第 3 部 物質・材料研究における今後の研究動向 第 4 章 ナノテクノロジーを使ったバイオ材料 １．生体材料 （1）無機系生体材料 菊池 正紀、末次 寧 生体材料センター、物質・材料研究機構 1 ．はじめに つの結晶面（a 面および c 面）が顕著に現れるが、 表面原子分布の違いによりタンパク質や DNA など アルミナやジルコニアなど、比較的古いタイプの の吸着特性が異なると言われている。それぞれの単 無機系生体材料は、もともと生体環境下において化 結晶面を大きく成長させてモデル表面を作製するこ 学的に安定でそれゆえ生体為害性が低く、また本質 とは容易でないため、これまでは a 面と c 面あるい 的に「硬い」という特性を長所として、主に人工関 はそれらの中間的な面がランダムに露出した多結晶 節の材料として開発された。その後、リン酸イオン 体を用いて表面電荷や細胞接着性が評価されてき やカルシウムイオンなどを含有するある種のセラ た。しかし近年、a、c いずれかの面が選択的に露 ミックス（ガラスを含む）が、生物学的安全性に優 出した基板材料を作製することが可能になりつつあ れるだけでなく、骨中に埋入すると周囲に骨の新生 り、これを用いた表面機能の探索と先鋭化が期待さ を促して直接化学的に接合するという生体活性を示 れている。ひとつの方法は結晶面を偏在させること すことが明らかになると、研究のトレンドはこれら であり、これには、均一沈殿法で得たアパタイト の生体活性セラミックスを用いた骨補填や骨再生に ファイバー 大きくシフトした。その傾向は現在に引き継がれ、 応により合成されたアパタイト針状粒子 2）を用い 生体活性セラミックスは新たな応用に向けて発展し て、表面がほぼ a 面で構成された材料を作製した例 つつある。中でも、骨歯の無機主成分である水酸ア がある。もうひとつは結晶方位を配向させる方法で （OH） に関する研究は、もっ パタイト（Ca10（PO4） 6 2） あり、これには強磁場の適用などが効果的である 3）。 とも盛んに行われている。以下本稿では、無機系生 さらに積極的に表面機能を向上させる試みとし 体材料に関する現在の研究動向を大きく（1）表面 て、電気的に分極させたアパタイトや生体活性ガラ 機能制御、 （2）有機無機複合化、 （3）形態制御、の スなどに関する研究も行われ、エレクトロベクトル 3 つのカテゴリーに分類して紹介する。なお、本分 効果が細胞や組織に与える影響が調べられてい 野におけるわが国の研究活動は質・量ともに非常に る 4）。その結果、マイナスに分極した材料の表面で 高いレベルにあり、世界をリードしているといって は、擬似体液中でのアパタイト形成能、細胞の接着 も過言でない。そこで本稿では国内外の研究動向を 性、骨組織の伝導能に顕著な向上が認められ、逆の 特に分けずに記載する。 面ではそれらが抑制されると言われている。 1） や、α-リン酸三カルシウムの水熱反 第 ３ 部 物 質 ・ 材 料 研 究 に お け る 今 後 の 研 究 動 向 リン酸カルシウムセラミックスの生体親和性を活 2 ．国内外の研究動向 かしたまま、有機無機界面の結合強度や薬剤の担持 性能を高めるための表面処理に関する研究も提案さ 2.1 表面機能制御 れている。例えば、アパタイトとシリコン樹脂との 水酸アパタイトをはじめとする生体活性セラミッ 結合強度を高めるために、シランカップリング剤を クスが示す生体親和性や骨伝導能には、材料表面に 用いてアパタイトの表面にアミノ基を導入する研 分布した原子種とそれにともなう電荷に対する生体 究 5）や、アパタイト多孔体表面にメソポーラスシリ 物質や細胞の応答が大きく影響していると考えられ カのコーティングを施し、生体分子や薬剤の担持に る。そこで、生体中での有機無機相互作用を根本的 利用しようという試み 6）などがある。 に理解するため、生体活性材料表面の機能に関する 研究が盛んに行われている。水酸アパタイトでは 2 2006年度物質材料研究アウトルック 243 第 3 部 物質・材料研究における今後の研究動向 第 4 章 ナノテクノロジーを使ったバイオ材料 13） ビーズが優れた骨侵入性を示すことを示した 。こ 2.2 有機無機複合材料 れらは新しい人工骨材料への形態付与プロセスとし セラミックスは本質的にヤング率が高い一方で靭 て期待される。 性に乏しく、骨との機械的特性の違いが常に問題に なる。骨は有機物であるタンパク質（コラーゲン） の線維と無機物であるアパタイト結晶からなるナノ 複合体であり、機械的性質や生体内でのリモデリン NIMS では国内外の研究動向を見据え、以上に述 グはその構造と組成によって制御されていると考え べてきた 3 つのカテゴリーすべてについてバランス られる。そこで従来からポリマーと生体活性セラ よく研究を進めている。 ミックスを複合化する研究は一つのトピックとして アパタイトの表面機能制御については、c 面が露 あげられてきた。例えばアパタイト／ポリ乳酸複合 出した凝集体の合成とそれを用いた c 面配向焼結体 体は初期に骨と同等以上の機械的特性を持ち、生分 の作製 14）や、加圧焼結法を用いた a 面配向焼結体 15） 解性でかつ骨との結合性も良い材料として、すでに の作製に成功している。また有機高分子に対するア 商品化されている。 パタイトの吸着性能を高める目的で、カルシウムに 骨と同じ成分からなるコラーゲン／アパタイトの 比べて強い共有結合能力を持つ亜鉛を用いて多孔質 人工複合体の研究も進んでいる。Tampieri らはコ 粒子を合成し、従来に比べて約 2 倍の比表面積を達 ラーゲンスポンジにたくみに水酸アパタイトを析出 成した 16）。 させ、アパタイトとコラーゲンが配向した材料を合 7） ウム／ポリ乳酸系共重合体複合膜と、アパタイト／ とコラーゲンの界面相互作用が詳細に調べられ、カ コラーゲン自己組織化ナノ複合体の開発を進めてい ルボキシル基が大きく寄与していることがわかって る。β-リン酸三カルシウム／ポリ乳酸系共重合体 きた 。 複合膜は、柔軟性・熱可塑性・ pH 調整効果などを 一方、ポリマー材料の表面構造を制御してアパタ 備えた生分解性材料であり、歯学領域を中心に、骨 イト形成能を付与しようとする研究も行われてい 誘導再生膜としての応用が期待されている 17）。アパ る。アパタイト形成能を持つシラノール基、チタニ タイト／コラーゲン複合体の研究では、同時滴下に アゲル、Ta2O5 ゲルをうまく利用して、生体活性の よる合成の条件を精密に制御することによって、複 高い材料を合成しようとする試みである 9、10） 。 合体繊維の成長を制御することに成功した 18）。さら にこの繊維をコラーゲンゲルに均一分散させること 2.3 形態制御 で、スポンジ状の弾力を持つ多孔体を作製し、組織 生体セラミックスおよび複合材料の、生体内での 侵入性を高める研究を進めている 19）。そのほか、ア 親和性をより高度化するためには、原子や電荷の分 パタイト／多糖類複合体の球形微粒子を合成し、そ 布のようなナノスケールでの表面制御に加えて、細 の高次階層構造を活かした新しい薬物徐放キャリア 胞や血管の侵入、生着、機能発現に適した微細な凹 としての応用を探索している 20）。 凸や細孔などの三次元ミクロ構造についても高度な 一方、移植用の生体腱に交互浸漬法によって直接 制御が必要であり、それらの技術開発も着実に進展 アパタイトを複合化させ、骨との結合速度と結合強 している。伊藤らは、生体活性セラミックスの気孔 度を向上させる試みを行っている 21）。この方法を用 構造をトップダウン型に完全に制御するため、特殊 いると、早期に骨芽細胞が移植腱表面に集積し、骨 な鋳型を用いて格子型の完全連通構造を作り出す研 との直接結合を作り出すことが明らかになった。 11） 究を行い、良好な骨組織侵入性を確認した 。また、 形態制御に関しては、アパタイトのスラリーを発 焼成牛骨を部分溶解し、その上にアパタイト微結晶 泡させ、架橋重合反応を利用してその構造を固定す を再析出させることで生体由来の微構造と早い吸収 る手法により作製した高強度多孔質人工骨材料を販 速度を両立させる研究 244 有機無機複合体については、β-リン酸三カルシ 成している 。また、擬似体液を用いてアパタイト 8） 第 ４ 章 ナ ノ テ ク ノ ロ ジ ー を 使 っ た バ イ オ 材 料 3 ．NIMS における研究 12） がある。寺岡らは中央に 売開始した（図 1）。さらに微細な氷柱の成長を利 貫通孔を持つアパタイトビーズを合成し、集積した 用して気孔を一方向に配向連通させる手法を開発 2006年度物質材料研究アウトルック 第 3 部 物質・材料研究における今後の研究動向 第 4 章 ナノテクノロジーを使ったバイオ材料 図 1 発泡アパタイトセラミックス人工骨の臨床例。手術後 3 ヶ月で材料内外に骨が良好に 再生している。 し、アパタイトセラミックスや 22）、アパタイト／コ ラーゲン複合体 23） の多孔体の作製に活用している。 益々重要なものになると考えられる。これらの連携 が効果的に進み、本稿で紹介した材料や技術が早期 に実用化されることが望まれる。 4 ．今後の研究動向 近年実用化されたいくつかのセラミックス材料が 特長としている機能は既に 10 年以上前から知られ てきたものである。これらは従来の生体活性セラ ミックス材料の最終発展形であり、材料のマクロな 引用文献 1 ）M. Aizawa, A. E. Porter, S. M. Best and W. Bonfield: Key Eng. Mater. 254-256（2004）915. 2 ）K. Ioku, M. Toda, H. Fujimori, S. Goto and M. Yoshimura: Key Eng. Mater. 254-2（2004）19. 3 ）J. Akiyama, M. Hashimoto, H. Takadama, F. Nagata, Y. 化学的性質の制御による人工骨材料の開発はほぼ頂 Yokogawa, K. Sassa, K. Iwai and S. Asai: Key Eng. 点に達したと言える。したがって、素材としての次 Mater. 309-311（2006）53. 世代のセラミックス系材料は、これまでに実現でき ていない物理的・化学的・生理学的機能を材料に付 加するという指向性を持って、研究・開発を進めて いく必要があると考えられる。現在、細胞との生化 学的・生理学的相互作用や、有機物との界面制御な どを材料開発に反映させた研究が国内外で増加傾向 にある。応用先には組織・細胞工学（ティッシュエ ンジニアリング）のための足場材料、薬剤徐放キャ リアなどが新たに加わっている。 第 ３ 部 物 質 ・ 材 料 研 究 に お け る 今 後 の 研 究 動 向 4 ）K. Yamashita and S. Nakamura: J. Ceram. Soc. Jpn. 113 （2005）1. 5 ）T. Furuzono, P. L. Wang, A. Korematsu, K. Miyazaki, M. Oido-Mori, Y. Kowashi, K. Ohura, J. Tanaka and A. Kishida: J Biomed. Mater. Res. B-Appl. Biomat. 65B （2003）217. 6 ）Y. Yokogawa, S. Seelan and Y. Zhang: Key Eng. Mater. 309-311（2006）939. 7 ）A. Tampieri, G. Celotti, E. Landi, M. Sandri, N. Roveri and G. Falini: J. Biomed. Mater. Res. A 67A（2003）618. 8 ）L. J. Zhang, X. S. Feng, H. G. Liu, D. J. Qian, L. Zhang, X. L. Yu and F. Z. Cui: Mater. Lett. 58（2004）719. 5 ．まとめ 細胞工学・組織工学など生体の機能を細胞から再 9 ）F. Balas, M. Kawashita, H. M. Kim, C. Ohtsuki, T. Kokubo and T. Nakamura: Key Eng. Mater. 254-256 （2004）467. 構築するという技術が大きく発展し、医学応用も一 10）M. Kamitakahara, M. Kawashita, N. Miyata, H. M. Kim, 部始まっているが、細胞の機能発現には適当な足場 T. Kokubo, C. Ohtsuki and T. Nakamura: Key Eng. 材料の存在が不可欠であり、現在の機能性生体セラ Mater. 254-256（2004）521. ミックスはまさにこの動きに対応していると考えら れる。これをさらに活性化し、わが国が世界的な競 争に対応してゆくには、産学官連携・医工連携が 2006年度物質材料研究アウトルック 11）伊藤敦夫、桜井常葉、十河友、池内正子、嶌岡英起、 土肥祥子、大串始：第 7 回生体関連セラミックス討 論会講演予稿集、2003、p. 5. 245 第 3 部 物質・材料研究における今後の研究動向 第 4 章 ナノテクノロジーを使ったバイオ材料 12）T. Akazawa, M. Murata, T. Sasaki, J. Tazaki, M. Kobayashi, T. Kanno, K. Nakamura and M. Arisue: J. Biomed. Mater. Res. A 76A（2006）44. 13）K. Teraoka, Y. Yokogawa and T. Kameyama: Key Eng. Mater. 254-256（2004）257. 14）K. Ohta, M. Kikuchi and J. Tanaka: Chem. Lett. 32 （2003）646. 15）Y. Watanabe, T. Ikoma, A. Monkawa, Y. Suetsugu, H. Yamada, J. Tanaka and Y. Moriyoshi: J. Am. Ceram. Soc. 88（2005）243. 16）利根川亨、生駒俊之、今井八郎、田中順三：第 8 回 生体関連セラミックス討論会講演予稿集、2004、p. 14. 17）M. Kikuchi, Y. Koyama, T. Yamada, Y. Imamura, T. Okada, N. Shirahama, K. Akita, K. Takakuda and J. Tanaka: Biomaterials 25（2004）5979. 18）M. Kikuchi, S. Itoh, H. N. Matsumoto, Y. Koyama, K. Takakuda, K. Shinomiya and J. Tanaka: Key Eng. Mater. 240-242（2003）567. 19）M. Kikuchi, T. Ikoma, D. Syoji, H. N. Matsumoto, Y. Koyama, S. Itoh, K. Takakuda, K. Shinomiya and J. Tanaka: Key Eng. Mater. 254-256（2004）561. 20）T. Ikoma, N. Azuma, S. Itoh, H. Omi, S. Nishikawa, S. Toh and J. Tanaka: Key Eng. Mater. 288-289（2005） 159. 21）H. Mutsuzaki, M. Sakane, H. Nakajima, A. Ito, S. Hattori, Y. Miyanaga, N. Ochiai and J. Tanaka: J. Biomed. Mater. Res. A 70A（2004）319. 第 ４ 章 ナ ノ テ ク ノ ロ ジ ー を 使 っ た バ イ オ 材 料 22）藤井信二、末次寧、生駒俊之、田中順三、横田俊 幸：第 8 回生体関連セラミックス討論会講演予稿集、 2004、p. 19. 23）S. Yunoki, T. Ikoma, A. Monkawa, K. Ohta, M. Kikuchi, S. Sotome, K. Shinomiya and J. Tanaka: Mater. Lett. 60 （2006）999. 246 2006年度物質材料研究アウトルック
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