1 １生１１ 運動系 Ⅲ 小脳・大脳基底核 ２０１６年 ７ 月４日（月） ９：０0- 12：20 目標：小脳や大脳基底核における運動の調節機構を 理解する 使用した図の主な出典 標準生理学 脳と運動（丹治 順） カンデル神経科学 神経科学－脳の探求－ 2 小脳 cerebellum 小脳 cerebellum 小脳皮質（灰白質）、髄質（白質）、小脳核 小脳の構造 小脳回 folium：横走する多数の小脳溝 小葉 lobule：小脳回の集まり（10葉） 小脳の区分 ５つの深い裂による区分が基本 第一裂 primary fissure 後上裂 posterior superior fissure 水平裂 horizontal fissure 錐体前裂 prepyramidal fissure 後外側裂 posterolateral fissure 片葉小節葉 flocculonodular lobe と 小脳体 を分ける 小脳体 corpus cerebelli 前後の区分 内外側の区分 前葉 anterior lobe（1-5葉） 第一裂で 後葉 posterior lobe（6-9葉） 分けられる 虫部 vermis 半球 hemisphere 中間部 intermediate part 外側部 lateral part 3 系統発生学的分類 原小脳 archicerebellum ：片葉小節葉 前庭神経からの入力を受ける → 前庭小脳 vestibulocerebellum 魚類、両生類の小脳のほとんどを占める 古小脳 paleocerebellum：虫部 主に脊髄からの入力を受ける → 脊髄小脳 spinocerebellum 鳥類、哺乳類でよく発達 新小脳 neocerebellum：半球 大脳皮質からの入力を受ける → 大脳小脳 cerebrocerebellum 霊長類、特にヒトで発達 4 小脳核 内側核 medial nucleus（室頂核 fastigial nucleus） 虫部に対応、主に体幹の運動に関係 中位核 interposate nucleus 球状核 globose nucleus 栓状核 emboliform nucleus 中間部に対応、主に四肢の運動に関係 外側核 lateral nucleus（歯状核 dentate nucleus） 半球部に対応、主に四肢の運動 小脳脚 上小脳脚 superior cerebellar peduncle 主に小脳核から脳幹および視床へ向かう遠心性線維 中小脳脚 middle cerebellar peduncle 大脳皮質から橋核を介して主として小脳半球部へ 向かう求心性線維 下小脳脚 inferior cerebellar peduncle 脳幹と脊髄から主として小脳虫部および中間部へ 向かう求心性線維 5 小脳と他の中枢神経系との連絡 入力系 ・前庭系（前庭器官からの一次求心性線維や前庭神経核）からの入力 原小脳（片葉小節葉）へ ・脊髄系（脊髄小脳路、脳幹の諸核を介して）からの入力 古小脳（虫部、中間部）へ 体部位局在性 下肢領域：前葉吻側部 上肢領域：前葉尾側部 ・大脳皮質系（脳幹の諸核を介して）からの入力 新小脳（半球部）へ 小脳への投射がみられる領域：頭頂連合野（5野）、一次運動野（4野）、 運動前野（6野）、前頭連合野（9、10野） 体部位局在性 下肢領域：前葉吻側部 上肢領域：前葉尾側部 後葉半球部 運動前野、前頭連合野からの投射 霊長類などで見られる 手の運動機能の発達に伴う 6 小脳と他の中枢神経系との連絡 7 出力系 ・前庭系の出力 片葉小節葉 前庭神経核 外眼筋運動ニューロン 脊髄運動ニューロン 頭の動きと眼球の動き、体の平衡との協調 ・脊髄系の出力 虫部 内側核 橋、延髄網様体 脊髄 外側前庭神経核（ダイテルス核） 脊髄 体の平衡や姿勢の維持にかかわり、反射的要素の 多い運動を調節 中間部 中位核 大細胞性赤核 視床腹外側核 脊髄 運動野、前頭連合野 大脳の運動性皮質と関連して、四肢の運動の細やかな調整 ・大脳皮質系の出力 半球部 外側核 小細胞性赤核 視床腹外側核・背内側核 下オリーブ核 皮質運動野 前頭連合野 小脳外側核 効率的で滑らかな、すばやい運動とそれに見合う姿勢の調整 小脳の3つの領域は それぞれ異なる入力元と 異なる出力先をもつ 前庭小脳：前庭系 前庭小脳 脊髄小脳 脊髄小脳：脊髄系 大脳小脳：大脳皮質系 大脳小脳 8 小脳の神経回路網 小脳皮質：層構造（３層） 分子層 プルキンエ細胞層 顆粒 (細胞) 層 9 小脳皮質の細胞 分子層： ・バスケット細胞 basket cell（GABA作動性） ・星状細胞 stellate cell（GABA作動性） プルキンエ細胞層：・プルキンエ細胞 Purkinje cell（GABA作動性） 顆粒細胞層： ・顆粒細胞 granule cell（グルタミン酸作動性） ・ゴルジ細胞 Golgi cell（GABA作動性） ・ルガロ細胞 Lugaro cell（GABA作動性） プルキンエ細胞 Purkinje cell 正面から見た図 側面から見た図 10 小脳への入力線維 ・苔状線維 mossy fiber 起始核：脊髄、脳幹網様体、前庭神経核、橋核など 上、中、下小脳脚を通る 顆粒細胞、ゴルジ細胞に終末 ・登上線維 climbing fiber 起始核：下オリーブ核 下小脳脚を通る すべての抑制性細胞（特にプルキンエ細胞） 小脳からの出力 ・プルキンエ細胞（GABA作動性細胞） 小脳皮質唯一の出力細胞 （小脳核細胞、前庭神経核などへ） 小脳皮質内の神経回路 11 12 プルキンエ細胞への興奮性入力 平行線維入力 苔状線維 → 顆粒細胞 → プルキンエ細胞 平行線維 parallel fiber 顆粒細胞からプルキンエ細胞への投射線維 樹状突起の先端部で終止 １個のプルキンエ細胞に平均約1800個 の顆粒細胞が入力 登上線維入力 登上線維 → プルキンエ細胞 糸球体構造 glomerulus 樹状突起にまつわりつくように終止し、 強い興奮作用を与える。 １個のプルキンエ細胞に登上線維１本(１対１の関係） 13 プルキンエ細胞で観察される興奮性シナプス後電流 平行線維 平行線維入力 登上線維入力 All or none 段階的 登上線維 ２発刺激 paired pulse facilitation（PPF） ２発刺激 paired pulse depression（PPD） 14 登上線維の単一支配は発達とともに形成される 多重支配 multiple innervation 単一支配 single innervation Hashimoto and Kano, Neuron 38: 785-796, 2003 東京大学 狩野研HPより プルキンエ細胞の活動 平行線維入力によって生じる活動 単純スパイク simple spike ～ 40 Hz 登上線維入力によって生じる活動 複雑スパイク complex spike ～ 1 Hz 15 小脳の機能単位 16 前後方向にモジュール構造：帯域 （ゾーン）zone zone はさらに微小領域 マイクロゾーンmicrozone に分けられる。 前後方向 下オリーブ核の特定の 領域から登上線維入力 プルキンエ細胞の軸索 を特定の小脳核、前庭 神経核へ投射 小脳皮質ー核ー複合体 17 小脳の機能 小脳の協調作用 フルーラン (1824) 小脳を切除した鳩は、飛び方がふらふらして目的地にたどり着けない 「小脳がなくても動物は動くことができる。動くこと自体は筋肉とこれを支配す る脊髄の働きによるもので、小脳とは直接関係ないであろう。また、小脳がなく ても、動物は自発的に動こうとする。従って、運動しようとする意志は小脳では なくて、おそらくは大脳半球から起こるであろう。結局、小脳がないために起 こっている障害は、運動における協調の欠如である。」 協調：多くの筋を同時に、巧みに操り、身体の各部を有機的に組み合わせて 運動を滑らかに遂行させること。 小脳を切除 協調が失われ、運動は不器用で拙劣なものとなり、歩く にしてもよろめきながらでしか歩けなくなる。 小脳失調（小脳性運動失調） cerebellar ataxia 平衡障害 ：体幹歩行失調 trunk and gait ataxia、眼振 筋緊張障害：筋緊張低下 hypotonia、筋力低下 asthenia 運動障害 ：小脳性時間測定異常 cerebellar dyschronometry、推尺異常 dysmetria、 企画振戦 intention tremor、動作の解離 decomposition、協調運動不能 asynergia 指－鼻テスト Finger-nose test (FN test) 18 19 小脳の機能 小脳による適応制御 前庭動眼反射の適応 コントロール 拡大鏡装着 頭部回転 頭位 眼位 頭位－眼位 Boyden & Raymond, Neuron 39: 1031-1042, 2003 前庭動眼反射の神経回路 フィードフォワードのシステム 20 うまく働くための調節系＝小脳 前庭神経核には、前庭神経からのプラス入力 とプルキンエ細胞からのマイナス入力が入っ ており、両者のバランスによって前庭神経核 からの出力の大きさが決定され、運動ニュー ロンに送られる 小脳は前庭動眼反射の大きさを制御する 登上線維：下オリーブ核からの入力線維 網膜上の像の動きを検知 前庭動眼反射には出力信号をフィードバックして 入出力関係を調整する回路が存在しない 顆粒細胞からプルキンエ細胞へのシナプス 伝達効率を変化させる 小脳における前庭動眼反射適応の制御 21 小脳における運動学習のメカニズム 長期抑圧 long-term depression, LTD 22 平行線維と登上線維をほぼ同時に活性化すると、 平行線維とプルキンエ細胞間のシナプス伝達効率 が一定期間低下する 登上線維からの入力信号：教師信号 平行線維の活性化の2~300ミリ秒以内に登上線維が活性化した場合に長期抑圧が起こりやすい 23 実行された運動の軌道や結果に関す る情報は，感覚情報として中枢神経 系にフィードパックされる．この フィードパックされた感覚情報が， 意図していた感覚情報と異なる場合， 目的とするパフォーマンスを実現す るためには，その誤差を修正して運 動指令を書き換える 長期抑圧 視覚情報 実行された運動の結果 24 小脳における長期抑圧のメカニズム シナプス後部におけるAMPA受容体の数の減少 脳科学辞典より ステップ1 25 平行線維からの入力による代謝型グルタミン酸受容体 mGuR1の活性化により小胞体からカルシウムが放出 + 登上線維からの入力による脱分極により電位依存性 カルシウムチャネルからカルシウムが流入 プルキンエ細胞内のカルシウム濃度が上昇し、PKCが活性化 活性化されたPKCはAMPA受容体のGluA2サブユニットの C末細胞内領域のセリン残基（S880）をリン酸化 AMPA受容体はアンカータンパク質であるGRIPから解離 26 ステップ２ AMPA受容体 側方拡散によってendocytic zoneに運ばれる クラスリン依存性のエンドサイトーシスによって 細胞内へ取り込まれる シナプス後部におけるAMPA受容体の数の減少 デルタ２グルタミン酸受容体（GluD2）の関与 27 脱リン酸化酵素 アミノ酸876番のチロシン (Y876）を脱リン酸化 運動学習をめぐる２つの仮説 28 片葉仮説 反対仮説 運動学習の際に重要であるのは小脳 皮質であり、プルキンエ細胞上で生 じるシナプス可塑性（たとえばLTD） がその原因である 伊藤 正男 小脳皮質が運動学習において主たる役割 小脳皮質以外の神経核（たとえば 前庭神経核）が運動学習には重要 であって、小脳皮質はその神経核 へ必要な情報を送る役割をしている Stephen G. Lisberger 小脳皮質が運動学習において副次的な役割 内野善生 めまいと平衡調節 金原出版 視運動性反応（OKR）の適応：永雄らの実験 局所麻酔剤のリドカインを 両側の片葉に微量注入しそ の神経活動を遮断すると、 その日のトレーニングに よって増加した利得は消去 されるが、前日までのトレ ーニングによって増加した 利得は影響を受けなかった 29 前庭神経核での 活動は上昇していた 永雄、北澤 Brain and Nerve 60:783-790, 2008より 短期の運動記憶は小脳皮質に形成されるが、長期の運動記憶は前庭神経核に保持される 30 運動学習における記憶痕跡は、学習の時間経過に依存して移動する可能性が 注目されている これまで対立してきた片葉仮説と その反対仮説は、運動学習の時間 経過まで考慮すると、共に支持されうる 永雄、北澤 Brain and Nerve 60:783-790, 2008より 小脳まとめ 31 ・運動の 調整 と運動 学習 に関与 ・小脳の機能単位： ゾーン と マイクロゾーン ・小脳皮質： 3層構造・・・ 分子 層 、 プルキンエ細胞 層 、顆粒細胞 層 主なニューロン 顆粒細胞（ 興奮性 ） プルキンエ細胞（ 抑制性 ） 00 介在ニューロン群（ 抑制性 ） 興奮性入力： 登上線維 と 苔状線維 抑制性出力：プルキンエ細胞（ 登上線維 入力と 平行線維 入力を受ける） ・小脳における運動学習のメカニズム 長期抑圧 平行線維 と 登上線維 の活性化により生じる 平行線維 と プルキンエ細胞 間 のシナプス伝達効率が低下する 32 大脳基底核 Basal ganglia 大脳基底核 basal ganglia 終脳の基底部にあり、内包によって間脳から 隔てられている大きな神経核群 33 終脳の分化に伴い線条体 (striatum) から発生 原線条体 archistriatum・・・扁桃体（辺縁系） 旧線条体 paleostriatum・・・淡蒼球 globus pallidus 新線条体 neostriatum・・・尾状核 caudate nucleus 被殻 putamen 線条体（尾状核、被殻） 淡蒼球（内節、外節） 視床下核 黒質（網様部、緻密部） 34 大脳基底核の構成 入力部 線条体（尾状核＋被殻） 介在部 淡蒼球外節 視床下核 出力部 淡蒼球内節 黒質網様部 調整部 黒質緻密部 基底核の構成 （１）線条体 striatum 尾状核 caudate nucleus 被殻 putamen 線条体のニューロン ・有棘細胞 spiny neuron 出力細胞、GABA作動性 ・無棘細胞 non-spiny neuron Ⅰ型 -- 小さい、GABA作動性 Ⅱ型 -- 巨大細胞、ACh作動性 35 36 線条体の構造：コンパートメント構造 ・パッチ（齧歯類ではストリオソーム） ラット線条体 ・マトリックス 緑蛍光：ストリオソーム パッチは発生学的に早く生まれ、ドーパミン入力を 受けながら出現してくるのでドーパミンアイランド 無蛍光：マトリックス とも呼ばれるが、マトリックスはその後に発生し結 果的に線条体全体の85％程度を占めるようになる MOR: μオピオイド受容体 脳科学辞典より ・パッチ（ストリオソーム） オピオイド受容体が濃密に分布 ・マトリックス アセチルコリンエステラーゼ カルビンディン ソマトスタチン が強く発現 μオピオイド受容体の抗体染色 脳科学辞典より 37 パッチ・マトリックスへの入力 主に眼窩前頭皮質や島などの辺縁系大脳皮質 広範囲な大脳新皮質 パッチ 視床からの入力はマトリックスへ 脳科学辞典より （２）淡蒼球 globus pallidus 内節 internal segment 外節 external segment 大型細胞はGABA作動性 （３）視床下核 subthalamic nucleus グルタミン酸作動性ニューロン （４）黒質 substantia nigra 網様部 pars reticulata GABA作動性ニューロン 緻密部 pars compacta ドーパミン作動性ニューロン 38 39 主な入力投射路 （１）皮質－線条体投射 （２）視床－線条体投射 広範な皮質領野から投射 基本的には両側性 正中中心核、束傍核 前頭前野 尾状核 運動前野 尾状核、被殻 運動野、体性感覚野 被殻 グルタミン酸作動性 体部位局在（運動野 → 被殻） 下肢領域：背吻側 上肢領域：腹尾側 被殻 髄板内核群 尾状核 （中心傍核、内側中心核） グルタミン酸作動性 （３）縫線核－線条体投射 背側縫線核からの投射線維 セロトニン作動性 （４）皮質－視床下核投射 ハイパー直接路の入力部 主に前頭葉からの入力 体部位局在がみられる 40 主な中継路 （１）線条体－淡蒼球投射、線条体－黒質投射路 新線状体 GABA 淡蒼球（内節、外節）、黒質網様部 P 物質 substance P 外節 GABA 視床下核 視床下核－淡蒼球投射 淡蒼球、黒質のGABA濃度低下 ハンチントン舞踏病 視床下核 内節 グルタミン酸 視床下核に限局した損傷 （２）黒質－線状体投射路 黒質緻密部 （３）淡蒼球－視床下核投射 吻側 尾状核 尾側 被殻 ドーパミン作動性線維 ：主にコリン作動性介在ニューロンと結合 新線状体でのドーパミン含有量低下 パーキンソン病 ヘミバリズム（対側性） hemiballism 主な出力投射路 41 （１）淡蒼球－視床投射路 外側腹側核吻側部 (VLo) 内節 前腹側核主部 (VApc) 運動野 正中中心 (CM) 内節の外側（レンズワナ） 内節の内側（レンズ束） H野 視床束 （２）黒質－視床投射路 網様部 前腹側核大細胞部 (VAmc) 外腹側核内側部 (VLm) 背内側核外側部 (MDpl) （３）黒質－上丘、黒質－被蓋投射路 網様部 上丘中間層 脚橋被蓋核 前頭連合野 大脳皮質－基底核ループ 大脳皮質からの入力を収集し、その情報を 処理して、出力を視床経由で大脳皮質へ送る 脳全体からみるとループ状の神経回路を形成 大脳皮質で計画された運動プログラムに基づいて， 必要とされる運動を促通し，不要な運動を抑制する 42 ループの構造化 ある領野から入力を受け取るループはその出力をその関連領野へ送る 43 大脳基底核の動作原理 44 入力部 線条体の特性 ・多数の入力が収束 線条体 大脳皮質から大量の入力線維 ・線条体細胞の入出力特性 多数の情報が収束 多数の入力情報の中から、特定の意味のある 情報を取り出す 線条体の細胞 簡単には興奮せず、少しばかりの入力 には反応しない 興奮させ、出力信号を発生するためには ・多くの入力が同時に入る ・極めて強い入力が入る 必要がある 情報のフィルターとしての役割 ドーパミンによって調節 特性が可変なフィルター 大脳基底核の動作原理 出力部 淡蒼球内節、黒質網様部 出力細胞：抑制性細胞 出力先の活動にブレーキをかけている 定常的抑制 ＝ 大脳基底核の出力作用 基底核出力の直前に２つの作用系が存在 ・脱抑制系 必要とされる運動を促通 抑制出力を取り除きブレーキを外す ・抑制強化系 不要な運動を抑制 抑制性出力をさらに強める 45 46 直接系と間接系 直接系：脱抑制系 大脳連合野 運動野 興奮性 入力 線条体 間接系 線条体の出力が基底核の出力部に直接接続 抑制性 抑制性 細胞活動 細胞活動 上昇 出力先の細胞活動 低下 脱抑制 上昇 直接系 間接系：抑制強化系 淡蒼球 視床 興奮性 入力 視床下核 線条体の出力 淡蒼球 視床下核 抑制性 抑制性 興奮性 抑制性 細胞活動 細胞活動 細胞活動 細胞活動 上昇 低下 上昇 基底核の出力部 上昇 抑制強化 基底核出力部 出力先の細胞活動 低下 黒質網様部の上丘における脱抑制効果 Glu GABA GABA Glu 47 ハイパー直接路と間接路は直接路とは反対の効果 48 ドーパミン調節系 ドーパミン受容体 Gタンパク質共役型受容体 D1～D5の5つのサブタイプ ドーパミンD1 受容体とD2 受容体 を持つニューロンにそれぞれ チャネルロドプシンを発現させて 直接路と間接路をそれぞれ活性化 させた場合 49 ・D1 様受容体（D1、D5） Gs/olfに共役してアデニル酸シクラーゼを 活性化する ・D2様受容体（D2、D3、D4） Gi/oに共役してアデニル酸シクラーゼを 抑制する 直接系 D1 受容体を介してプラス方向 （興奮性）の作用を受ける 間接系 D2 受容体を介してマイナス方向 （抑制性）の作用を受ける 運動促進 運動抑制 大脳基底核による運動学習 運動の手続き学習（技能や習慣）に関与 ドーパミンニューロン 予想に反して報酬が得られた場合：活動上昇 報酬が得られなかった場合：活動減少 実際の報酬と予想した報酬の差をコード 50 運動学習における大脳基底核と小脳の役割 大脳基底核 外界の手がかりに応じた適切な運動を，経験を通じて選択していく 「条件つき運動学習」（conditional motor learning） に関与 小脳 課題を繰り返す間に感覚情報における誤差を検出して，長期抑圧 （LTD）に基づいてその誤差を減少させる「誤差学習」（error learning）に関与 51 大脳基底核疾患 大脳基底核が障害を受けると、筋の緊張と運動に 様々な障害を生じる 臨床的には、錐体外路症候群と呼ばれる症状を示す ・運動減少症：運動開始や遂行が困難 hypokinetic disorder ・運動過多症：不随意運動を伴う hyperkinetic disorder 52 運動量と筋緊張の2軸でみると 運動減少症 黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの欠落 53 パーキンソン病 主徴 ① 無動症 akinesia、寡動 bradykinesia 運動の開始ができない、できても速さが十分でない ② 振戦 tremor 4~5 Hzの安静時にみられる手足のふるえ ③ 固縮 rigidity 筋緊張の亢進 ④ 姿勢反射障害、姿勢歩行の異常 ⑤ 抑うつ傾向 脚橋被蓋核 運動減少と筋緊張亢進 橋網様体 脊髄抑制性介在ニューロン 筋緊張亢進 脱抑制 運動過多症 54 （１）ハンチントン病 Huntington’s disease 主徴 ① 常染色体優性遺伝 ② 舞踏病 chorea と呼ばれる顔面、 四肢などにおこる速やかで不規則 な異常運動 ③ 痴呆などの精神症状 発症後15-20年で死亡 脚橋被蓋核 筋緊張が低下した状態で不随意運動が生じる 随時、視床や大脳皮質に脱抑制が起こるため 不必要なときに不必要な運動が生じる 橋網様体 脊髄抑制性介在ニューロン 筋緊張低下 抑制強化 運動過多症 （２）ヘミバリスム hemiballism 四肢を乱暴に投げ出すような突然の激しい不随意運動 視床下核の病変（通常は出血、梗塞） 淡蒼球内節・黒質網様部ニューロンの活動が減弱 55 （３）アテトーゼ athetosis 主に四肢や顔面に生じる緩やかで緩慢な不随意運動 筋緊張は異常運動に伴って亢進したり弛緩したりする （４）ジストニア dystonia アテトーゼよりゆっくりした動き 固定されたような異常姿勢 緊張が亢進した状態で、 不随運動が生じている 直接路と間接路ともに 活動性が亢進 大脳基底核 56 直接路と間接路 脱抑制 と 抑制強化 大脳皮質 と 脳幹 の時間的・空間的な 活動動態を協調的に制御し、適切な運動機能 の発現に寄与する 大脳基底核の障害やドーパミン作動系の異常 随意運動の異常や筋緊張の異常などの 特有な運動障害が生じる ドーパミン作動性ニューロン 大脳基底核の活動を調整 運動の手続き学習に関与
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