(2) 環境化学物質曝露－ 5）フタル酸エステル類環境化学物質－フタル酸エステル類－による影響荒木敦子【フタル酸エステル類とは】フタル酸エステル類は、ベンゼン環に二つのアルキル基がエステル結合している構造を持ち、沸点は 240-260～380-400℃と高く、揮発性はあまり高くない半揮発性有機化合物である。その用途は多岐にわたり、可塑剤（柔軟性を与えて成型し易くする）としてプラスチック製品や塩化ビニル製品に加えられることが多いが、その他にも医療器具、医薬品、化粧品、香水の賦香剤、パーソナルケア用品、洗剤、クリーニング剤、接着剤、農薬の補助剤、塗料、繊維製品、内装材、フロアタイル、食品容器、ラップ等に使用される。最も多く使用される化合物は DEHP（ジ(2-エチルヘキシル)フタル酸）で、その他 DiBP（ジイソブチルフタル酸）、DINP（ジイソノニルフタル酸）等がある。フタル酸エステルは塩化ビニルや樹脂とは化学的に結合していないため、時間の経過とともに徐々に滲みだし、空気やダストなどとの間で濃度の平衡を保つと考えられている。代謝は比較的早く、体内での蓄積性はほとんどないが、その汎用性の高さから、恒常的に曝露されると考えられている。実際に生体からは尿、血清、羊水、母乳から検出され、また環境中では空気中、ダスト中、水、食べ物、牛乳から検出される。曝露経路としては、フタル酸エステル類を含む食品、水や液体の摂取、乳幼児にとっては玩具をしゃぶることで経口摂取される。また、パーソナルケア用品のうち例えば制汗剤などのエアロゾルやダストの吸入、化粧品やパーソナルケア用品からの皮膚吸収のほか、一部医療器具などからの非経口曝露が懸念される。【諸外国で行われたフタル酸エステル類と健康影響に関する報告】動物実験からは、抗アンドロゲン作用とテストステロン濃度の異常、性分化、特に男性生殖器の異常、出生体重低下や早産、アレルゲンまたは免疫系へのアジュバント作用が報告されているが、人を対象とした疫学研究は少ない。生殖器系への影響としては、停留精巣の男の子と健康な男の子を対象にした研究で、母乳中フタル酸エステル類代謝物濃度とテストステロンの負の相関やステロイドホルモン結合蛋白質や黄体形成ホルモンとの正の相関がある。また、赤ちゃんの身体測定から胎児期のお母さんの尿中フタル酸エステル類濃度や羊水中濃度が高いと、肛門性器間距離の低下、陰茎長や陰茎の太さが小さくなることが報告されている。成人男性では、不妊症傾向の男性で、フタル酸エステル類の濃度が高いと精子の濃度や量・運動性が低い事が報告されているが、一般集団ではその関連性は見られない。また、胎児期曝露による児の精子能への影響についても不明である。一方、曝露による女児の思春期早発や早期乳房発育が報告されているが、いずれの報告もサンプル数が少なく、因果関係はわかっていない。胎児や生後発達への影響としては、曝露は在胎週数を低下させる結果と増長させる結果があるが、対象とする化合物の構造によって相反する可能性があり、その影響は解明されていない。また、生後の発達では、曝露と学童の問題解決力、注意力、集中力、適応力、言語力などが負の相関を示すことが報告されているが、報告数は 2 報と少なく横断研究のため、因果関係についてはわかっていない。アレルギーや喘息に関しては、フタル酸エステル類（特に DEHP）が含まれるポリ塩化ビニル製の床材や壁紙の使用が有意に喘鳴、咳漱等の呼吸器系の症状リスクをあげること、ダストに含まれる DEHP や BBzP 濃度が喘鳴、鼻炎、湿疹のリスクになることが報告されたが、いずれも北欧・東欧の報告で報告数は限定されている。【北海道大学環境健康科学研究教育センターにおける研究】私たちの研究グループでは、日本の 6 地域の比較的新しい戸建て住宅、および地域の小学生を対象に室内フタル酸エステル類とアレルギーやシックハウス症候群との関連について研究を実施してきた。その結果、ダスト中 DEHP 、DINP 濃度は欧米や中国、台湾等の諸外国と比較して高めだったが、DnBP や BBzP はむしろ低い濃度であった（図１）。また、小学生の尿中フタル酸エステル類の代謝物濃度を調べた結果、DEHP 代謝物の MEHP や 5ox-MEHP は諸外国よりも高い濃度であった(図 2)。このことから、日本では DEHP は室内空気質からの曝露レベルが高く、また個人曝露量も多い事が明らかになった。戸建て住宅においてフタル酸エステル類曝露と居住者の健康では、BBzP で皮膚炎（OR=2.1, 95%CI:1.1-4.0）、 DEHP で結膜炎（OR=3.5, 95%CI: 1.6-8.9）, DEHA（アジピン酸ジエチルヘキシル）で喘息（OR=3.25, 95%CI: 1.46-7.23）と結膜炎（OR=2.23, 95%CI: 1.23-4.07）の有訴リスクが高い結果となった（表１）。札幌市内小学生 6400 人を対象に調査を行い、住宅環境測定を行った 128 軒について解析した結果では、床ダスト中の DnBP, DEHP 濃度が児の鼻結膜炎の有訴のリスクが高い結果となった（DnBP: OR=2.5, 95%CI:1.1-5.3; DEHP: OR=10.2, 95%CI: 2.3-45.4、性、学年、親のアレルギー歴、世帯収入、湿度環境、ダニ、エンドトキシン、βグルカンで調整）。一方、尿中代謝物濃度と喘息やアレルギーとの関連は見られなかった。この理由の一つとして、住宅環境測定を行った小学生児童のサンプルサイズが不十分であったことが考えられる。そこで、現在は北海道スタディの 7 歳児を対象に自宅ダストと尿を採取し、フタル酸エステル類曝露と喘息・アレルギーとの関連を調査中である。一方、これらの研究は横断研究であり、因果関係を証明することが困難であるため、更なる疫学研究が必要とされている。そこで、フタル酸エステル曝露による次世代影響を検討するために、保存してあった母体血中の DEHP 代謝物である MEHP の濃度を調べ、臍帯血中 IgE および 18 ヶ月、42 カ月児の喘息・アレルギー有病へのリスクを前向き研究として検討した。これまでの解析の結果からは、胎児期の DEHP 曝露と IgE および 18 ヶ月、42 カ月児の喘息・アレルギー有病との関連性は得られていない事から、DEHP 曝露によるアレルギー発症への次世代影響はない可能性が示唆された。 1200 DEHP µ g/gダスト 1000 DINP DnBP BBzP 800 600 400 200 0 図 1 床ダスト中のフタル酸エステル類濃度図 2 床ダスト中フタル酸エステル類濃度と居住者のアレルギー症状との関連表 1 表２　床ダスト中フタル酸エステル類濃度と住人のアレルギー症状有訴との関連 (n=390) DIBP DnBP BBzP DEHP DINP DEHA OR 2.20 1.41 1.90 1.34 0.94 3.25 Asthma (95%CI) (0.85, 5.72) (0.76, 2.6) (0.77, 4.67) (0.45, 4.03) (0.37, 2.34) (1.46, 7.23)** Dermatitis OR (95%CI) 1.23 (0.59, 2.53) 1.09 (0.69, 1.71) 2.12 (1.14, 3.97)* 1.54 (0.72, 3.29) 0.88 (0.46, 1.71) 2.23 (1.23, 4.07)** OR 0.81 0.73 1.41 0.88 0.93 1.12 Rhinitis (95%CI) (0.42, 1.56) (0.48, 1.1) (0.83, 2.38) (0.45, 1.72) (0.53, 1.61) (0.66, 1.92) Conjunctivitis OR (95%CI) 1.18 (0.49, 2.80) 1.14 (0.69, 1.88) 1.46 (0.71, 3.04) 3.74 (1.56, 8.94)** 0.64 (0.30, 1.39) 1.11 (0.53, 2.34) Each environmental variable was modeled separately using a logistic‐regression model. The odds ratios were calculated using log10‐transformed variables. Asthma and allergies models were adjusted for gender, age, smoking, wall‐to‐wall carpet, renovation, dampness index, and pollen allergy. (n=390) *:p< 0.05, **:p< 0.01 【研究業績一覧】＜論文＞ 1) A. Kanazawa, S. Ikue, A. Araki, M. Takeda, M. Ma, R. Kishi: Association between indoor exposure to semi-volatile organic compounds and building-related symptoms among the occupants of residential dwellings. Indoor Air 20(1):72-84 (2010) 2) アイツバマイゆふ、荒木敦子、岸玲子「研究最前線室内空気中フタル酸エステル類曝露とアレルギーへの影響」Endocrine Disrupter News Letter 15(1):2 (2012) ＜学会発表＞ 1) International Society of Exposure Science 22nd Annual Meeting (Seattle, USA：2012 年 10 月 28 日－11 月 1 日) ○ Atsuko Araki, Toshio Kawai, Tazuru Tsuboi, Yu Ait Bamai, Tomoya Takeda, Eiji Yoshioka, Shuji Tajima, Shigekazu Ukawa, Cong Shi, Reiko Kishi：Determination of phthalate metabolites in urine of children and their family -Exposure assessment to plastisizer and flame retardants and their risk on children (3)- 2) International Society of Exposure Science 22nd Annual Meeting (Seattle, USA：2012 年 10 月 28 日－11 月 1 日) Tsuboi Tazuru, Toshio Kawai, Atsuko Araki, Yu Ait Bamai, Reiko Kishi：Determination of human urinary metabolites of five phthalate by gas chromatography-mass spectrometry -Exposure assessment to plastisizer and flame retardants and their risk on children (1)- 3) International Society of Exposure Science 22nd Annual Meeting (Seattle, USA：2012 年 10 月 28 日－11 月 1 日) Toshio Kawai, Tsuboi Tazuru, Atsuko Araki, Yu Ait Bamai, Reiko Kishi ： Phthalic anhydride as a marker of total uptake of phthalate diesters -Exposure assessment to plastisizer and flame retardants and their risk on children (2)- 4) 30th International Congress on Occupational Health (Cancun, Mexico：2012 年 3 月 18－23 日) Reiko Kishi, Atsuko Araki, Ikue Saito, Eiji Shibata, Ayako Kanazawa, Kanehisa Morimoto, Kunio Nakayama, Masatoshi Tanaka, Tomoko Takigawa, Takesumi Yoshimura, Hisao Chikara, Yasuaki Saijo：Phthalate in house dust and tis relation to sick building syndrome and allergic symptoms. 1) 第 82 回日本衛生学会（京都：2012 年 3 月 24－26 日）田川雅大、内藤久雄、林由美、川野愛子、佐々木成子、荒木敦子、小林澄貴、岸玲子「ヒトの出産前後における血液 DEHP 代謝物濃度の解析」 2) 第 62 回北海道公衆衛生学会（旭川：2010 年 9 月 18 日）アイトバマイゆふ、荒木敦子、斎藤育江、竹田智哉、早川敦司、吉岡英治、岸玲子「小学生のシックハウス症候群と住環境に関する研究(２)− ダスト中フタル酸エステル類濃度との関連 −」 3) 2009 年度室内環境学会総会（大阪：2009 年 12 月 13-15 日）斎藤育江、金澤文子、荒木敦子、森本兼曩、中山邦夫、柴田英治、田中正敏、瀧川智子、吉村健清、力寿雄、栗田雅行、小縣昭夫、岸玲子「住宅室内ハウスダスト中の可塑剤、難燃剤濃度」 4) 第 78 回日本衛生学会（熊本：2008 年 3 月 28-31 日）金澤文子、斎藤育江、荒木敦子、竹田誠、矢口久美子、岸玲子「札幌市一般住宅におけるフタル酸エステル、リン酸トリエステルによる室内汚染－実態解明とシックハウス症候群との関連－」 5) 第 77 回日本衛生学会（大阪：2007 年 3 月 25-28 日）金澤文子、斎藤育江、竹田誠、荒木敦子、馬明月、瀬戸博、岸玲子「札幌市一般住宅におけるフタル酸エステル、リン酸トリエステル、殺虫剤による室内汚染の実態」＜報告書＞平成 23 年度環境研究総合推進費「可塑剤・難燃剤の曝露評価手法の開発と小児アレルギー・リスク評価への応用」【 C-1151】による研究委託業務中間研究等成果報告書研究代表者：岸玲子平成 20-22 年度総合研究報告書「シックハウス症候群の原因解明のための全国規模の疫学研究 -化学物質及び真菌・ダニ等による健康影響の評価と対策」研究代表者：岸玲子事業名：厚生労働科学研究費補助金健康安全・危機管理対策総合研究事業【参考文献】 1. Ferguson KK, Loch-Caruso R, Meeker JD. Urinary phthalate metabolites in relation to biomarkers of inflammation and oxidative stress: NHANES 1999-2006. Environ Res 2011;111(5): 718-726 2. Jurewicz J and Hanke W. Exposure to phthaltes: reproductive outcome and children health. A review of epidemiological studies. IJOMEH 2011;24(2):115-41 3. Cho SC, Bhang SY, Hong YC, Shin MS, Kim BN, Kim JW. Relationship between environmental phthalate exposure and the intelligence of school-age children. Environ Health Perspect 2010;118(7):1027-32. 4. Engel SM, Miodovnik A, Canfield RL, Zhu C, Silva MJ, Calafat AM, et al. Prenatal phthalate exposure is associated with childhood behavior and executive functioning. Environ Health Perspect 2010;118(4):565-71. 5. Larsson M, Hagerhed-Engman L, Kolarik B, James P, Lundin F, Sundell J, et al. PVC flooring and its association with incident asthma in Swedish children. Indoor Air 2010;20: 494-501. 6. Huang P-C, Kuo P-L, Chou Y-Y, Lin S-J, Lee C-C. Association between prenatal exposure to phthalates and the health of newborns. Environ International 2009;35:14-20. 7. Kim BN, Cho SC, Kim Y, Shin MS, Yoo HJ, Kim JW, et al. Phthalates exposure and attention-deficit /hyperactivity disorder in school-age children. Biol Psychiatry 2009;66(10):958-63. 8. Kolarik B, Naydenov K, Larsson M, Bornehag CG, Sundell J. The association between phthalates in dust and allergic diseases among Bulgarian children. Environ Health Perspect 2008;116:98-103. 9. Swan SH. Environmental phthalate exposure in relation to reproductive outcomes and other health endpoints in humans. Environ Res 2008;108(2):174-84. 10. Wolff MS, Engel SM, Berkowitz GS, Ye X, Silva MJ, Zhu C, et al. Prenatal phenol and phthalate exposures and birth outcomes. Environ Health Perspect 2008;116:1092-7. 11. Huang PC, Kuo PL, Guo YL, Liao PC, Lee CC. Associations between urinary phthalate monoesters and thyroid hormones in pregnant women. Hum Reprod 2007;22(10):2715-22. 12. Swan SH, Main KM, Liu F, Stewart SL, Kruse SL, Calafat AM, et al. Deaease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environ Health Perspect 2005;113:1056-61. 13. Bornehag CG, Sundell J, Weschler CJ, Sigsgaard T, Lundgren B, Hasselgren M, et al. The association between asthma and allergic symptoms in children and phthalates in house dust: A nested case-control study. Environ Health Perspect 2004;112:1393-7. 14. Jaakkola JJ, Parise H, Kislitsin V, Lebedeva NI, Spengler JD. Asthma, wheezing, and allergies in Russian schoolchildren in relation to new surface materials in the home. Am J Pub Health 2004;94:560-2. 15. Silva MJ, Reidy JA, Herbert AR, Preau Jr JL, Needham LL, Calafat AM. Detection of phthalate metabolites in human amniotic fluid. Bull Environ Contam Toxicol 2004;72:1226-31. 16. Latini G, Felice CD, Presta G, Del Vecchio A, Paris I, Ruggieri F, et al. In utero exposure to di-(2-ethylhexyl) phthalate and duration of human pregnancy. 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