第３６回日本トキシコロジー学会学術年会ランチョンセミナー主催：株式会社スリーエス・ジャパン講演要旨食の安全と最近注目される有用成分の作用機序昭和大学薬学部毒物学教室吉田武美平成２０年は、中国からの輸入食品中の有機リン系殺虫剤メタミドホス混入による健康被害を機に、食の安心・安全が大きな社会問題となった年であった。食の安全を確保・担保することは、極めて重要であることは言を俟たない。食の起源となる自然界には、動・植物由来の強烈な毒性を有する化学物質があるとともに、医薬品やそのリード化合物として極めて有益な化合物も存在する。これらのことは、人類の長い歴史の中での弛まない努力と経験を通して、科学・技術の進歩とともに明らかにされてきたものである。中でも植物に存在する含窒素化合物、モルヒネなどいわゆるアルカロイドは、毒性・有用性の面からよく知られている代表例である。トリカブトに含まれるアコニチンなどのアコニットアルカロイドは、毒性の面で有名であるが、本植物は、附子として生薬、漢方薬の領域では修治を施し、広く用いられている。さて、最近人々の健康増進・維持への意識が高まりにつれ、健康食品やサプリメント関連、加えて代替医療の概念の出現などで、食の安全を含め、植物や食品成分への関心が高まっている。そのため、健康食品やサプリメントは、大きな市場を構成している。健康食品の中には、抗酸化作用を謳っている物が多いが、その実際の作用機序等に関しては、不明な点も少なくない。最近の、科学技術の進歩により、食品・健康食品からの有効成分の抽出・同定が進み、また得られた化合物の興味深い作用機序が明らかにされつつある。このことは、代替医療としての意味付けにも必要となるかもしれない。この観点で、かつてカロテンやリコピンが、ガンの化学予防物質としての幅広い検討がなされたことがあった。植物・食品成分のガンをはじめ慢性疾患などの化学予防薬としての有効性の有無に関する取り組みは、現在も行われており、緑茶成分エピガロカテキンガレート、マメ科植物成分ゲニステイン、オオヒレアザミ成分シリマリン、ブドウ成分レスベラトロール、ウコン成分クルクミン類、キダチワタ成分ゴシポールなどがある。これらを含めて表１には、これまで各種の検討が進められている植物とそれ由来の有用化学物質を挙げてある。これら以外にも、多くの検討がなされている。表１各種植物由来の有用化学物質植物類化学物質名ブロッコリなどスルフォラファン(sulforaphane) ウコンなどクルクミンなど(curcuminoids) 茶などエピガロカテキンガレート(epigallocatechin gallate) ニンニクなど有機硫黄化合物(organosulfur compounds) ブドウなどレスベラトロール(resveratrol) 刺激性バニロイドカプサイシン(capsaicin)、ショウガオール(shogaol)などトマトなどリコペン(licopene) これら植物由来の化学物質のなかで、抗酸化作用として位置づけられている化合物の作用機序の中に、抗酸化応答を引き金とする分子が数多く存在する。すなわち食品成分の中に、抗酸化酵素や抗酸化応答タンパク質を誘導するものが数多く存在する。抗酸化酵素や防御応答を担っているタンパク質は、主として Keap1-Nrf2-ARE による調節を受けている。すなわち、細胞内に種々のストレスが発生するとそれに対応して、Keap1 から Nrf2 が遊離し、転写因子として核内に移行し、抗酸化応答配列 ARE に結合し、その調節下にある多くの酵素やタンパク質のｍRNA の合成を促進し、ヘムオキシゲナーゼ-１（HO-1）、スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）、NQO-1 など抗酸化酵素の誘導、さらに第２相反応の縫合酵素を誘導し、防御応答を行っている。上記のスルフォラファンやクルクミンは、その観点から広く検討されてきている。これらのクルクミンは、単に Nrf2-ARE 系のみではなく、細胞種によっては他の転写因子の系を刺激して、これらの酵素を誘導することも明らかにされている。従って、クルクミンの化学予防効果がすべてこれらの系を介しているかどうかは必ずしも明確ではない。また、上記の他の化合物もそれぞれ異なる転写因子等を介して、作用していることも明らかになっている。一方、ワサビの辛味成分として良く知られているアリルイソチオシアネート（AITC）などイソチオシアネート類（ITCs）は、アブラナ科の植物に主として含有されるが、本化合物類も Nrf2 を転写因子として作用していることが明らかにされている。In vitro 研究が主として行われているが、実際の in vivo での効果は必ずしも明確ではない。当教室でも、AITC を中心に検討を進めているが、in vivo では、確かに HO-１の誘導がみられるが、Nrf2KO 動物でも同様な誘導作用が認められる。この結果は、Nrf2 経路がなくても、in vivo では、他の経路で防御応答系の酵素誘導を惹起していることを示唆している。これらに加えて、コーヒー成分のジテルペンであるカフェストール cafestol も Nrf2 を転写因子として作用し、NQO１誘導を引き起こす。実際にコーヒー（３または６％）を食餌性で投与すると、肝や腸管の NQO1 などが誘導されることが示されている。さらに、ローズマリー成分のカルノソール carnosol、ジンジャー成分のゼルンボン zerumbone もそれぞれ抗酸化酵素誘導作用が検討され、Nrf2 ｰ ARE を介するとされている。植物由来成分は、これまでも医薬品として、あるいは医薬品のリード化合物として大きな役割を果たしてきている。日常的な食品に由来する各種成分の中にも上述したような作用機序が明らかにされてきている。しかし、これらの研究の大部分は、主に in vitro の条件で得られたものであり、その作用が実際にどの程度 in vivo で反映されるかは必ずしも明確ではない。これらの成分との関連で、実際にガンをはじめとする疾患に対す化学予防薬としての研究が実践されているとともに、疫学的な研究も進められている。健康増進・維持のための日常食品の中の有用成分の作用機序がさらに詳細に検討され、その食品としての機能が明確になることが期待される。現在当教室でも行っている研究手段でもある抗酸化応答系を調節する Keap1-Nrf2-ARE の流れを中心に上記のような話題提供を行いたい。