医薬品開発の成功率 - 京都大学大学院薬学研究科

1
キノロン系抗菌薬ガレノキサシンの開発研究
2
新薬開発のプロセスと期間
１つの新薬の開発には10～20年、500～700億円を必要とする
2～5年
約100億円
（フルオロキノロンからデスフルオロキノロンへ）
3～5年
約300億円
2年
約10億円
ヒトでの臨床試験（治験）
審査
3～5年
約200億円
10～20年
探索(創薬)研究
売
市販後調査
発
特許期間満了
21
認
100
1 31,064
日本製薬協研究開発委員会メンバー国内企業抜粋〈2005-2009年〉の例
資料：日本製薬工業協会 DATA BOOK 2011
90
肺炎死亡率
80
60
70
50
60
50
40
30
抗生物質生産金額
40
30
20
20
10
10
0
0
文部科学省平成12年科学技術白書より（厚生省調べ）
‘86 ‘88
‘90 ‘92 ‘94
‘96 ‘98
‘00
‘02 ‘04
‘06 ‘08
‘85
‘87 ‘89
‘91 ‘93 ‘95
‘97
‘99 ‘01
‘031 ‘05 ‘07
年次
厚生労働省医薬品薬効大分類別生産金額，厚生労働省人口動態調査報告より抜粋
肺炎死亡率（10万人当たり）
1 25,090
70
抗生物質生産金額（100億円）
1 8,698
1 1.24
承認取得 (自社)
承
1 3,213
26
認申請
特許出願
抗生物質の生産金額と肺炎死亡率の年次推移
80
1 2.88
承認申請 (自社)
独占期間
国産ペニシリン第一号
累積成功率
1 2.71
臨床試験開始数
20～25年
4
652,336
75
製造法研究
死因別に見た我が国の死亡率の推移
次の段階に移行できた確率
203
物理化学的性状研究
3
1 3,213
非臨床試験開始決定数
承
製剤化研究
医薬品開発の成功率
合成(抽出)化合物数
開発
化合物
開発研究
富山化学工業（株）
綜合研究所
藤堂洋三
化合物数
薬効薬理研究
合成研究
CADD
階
開発候補
化合物
試験
Ⅲ)
最適化
第３相フ(ェーズ
薬理研究
試験
Ⅱ)
2012.9.24
安全性研究
一般薬理研究
第２相フ(ェーズ
（京都大学）
安全性研究
試験
Ⅰ)
新規物質の創製
「売れる感染症薬を考えてみよう」
段
薬物動態研究
薬物動態研究
第１相フ(ェーズ
医薬品開発プロジェクト演習Ⅰ
動物での非臨床試験
5
6
化学療法薬開発の流れと抗菌薬耐性菌の出現
NDM-1産生菌分離状況
VISA , h-VISAの出現 1997
1929 ペニシリンの発見
1935 プロントジールの発見
h-VISA,
多剤耐性アシネトバクター（MRAB）, 2000 リネゾリド(米)
緑膿菌（MDRP）の増加
1950s アミノ配糖体，クロラムフェニコール，テトラサイクリン，マクロラ
PCase産生黄色ブ
イドの発見
ドウ球菌の出現
VRSA, リネゾリド耐性腸球菌（LRE）の出現
2002
1956 バンコマイシンの発見
と蔓延
オランダ：2株d
インド／パキスタン：73株c
インド：1名
チェンナイ：44株c
1960 メチシリンの合成
2003 ダプトマイシン（米）
1962 ナリジクス酸の合成
MRSAの出現 1961
a
米国：3名b
日本：9月
日本：10月
PRSPの出現
1967
KPC型多剤耐性肺炎桿菌の増加
2004
第一世代セフェムの開発
PCase産生インフルエンザ菌の出現 1974
チゲサイクリン（米）
2005
第二世代セフェムの開発
高度耐性PRSPの出現 1977
BLNARの出現 1980 2006 第三世代セフェムの開発
超多剤耐性結核菌の出現
フルオロキノロンの開発
ESBL産生グラム陰性菌，PCase産生腸球菌の出現1983
リネゾリド耐性腸球菌（LRE）の増加
VREの出現 1986
英国：37株c
第三世代セフェム，
フルオロキノロン
の使用量急増
NDM-1産生菌（腸内細菌科）の出現 2009 テラバンシン（米）
1990s
多剤耐性MRSA, VRE, PRSP，結核
本邦におけるNDM-1産生菌の分離 2010
菌などによる感染症の急増
7
富山化学が開発したキノロン剤
O
O
F
H2N
N
F
COOH
N
COOH
H2N
N
N
O
F
CH 3
CH 3 SO 3 H
SO 3 H ・H 2 O
H3C
メシル酸パズフロキサシン
（パシル）
F
O
O
COOH
COOH
HN
H3C
H3C
N
H3C
O
CHF 2
CH 3 SO 3 H ・H 2 O
2002年発売
注射剤
1990年発売
経口剤
トシル酸トスフロキサシン
（オゼックス）
2007年発売経口剤
T-3811ME メシル酸ガレノキサシン
（ジェニナック）
ハリヤーナ：26株c
カルバペネム，モノバクタムの
開発
リネゾリド耐性黄色ブドウ球菌（LRSA)の増加 2008
N
H
N
N
CH 3
T-3912
オゼノキサシン外用剤（フェーズ２）
ムンバイ：22株f
オーストラリア：1株e
a.
AAC 2009; 53: 5046-54.
d.
b.
MMWR 2010; 59: 750.
e.
20th ECCMID Abstr. P1284
AAC 2010 Sep7
c.
Lancet 2010; 10: 597-602
f.
J. Assoc Physicians India 2010; 58: 147-9
88
9
10
抗菌剤の構造分類
ドラッグデザインにおけるマネージメント
・β-ラクタム系抗生物質
—構造最適化（リードオプティマイゼーション）—
体内動態
有効性
安全性
薬理作用
（副作用）
開発候補化合物
リード種( 化)合物
特許性
・ペニシリン系
・セフェム系
・モノバクタム系
・カルバペネム系
・アミノグリコシド系抗生物質
・テトラサイクリン系抗生物質
・マクロライド系抗生物質
・ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤
（キノロン剤）
製造法（コスト）
11
12
キノロン薬の開発の歴史
ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤（キノロン剤）
O
ニューキノロン
（フルオロキノロン）
オールドキノロン
COOH
O
O
N
6
H
4-pyridone-3-carboxylic acid
O
COOH
H3C
N
8
CO2H
N
C2H5
Nalidixic acid
H3C
7
N
8
N
N
N1
C2H5
Nalidixic Acid
（ウイントマイロン）
(1962)
尿路感染起炎菌に有効
HN
O
CO2H
N
N
C2H5
Pipemidic Acid
（ドルコール）
(1973)
緑膿菌の適応取得
（大腸菌，プロテウス属，クレブシェラ属）
代謝を受けやすい
F
代謝的に安定
→組織移行が良好
N
HN
CO2H
N
C2H5
Norfloxacin
（バクシダール）
(1978)
幅広い抗菌スペクトル
（特にグラム陽性球菌
に拡大）
強い抗菌活性
13
オゼックス開発の経緯
ニューキノロン（フルオロキノロン）剤の開発
O
F
O
Ofloxacin
(1985)
F
H 3C
O
N
CO2H
N
N
HN
CH3
H 3C
O
N
F
N
F
CH3
F
N
N
F
CH3
ROCH=C(CO 2 R) 2
A
N
R
or
R 2 NCH=C(CO 2 R) 2
A
R1
CO 2 R
Dowtherm
N
A
N
PPA
N
A
R1
2) Et 3 N
N
CO 2 H
N
H3C
R
A
R1
N
X
A
X
X
A
X
CO 2 H
O
CO 2 R
N
R1
H
F
X
CO 2 R
A
F
H 2N
R1
O
F
N
CH 3
F
CO 2 R
N
H3C
SO3H ・H2 O
Ofloxacin
N
Bayer 法
O
N
N
O
O
F
COOH
O
CO 2 R
1) Br 2
R
A
F
O
CO 2 R
F
O
C2 H5
F
CO 2 R
SO 3 H･H 2 O
H 3C
F
A = N: Enoxacin
R 1X
O
N
ピリドンカルボン酸（基本骨格）
N
A = CH: Norfloxacin
Dieckmann 反応
R
A
HN
R1
R 1 = alkyl
CO 2 R
CO 2 H
N
R
N
・痙攣誘発作用の低減
F
CO 2 R
R1 = H
COOH･
Tosufloxacin Tosilate (TFLX)の特長
O
OH
オゼックス
NH 2
中枢神経系の
副作用の少ない
NH2
キノロン骨格の合成
H
N
O
15
R
F
N
N
N
Pazufloxacin
(2002) 注射剤
Gould-Jacobs 反応
O
CH 3
CO2H
CH3
CH3
Tosufloxacin tosilate
N
HN
HN
RO 2 C
OH
N
F
Gatifloxacin
(2002)
O
F
O
N
O
O
CO2H
CH3
CO2H
H2N
NH2 O
F
Tosufloxacin
(1990)
O
抗菌力Up!!
しかし… 尿中排泄が低い
F
HN
H2N
Levofloxacin
（1993）
F
定説を覆す!!
F
H3C
N
N
N
N
N
Sparfloxacin
(1993)
CO2H
N
R2
Et
CO2H
HN
O
CO2H
COOH
N
R1
O
F
注射剤
C 2H 5
O
F
N
Ciprofloxacin
(1988)
(2000)
O
F
N
N
N
O
COOH
C 2H 5
Enoxacin
(1985)
CO2H
O
Norfloxacin (1984)
N
N
HN
－発想の転換と豊かな経験－
（発売年）
CO2H
N
R1
14
N
N
トシル酸
・経口吸収の増大
アミノピロリジニル基
F
ジフルオロフェニル基
HN
Ciprofloxacin
・グラム陽性菌，緑膿菌を含めたグラム陰性菌
に対する抗菌力増強
・嫌気性菌への抗菌スペクトル拡大
16
17
18
キノロンの展開
キノロンの剤型の展開
経口薬
F
F
注射薬
H2N
N
N
SO 3 H ・H 2 O
・ H3C
N
F
COOH
O
Tosufloxacin tosilate
キノロン
オゼックス錠（1990年発売）
点眼剤 (TN-3262a) （2006年），小児適用（2010年）
ニューキノロン系注射剤パシル（2002年）
皮膚外用薬
点眼・点耳薬
幅広い抗菌スペクトラム
抗菌力の増強
低い中枢毒性作用
6位des-Fluoro T-3811ME （2007年）
皮膚科外用剤の開発 T-3912
19
オゼックス（錠）適応拡大
20
ニューキノロン（フルオロキノロン）経口剤から注射剤へ
O
F
F
N
CO2H
A
N
R1
F
H2N
N
N
・ H3C
SO 3 H ・H 2 O
N
F
COOH
O
点眼剤：オゼックス点眼液0.3%（TN-3262a）
発売（JP）2006.5.11
小児適用：オゼックス小児用細粒
（ T-3262 10%（free base）細粒）
小児細菌性肺炎，小児急性中耳炎： 2010年発売
＜ニューキノロン（フルオロキノロン）剤の特徴＞
1. 幅広い抗菌スペクトラムと強い抗菌力
2. 優れた体内動態（経口吸収，組織分布）
＜注射剤とした場合の問題点＞
1. 溶解性
2. β‐ラクタム剤に比べ，安全域がせまい
(主な副作用：中枢神経症状（痙攣），循環器症状，細胞毒性)
注射投与不可
注射剤としての開発目標
高い血中濃度
高い安全性 ― 中枢神経系などの副作用
溶解性などの注射適用可能
21
着眼点：Nalidixic Acid からの展開
22
Pazufloxacin mesilate （PZFX）発見の経緯
O
O
CO2H
H 3C
N
N
1986年より
抗菌活性の増強
COOH
Nalidixic Acid
(NA)
N
H3C
C 2H 5
＜NAの欠点＞
・グラム陰性桿菌にしか効かない
・脂溶性が高く代謝を受ける
O
COOH
F
N
CH2CH3
N
高い血中濃度
弱い痙攣誘発作用
Nalidixic Acid
尿中回収率の改善
急性毒性の低減
O
COOH
F
＜NAの特徴＞
・ニューキノロン（フルオロキノロン）剤に比べ痙攣作用が弱い
a) マウス脳室内投与でほとんど痙攣誘発作用を示さない
b) GABA receptor阻害作用を示さない
・高い血中濃度を示す
最適化
O
H2N
N
O
高い血中濃度
弱い痙攣誘発作用
CH3
・CH3SO3H
COOH
F
H2N
N
優れた抗菌活性
Pazufloxacin mesilate (PZFX) 高い尿中回収率
弱い急性毒性・細胞毒性
（商品名 PASIL）
優れた選択毒性
23
24
抗生物質・合成抗菌剤の作用点
抗感染領域の問題点
αケトグルタル酸
リファンピシン作用点
コリスチン
グラミシジン作用点
RNAポリメラーゼ
アミノ酸
30Sリボゾーム
H2O
CO2
サ
ル
フ
ァ
剤
の
作
用
点
還
NAD TCA
サイクル元
酸
葉
化
酸
的
燐ピルビン酸
ATP 酸
化
EMP
PAB
G-6-P DNA
ポリメ
ラーゼ
燐
プリン
ピリミジン
DNA
（核）
50S
プテリン
DNA
ジャイレース
糖
糖
燐
イオウ
金属イオン
CO2
（
蛋白合成）
ポリゾーム
“新たなキノロン剤の開発（経口，注射剤）”
O2
細胞壁
作用点
リボソーム
耐性菌の存在
ペニシリン耐性肺炎球菌(PRSP)
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）
バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)
ペニシリン耐性インフルエンザ菌
小児科領域でのPRSP
・小児への適応制限（フルオロキノロン系合成抗菌剤）
ペニシリン系
セフェム系
カルバペネム系
サイクロセリン
ホスホマイシン
mRNA
マクロライド作用点
ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤
クロラムフェニコール作用点
ボーリン
栄養
アミノ配糖体
抗生物質作用点
テトラサイクリン
作用点
25
26
27
28
ガレノキサシンの開発経緯
（フルオロキノロンからデスフルオロキノロンへ）
キノロン剤の標的酵素
－DNA トポイソメラーゼ－
キノロン耐性決定領域
DNAトポイソメラーゼ：DNAジャイレース（ジャイレース）とDNAトポイソメラーゼＩＶ（トポＩＶ）
超螺旋化
(ジャイレース)
弛緩化
(ジャイレース、トポIV)
A
A
B
B
A
Q
A
B
DNA
DNA
B
キノロン耐性決定領域
(QRDR)
大腸菌DNAジャイレースのGyrA蛋白質とキノロン耐性変異
N末端
（１）
脱連結化
(トポIV)
DNA結合部位 (Tyr-122)
キノロン耐性決定領域 (67 - 106)
Ala → Ser (67)
Gly → Cys (81)
Ser → Leu (83)
Ser → Ｔｒｐ (83)
Ala → Pro (84)
Asp → Asn (87)
Gln → His (106)
C末端
（875）
29
30
大腸菌DNAジャイレースｰDNA複合体
の結晶構造モデル
ニューキノロン（フルオロキノロン）剤の開発
O
O
O
COOH
F
COOH
F
COOH
F
O
HC
3
N
N
N
HN
F
HC
3
Lomefloxacin
ATPase
GyrB
F
Q Q
HC
3
N
HN
O
N
Prulifloxacin
O
HC
3
CH
3
HN
2
N
N
O
N
O
CH
3
CH
3
Pazufloxacin
Levofloxacin
Ofloxacin
COOH
F
COOH
N
N
N
COOH
CH3
O
F
COOH
S
N
CH3
O
N
O
CH
2 5
O
Norfloxacin
GyrA
O
CHF
24
Fleroxacin
O
F
DNA
N
O
N
F
N
CH
2 5
N
F
F
COOH
COOH
N
キノロンポケット
N
N
N
N
HN
2
N
F
CH
25
HN
Tosufloxacin
Enoxacin
A2B2ヘテロ４量体
F
NH
2
O
F
O
O
F
COOH
HC
3
N
N
N
HN
HN
J.Biol.Chem.,273,20252-60,(1998)
N
N
HN
F
N
OMe
Gatifloxacin
Sparfloxacin
Ciprofloxacin
COOH
F
COOH
31
32
キノロン薬の化学構造と抗菌力の相関
キノロン薬の化学構造と動態の相関
Domagala J. M., 1994, J. Antimicrobial Chemotherapy, 33, 685 (改編）
６位のF； DNAジャイレース阻害，
殺菌作用を増強
5
O
F
COOH
7
R
X
●グラム陽性菌に強い抗菌力
H2N
●グラム陰性菌に強い抗菌力
HN
N
R
N
1
R
環状アミン
の導入
F
>
=
H3C
H3C
CH3
体内動態の改善
O
F
7
R
COOH
X
8
N
1
R
体内動態に多少影響
> Et
F
X8；
代謝安定性
の向上
1位，3位と環状化
2
R
R1；抗菌力
N
R
R
8
適度の
疎水性
R2；Ｈが最も良い
R7；
N
双性イオン構造
NH2 > OH > CH3 > H
R
H2N
７位塩基性側鎖
F原子の導入
R5；グラム陽性菌への抗菌力を増強
他の置換基より5-100倍活性
抗菌力，抗菌
スペクトルに関与
Domagala J. M., 1994, J. Antimicrobial Chemotherapy, 33, 685 (改編）
嫌気性菌の抗菌力と相関
CCl ≧ CF ≧ COCH3 ≫ CH > N
活性低下：CCH3, CCN, CBr, CSR, CNH2, COH, CCH2OH
●経口吸収性にNが関与
●７位側鎖のアルキル化は
血中半減期を改善
経口吸収性と相関
C–F, C–Cl > N > C–OCH3 > C–H
33
34
1990年頃の各社キノロン開発状況
キノロン薬の化学構造と副作用の相関
Domagala J. M., 1994, J. Antimicrobial Chemotherapy, 33, 685 (改編）
R5; 光毒性に関与
金属イオンとのキレート
生成部位
CH3 ≧ H > NH2
5
R
Fの影響：報告なし
●GABA受容体結合作用，
NSAIDsとの相互作用
HN
N
7
X
N
1
R
>
HN
F
> Et >
>
H3C
CH3
> Et
a) 第一製薬, b) ファイザー, c) バイエル, d) LG Chemical Ltd
36
キノロンの構造変換の歴史
COOH
N
N
H
F
N
N
F
HN
2
NH2
COOH
COOH
N
N
Me
O
COOH
N
F
N
CH3
H2N
Olamufloxacin
O
F
H
N
N
N
OMe
Moxifloxacin
COOH
N
N
N
N
N
Me
ピペミド酸 (1979)
O
COOH
F
Me
Cl
ナリジクス酸
(1965)
ロゾキサシン (1982)
O
F
N
Sitafloxacin
Gemifloxacin
N
Me
O
(Trovafloxacin)
O
HN
2
N
F
Tosufloxacin
N
N
N
亜流
HN
2
H
F
F
N
CH ON
3
Me
主流
HN
2
COOH
COOH
F
O
COOH
F
COOH
N
F原子の導入
N
Me
WIN 57273
（29th ICAAC 1989）
N
N
N
Me
ノルフロキサシン (1984)
環状アミンの導入
N
O
O
芳香環の導入
N
d)
35
O
F
グラム陰性菌に対する活性増強
嫌気性菌にも活性を有する
F
(ピロリジン誘導体からの展開）
COOH
グラム陽性菌に対する活性増強
b)
F
>
フルオロキノロン剤の開発の流れ
O
2000
F
H3C
遺伝毒性：CF > CCl > COCH3 >N > CH
・ジェミフロキサシン
> CH2CH2F
遺伝毒性：
X8; 光毒性: CF > CCl > N > CH > COCH3
F
1990
・モキシフロキサシン (MFLX) c)
> 両者の置換体
N
・トロバフロキサシン
R1; テオフィリンとの相互作用:
●テオフィリンとの相互作用，遺伝毒性
N
1980
・シタフロキサシン (DU-6859a) a)
8
> 両者の置換体
N
>
COOH
R
1970
●制酸剤に含まれる
塩とキレートすることに
より抗菌力低下
O
F
R7;
1960
37
38
オゼックス時代の研究の流れ
パズフロキサシン以降の構造展開
O
F
Narita H et al (1986) ピリドンカルボン酸系抗菌剤の研究（第3報）
薬学雑誌 106，788–794.
COOH
H2N
N
8位メチル基，7位芳香環で展開
Me
O
O
COOH
芳香族スズ（ホウ酸）体
F
COOH
N
Me
Me
N
H2N
Me
Me
F
N
HN
N
F
N
F
N
Me
Me
Me
F
F
F
O
F
＋
COOEt
O
Br
N
COOH
Me
N
Me N
マウス経口投与時
F
鍵中間体（汎用性高い）
尿中排泄率：78％ (0–6 h)
イソインドリン
N
H2N
COOH
N
N
（サンプル合成方法）
O
芳香環
O
COOH
NH2
F
39
40
T-3811, A NOVEL DES-F(6)-Quinolone
T-3811開発経緯
POSTERS F-158 through F-162, ICAAC, 1997 (TORONTO)
O
O
F
F
COOH
N
HN
体内動態の改善
・最高血中濃度
・尿中回収率
Me
O
F
F
抗菌活性保持
小核試験陰性化
O
COOH
Me
N
O
F
COOH
N
HN
O
HN
COOH
中枢作用の低減
COOH
N
HN
●抗菌活性 (R)体 > (S)体
O
F
O
Me
(R)
T-3811
H3C
N
O
CHF 2
T-3811
F
1. In Vitro Antimicrobial Activity
2. In Vivo Efficacy
3. Pharmacokinetics
4. Side Effects (CNS Effects, Arthropathy, Skin Rash)
O
F
HN
N
HN
F
O
COOH
F
41
42
Structure and characterization of Garenoxacin
CHARACTERIZATION OF T-3811
Des-F(6)-quinolone Unique chemical structure
1. A broad spectrum of potent activity against a variety of bacteria including
Mycobacterium, Mycoplasma, and Chlamydia
Pediatric application
IV formulation
Low toxicity (Mutagenicity, Photosensitivity etc.)
Low arthropathy-induction
Excellent activity against gram-positive bacteria including methicillinresistant S. aureus (MRSA), vancomycin-resistant Enterococci (VRE),
and penicillin-resistant S. pneumoniae (PRSP)
O
Notable therapeutic efficacy agaist the systemic infections caused by
S. aureus (GrlA and GrlA/GyrA mutants) and pulmonary infection
caused by penicillin-resistant S. pneumoniae (oral administration in mice)
H
Low CNS toxicity
3. Low toxicity
a) Convulsion-Induction (mice)
b) Arthropathy-Induction (young rats and dogs)
c) Photosensitivity (guinea pigs) and Histamine-Release (dogs)
d) Mutagenicity (Ames test, micronuclei-formation, chromosomal aberration)
O
CHF 2
H3C
(convulsion-induction etc.)
High solubility
N
HN
2. Good to excellent bioavailability and urinary recovery (mice, rats, dogs)
COOH
CH 3 SO 3 H ・H 2 O
High bioavailability
A broad spectrum and potent activity
High serum concentration
Excellent activity against MRSA, VRE, PRSP,
Good urinary recovery
Mycobacterium, Mycoplasma, and Chlamydia
Superior activity against resistant strains
43
T-3811ME (ガレノキサシン)
商品名：ジェニナック
H
H3C
44
T-3912（オゼノキサシン）
6-デスフルオロキノロン系合成抗菌剤(外用剤)
H3 C
H
N
F
F
H
N
H3 C
O
N
CH 3
N
・H 3 C-SO 3 H・H 2 O
CO 2 H
O
N
COOH
O
45
46
創薬研究の効率化
・世の中の研究の流れ（技術の進歩）を理解
・研究目標設定
・どこが問題点でどうクリアーするか？
・新しい発想か？
・人と違った観点よりアプローチ
・総合的観点より開発化合物を絞りこむ
・研究にこだわりと信念を持つ
・オプティマイゼーションの能力のレベルアップ
・創薬は一人では出来ない。チームワークが大切
ご清聴ありがとうございました！

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