抗がん剤の副作用とその管理法：動物看護師編〜動物とご家族と自分自身のために〜埼玉動物医療センター　腫瘍科　林宝謙治腫瘍崩壊症候群 •  定義腫瘍死及び細胞内含有物の放出により生じる代謝系の異常腫瘍崩壊症候群がよく起きる腫瘍 •  リンパ腫，白血病，大きな固形がん •  リンパ腫の抗がん治療導入時に要注意！本講演の内容 – 腫瘍崩壊症候群について – 抗がん剤の毒性による副作用について • 発熱性好中球減少症 • 消化器毒性（下痢，嘔吐，食欲不振） • 肝毒性，腎毒性 • 出血性膀胱炎 • アレルギー • 脱毛 • 抗がん剤の漏えい腫瘍崩壊症候群 Ø  抗がん剤の投与 Ø  がん細胞が急速に死滅，崩壊 Ø  がん細胞内のK，P，尿酸が血液中に放出急性腎不全，不整脈，血圧低下腫瘍崩壊症候群の予防 •  輸液 •  利尿 •  尿酸の生成を抑制 – アロプリノール 1 腫瘍崩壊症候群の治療 •  輸液 •  高リン血症 •  高カリウム血症 –  グルコン酸カルシウム –  吸着剤 –  グルコン酸カルシウム –  インシュリン＋グルコース •  高尿酸血症 –  アロプリノール抗がん剤の毒性による副作用予防が最良の治療！抗がん剤の副作用 1.  2.  3.  4.  5.  6.  骨髄抑制消化器症状：下痢，嘔吐，便秘血尿（出血性膀胱炎）皮膚症状：脱毛，ヒゲの脱落，感染症聴覚障害神経症状骨髄抑制が強い抗がん剤 1.  2.  3.  4.  ロムスチンカルボプラチンビンクリスチンとL−アスパラギナーゼの同時投与ドキソルビシン上記薬剤を投与する際のCBCの目安 1.  好中球数：3 000/μl　以上 2.  血小板数：75 000/μl　以上 ※ロムスチンは，100 000〜150 000/μl　以上骨髄抑制 1.  好中球減少症 2.  血小板減少症 3.  貧血（問題になることは稀）骨髄抑制が中等度の抗がん剤 1.  サイクロフォスファマイド 2.  ビンブラスチン 3.  ビンクリスチン（単独使用）上記薬剤を投与する際のCBCの目安 1.  好中球数：2 500/μl　以上 2.  血小板数：75 000/μl　以上 2 骨髄抑制が殆どない抗がん剤 ² L-‐アスパラギナーゼ骨髄抑制の判定基準好中球数０でも投与可能骨髄抑制判定表（犬，猫）好中球（/µl） Grade1 Grade2 下限-‐1 500 1 499-‐1 000 999-‐500 <500 99-‐50 <25 血小板(103/µl) 200 -‐100 Grade3 49-‐25 Grade4 骨髄抑制で見られる症状 •  発熱：好中球減少症 •  出血傾向：血小板減少症（稀） VCOG-CTCAE　ver1.1. Vet Comp Oncol. 2011 発熱性好中球減少症の定義発熱性好中球減少症 Febrile neutropenia (FN) •  化学療法後に下記2項目を満たした症例 –  好中球数：2 500/μl　以下 –  安静時体温：39.2℃以上または、36.0℃以下 Sorenmo KU, JAVMA, 2010 Britton BM, Vet Comp Oncol, 2012 VCOG-CTCAE ver1.1. Vet Comp Oncol. 2011 3 FNの予防 •  化学療法前に感染箇所は治療 –  歯石除去 –  抜歯 •  予防的抗生剤の投与 –  エンロフロキサシン •  食事管理，整腸剤 FNの治療 •  G-‐CSF製剤（犬用の製剤承認待ち） •  適切な抗生剤の投与 –  血液培養，感受性試験 •  徹底した衛生管理 –  注射部位の毛刈り，消毒，グローブ着用 –  好中球低下時に下痢しているとハイリスク高度衛生管理高度衛生管理高度衛生管理高度衛生管理 4 FNの発生率薬剤名ドキソルビシンビンクリスチンシクロホスファミドロムスチンカルボプラチン海外の報告（70例） 37.1% (26/70) 32.9% (23/70) 22.8% (16/70) 12.8% (9/70) 5.7% (4/70) 消化器障害 ※　FNでの死亡率 8.5% Britton BM, Vet Comp Oncol, 2012 消化器毒性判定表（犬・猫共通）� 下痢と嘔吐を引き起こす抗がん剤 •  ドキソルビシン •  ビンクリスチン –  末梢神経障害 → 便秘 → 嘔吐 •  シクロホスファミド •  L-‐アスパラギナーゼ（急性膵炎） Grade1 Grade2 Grade3 Grade4 嘔吐 1日3回以下 1日3-‐10回 2日で5回以内 48時間以内の輸液 2日以上続く嘔吐致死性 48時間以上の輸液／PPN・TPN 下痢排便回数 +2回排便回数 +3-‐6回 48時間以内の輸液排便回数 +6回以上 48時間以上の輸液・入院致死性 VCOG-CTCAE　ver1.1. Vet Comp Oncol. 2011 抗がん剤と併用される制吐剤 1.  マロピタント（セレニア） n ドキソルビシンとの併用で嘔吐，下痢を有意に減少抗がん治療中の消化器症状に対する対処法 Rau SE,JVIM.2010� 2.  オンダンセトロン（ゾフラン） 3.  メトクロプラミド（プリンペラン） 5 抗がん剤と併用される下痢止め 1.  メトロニダゾール（フラジール） 2.  タイロシン 3.  グルタミン酸食欲不振の対処方法食欲がない子に食べてもらうには？ 4.  様々な整腸剤がん患者の栄養補給栄養補給3つのステップ原則：腸が働いているなら利用せよ！ステップ 1 ：食欲増進 l とにかく早く始めることステップ 2 ：チューブによる補給 l 早期に介護する能力のあるご家族に権限を与えることはご家族，動物両方の生活の質の向上につながるステップ 3 ：非経口栄養食欲増進のコツ� � 1.フードを体温よりやや低めになる程度に温める 2．おいしく，香りのいい食事を選ぶ 3．快適なストレスのない環境を提供 4．食欲増進剤の使用抗がん剤と併用される食欲増進剤 1.  シプロヘプタジン（ペリアクチン) 2.  ミルタザピン（リフレックス） 3.  メトクロプラミド（プリンペラン） 6 チューブによる給仕食べないと癌に勝てない! 1．経鼻カテーテル 2．胃瘻チューブ 3．食道瘻チューブ口からの強制給餌は限界あり！胃瘻チューブ　経鼻カテーテル　※短期間の使用に有効（数日）！＜利点＞　–  設置が容易 –  通常は鎮静や麻酔が不要＜欠点＞ –  粘稠度の高いものは給仕が困難 –  抜けやすい（嘔吐など） –  鼻に問題がある動物は不可胃チューブ ※ 腹壁を介して直接胃内へチューブを挿入長期の使用が可能（数ヶ月〜）　＜利点＞　–  –  –  太いチューブを挿入できるため殆どの処方食が注入可能嘔吐してもチューブの吐き出されることがない内視鏡で挿入可能（開腹必要なし）＜欠点＞ –  –  –  –  麻酔が必要胃に病変が存在する患者は使用不可チューブの逸脱，胃内容物の腹腔内流出に注意設置後2週間は抜去できない　給仕直前の確認（2日目） 7 食道瘻チューブ食道瘻チューブ ※ 経鼻カテーテルと胃瘻チューブの中間的な役割＜利点＞ n 　経鼻チューブより太いチューブ使用可能 n 　設置翌日から使用可能 n 　特別な器具を必要とせず，設置が簡単 n 　胃瘻チューブのような合併症なし＜欠点＞　n 　鎮静，麻酔が必要 n 　嘔吐すると抜けてしまうことあり（抜けても事故はなし） n 　通常は2週間以内の使用に留める（長期間は不可） n 　巨大食道，食道手術後などには使用不可チューブ設置後の確認抗がん剤の肝毒性，腎毒性肝臓，腎臓�毒性判定表（犬）� 肝臓，腎臓�毒性判定（猫）� 肝腎 Grade1 Grade2 Grade3 Grade4 ALT ：上限×1.5 AST ：上限×1.5 TBil :上限×1.5 BUN :上限×1.5 CRE :上限×1.5 ALT ：上限×1.5-‐4 (2週間未満） AST ：上限×1.5-‐2 T Bil :上限×1.5-‐3 ALT ：上限×4-‐10 AST ：上限×2-‐10 T Bil :上限×3-‐10 BUN :上限×2-‐3 CRE :上限×2-‐3 ALT :上限×10≦ AST :上限×10≦ T Bil :上限×10≦ 肝 BUN:上限.3以上 CRE:上限.3以上腎 BUN:上限×1.5-‐2 CRE:上限×1.5-‐2 VCOG-CTCAE　ver1.1. Vet Comp Oncol. 2011 Grade1 Grade2 Grade3 Grade4 ALT ：上限×1.25 AST ：上限×1.5 T Bil :上限×1.5 BUN :上限×1.5 CRE :上限×1.5 ALT ：上限×1.25-‐1.5 (2週間未満） AST ：上限×1.5-‐2 TBil :上限×1.5-‐3 ALT ：上限×1.5-‐2 AST ：上限×2-‐10 T Bil :上限×3-‐10 BUN :上限×2-‐3 CRE :上限×2-‐3 ALT :上限×2≦ AST :上限×10≦ T Bil :上限×10≦ BUN:上限×1.5-‐2 CRE:上限×1.5-‐2 BUN:上限.3以上 CRE:上限.3以上 VCOG-CTCAE　ver1.1. Vet Comp Oncol. 2011 8 肝酵素（ALT，ALP，ASTなど）のチェックが必須な抗がん剤 1.  ロムスチン n ALTが正常上限の3倍以下になるまで投薬は延期？ n 多くの症例でロムスチンの再投与は可能 n  但し減量は必要 2. イマチニブ投与前にビリルビンのチェックが必要な薬剤 T Bilが1.5mg/dl以上の時に減量が必要な抗がん剤 1.  ドキソルビシン 2.  ビンクリスチン 3.  ビンブラスチン ※代替薬を使用あるいは薬用量を50%減量腎機能（BUN，Cre，尿検査）のチェックが必須な抗がん剤腎機能障害が存在する際に禁忌な抗がん剤 1.  シスプラチン 2.  ストレプトゾトシン腎機能障害が存在する際に注意が必要な抗がん剤 1.  2.  3.  4.  5.  6.  7.  出血性膀胱炎カルボプラチンサイクロフォスファマイドメトトレキセートブレオマイシンエトポシドドキソルビシン（猫）ピロキシカム出血性膀胱炎 •  シクロホスファミド投与後に発症 •  発症メカニズム –  膀胱内にアクロレインが蓄積出血性膀胱炎の対策（予防）シクロホスファミド投与時 1.  利尿剤（フロセミド）の同時投与 2.  塩 3.  投薬は午前中に行う 4.  頻繁な散歩，トイレを促す ※投与前に尿検査を実施し，膀胱炎や尿石症が無いことを確認してから投与 9 治療後に皮膚の変化が起きうる抗がん剤皮膚の変化 •  脱毛，ヒゲの脱落（猫） –  ドキソルビシン •  色素脱失 –  トセラニブ抗がん治療後の脱毛アレルギーアレルギーに注意が必要な抗がん剤 1.  L-‐アスパラギナーゼ 2.  ドキソルビシン対策：投与前に抗ヒスタミン剤やステロイド剤の投与抗がん剤の漏えい 10 漏出時の障害が重度の抗がん剤 1.  2.  3.  4.  5.  ドキソルビシン ² 血管外に漏らさないようにするには！ドキソルビシンビンクリスチンビンブラスチンミトキサントロンアクチノマイシンD – 留置針は確実に入れること – 投与中は確実に監視する – 保定しながらの投与 – 暴れる動物は鎮静下で投与（点滴）少量の血管外漏出でも紅斑，発赤，腫脹，水疱性壊死を生じ、難治性の潰瘍を形成する可能性のある薬剤� � 漏れてしまった時の対処 A ドキソルビシン投与風景ドキソルビシン 1.  投薬を中止 2.  留置針は引き抜かず，その留置針周囲から周囲に漏れた薬液を可能な限り吸引 3.  患部を冷やす：冷湿布 –  1回10分，1時間毎，24時間 4.  漏れた場所を外科的に切除？ 5.  拮抗薬：デクスラゾキサンの投与（3時間以内） ※漏れた薬剤を局所に留めることが重要！漏れてしまった時の対処 B 拮抗薬：デクスラゾキサン ※漏出疑い3時間以内に600mg/㎡を生理食塩水に希釈し，15分かけて静脈内投与ビンクリスチン・ビンブラスチン 1.  2.  3.  4.  5.  投薬を中止留置針は直ぐに引き抜かない！留置針から周囲に漏出し薬剤を可能な限り吸引生理食塩水を局所注射温湿布を数時間適用局所吸収を促進することが重要！� サビーン５００ｍｇ　４５５９３円　（2014年４月17日） Zinecard(日本未発売） 500mg 70 000円 250mg 39 900円 11 漏出時の障害が中等度の抗がん剤漏れてしまった時の対処 C ミトキサントロン・アクチノマイシンD 1.  投薬を中止 2.  留置針は引き抜かず，その留置針周囲から周囲に漏れた薬液を可能な限り吸引 3.  患部を冷やす：冷湿布 –  1回10分，1時間毎，24時間 1.  2.  3.  4.  サイクロフォスファマイドカルボプラチンシスプラチンダカルバジン ※局所で発赤，腫脹などの炎症性変化を起こすが，一般的に潰瘍形成までは至らない薬剤対処：全てC まとめ漏出時の障害が低い抗がん剤 1.  ブレオマイシン 2.  メトトレキセート 3.  シタラビン ※多少の血管外漏出では炎症や壊死を起こしにくい対処：経過観察のみ •  抗がん治療後の動物には，色々な異変が起こる •  時には命に関わる事も！ •  動物をよく観察して徴候を早期に発見することが重要 12