蛋白質核酸酵素:真核生物mRNAの分解制御

Review
真核生物mRNAの
分解制御
星野真一
遺伝情報であるmRNAは
核における転写とスプライシング,キ
ャッピングやポリ(A)付加など
のプロセシングを受けたのち,核外に輸送され,細胞質において翻訳の鋳型となることで遺伝
子発現における使命を完了する.mRNAが
myces
cerevisiaeを
分解される過程は,近
年とくに酵母Saccharo
モデル系としてその詳細が解明されつつあるが,mRNAの
の関係,すなわち,翻訳を終えたmRNAが
分解と翻訳と
何を引き金として分解されるのかという,分子生物
学上,非常に重要な問題に対する答えは明らかにされていなかった.筆者らは,翻訳終結因子
eRF3の
機能を解析する過程で,翻訳終結のシグナルがmRNA分
解のトリガーとなることを見
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いだした.
遺伝子発現mRNA分
解
翻訳終結
はじめに
転写されたmRNAが
これまでの遺伝子発現の研究は転写が主流であり,転
訳を受けるため,転写以後の調節機構が遺伝子発現調節
写後の調節機構の重要性についてはあまり触れられてこ
において非常に重要な位置を占めるようになったと考え
なかったのが実情である.大腸菌をはじめとする原核生
られる.実際,真核生物においてmRNAの
物においては,転
遺伝子発現調節に大きくかかわることを示す例が,近年
写と翻訳は連動して起こるため遺伝子
一度核外に輸送されてはじめて翻
代謝過程が
発現は転写レベルでの調節が主体となるが,真核生物に
しだいに集積しつつある.最
も初期の研究では,10種
おいては核と細胞質は核膜によって物理的に隔絶され,
類の普遍的なハウスキーピング遺伝子についてmRNA
図1mRNAの
構造
(a)一般的なmRNAの
構造.5'末端に
はキャップ構造,3'末端にはポリ(A)鎖
を有し,固有のORFに
平均約210塩
3'UTRか
加えてヒトでは
基の5'UTRと
約1kbの
らなる,
(b)5'末端キャップと3'末端ポリ(A)鎖
にはそれぞれelF4E,PABPが
結合し,
両者が足場蛋白質であるelF4Gと
することでmRNAは
結合
環状構造をとりう
る.
(c)in vitroでの再構成によりmRNA
が環状化することを証明した原子間力顕
微鏡像,(文献5よ
Shinichi
Hoshino,東
Regulation
り許可を得て転載)
京大学大学院薬学系研究科生理化学教室E-mail:[email protected]
of mRNA decay in eukaryote
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
1229
の蓄積量とmRNAの
果,mRNAの
安定性や転写との関係を調べた結
蓄積量は転写速度を反映せず,む
mRNAの
しろ
Ⅰ.一般的なmRNAの
安定性によって規定されていることが示され
構造的特徴:mRNA環
状化
構造(図1)
ている1).このような結果は,酵母や哺乳類における最
近のトランスクリプトーム解析により再確認されてい
る.
翻訳と分解過程における調節機構を理解す
る目的から,ま
また,と
くに細胞の活性化・癌化,分
化や免疫応答に
中心的な役割を担うサイトカイン,増殖因子,癌
原遺伝
たmRNAの
基,酵
なわち,転写時および転写後
母では60∼90残
に応答して遺伝子発現が制御されうるという点にあると
基(最長2.8kb)の5'非
いえる.また,卵の成熟過程や初期胚の発生過程におい
長8.6kb)の3'非
分解と翻訳の調節により遺伝子発現
はヒトで200∼250残
訳開始
ら終止コドン(UAA,UGA,UAG)ま
蛋白質コード領域(ORF)以
て,母性mRNAの
端ポリ(A)
基と報告されている.翻
の調節機構の利点は,このような外界からの刺激に迅速
mRNAは
べてのmRNAに
端キャップ構造と3'末
写直後のポリ(A)鎖
コドンAUGか
構造的特徴につい
れな例外を除き,す
共通する構造は5'末
鎖である.転
安定性制御が重要な役割を果たすことが明
ず一般的なInRNAの
て概説したい.ま
子などの発現において,細胞外からのシグナルに応答し
らかにされてきている.す
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mRNAの
外に,ヒ
での
トでは平均210塩
翻訳領域(5'UTR),平
翻訳領域(3'UTR)が
均1kb(最
存在する.
直鎖状構造をとると考えられていたが,そ
が制御されるという例は,転写後調節機構の重要性を示
の一方で電子顕微鏡観察により環状構造をとることが報
す顕著な例である.そ
告されており2∼4),長い間その問題は未解明であった.
のほか,細胞周期にかかわる遺伝
子の発現制御や概日リズムをつくり出す時計遺伝子の発
ごく最近,5'末
現制御,神
が,ま
経終末特異的な遺伝子発現調節などにおいて
も,転写後の調節機構の重要性が示されている.
態制
品質管理と抗ウイル
ス防御機構をあげることができる.異常なmRNAを
分
解し排除する品質管理機構は,正常なmRNAの
翻訳と
分解に非常に密接な関連性をもつ.本稿では,主
酵母における詳細なmRNA分
として
解機構の解析と哺乳類に
おいて明らかにされてきた転写産物固有のmRNA分
機構,そ
解
して筆者らが最近明らかにした翻訳終結と共役
したmRNA分
端ポリ(A)鎖
にはポリ(A)結
PABP1[poly(A)-binding
このような遺伝子発現調節のほかに,mRNA動
御の主要な役割として,mRNAの
た3'末
端キャップ構造には翻訳開始因子eIF4E
解機構について紹介する.
scaffold蛋
protein]が
結合し,両
者が
白質である翻訳開始因子eIF4G(eukaryotic
initiation factor4G)を
が報告され,実
介して三者複合体を形成すること
際にこれらの翻訳因子とmRNAと
構成実験によりmRNAが
の再
環状構造をとることが原子問
力顕微鏡を使って証明された5).ま
たeⅠF4Gは40Sリ
ソームサブユニットを結合するeIF3と
とで,翻
合蛋白質
訳開始を促進することが示されている.こ
うなPABP1と
mRNAの
ボ
相互作用するこ
のよ
翻訳開始複合体との結合を介した
環状化は,翻
訳を終えたリボソームを次の翻
訳開始部位にリサイクルすることで翻訳開始の効率を促
進するという,翻
訳活性化機構の構造的基盤として説明
されている.
5'キャップ構造と3'末端ポリ(A)鎖
略
ARE
: AU-rich element
eEF1A
eIF
eRF
NMD
Nudix
:
:
:
:
:
PABP
PRE
TTP
1230
号
eukaryotic elongation factor 1A
eukaryotic initiation factor
eukaryotic releasing factor
nonsense-mediated
mRNA decay
nucleoside
dephosphate
linked to some
other moiety, X
: poly (A) -binding protein
: polypyrimidine-rich element
: tristetraprolin
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
訳の効率を高める一方で,エ
端からのmRNA分
は,こ
のように翻
キソヌクレアーゼによる末
解を阻害することで,翻
訳とmRNA
分解の双方の過程において遺伝子発現制御に大きく貢献
している.
Ⅱ.一般的なmRNA分
解経路(図2)
最初に述べたように,真核生物のmRNA分
解経路は
酵母をモデル系としてその大枠が明らかにされてきた.
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図2真
核生物のmRNA分
真核生物のmRNA分
解経路
解経路はデアデニレーションの依存性か非依存性かにより2つに大別される,通常のmRNAは
が分解の第-段階であり,律速段階である.デアデニレーション非依存性の経路としてはNMD経
ている.またNSD(non-stop
decay)は
デアデニレーション
路とエンドヌクレアーゼ経路が知られ
ポリ(A)鎖の分解とそれに続く3'→5'経路による分解が進行するが,この場合のポリ(A)鎖の
短縮化はデアデニレースではなくエキソソームによるものである.
mRNA分
解は無秩序に起こる反応過程であると考えら
れがちであるが,実
は非常に制御された過程であるとい
うことが証明されている6).通常mRNA分
解の第1段
階は,3'末端ポリ(A)鎖の短縮化過程(デ
ァデニレーシ
ョン)にある.酵母において転写直後のmRNAの
(A)鎖は60∼90残
基の長さを有するが,こ
ポリ
れが約10残
は,上
記の経路とは異なり,そ
ング反応であり,そ
し,mRNAは
の第1段
の後5'→3'方
向の分解経路が進行
急速に分解を受ける.こ
NMD(nonsense-mediated
ている8).ま
た,終
mRNA
合には,NSD(non-sto
pdecay)と
端ポリ(A)鎖
解が進行する.この分解経路が通常のmRNA分
る9,10).
このようにmRNA分
アデニレーション後,3'→5'
方向の分解経路も進行しうることが示されている.しか
し,5'→3',3'→5'経
の分解の第1段
のmRNAに
である.ま
mRNA分
は,5'キ
の場合には3'末
向への経路で分解が進行す
解の鍵をにぎる構造的な特徴
ャップ構造,3'ポ
リ(A)鎖,そ
して終止コドン
である.
路のいずれの場合においても,そ
階はデアデニレーションにあり,大部分
おいてこの過程がmRNA分
た,こ
から3'→5'方
場
よばれる経路で分解を
受けることがごく最近報告された.こ
その代替経路として,デ
路とよばれ
止コドンのない異常なmRNAの
断を受け(デキャッピング),一義的に5'→3'方向への分
ける主要経路である.
の分解経路は
decay)経
基程度にまで短縮化されると,5'末端キャップ構造が切
解にお
階はデキャッピ
解の律速段階
のデアデニレーション速度の調節が,
解の制御に最も効果的である7)。
にナンセンス
変異(終止コドン)が挿入された異常なmRNAの
通常のmRNA分
解の第1段
場合に
階であるデアデニレーシ
ョンを制御する主要な酵素mRNAデ
Pan2-Pan3(PAN)複
これに対して,デアデニレーション非依存性のmRNA
分解経路も存在する.翻訳領域(ORF)内
1.デアデニレーション過程(表1)
つである11).Pan2-Pan3複
合体の2
合体は生化学的解析から最初
に発見されたデアデニレースであり,転
れたポリ(A)鎖
アデニレースは,
合体とCcr4-Pop2-Not複
写直後に付加さ
を転写産物に固有の長さにトリミングす
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
1231
核生物のmRNA分
解を制御する因子群
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表1真
酵母において遺伝学的・生化学的に解明された因子と,ヒ
る過程に働く酵素として報告された.Pan2は
RNaseDフ
ァミリーに属する3'→5'エ
構造上
キソヌクレアー
ゼをコードしている.PAN複
合体の特徴は,デ
レース活性の発現にPABPが
必要であるという点であ
る.ま
た,Ccr4-Pop2-Not複
合体は当初ADH2を
アデニ
はじ
トにおいて同定されたその相同因子を示す.
詳細についてはいまだ明らかにされていない.
一方 ,PARN-DANは
仔ウシの胸腺においてはじめて
発見されたデアデニレースであり,当初はXenopu5で
の解析から卵成熟の過程における母性mRNAの
ニレーションと翻訳抑制において機能することが報告さ
めとする多くの遺伝子の発現にかかわる一般的な転写因
れ,発
子として同定された.Pop2はRNaseDフ
あらゆる臓器で発現していることや,HeLa細
しCcr4と
ともに3'→5'エ
ているが,Ccr4が
ァミリーに属
キソヌクレアーゼをコードし
デアデニレースの触媒活性を有する
ことが報告されている12,13).酵母Pan2とCcr4の
欠損株では,デ
とから,こ
アデニレース活性をまったく示さないこ
れら両複合体が主要なデアデニレースである
ことが証明された11).し
1232
二重
かしながら,両
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
者の使い分けの
デアデ
生過程における役割が注目されていた.しかし,
中でのin vitro mRNA分
胞抽出液
解過程の研究などから,体細胞
においても主要なデアデニレースとして機能する可能性
が指摘されている14).この酵素の特徴は5'キャップ構
造に結合することによって,デ
化する点にある.し
アデニレース活性が活性
かしながら,mRNA分
解機構の研
究におけるモデル生物として用いられてきた出芽酵母に
おいてPARN-DANは
mRNA分
存在しないことから,特
解にかかわる可能性も考えられる.
Nocturninは
の研究であり,Xenopusの
cleoprotein)が
劇的な構造変化を起こすことが報告され
ている24).すなわち,デアデニレーションに伴ってPABP
ごく最近になって発見された第4番
デアデニレースである15).発
目の
見のきっかけは概日リズム
光受容体特異的に発現し,夜
とともにeIF4EやeIF4GがmRNAか
7-Pat1複
ら解離し,Lsm1-
合体,Dcp1-Dcp2複
合体がmRNAに
会合し,
デキャッピングが促進されるというものである.ま
において発現がピークに達する遺伝子産物をディファレ
Dhh1はLsm1-7-Pat1複
ンシャルディスプレイ法によってスクリーニングし同定
複合体とも相互作用することが報告されており,デ
された.そ
ニレーションとデキャッピング/5'→3'分
の発見の経緯から,“ 夜 ”を意味する “Noc
turnin” と名づけられた.Xenopusに
おいては,網
膜の
光受容細胞である桿体と錐体に特異的に発現し,他
の時
計遺伝子と同様,24時
が示されている.し
間を周期として日内変動すること
たがって,概
日リズムの制御におけ
る機能の特異性が推定されるが,マ
ウスにおいてはあら
ゆる臓器で発現が確認されており,よ
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異的な
の関与も否定できない.Nocturninは
り普遍的な機能へ
発見当初からCCR4
と構造上の相同性が指摘されていたが,ご
(A)鎖
く最近,ポ
を特異的に分解するデアデニレースとしての酵素
活性が証明された.Nocturninも
合体とともにPop2-Ccr4-Not
高等真核生物に特徴的
アデ
解を結ぶ掛け
橋としての役割を果たしていることが推定される.
3.5'→3'分
mRNAは
解過程
デキャッピング後,5'→3'方
進行し,mRNA本
体が壊されるが,こ
とよばれる5'→3'エ
Pat1複
向への分解が
の反応にはXrn1
キソリボヌクレアーゼが唯一その役
割を担っている25).こ
リ
た,
合体,Dcp1-Dcp2複
の酵素は細胞内においてLsm1-7合体とともに同一の顆粒状
の構造体に局在化していることが報告されている26).
4.3'→5'分
解過程
なデアデニレースである.
上述のとおり,正
2,デキャッピング過程
ポリ(A)鎖
端キャップ構造の切
の反応を触媒するのがデキャッピング
酵素である.デ
キャッピング酵素の2つ
Dcp1,Dcp2の
うち,MutT-Nudix(nucleoside のサブユニット
dephos
phate linked to some other moiety,X)モ
Dcp2が
チーフをもつ
触媒サブユニットであり,Dcp1はDcp2と
結合しDcp2に
キャッピングの活性化因子
が複数単離されている(表1).環
るRNA結
状型の7量
合蛋白質複合体Lsm1-7-Pat120),液
質輸送因子Vps1621),DEADボ
するRNAヘ
リカーゼDhh122)を
(enhancer of decapping)1,Edc223)な
体を形成す
類の蛋白質からなる分子量300∼400Kの
合体であり,10種
解経
キソリボヌクレアーゼ活性を有する.エ
胞質と核の双方に局在するが,核
snRNA(small キソソームは細
のエキソソソームは
nuclear RNA),rRNA,snoRNA(small cleolar RNA)な
nu
どのプロセシングと分解を制御するのに
た,エ
Ski8複
巨大な分子複
類すべてのサブユニットが3'→5'エ
胞質のエキソソームがmRNAの
合蛋白質Edc
の3'→5'分
キソソームとは少なくとも10種
る27).ま
分解にかかわ
キソソームの補助因子であるSki2/Ski3/
合体とSki7が,エ
キソソームによるmRNA分
解
に必要である.
どである.Lsm1-
キャッピングに必要な因子であり,NMDの
因子複合体eIF4F(eＩF4EとeIF4Gが
て制御されている.エ
対し,細
はじめ,Dcp1-Dcp2
路は補助的
路はエキソソームーSki複合体とよばれる酵素群によっ
ックスファミリーに属
通常のデアデニレーション依存性のデ
ッピング反応には関与しない.ま
な役割を果たしていると考えられる.こ
胞の蛋白
を直接活性化する低分子量のRNA結
7-Pat1,Dhh1は
直接
対し促進活性を有する16∼19).遺伝学的あ
るいは生化学的解析から,デ
解過程において,5'
→3'方向の分解が主要経路であり,3'→5'経
が除去されると,5'末
断が起こるが,こ
常なmRNA分
たこれに対し,翻訳開始
結合した複合体)
がデキャッピングの阻害因子として唯一知られている.
このデキャッピング反応がデアデニレーションにひき
続いて起こる過程において,mRNP(messenger Ⅲ.高等真核生物のmRNA分
解経路
際のデキャ
ribonu
これまで述べてきたように,mRNA分
解過程の研究
は主として酵母をモデル系として解析されてきたという
歴史的背景がある.これに対して高等真核生物,と
哺乳類のmRNA分
くに
解経路の詳細については不明な点が
多い.
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
1233
まず,mRNA分
解の第1段
母と同様,デ
階が哺乳類においても酵
アデニレーションであるということに関し
ては間違いないようである.し
プが酵母とは異なり,哺
かしながら,次
乳類では3'→5'方
向の分解経路
グロビン,β グロビンなどである.と
くに αグロ
ビンにおいては特異的なエンドリボヌクレアーゼErEN
が同定されている35).ErENに
の3'UTRに
よる αグロビンmRNA
おける分解は,デ
アデニレーションを経ず
で進行するという結果が最近になって相次いで報告され
にグロビン遺伝子の急速な分解を可能にしている.ま
た28∼32).最初の報告はARE(AU-riche
アルブミンにはポリソームに存在するエンドリボヌクレ
もつ不安定なmRNAで
lement)(後
あるc-myc
mRNAを
述)を
用いたin
vitro分解系に基づくものである28).そ
の後,や
vitro分解系を用いて,ARE-mRNAを
含む少なくとも
いくつかのmRNAに
3'→5'方
おいては,エ
AREは
解経路を触媒するが,
このエキソソームによる分解を促進する.ま
エキソソームはARE-mRNAの
同定されている.
Ⅴ.転写産物固有のmRNA分
解制御(表2)
キソソームによる
キソソームが主要な分解酵素であり,
デアデニレーション後の3'→5'分
アーゼRNase1が
た
はりin
向の分解経路が主要経路として働くことが報告
された.この場合,エ
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のステッ
9E3,α
た
不安定化に働くTTP
(tristetraprolin)な
どのARE結
合蛋白質と会合すること
でARE-mRNAに
リクルートされる.そ
して最終的に
以上述べてきたように,mRNA分
3'ポリ(A)鎖
解は5'キャップと
といったすべてのmRNAに
共通の構造を
標的として制御されている.しかし,このような一般的
な機構だけでは,mRNAは
つことになる.と
すべて同じような寿命をも
ころが,実際にはmRNAの
半減期は
数分から数日というように,細胞の倍化時間の百分の一
より短いものから,細胞の数世代にわたって保持され続
キャップ構造まで到達したところで,DcpS(scavenger
けるものまで多岐にわたる.最近のトランスクリプトー
decapping
ム解析の結果では,mRNAの
enzyme)と
よばれるDcp1-Dcp2と
は異なる
酵素がデキャッピング反応を行なう30・33).また,ご
近PRE(polypyrimidine-richelement,後
グロビンのmRNAに
続く3'→5'経
関しても,デ
述)を
く最
もつ α-
アデニレーションに
路で分解を受けることが報告されてい
る34).
半減期とmRNA(ORF)の
長さやレアコドン(使用頻度の低いコドン)の含量との
間には単純な相関はなく,mRNA上
度(リボソームによるmRNAの
も酵母と同様,デ
ングと5'→3'分
乳類において
アデニレーション依存性のデキャッピ
解経路の存在を裏づける結果も報告され
保護)や細胞内のmRNA
含量なども無関係であることが示されている36).
転写産物固有のmRNA分
その一方でこのような報告とは別に,哺
のリボソームの密
解制御機構の解析は,酵母
より哺乳類における研究がむしろ先行している.そ
哺乳類におけるmRNA分
増殖因子,転
解の研究が,サ
写因子,癌
れは
イトカイン,
原遺伝子など非常に不安定な初
ている.すなわち,哺乳類においてもDcp1,Dcp2,Pop2,
期応答遺伝子のmRNAや,グ
ロビン遺伝子などに代表
Xrn1,Lsm1-7が
される非常に安定なmRNAを
対象に進んできたためで
存在するという事実である.と
近単離されたヒトDcp2に
ポリ(A)に
くに最
よるデキャッピング反応は,
よる阻害を受けることなどから,酵
母と同様
デアデニレーション依存性のデキャッピング過程が,哺
ある.こ
のような転写産物固有のmRNAの
として3'UTRに
る.そ
分解は,主
存在するシス配列により制御されてい
の代表例が次に示すAREとPREで
ある.
乳類においても機能していることを間接的に示してい
1,不安定化シス配列AREを
る18).
癌遺伝子,サ
Ⅳ.エンドリボヌクレアーゼによる分解
上述のように,一
般的なmRNA分
解はすべてエキソ
くつかの特殊な例
イトカイン,増殖因子,転
半減期の短いmRNAの3'UTRに
AREが
ヌクレアーゼによるものであるが,い
ルブミン,アポリポプロテイン Ⅱ,c-
ケモカインのmRNAに
myc,Groα,IGF2,ト
ランスフェリン受容体,ＸIhbox2B,
酵素Vol.48No.9(2003)
ら
の基本単位のくり返しに
より3クラス7グループに分類されている.ク
ている(図2).ア
核酸
基本配列はAUUUAか
なる5塩基の配列であるが,そ
Ⅲ は癌原遺伝子mRNAに,ク
蛋白質
写因子など,
は不安定化シス配列
存在する37).AREの
ではエンドヌクレアーゼによる分解機構の存在が示され
1234
もつmRNA
ラス1と
ラス Ⅱ はサイトカインや
多くみられる.ま
の多様性と対応するかのようにARE結
たこれらARE
合蛋白質も多数
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表2転
写産物固有のmRNA分
同定されている.そ
解にかかわるシス因子とトランス因子
の代表例がAUF1-hnRNPD,HuR-
であるCOX-2のmRNAは
HuA,TTP,TIA-1,TIAR,HuC,HuD,HuB/Hel-N1で
安定化するが,こ
あり,そのほか酵素活性を有する乳酸デヒドロゲナーゼ,
[(CUG)n
GAPDH (glyceraldehydes
が関与している.し
3-phosphate
dehydrogenase),
紫外線や γ線照射によって
の安定化にはAREへ
triplet repeatRNA-binding
COX-2mRNAの
PM-Scl75な
とは対照的に,HuR(Hu
基本的にAREは
不安定化配列であり,デ
ションとそれに続く3'→5'分
解過程やデキャッピングの
促進を介して急速なmRNA分
が,あ
る種のmRNAに
レスによるARE-mRNAの
が,そ
解をひき起こす.と
ころ
おいては刺激に応じて安定化に
も働きうる場合がある.代
常ARE-mRNAの
アデニレー
表的な例は,熱
ショックスト
安定化である.AUF1は
通
不安定化に働く蛋白質因子である
のARE-mRNAの
ソーム系によるAUF1の
分解は,ユ
ビキチンープロテア
分解と密接に連関している.
protein2]の
かし,CUGBP2のAREへ
AUH (enoyl CoA hydratase),
3-oxoacyl-CoA thiolase
- Hsp (heat shock protein) 70, Hsc70, CUGBP2, KSRP,
どである.
のCUGBP2
の結合は
翻訳を抑制するので,結
胞におけるCOX-2の
結合
果的には癌細
ファミリーRNA結
発現抑制に働く39).AUF1やTTP
antigenR)を
はじめとするHu
合蛋白質はARE-mRNAを
るが,ARE-mRNAの
安定化す
のようなARE結
安定化と不安定化の制御には,こ
合蛋白質問の競合がかかわっているこ
とが示唆される.
2.安定化シス配列の代表例PRE
グロビンmRNAは,赤
血球分化の過程(有
球が脱核して赤血球に成熟する過程)で
mRNAの95%を
核の赤芽
細胞全体の
占めるまでに蓄積する.この過程で
熱ショックストレス刺激時にはプロテアソームが不活性
はすでに転写は停止状態にあり,このようなmRNAの
化し,誘
核に局在化するこ
構成変化はmRNAの
安定化する38).ま
すなわちグロビンmRNAを
導されたHsp70がAUF1を
とによって細胞質のARE-mRNAは
た,ア
ラキドン酸をプロスタグランジンに変換する酵素
安定性の変動によるものである.
安定化し,そのほかのmRNA
を選択的に不安定化することによる40).α グロビン
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
1235
mRNAの3'UTRに
は約50残
基からなるシス配列PRE
[あるいはCRE(cytosine-rich
element)と
情報伝達系を介して制御されている.
もよばれる]
ナーゼを介した情報伝達系によるARE
が存在しており,こ
こに α複合体とよばれる蛋白質複
mRNAの
合体が結合する.α
複合体の構成因子である αCP1,
かわる遺伝子の発現調節に重要な役割を果たしてい
αCP2は,ポ
合蛋白質PCBPの
る42∼44).COX2,TNF-α,IL-3,IL-6,IL-8,MIP1α,
リ(C)結
に結合すると同時にPABPに
ニレーションを抑え,α
る.ま
一員であり,PRE
も結合することでデアデ
グロビンmRNAを
安定化す
た α 複合体はエンドヌクレアーゼErENに
よる
分解を抑えることでも安定化に寄与している.
このような α グロビンmRNAの
サラセミア(と
安定化の機構は,α
くに α-Constant
Spring変
分解制御は,細
胞増殖,分
異)の
研究に
られる α グロビン遺伝子の変異に起因するものであり,
ロキナーゼプラスミノーゲンアクチ
ベーター,c-fosを
含むARE-mRNAがp38MAPキ
ARE結
どのmRNAに
MAPK経
安定性を制御していると考えられる.
また,酵
母の翻訳開始因子TIF51AのmRNAは3'
このグルコース刺激に伴うmRNAの
有しグルコースにより安定化するが,
における α複合体形成を阻害することにより αグロビ
はりp38MAPK経
ンmRNAの
って,こ
ちなみに α グロビンmRNAの
分解経路は上述のように
デアデニレーションが第1段
階であり,そ
分解が進行して最終的にDcpSに
起こる.PCBPは
α-CP1∼
が同定されており,α
ビン,α コラーゲン,エ
シゲナーゼ,チ
の後3'→5'の
α-CP4とhnRNP-Eの5種
グロビンmRNAの
類
ほか,β
路の介在が示されている46).し
れらとよく似た機構として知られているも
のとしては,同
JNK(c-Jun
じくMAPキ
N-terminal
活性化の際に安定化を受けるが,こ
mRNAの5'UTR上
高濃度のグルコース存
以上増大し安定化する.イ
mRNAの3'UTRに
はやはりPREが
ンスリン
存在するが,こ
の
クレ
オリンがこの安定化に働く46}.
上述のような転写産物固有のmRNA分
は,同
以上のように,転
写産物特異的なmRNA分
わるシスの因子はおもにmRNAの3'UTRに
mRNAの
とえば,酵
母において
イクルなどエネルギー代謝
にかかわる酵素をコードする転写産物はどれも同様に長
解にかか
存在し,
主として律速段階であるデアデニレーション
過程に影響を与えることで,そ
解制御機構
じ機能を共有する転写産物のグループ単位で働い
解糖系や糖新生系,TCAサ
安定化する41).
の場合にはIL-2
トランスの因子であるYB-1,ヌ
tract-bindingprotein)が
ンスリンmRNAを
胞の
re
ている可能性が示されている.た
グルコースに依存してPREに
したIL-2
に存在するシス配列JRE(JNK
場合には α 複合体とは異なるPTB(polypyrimidine
結合し,イ
路を介
安定性制御である.IL-2mRNAはT細
sponseelement)と
在下で半減期が2倍
kinase)経
ポキ
ロシンヒドロキシラーゼなどのmRNA
ンスリンのmRNAは
ナーゼファミリーに属する
mRNAの
リスロポエチン,CD81,リ
たが
考えられる.
グロ
の安定性を制御している.
また,イ
安定化の過程にや
のような機構は真核生物に普遍的に存在すると
さらに,こ
よるデキャッピングが
おいては
路によるリン酸化を介してこれらのmRNAの
UTRにAREを
安定化が障害を受けると考えられている.
く
合蛋白質であるTTP(tristetraprolin)がp38
αグロビンの終止コドンの変異によって翻訳終結が起
スキャンし続けてPRE
ナ
ーゼ経路による制御を受けることが示されている .と
こらず,リ
ボソームが3'UTRを
化や免疫応答にか
GMCSF,VEGF,ウ
に,TNF-α,GMCSF,IL-3な
端を発する.この疾患は東南アジアにおいて高頻度でみ
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p38MAPキ
の転写産物固有の半減期
をつくり出していると考えることができる.
い半減期をもち,逆
に接合因子の情報伝達系にかかわる
ものはどれも非常に短い半減期を有する.さ
らにサブユ
ニットを構成するような因子群に関してはより厳密に近
い半減期をもつ.20Sプ
14の
ロテアソームのコアを構成する
蛋白質のうち13種,リ
ボソーム蛋白質131種,4
種のヒストンそれぞれにおいて非常に一致したmRNA
Ⅵ.情報伝達によるmRNA分
分解速度をもつことが報告されている.こ
解の制御
mRNA分
これら転写産物固有のmRNA分
解に関しては,何が
そのトリガーになるかということがしだいに明らかにさ
れつつある.すなわち,あ
1236
る種のmRNAは
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
いくつかの
解においても転写同様,同
節される制御単位(regulon)が
れている36).
のように
じ機構によって調
存在する可能性が指摘さ
PABP1はmRNAの3'末
Ⅶ.翻訳終結が正常なmRNA分
解のトリガーとし
端に存在するポリ(A)鎖と特
異的に結合するRNA結
合蛋白質である.PABPの
はおもに酵母において解析が進んでおり,①mRNA上
て働く
のポリ(A)鎖と結合することによりmRNAを
上述した転写産物固有のmRNA分
に正常なmRNAの
場合,分
解とは別に,と
く
解のトリガーとなるものが
何かということがこれまでまったく不明であった.筆
らは,翻
訳終結機構を解析する過程で,翻
のmRNA分
者
訳終結が通常
解のトリガーとなることを見いだした
(Hosoda,N.e
ること,②
mRNAを
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会合することで
環状化し,リボソームのリサイクリングを促
進して翻訳開始を制御すること,が示唆されていた.し
たがって,eRF3がPABPと
の相互作用を通してこれら
翻訳終結以外の機能を制御する可能性が示唆された.
の過程から
Ⅷ.eRF3はmRNA分
成り立っているが,翻訳終結は終結因子eRF(eukaryotic
b).翻
翻訳開始因子eIF4Fと
安定化す
tal.:投稿中).
真核生物の翻訳は開始・伸長・終結の3つ
releasing
機能
factor)1,eRF3に
訳開始,伸
部位にくると,eRF1は
これを認識して結合し,合
成し
のときeRF3
リボソームに運搬することで終結反応を促
進する.eRF1はtRNAの
分子擬態構造を有することが
示されており47),さ
分解過程を制御する
止コドンがリボソームA
たポリペプチド鎖の解離をひき起こす.こ
は,eRF1を
(A)鎖のデアデニレーションに働きmRNAの
よって制御されている(図3
長を経て,終
解の律速段階であるポリ
eRF3は
酵母からヒトに至るまで高度に保存されてお
り,酵母においてもeRF3とPABPの
相互作用が観察
されることから,酵母を用いて遺伝学的解析を行なっ
た.その結果,酵
母eRF3の
温.度感受性変異株gst1に
らにeRF3
は伸長因子eEFIA(eukaryotic
elongation
factor1A)と
構造上
相同性を有することから,eEF
lAが
アミノアシルtRNAを
リ
ボソームに運搬する翻訳伸長機
構との類似性が示唆される.
eRF3は
約200ア
なる固有のN末
ミノ酸から
端領域(Nド
イン)とeEFIAと
する約400残
(Cド
メ
相同性を有
基のC末
端領域
メイン)からなるという特
徴的なドメインをもつ(図3a).
eRF1と
の結合,翻
訳終結因子
としての機能にはeRF3のC
ドメインのみで十分であり,N
ドメインの機能についてはまっ
たく不明であった.そ
こで,N
ドメインの機能を解明する目的
から,酵
母two-hybrid
system
図3翻
を用いてeRF3ヒ
トT細
ライブラリーからNド
胞の
メイン
と特異的に結合する因子を探
索し,PABP1を
同定した48}.
訳終結因子eRF3の
(a)eRF3の1次
機能
構造,翻訳伸長因子eEF1Aと
相同なCド
メインと約200ア
ミノ酸からなるN
ドメインとから構成される.
(b)eRF3は
終止コドンを直接認識する翻訳終結因子eRF1を
終結過程を制御している,eRF3のNド
リボソームに運搬することで翻訳
メインは翻訳終結には直接関与せず,PABPと
の結合
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
1237
にかかわる,
おいて制限温度下にmRNAの
のmRNA分
安定化が観察された.こ
解系の異常は,野生型eRF3の
完全に相補された.ま
eRF3Nド
た,PABPと
導入により
の相互作用に必要な
メインの欠失変異株は,翻訳終結過程にはま
分解機構であり,コード領域内に生じたナ
ンセンス変異(終止コドン)がトリガーとなるmRNA分
解である.また,最近報告されたNSDは
終止コドンが
ない異常なmRNAの
もに終止コド
分解機構であり,と
ったく異常がみられないが,調べたすべてのmRNAに
ンの異常によって起こるmRNA分
おいて安定化が観察され,分解系に異常をきたしている
して,筆
ことが示された.eRF3Nド
終止コドンに起因する正常なmRNAの
メインの欠失変異株におい
ては,ポ
リ(A)鎖
の長いmRNAの
蓄積が観察され,
mRNA分
解の律速段階であるポリ(A)鎖の短縮化に異
常があることが明らかとなった.し
PABPと
たがって,eRF3は
解である.これに対
者らが明らかにしたmRNA分
解機構は正常な
分解機構であ
る.
Ⅸ,mRNAサ
ーベイランスシステム
の相互作用を介してデアデニレーションの過程
でmRNAの
分解を制御していることが示された.
さらに,翻訳開始コドンの上流にステムーループ構造
を導入したmRNAは
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なmRNAの
mRNAの
翻訳されないが,こ
安定性はeRF3のNド
終止コドンは翻訳終結因子であるeRF3-eRF1に
よっ
て認識されることは先に述べたが,正常な終止コドンと,
のような
変異や読み誤りによって生じた異常な終止コドンを見分
メイン欠失によって影
けるシステムが生体には備わっている.このようなシステ
響を受けないことを見いだした.この結果は,eRF3が
ムはmRNAサ
ーベイランスあるいはNMDと
翻訳と共役したmRNAの
いる8).翻
訳領域にナンセンス変異をもつmRNA,イ
分解を制御することを示して
いる.以上の結果から,eRF3はeRF1と
の相互作用を
とおして翻訳終結反応を行ない,そ
れと共役した形で
PABPと
の相互作用を介して,mRNAの
ションとそれにひき続くmRNAの
と考えられる(図4).同
よばれて
ン
トロンがスプライスされずに細胞質に運ばれたプレ
mRNA,uORF(upstream
open
reading
frame)を
もつ一
デアデニレー
部のmRNAな
どがその基質となり,積極的に分解を受
分解を制御している
ける.NMD経
路において中心的な役割を果たす制御因
様の実験結果は,高等真核細胞
においても観察された.
子としては,Upf1,Upf2,Upf3が
知られており,酵
母
からヒトに至るまで高度に保存されたこれらの遺伝子の
終止コドンに起因するmRNA分
解という観点から考
変異は正常なmRNAの
えると,前例がないわけではない.すでに述べたように
ンス変異を有するmRNAを
NMDはmRNAの
知られている.ま
ナンセンス変異に伴って生じる異常
分解には影響を与えず,ナ
ンセ
特異的に安定化することが
た蛋白質合成阻害剤によってもNMD
は阻害されmRNAは
る.す
なわち,通
安定化す
常のmRNA
の分解過程に似て,NMD経
路
の発動にも翻訳との共役が必要
である.そ
れとよく一致するか
のようにこれらUpf遺
物が,eRF3,eRF1と
伝子産
相互作用
することが報告されている49).
Upf1はDNA/RNAヘ
であり,そ
RNA結
リカーゼ
のATPase活
合活性はNMDに
性と
不可
欠であるが,eRF3はUpf1と
の結合によって両活性を阻害す
図4翻
訳終結と共役したmRNA分
eRF3はCド
メインでeRF1を
する形でNド
1238
リボソームに運搬し,翻訳終結過程を制御するが,それと共役
メインにおいてPABPと
ョン)においてmRNA分
解
相互作用し,ポリ(A)鎖の短縮化過程(デアデニレーシ
解を制御している.
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
ることが示されている.し
って,eRF3は
たが
ナンセンスコド
ンにおいても通常の終止コドン
と同様,コ
ドン認識において機能しNMDの
ていると考えられている.また,Upf遺
制御に働い
伝子の変異は,ナ
ンセンスサプレッサーとしても働くことから,Upf複
体はeRF3,eRF1と
合
ともに通常の翻訳終結過程におい
ても機能することが示唆されている.
NMDの
いが,高
しだいに明らかにされつつある.と
等真核生物においてはmRNAの
最も3'末端側
くに,卵
の成熟過程
や胚の初期発生過程においては新たな転写が起こらず,
転写後調節すなわちmRNAの
翻訳と分解によって遺伝
子発現が制御されているが,そ
詳細な機構については必ずしも明らかではな
の際の種々のmRNAの
翻訳抑制と再活性化の機構にポリ(A)鎖の分解と細胞質
ポリアデニレーションが関与している.す
なわち,デア
にあるエキソンーエキソン連結部位から55塩基以上上流
デニレーションはmRNAの
に終止コドンがある場合に,それがナンセンス変異として
制御においても重要な役割を果たしており,遺伝子発現
見なされてNMDの
の転写後調節における役割は非常に大きい.前述のとお
boundary
基質になると考えられている(-55
rule).通常のmRNAの
場合,3'UTRに
はエ
キソンーエキソン連結部位がないため,NMDの
はならない.ま
基質に
た,大部分の遺伝子がイントロンをもた
ない酵母においては ① 翻訳領域内にDSE(down
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あるが,この過程は翻訳の調節においてもその重要性が
element)が
stream
存在し,これより5'末端側にある終止コド
ンがナンセンス変異として見分けられるか,あ
② 翻訳終結に必要な3'UTR上
ムとの相互作用が,コ
のRNP構
るいは
造とリボソー
ード領域に生じたナンセンス変異
り,mRNAは3'ポ
リ(A)鎖が5'キャップ構造と物理的
に連結することで環状化構造をとりうるが,こ
の環状化
により,翻訳を終えたリボソームが次のサイクルの翻訳
開始に効率的にリサイクルされることで翻訳が活性化さ
れることが示唆されている.こ
は,in
のような翻訳の効率化
vitro翻訳系においてキャップとポリ(A)鎖によ
る翻訳の相乗的活性化として観察することができる.筆
者らは,このポリ(A)鎖を介した翻訳の相乗的活性化機
に由来する終止コドン上では行なえないことによる
“F
aux-UTR” モデルに従って分解を受ける50).
一方
,NMDに
よるmRNAの
分解過程は正常な
構においてもeRF3が
mRNAの
子であるeRF3とPABP,翻
分解過程とは異なり,ポリ(A)鎖の短縮化を
分解制御だけでなく,翻訳
重要な役割を果たしていることを
見いだした51).すなわち,翻訳を終えたリボソームが効
率よく次の翻訳開始にリサイクルする過程に翻訳終結因
訳開始因子eIF4G-4Eの
相
介さない.まずデキャッピング反応が起こり,5'→3'方
互作用が関与すると考えられる.こ
向へのmRNAの
は単なる翻訳を終わらせるためだけの反応過程ではな
分解過程が進行する(図2).
以上のように,eRF3は
加えて,Upfと
もつmRNAの
正常なmRNAの
分解経路に
の複合体形成を介してナンセンス変異を
分解経路にも関与すると考えられ,そ
終止コドンを認識したeRF1-eRF3か
の
のように,翻訳終結
く,翻訳を終えたリボソームを次の翻訳開始へ効率よく
リクルートする過程や,翻訳を終えたmRNAを
分解す
る過程と共役し連動している.
ら動因されるこれ
ら2種の分解経路の問のスイッチング機構の解明が期待
される.
1)
2)
おわりに
本稿では,主
として酵母における詳細なmRNA分
解
3)
機構と,哺乳類において明らかにされてきた転写産物固
有のmRNA分
解機構,そ
して筆者らが最近明らかにし
た翻訳終結と共役したmRNA分
4)脇
5)
た.
翻訳終結と共役したmRNA分
解,
解のどちらの場合におい
6)
7)
8)山
ても,その作用点はmRNA3'末
端ポリ(A)鎖の短縮化
(デアデニレーション)であり,デアデニレーションは
mRNA分
解において鍵をにぎる最も重要なステップで
山素明・矢崎和盛:蛋
白質
核酸
酵素,46,1836-1841
(zoos)
解機構について概説し
すでに述べたように,転写産物固有のmRNA分
Carneiro, M., Schibler, U. : J. Mol. Biol., 178, 869-880 (1984)
Yoshida, T., Wakiyama, M., Yazaki, K., Miura, K.: J. Electron Microsc.. 46, 503-506 (1997)
Yazaki, M., Yoshida, T., Wakiyama, M., Miura, K.: J. Electron Microsc., 49, 663-668 (2000)
Wells, S. E., Hillner, P., Vale, R., Sachs, A. B.: Mol. Cell, 2,
135-140(1998)
Caponigro, G.,Parker, R. : Microbiol. Rev., 60,233-249 (1996)
Cao, D.,Parker, R. : RNA, 7,1192-1212 (2001)
下暁朗・大西哲生・大野茂男:蛋
白質
核酸
酵素,47,
101---2(2002)
9)
Freischmeyer, P. A., van Hoof, A., O'Donnell, K., Guerrerio,
A. L., Parker, R., Dietz, H. C. : Science, 295.2258-2261(2002)
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
1239
10)
11)
Van Hoof, A., Freshmeyer, P. A., Dietz, H. C., Parker, R.
Science, 295, 2262-2264(2002)
Tucker, M., Valencia-Sanchez, M. A., Staples, R. R., Chen,
J., Denis, C. L., Parker, R. : Cell, 104, 377-386 (2001)
Tucker, M., Staples, R. R., Valencia-Sanchez, M. A., Muhl
rad, D.,Parker, R. : EMBO J., 21, 1427-1436 (2002)
13) Chen, J., Chiang, Y.-C., Denis, C. L. : EMBO J., 21,1414-1426
(2002)
14) Gao, M., Fritz, D. T., Ford, L. P., Wilusz, J.: Mol. Cell, 5, 479488(2000)
15) Baggs, J. E., Green, C. B. : Curr. Biol., 13,189-198 (2003)
16) Steiger, M., Curr-Schmid, A., Schwartz, D. C., Kiledjian, M.,
Parker, R.: RNA, 9, 231-238 (2003)
17) Van Dijk, E., Cougot, N., Meyer, S., Babajko, S., Wahle, E.,
Seraphin, B.: EMBO J., 21, 6915-6924 (2002)
18) Wang, Z., Jiao, X., Carr-Schmid, A., Kiledjian, M. : Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 99,12663-12668 (2002)
19) Lykke-Anderson, J.: Mot. Cell. Biol., 22, 8114-8121 (2002)
20) He, W., Parker, R.: Curr. Opin. Cell Biol., 12,346 350 (2000)
Database Center for Life Science Online Service
12)
21)
22)
23)
24)
25)
26)
27)
28)
29)
30)
31)
32)
36)
37)
38)
39)
40)
41)
42)
43)
Zhang, S., Williams, C. J., Hagan, K., Peltz, S. W.: Mot. Cell.
Biol., 19, 7568-7576 (1999)
Coller, J. M., Tuker, M., Sheth, U., Valencia-Sanchez, M. A.,
Parker, R. : RNA, 7,1717-1727 (2001)
Schwartz, D., Decker, C. J., Parker, R.: RNA, 9, 239-251
(2003)
Tharum, S., Parker, R. : Mot. Cell, 8,1075-1083 (2001)
Bashkirov, V. I., Scherthan, H., Solinger, J. A., Buerstedde,
44)
J.-M., Heyer, W.-D.: J. Cell Biol., 136, 761-773 (1997)
Ingelfinger, D., Arndt-Jovin, D. J., Luhrmann, R., Achsel,
T. : RNA, 8,1489-1501 (2002)
Van Hoof, A., Parker, R.: Cell, 99, 347-350 (1999)
Brewer, G. : J. Biol. Chem., 273, 34770-34774 (1998)
Ford, L. P., Watson, J., Keene, J. D., Wilusz, J.: Genes Dev.,
48)
13,188-201(1999)
Wang, Z., Kiledjian, M. : Cell, 107, 751-762 (2001)
Chen, C.-Y., Gherzi, R., Ong, S.-E., Chan, E. L., Raijmakers,
R., Pruijn, G. J. M., Stoecklin, G., Moroni, C., Mann, M.,
Karin, M. : Cell, 107, 451-464 (2001)
Mukherjee, D., GAO, M., O'Connor, J. P., Raijmakers, R.,
Pruijn, G., Lutz, C. S., Wilusz, J.: EMBO J., 21, 165-174
45)
46)
47)
49)
50)
51)
2597-2604(2002)
Wang, Y., Liu, C. L., Storey, J. D., Tibshirani, R. J.,
Herschlag, D., Brown, P. 0. : Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
99,5860-5865(2002)
Chen, C.-Y. A., Shyu, A.-B.: Trends Biochem. Sci., 20,4654700995)
Laroia, G., Cuesta, R., Brewer, G., Schneider, R. : Science,
284,499-502(1999)
Mukhopadhyay, D., Houchen, C. W.. Kennedy, S., Dieck
graefe, B. K., Anant, S.: Mot. Cell, 11, 113-126 (2003)
Russell, J. E., Morales, J., Liebhaber, S. A.: Prog. Nucl.
Acid. Res., 57, 249-287 (1997)
Tillmar, L., Carlsson, C., Welsh, N. : J. Biol. Chem., 277,10991106(2002)
Winzen, R., Kracht, M., Ritter, B., Wilhelm, A., Chen, C.-Y.
A., Shyu, A. B., Muller, M., Gaestel, M., Resch, K., Holt
mann, H. : EMBO J., 18,4969-4980 (1999)
Stoecklin, G., Ming, X.-F., Looser, R., Moroni, C. : Mot. Cell.
Biol., 20,3753-3763(2000)
Carballo, E., Lai, W. S., Blackshear, P. J.: Science, 281,10011005(1998)
Vasudevan, S., Peltz, S.: Mot. Cell, 7,1191-1200 (2001)
Chen, C.-Y., Gherzi, R., Andersen, J. S., Gaietta, G.,Jurchott,
K., Royer, H.-D., Mann, M., Karinm M.: Gene. Dev., 14,12361248(2000)
Nakamura, Y., Ito, K.: Trends Biochem. Sci., 28, 99-105
(2003)
Hoshino, S., Imai, M., Kobayashi, T., Uchida, N., Katada,
T.: J. Biol. Chem., 274, 16677-16680(1999)
Czaplinski, K., Ruiz-Echevarria, M. J., Paushkin, S. V., Han,
X., Weng, Y., Perlick, H. A., Dietz, H. C., Ter-Avanesyan,
M. D., Peltz, S.: Gene. Dev., 12,1665-1677 (1998)
Jacobson, A., Peltz, S. W. : in Translation control of gene
expression (ed. Sonenberg, N.), pp. 827-847, Cold Spring
Harbor Laboratory Press, New York (2000)
Uchida, N., Hoshino, S., Imataka, H., Sonenberg, N., Katada,
T. : J. Biol. Chem., 277, 50286-50292(2002)
星野真一
略歴:1987年
34)
(2002)
Liu, H.,Rodgers, N. D.,Jiao, X., Kiledjian, M. : EMBO J., 21,
4699-4708(2002)
Rodgers, N. D., Wang, Z., Kiledjian, M.: RNA, 8,1526-1537
(2002)
Rodgers, N. D., Wang, Z., Kiledjian, M. : J. Biol. Chem., 277,
調節.関
35)
33)
1240
蛋白質核酸酵素Vol.48No.9(2003)
1987年
北海道大学大学院薬学系研究科修士課程修了,
東京大学大学院薬学系研究科博士課程入学.1989年
同博士課程中退.1989年
東京大学薬学部助手.2001年
学院薬学系研究科講師.研
心事・抱負:RNA動
の謎を解明したい,
究テーマ:遺
同大
伝子発現の転写後
態の解析を通して生命現象

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