた．このことは RLPが LDLや HDLと
と HDLを除くため，アポ Alに対するモノクロー
内にコレステリールエステル蓄積を助長する作用
1
66
多
独立し，異なるリポ蛋白としての特性が強いこと
を支持する臨床成績を表しており，アポ Bとアポ
田
症，I
I
b型高脂血症ともに Tabl
e5
aに示すように
LDL‑
Cの有意な減少とともに RLP‑
Cの有意な
Alを持つリポ蛋白をモノクローナル抗体を用い
て除外するという RLPの分離手法の確実性が臨
減少が認められ（それぞれ p＜0
)
.
0
01
,RLPはレ
床的成績においても確認された．また，RLP‑Cが
異化される可能性が支持された．Fi
g.
7は今回使
正の相関性を示した血清 TG，アポ CI
，アポ
I
用した 3種の高脂血症治療薬の投与前後の RLP
，アポ Eはいずれも CM や VLDLなどの TG
CI
I
I
r
i
c
hリポ蛋白の主たる構成成分であり，前述した
脂質であるコレステロールと TGの変化率をそ
RLPのアポ蛋白組成，脂質組成の検索での成績と
一致する成績が臨床的解析によっても得られた．
はI
I
a型高脂血症においても，I
I
b型高脂血症にお
特にアポ Eはこれら TG r
i
c
hリポ蛋白の血中で
をしており，これは RLPが s
i
mvas
t
at
i
nにて誘
の中間代謝物質であるレムナントを特徴付けるア
導された LDL受容体に結合して粒子のまま一体
ポ蛋白であり，RLP‑
C測定値が血中レムナント
リポ蛋白濃度を反映する値であることが支持され
となって血中から消失するという仮説を支持する
た．一方，RLPの TG濃度を表す RLP‑
TGも
ムナントリポ蛋白と同様に LDL受容体を介して
れぞれ図示したものである．Si
mvas
t
at
i
n投与で
いても RLP‑C,RLP‑TGともにほぼ同率の低下
成績である．
一方，リポ蛋白リパーゼ活性を亢進する bez
af
i
-
RLPの動態の一端を示す値ではあるが，RLP‑
TGはあまりに血清 TGとの相関性が強く（r＝
br
at
e投与では I
I
a型高脂血症において，投与後
の RLP‑
Cはむしろ増加を示した．レムナントリ
），血清中レムナントリポ蛋白を反映
0.
9
5
3;Fi
g.
6
する値として不適当と考えられた．
ポ蛋白は CM や VLDLが血中に流入した後，リ
正脂血症者では RLP‑
C 5mg/
dl以上を示す症
例はなく，実際レムナントリポ蛋白が増加する高
リポ蛋白である．そのため，be
zaf
i
br
at
e投与によ
脂血症である I
I
b型，I
I
I型，V 型高脂血症患者に
ポ蛋白が増加したことが RLP‑
Cの増加となって
おいて高値を示すことから RLP‑Cの c
‑
ut
of
f値
現れたとすることで説明される．Fi
g.
7に示すご
は 5mg/
‑
dl前後が適切と考えられたが，このc
ut
とくI
I
a型高脂血症，I
I
b型高脂血症ともに
of
f値の決定はさらに症例を増やし検討する必要
がある．
bez
af
i
br
at
e投与にて生じる RLP‑Cと RLP‑TG
の変化率には有意な差がみられた．こうしたこと
LDL受容体の機能不全で発症することの多い
より，be
zaf
i
br
at
e投与にて RLPは粒子組成を変
えながら血中から消褪してゆくことが窺われる．
I
I
a型高脂血症において，血清 TG値は正常で
あっても RLP‑
Cが 5mg/
dl以上を示す症例が約
ポ蛋白リパーゼの作用により代謝を受け出現する
るリポ蛋白リパーゼ活性亢進によりレムナントリ
しかも，この成績は RLPがリポ蛋白リパーゼの
）レムナントリポ蛋
1割を占めたことは（Tabl
e4
白が粒子中に存在するアポ Eをリガンドとして
s
ubs
t
r
at
eとなり，RLP粒子中の TGはリポ蛋白
リパーゼによって水解され粒子から離脱してゆく
LDL受容体を介して細胞異化されることから
も
，非常に興味深い事柄である．そこで，細胞
ことを示している．今回成績を示していないが，
内コレステロール合成を阻害して LDL受容体発
我々は i
‑hepar
n vi
t
r
oの系で RLPと pos
t
i
n
をともに孵置する実験にて
がリポ
pl
as
ma
RLP
現を誘導する薬理作用を持つ HMG CoA 還元酵
蛋白リパーゼの s
ubs
t
r
at
eになることを確認して
素阻害薬である s
i
mvas
t
at
i
n投与による RLP‑
C,
いる．
RLP‑
TGの変化を観察した．あわせて，他の薬理
作用をもって血清脂質異常を是正する be
zaf
i
-
EPA 投与による RLPの低下においては，
RLP‑Cの低下と RLP‑TGの低下は同率であり
（リポ蛋白リパーゼ賦活作用を持つ）
，EPA
br
at
e
（肝トリグリセライド合成低下による VLDL分泌
抑制作用を持つ）にても RLP‑
C,RLP‑
TGの変
化を対照的に観察することとした．
その結果，s
i
mvas
t
at
i
n投与にて I
I
a型高脂血
（Fi
)
g.7
,EPA 投与が血清 TGを低下するにもか
かわらず，LDL‑
C,HDL‑
Cには影響しないこと
から同薬投与による RLP‑
Cの有意な低下は（p＜
0
.
0
1）レムナントリポ蛋白の pr
e
c
ur
s
orである肝
VLDLの生成・分泌の低下によるものと考えられ
レムナントリポ蛋白の同定とその動脈硬化発現性
1
67
Fi
g.7
. Changesi
nr
educt
i
onr
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eofchol
es
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e
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r
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pi
demi
cagent
s
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Ther
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i
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at
eofRLP‑
C andRLP‑TG wass
i
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heus
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i
norEPA.
Howe
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,RLP‑C wasi
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e
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l
ahyper
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pi
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aandr
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i
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eofRLP‑C andRLP‑TG wass
i
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f
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c
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ubj
ec
t
s
admi
ni
s
t
r
at
e
dwi
t
hbe
zaf
i
br
at
e.
る．
ロゲートマーカーとなりうることも考えられ，現
以上，今回，RLPとレムナントリポ蛋白との相
同性について実験室レベルならびに臨床レベルの
在その検討も合わせて行っている
実験から検討し，RLP‑Cが血中レムナントリポ
蛋白を反映する値であることを証明した．
V. 結
．
稿を終わるに，これまでの研究を支えていただいた
永野允名誉教授，望月正武教授のご厚情に深謝する
とともに，共同研究者である中村治雄防衛医科大学校
語
名誉教授，斉藤俊光，深町
勇，中野隆光，中嶋克行
RLPについての最初の研究報告を発表して
から 1
1年が過ぎようとしている．近年，RLPにつ
いての諸家の報告も多くなり
, RLP測定が
をはじめとする日本抗体研究所の諸氏，ならびにかつ
Fr
ami
ngham Hear
t St
udyなどの疫学的研
究
や VA‑HI
T などの大規模ランダム化プ
崎雅文，望月恵子，阿久津敏江諸兄，諸氏のご助言に
ラセボ対照臨床試験の後解析
て東京慈恵会医科大学青戸病院第 2研究室でともに
臨床，研究に勤しんできた石川俊次，鈴木直紀，加々
美明彦，近藤和雄，阪本琢也，池脇克則，西出良一，岩
感謝するものです．
にも用いられる
ようになった．しかし RLP‑
C測定がレムナント
リポ蛋白を反映した値であることを基礎的見地か
文
献
ら検定した論文はまだなく，今回の第 1
1
8回成医
1) 多田紀夫. 高脂血症の治療と冠動脈疾患に関す
る大規模臨床成績．現代医療 19
99;3
1:273
1‑
8.
会総会宿題報告を機会としてこれまでの我々が
2) Exec
ut
i
veSummar
y ofTheThi
r
d Re
por
tof
行ってきた研究の一部をまとめた．現在のところ，
臨床の場において依然として RLP‑Cに代わりう
る有用性を発揮するレムナントリポ蛋白定量法は
開発されていない．今後期待される RLP‑
C測定
の臨床応用として RLP‑
Cが食後高脂血症
のサ
TheNat
i
onalChol
es
t
e
r
olEducat
i
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ogr
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(NCEP)Expe
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adul
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s (Adul
tt
r
e
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me
nt panelI
I
I
. JAMA
200
1;285:248
6‑9
7.
3) 日本動脈硬化学会高脂血症診療ガイドライン検
1
68
多
討委員会．日本動脈硬化学会高脂血症診療ガイド
ライン検討委員会報告 (1)高脂血症診療ガイド
ライン :1.成人高脂血症の診断基準，治療適用基
準，治療目標値．動脈硬化 199
‑34
7;25:1
.
) Aus
4
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i
n MA. Pl
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gl
yc
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19
91;11:2‑1
4.
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i
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di
s
eas
e. New Yor
k:McGr
aw‑Hi
l
l;1
995
.p.
195
3‑8
0.
15) 多田紀夫. 高レムナントリポ蛋白血症．日臨
‑18
200
1;59(Suppl3):1
12
.
16) 多田紀夫，石川俊次，中村治雄，永野允，Ne
s
t
el
,
PJ, Fi
dge
, NH.高 TG血症における VLDLの
) Aus
5
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i
n MA,Hokans
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E. Epi
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yl
i
po-
he
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ogenei
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yと各 VLDL分画の i
nv
i
t
r
oにお
ける細胞親和性―(VLDL の存在）
．動脈硬化
pr
ot
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n,andl
i
popr
ot
e
i
n(a)asr
i
s
kf
ac
t
or
sf
or
198
1;9:12
7‑3
4.
17) 多田紀夫. Ve
r
yl
ow dens
i
t
yl
i
popr
ot
ei
nの
he
t
er
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44) 多田紀夫，池脇克則. 食後高脂血症の診断法 :脂
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45) 多田紀夫. 食後高脂血症と高レムナント血症 :
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46) 多田紀夫. 食後高脂血症についての研究 :ベザ
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) DoiH,Kugi
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