T.C EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ANESTEZİYOLOJİ VE REANİMASYON ANABİLİM DALI DİŞ HEKİMLİĞİNDE YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDAKİ LOKAL ANESTEZİ VE VAZOKONSTRİKTÖR KULLANIMI Stj.Diş Hekimi SERCAN BİLAL DOÇ. DR. İLKBEN GÜNÜŞEN TEZ DANIŞMANI İZMİR- 2014 İÇİNDEKİLER A. GİRİŞ ve TARİHÇE................................................................................. 1 B. LOKAL ANESTEZİK MADDELER........................................................... 2 1. Kimyasal YapIıarı ................................................................................ 2 2. Sınıflandırılması ............................ .................................................... 3 3. Özellikleri ............................................................................................ 5 1. Kokain ............................................................................................ 5 2. Prokain........................................................................................... 6 3. Tetrakain ........................................................................................ 6 4. Lidocaine ....................................................................................... 7 5. Prilocaine ...................................................................................... 8 6. Carticaine ............................................................................ ......... 8 7. Mepivacaine .................................................................................. 9 8. Bupivacaine ..................................................................................10 9. Butanitikain ...................................................................................10 4. Biotransformasyon ve Eliminasyonu ................................................. 11 C.1. LOKAL ANESTEZİK MADDELERE BAĞLI SİSTEMİK REAKSİYONLAR 12 C.2. LOKAL ANESTEZİK MADDELERE KARŞI GELİŞEN REAKSİYONLAR 20 A. SSS Üzerine Etkiler .......................................................................... 20 a) SSS Stimülasyonu........................................................................ 20 b) SSS Depresyonu .......................................................................... 22 c) Psikomotor Bozukluk .................................................................... 22 B. Kardiyovasküler Sistem Üzerine Etkiler ........................................... 23 C. Methemoglobinemi .......................................................................... 26 D. Allerjik Reaksiyonlar......................................................................... 26 a) Anaflaktik Reaksiyonlar .................................................................... 27 b) Gecikmiş Doku Duyarlılığı ................................................................ 27 E. Diyabetli Hastalar Üzerine Etkisi……………………………………….27 F. Hipertroidide Kullanımı..................................................................... 28 G. Hamilelik Üzerine Etkileri ................................................................ 28 D.1. LOKAL ANESTEZİKLERE EKLENEN VAZOKONSTRİKTÖR MADDELER A)Vazokonstriktör Maddelerin Genel Özellikleri ve Türleri 29 a) Adrenalin ...................................... ................................................. 30 b) Noradrenalin .................................................................................... 31 c) Fenilefrin .......................................................................................... 31 d) Corbasil............................................................................................ 31 e) Vasopressin ..................................................................................... 32 f) Oktapressin ...................................................................................... 32 D.2 VAZOKONSTRİKTÖRLERİN SİSTEMİK KOMPLİKASYONLARI .......32 A. Kalp Hastalarında Kullanım ............................................................. 32 B. Diabetlilerde Kullanım...................................................................... 33 C. Hipertroidili Hastalarda Kullanımı .................................................... 33 A. GiRiŞ ve TARiHÇE Lokal anestezi, vücudun belli bir bölümünde sinir uçlarındaki depresyon ve periferik sinirlerde iletimin baskılanmasına bağlı olarak ortaya çıkan duyu kaybıdır. Ağrıyı engellemeye yönelik girişimler, M.Ö. 1200 yıllarına dayanmaktadır. Zamanla anestezi tekniklerinde ve kullanılan materyallerde pek çok değişiklik olmuştur (1). Lokal anestezi yöntemlerinden en eskisi fiziksel yöntemdir. Önceleri bu amaca uygun kimyasal maddeler bilinmiyordu. Hekimler ekstremiteleri bağlayarak ağrı ve kanamayı azaltmayı planlıyorlardı. Ancak sinir ve damarların sıkıştırılmasıyla dokularda oluşan büyük zararlar göz önünde bulundurulmuyordu (2). Daha sonraki yıllarda analjezi amacıyla soğuk tatbiki uygulanmaya başlanmıştır. Bunu kar ve buz kullanarak ilk uygulayanlar 1664'te Severino ve 1667'de Bartolinus'tur (2). Modern lokal anestezinin esas gelişmesinde, kokainin anestetik etkisinin ortaya konması çok önemli bir yer tutar. Bu konudaki en bilimsel uygulama 1884 yılında William S. Halsted tarafından %4'Iük kokain ile mandibular sinir uyuşturularak elde edilmiştir (1,2). Bu tarihten sonra, bilimsel çalışmalar hızlanmış, kokainin başka türleri, ethyl chloride, novokain ve vazokonstriktörlerin anestezik solüsyonlara ilavesi, yeni anestezi teknikleri, hipodermik ve yüksek basınç şırıngalarının, jet enjektörlerin geliştirilmesi gibi pek çok yenilik ortaya konulmuştur (1). Günümüzde, ester ve amid yapısında çok sayıda lokal anestezik vardır. Formüllerinde yapılan küçük değişikliklerle daha az toksik özelliğe sahip yeni maddeler elde edilmiştir (3). B. LOKAL ANESTEZiK MADDELER 1. KİMYASAL YAPILARI Lokal anestezikleri elde edilişlerine göre ikiye ayırmak mümkündür: 1- Doğal kaynaklı lokal anestezikler: Kokain ve tropokokain 2- Sentetik lokal anestezikler : Bunlar organik kimyanın tıbba kazandırdığı maddelerdir. Günümüzde kullanılan lokal anesteziklerin hemen hepsi sentetiktir (4). Lokal anestezik molekülü, üç komponentten meydana gelmiştir. Hidrofilik amino grubu, lipofilik aromatik grup ve aromatik ve amino grubu arasında mevcut olan bir intermedier gruptur (5). Her bölümün önemli anestezik potansiyeli vardır. Aromatik grup yağda, amino grup ise suda çözülmeyi sağlar. Yağda çözülme (lipofili) ilacın enjekte edildiği alandan doku engellerini aşarak etki edeceği bölgeye ulaşmasına, suda çözülme (hidrofili) ise ilacın dokular arası sıvıda toplanmayıp dağılmasına yardımcı olur. Ara zincir ise, lipofilik ve hidrofilik grupları birbirinden ayrı tutmaya ve hidrokarbon zincirinin özelliği ile ilgili olarak anestezikleri sınıflandırmaya yarar (1). Bu grupların kimyasal özelliği nedeniyle lokal anestezikler üç gruba ayrılır (4). 1 -Esterler: Lipofilik grupla hidrofilik grubu bağlayan ara zincir ester yapıdadır. Bu gruptaki öncü madde prokaindir. 2-Amidler: Lipofilik grupla hidrofilik grubu birleştiren ara zincir amid yapıdadır. Bu grupta öncü madde lignokaindir. 2 3-Hidroksil grubu: Sadece benzen halkası içerirler. Suda erimezler. Pomad veya toz halinde olup, deri veya mukoza üzerine sürülerek topikal anestezide kullanılırlar. Bu gruba benzoik asit esterleri gibi maddeler dahil edilir (4). 2. LOKAL ANESTEZİKLERİN SINIFLANDIRILMASI Ester ve ester olmayan lokal anestezikler kimyasal gruplarına gore (1); 1. Ester grubu: A) Benzoik asit esterleri a-Piperokain (Metycaine) b-Meprilkain (Oracaine) c-İzobukain (Kincaine) d-Hexylcain (Cyclaine) B) Para-aminobenzoik asit esterleri a-Prokain (Novokain) b-Tetrakain (Pantokain) c-Butetamin {Monocaine) d-Propoksikain (Ravocaine) e-Kloroprokain {Nesacaine) f-Prokain ve butetamin (Duocaine) g-Kokain C) Meta-aminobenzoik asit esterleri a-Metabutetamin (Unacaine) b-Primakaine {Primacaine) 3 D) Paraetoksibenzoik asit esterleri Paratoksikain (Intracaine) 2-Ester olmayan grup: A) Anilid (Amid grubu) a-Lidokain (Xylocaine) b-Mepivacaine (Carbocaine) c-Pyrocain (Dynacaine) d-Prilokain (Citanest) e-Bupivakain (Marcaine) f-Butanilikain (Hostacaine) g-Kartikain (Ultracaine) Lokal anestezikleri alt gruplara ayırıp incelemek, biyotransformasyonları ve allerjen olup olmadıklarını bilmek açısından önemlidir. Bir maddeye allerjisi olan hasta aynı gruptaki veya kimyasal yapısı yakın bir gruptaki maddeye de allerjiktir (1). 3. LOKAL ANESTEZİKLERİN ÖZELLİKLERİ İdeal bir lokal anesteziğin aşağıdaki özelliklere sahip olması gerekir; 1. Potent olmalı 2. Sinir yapısında hiçbir zaman kalıca hasar yapmamalıdır. (reversible olmalı) 3. Sistemik toksisitesi düşük olmalıdır. 4. Etkili olduğu konsantrasyon düşük olmalıdır. 5. Güven aralığı geniş olmalıdır. 4 6. Dokulara veya müköz membranlara lokal veya enjeksiyon yoluyla uygulandığında aynı etkiyi göstermelidir. 7. Anestezinin başlaması kısa sürede olmalıdır. 8. Etki süresi, yapılan işlemin tamamlanmasına yetecek kadar olmalıdır. Bu özelliği, özellikle kronik ağrıların giderilmesinde önem taşır. 9. Sterilizasyonu kolay olabilmelidir. 10. Lokal anesteziklerin istenen fiziki özelliklere sahip olması gerekir. Bu özellikleri kisaca sıralarsak: a) Suda kolaylıkla eriyebilmeli. b) Solusyon halinde dayanıklı olabilmeli. c) Steril edildiklerinde anestezik etkilerini kaybetmemelidir (5). Kullanılan lokal anestezik maddelerin özelliklerini sırasıyla inceleyecek olursak; 1-KOKAİN: Metil benzoil ekgonin kimyasal adıyla bilinen kokain (6), 19. yy'ın ortalarında kullanılan ilk doğal lokal anestezik maddedir (1). Suda çok kolay erir ve vazokonstrüksiyon etkisine sahiptir. Bu nedenle de toksisite riski fazladır (1). Son derece kuvvetli bir lokal anesteziktir, kullanılan alanda şiddetli vazokonstruksiyon yapar, iskemiye neden olur, derinin rengi soluklaşır. En önemli kontrendikasyonu beyin ve kalp üzerinedir. Beyin korteksi üzerinde stimulan etki yapar. Küçük dozlarda bile kalp üzerine etkilidir. Bradikardi veya taşikardiye yol açar (6). Kokain hidroklorünün %1-4'lük solüsyonları sadece yüzeyel anestezi için boğaz ve burun mukozasında kullanılır. Toksisitesinin fazlalığı ve suistimal olasılığı 5 nedeniyle bugün için kullanımı kısıtlanmıştır. Letal dozu 1-2 gram olmakla beraber 20 mg'nin üzerindeki dozlarda ölüm olabilmektedir (1). 2 - PROKAİN: Prokain, 2-diemetil amino etil-p, amino benzoat kimyasal yapısında, PABA'nın dietil amino etanol ile yaptığı bir esterdir (4). Sentez edilen ilk lokal anesteziktir. Vücutta plazma kolinesterazları tarafından PABA ve dietil amino-etanole hidrolize edilir. PABA, sulfonamidlerin antibakteriyel etkisini azalttığından sulfonamid sağaltımı uygulanan hastalarda prokain kullanılmamalıdır (6). Prokainin %0, 25-1'lik solüsyonu (adrenalin katılarak ) infiltrasyon anestezisi için kullanılır. Spinal ve epidural anestezide de kullanılır (6). Başka bir kullanım alanı da myokardiyal depolarizasyonu depresse edebildiğinden dolayı kalpte cerrahi girişim anında ağrı ve kasılma olgularında kullanılabilir (4). Etki gücü fazla olmadığından ve etkisi geç başladığından yeni çıkan amid türevi lokal anestezikler prokainin yerini almıştır. Bu nedenle günümüzde çok kullanılmamaktadır (1).Amid grubu lokal anesteziklere allerji gelişme olasılığı zayıftır. Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda da prokain kullanılabilir (3) Prokain vücutta çabuk parçalanır. Çok yavaş absorbe olur, karaciğerde detoksifiye edilir. Allerjik kişilerde cilt döküntüleri ve nadiren de anaflaktik şoka neden olabilir (6). 3-TETRAKAİN: P-butil amino benzoil-dimetil-amino etanolün yaygın adıdır. Tetrakain HCI tuzu olarak prokaine yakın, ancak ondan daha etkili ve toksik bir lokal anesteziktir (4). Prokainden yaklaşık on kez daha güçlüdür. Böyle etkili olmasının sebebi dokuda ve karaciğerde daha yavaş metabolize edilmesidir. Suda kolay çözünür (1). 6 Submüköz anestezisi için %1,5'lik solüsyonlar halinde mevcuttur. Yüzeyel anestezi için %1-2'lik konsantrasyonlarda kullanılır. Solunum yollarına % 2'den büyük konsantrasyonlarda püskürtülmemelidir. Yüzeysel veya lokal anestezik olarak oftalmoloji ve kulak-burun-boğaz kliniklerinde uygulanmaktadır. Yüzeysel olarak uygulandığında çok çabuk absorbe edilir. Bu şekilde kullanımı sonucu pek çok ölüm vakası görülmüştür (6). 4-LİDOKAİN: N-Dietil amino-2, 6 ksilidin-hidroklorür kimyasal formülünde amid yapılı bir lokal anesteziktir (6). 1943'te Löfgren tarafından sentezlenen ilk amid grubu lokal anestezik olan lidokaine günümüzde halâ sıklıkla kullanılır (3). Yüzeyel anestezide %2-4'lük solüsyonu, infiltrasyon anestezisi için % 5'lik ve %2'lik solüsyonları kullanılır. %4'lük solüsyonu bronkoskopide ağız ve boğaz mukozasının yüzeysel anestezisi için kullanılır. Sinir bloğu için %1-2'lik solusyonları ve spinal anestezisi için %5'lik solüsyonları kullanılır (4). Vazokonstrüktör içeren ve içermeyen solüsyon ve jel, SIVI ve sprey şeklindeki prepatları ile bugün diş hekimliğinde en fazla kullanılan ajandır (1). Önerilen dozlarda kullanıldığında kardiyopulmoner sistem üzerine ciddi yan etkileri olmadığı görülmüştür. Zaten lidokaine aynı zamanda antiaritmik ilaç olarak da kullanılır. Bu nedenle kardiyak aritmisi olan hastalarda rahatlıkla kullanılabilmektedir (7). Lidokaine, yüksek dozda absorbe edildiğinden sedatif etki gösterir ve uyku hali oluşturabilir. Tedavi indeksi diğer lokal anesteziklere göre daha iyidir. Yüksek dozlarda kullanılınca toksisiteye bağlı olarak konvülzyonlara ve solunum felcine neden olur. Lidokaine zehirlenmesinde, eksitasyondan çok, santral sinir sistemi depresyonu belirtileri vardır. Daha sonraki dönemlerde konvülzyonlar oluşturur (6). 7 5- PRİLOKAİN: Kimyasal adi XN-propil aminopropion-otoluidid'dir (6). Prilokain, lidokain kadar potent ve amid grubundaki en az toksik lokal anesteziktir (3). Vazodilatasyon etkisi lidokainden azdır. Anestezisi hızlı başlar, derin ve uzun süreli bir anestezi sağlar. Difüzyon hızı fazladır.Lokal anestezik olarak diş hekimliğinde %2'lik konsantrasyonları kullanılmaktadır. Vazokonstrüktör içermeyen saf preparatları da bulunur. Santral sinir sistemi üzerinde lidokaine göre daha az toksik etkilidir. Prokaine göre ise toksisitesi bir, anestezik etkinliği dörttür. Emniyet sınırı oldukça geniştir. Maksimum kullanma dozu saf olarak 400 mg, vazokostrüktör madde ile birlikte kullanıldığında dozu 600 mg ‘a kadar çıkarılabilmektedir (6).Lidokain ile karşılaştırıldığında etki gücü açısından ona benzese de normal dozlarda bile methemoglobinemi yapar (1). Diş hekimliğinde kullanıIan dozlar genelde sorun oluşturmaz. Plasentadan geçişi lidokaine gore daha fazladır. Bu nedenle hamilelerde kullanılmamalıdır. Prilokain ile pulpa anemisi daha az oluşur. Ancak yumuşak doku anestezisi daha uzun sürer (1). 6- KARTİKAİN: Yapıca prilokaine benzeyen kartikain infiltrasyon, epidural, spinal ve topikal anestezi için kullanılır. Dokuya penetrasyonu iyi, anestezi gücü yüksektir (1). Mandibular molar dişlerde bile supraperiostal enjeksiyonda %65 oranında pulpa anestezisinin başarılı olduğu iddia edilmiştir (3). Anestezi süresi 45 dakika ile 1,5 saat arasındadır. Erişkin de maksimal doz 7 mg/kg'ı geçmemelidir. Diş hekimliğinde kullanılan iki tipi vardır. Ultracain Dental 1 cc'de 40 mg Articain hidroklorid ve 0,006 mg epinefrinhidroklorid içerir. Ultracain D-S forte ise 40 mg Articain hidroklorid ile 0,012 mg epinefrinhidroklorid içerir (1). İdiopatik ya da konjenital methemoglobinemili hastalarda, anemi, kalp, 8 solunum sistemi sorunu olan hastalarda kontrendikedir. Sülfür içeren ilaçlara karşı allerjisi olanlarda kesinlikle kullanılmamalıdır. Articaine karşı allerjik reaksiyonlar saptanmıştır. Lidokain ile articain anestezi etkinliği ve anestezinin başlama süresi açısından karşılaştırmalı olarak araştırılmıştır. Araştırma sonrasında hastalara da çeşitli sorular yöneltilmiş ve çoğunluğu anestezinin başlama süresinin kısalığı ve anestezi etkisinin uzun sürmesi nedeniyle articaini tercih etmişlerdir. Bu yüzden articain sağlıklı hastalarda daha uygun bir seçenek gibi görünmektedir (7). 7-MEPİVAKAİN: Amid grubu içeren bir lokal anesteziktir. Mepivakain uzun anestezik etkili ve etkinin başlama süresi çok kısa olan bir lokal anesteziktir. Vazokonstrüktörsüz olarak yeterli anestezi sağlamasına rağmen vazopressörlerle de kullanılabilir. Beyaz kristal toz halindedir. Hidroklorit tuzu şeklinde kullanılabilir. Kaynatma yoluyla veya otoklavda sterilize edilir (6). Enjeksiyonla yapılan uygulamalarda maksimum doz 7 mg/kg (max. 400 mg), eğer adrenalinli solüsyon uygulanırsa o zaman da 550 mg'dır (1). Çocuk hastalarda dudak uyuşukluğunun kısa dönemde kaybolması isteniyorsa ya da erişkinlerde herhangi bir nedenle vazokonstriktör kullanımı kontrendike ise vazokontrüktörsüz %3'lük mepivacaine kullanılabilir (3). Yan etkileri diğer türn lokal anesteziklere göre daha azdır. Karaciğerde detoksifiye edilir. Hızlı metabolize olur. İdrarla değişmeden atılır (4). Mepivacaine diş hekimliğinde kullanılan lokal anestezikler içinde önemli bir yer tutar. Bunun nedenleri; -Sağladığı anestezinin süresi lidokain ve prokainden daha uzundur. -Yan etkileri yok denecek kadar azdır. -Enjeksiyon sahasındaki lokal irritasyon yok denecek kadar azdır. 9 -Prokain tipi lokal anesteziklere duyarlı olan hastalar mepivakaine çapraz duyarlılık göstermezler. -%3'lük mepivakain tek başına kısa süreli diş ameliyatlarında, vazokostrüktör eklenmesi ile de bütün diş ameliyatları için yeterli anestezi süresi sağlanabilir (8). 8-BUPİVAKAİN: Uzun süreli ve etkili anestezi sağlar (1). Uygulanacak olan cerrahi işlem postoperatif dönemde uzun süreli analjezi gerektiriyorsa (6 saate kadar) bupivakain iyi bir seçim olacaktır. Bupivakain kullanımının postoperatif dönemde analjezik kullanımını azalttığı gösterilmiştir (3). Diş hekimliğinde tek başına veya vazokonstrüktör ilavesiyle kullanılır. Topikal kullanımı yoktur. Çocuklarda ve mental retardasyonlu hastalarda işlemden sonra da anestezinin etkinliği uzun sürebileceği için kullanımında dikkatli olunmalıdır (1). Bupivakaine ile ropivakainin karşılaştırıldığı bir araştırma sonucuna göre 1:200,000 epinefrin ilavesiyle iki anestezik maddenin farmakolojik etkileri açısından aynıdır. Ama epinefrinli kullanıldığında kardiyak ve SSS toksisitesi daha az olduğundan ropivakain tercih edilir. Saf haldeyken ise bupivakainin etkisi daha fazladır (9). 9-BUTANİLİKAİN: Etkisi çabuk başlayan ancak kısa süren bir lokal anesteziktir. Etki süresini uzatmak için, preparatların içine prokain fosfat ve adrenalin (1/50.000 oranında) veya noradrenalin eklenmiştir. %2 veya 3'Iük solüsyonu diş hekimliğinde blok anestezisi veya infiltrasyon anestezisi için kullanılır. Prokaine göre daha güçlü lokal anestezik etkinlik gösterir. Prilokain gibi, methemoglobinemi yapan otolouidin içerir (1). 10 4. BİYOTRANSFORMASYON ve ELİMİNASYONU Vücuda verilen lokal anestezik maddelerin absorbsiyonları çabuk ve düzgün olur. Prokain dışındaki lokal anestezikler mukozadan absorbe olurlar. Absorbsiyon hızı şu koşullara bağlıdır; 1. İlacın farmakolojik yapısı ve konsantrasyonuna, 2. Lokal anesteziğin enjekte edildiği dokunun vaskülarizasyonuna, 3. Anestezik ilaca herhangi bir vazokonstrüktörün katılıp katılmamasına. Bu koşullar lokal anestezik maddenin emilim süresini değiştirir ama emilim mekanizması aynı şekilde kalır (10). Ester tipi lokal anestezikler plazmada pseudokolinesteraz enzimi ile hidrolize edilirler. Hidroliz hızı çeşitli esterler için farklıdır. Kloroprokain en kısa sürede hidrolize uğrar ve toksisitesi en az olandır. Tetrakain için ise, süre uzundur ve toksisite en fazladır. Prokain paraaminobenzoik asite (PABA) hidrolize olur ve değişikliğe uğramadan idrarla atılır ya da dietilamino alkole hidroliz olur, bu da atılmadan önce yeniden biyotransformasyona uğrar. Ester tipi lokal anestezikler ile ilgili allerjik reaksiyonların sorumlusu prokaine degil PABA'dır. PABA bütün ester tipi lokal anesteziklerin ana metabolik ürünüdür (1). Amid tipi lokal anesteziklerin öncelikli biyotransformasyon yeri karaciğerdir. Prilokain diğerlerine göre daha çabuk transformasyona uğrar. Bireyin karaciğer fonksiyonları biyolojik değişim hızını doğrudan etkiler. Fonksiyon bozukluğunda biyotransformasyon hızı yavaşlayacağından kanda lokal anestezik miktarı yüksek kalır ve toksisite ortaya çıkar, bu nedenle karaciğerdeki ciddi fonksiyon bozuklukları amid tipi lokal anestezik ajanların kullanımı için kontrendikasyon oluşturur (1). Lokal anestezikler ve metabolitleri vücuttan böbrekle atılır. Esterler büyük bir oranda plazmada hidrolize edildiklerinden idrarla çok az miktarda atılırlar, amidler ise 11 daha kompleks biyotransformasyon mekanizmalarının sonucu olarak ana madde olarak idrarda daha çok bulunur. Böbrek yetmezliği olan kişiler bu ana anestezik ajanı (örneğin; lidokain) veya metabolitlerini vücuttan atmakta zorlanırlar. Sonuç, kanda maddenin yükselmesi ve toksik reaksiyonlardır. Bu nedenle diyaliz, kronik glomerulonefrit ve piyelonefrit gibi yetmezlikler lokal anesteziklerin kullanımını kısıtlar (1). C.1. LOKAL ANESTEZİK MADDELERE BAĞLI GELİŞEN SİSTEMİK REAKSİYONLAR Lokal anestezik ilaçlar enjekte edildikleri bölgede lokal etki göstermeleri nedeniyle birçok ilaçtan farklıdır. Ancak uygulandıkları bölgeden emildikleri ve kan düzeyleri yükseldiği zaman sistemik etkileri ortaya çıkar (11). Lokal anestezik ilaçlara karşı gelişen bu reaksiyonların sıklığı ile ilgili olarak doğru bir istatistik vermek güçtür. Çünkü bu reaksiyonlarin çoğu yayınlanmadığı gibi, hafif reaksiyonlar sıklıkla gözden kaçar veya önemsiz kabul edilir. Oysa hafif reaksiyonlar hastanın hayatını tehdit edebilecek ciddi reaksiyonlar için uyarıcı sinyaller olarak düşünülmelidir. Uygulanan lokal anestezik ilacın tümü kan dolaşımına geçerek detoksifiye ve elimine edilir. Emilim yavaş ise kan düzeyi düşük kalır ve sistemik reaksiyon görülmez. Lokal anestezik ilacın kan düzeyi, emilim hızının dispozisyon hızına oranı ile ilişkilidir. Dispozisyonu etkileyen faktörler vücut sıvılarına dağılım, bağlanma ile inaktivasyon, metabolik yıkılım ve eliminasyondur. Lokal anestezik ilaçlara karşı gelişen sistemik reaksiyonlar intoksikasyon olarak kabul edilmelidir. Istenmeyen reaksiyonları idiyosenkrazi veya hipersensitivite olarak değerlendirmek yanlıştır. Gerçekte reaksiyonların %1'inden daha azı allerjik 12 ya da idiyosenkratiktir (12). Kritik Kan Düzeyi: Lokal anestezik ilaçların kan düzeyi, kritik bir noktaya ulaştığında toksik reaksiyonlar ortaya çıkar. Kan düzeyi, uygulandığı bölgenin kanlanması ile yakından ilişkilidir. Bu açıdan interkostal, kaudal ve epidural uygulamalar brakiyal pleksus, siyatik ve femoral sinir blokajı ve subkutan uygulamalardan daha risklidir (11,13). Proteine Bağlanma: Lokal anestezik ilaçların dokulardaki ve plazmadaki proteinlere bağlanması, lokal anestezik ilacın gücünü ve toksisitesini etkiler. Plasma proteinlerine bağlanma esas olarak alfa globulinlerle ilgilidir. Ama bupivakain bir miktar albumine de bağlanır. Lokal anestezik ilacın bir kısmı da eritrosit membranına ve sinir lifi membranındaki özel bölgelere bağlanır. Bununla birlikte lokal anestezik ilacın önemli bir kısmı için non spesifik bağlanma söz konusudur. Lokal anestezik ilaç sinir liflerinin aksoplazmasına girer ve non spesifik bağlanma sinir membran, epinöral bariyer ve interstisyel sıvı proteinleri gibi diğer bölgelerde gerçekleşir (14). Anilid tipi lokal anestezik ilaçların proteine bağlanması oldukça fazladır. Bu bağlanma sırası bupivakain> mepivakain> lidokain şeklindedir. Bupivakainin %90'ı, lidokainin %60'ı bağlı halde bulunur. Plazma konsantrasyonu arttıkça bağlı olan kısım azalırken, serbest kısım artar. Proteine sıkı bağlanan ilaçlar, zayıf bağlanan ilaçlara göre daha yavaş serbestleşirler. Bu nedenle proteine bağlanma şekli, lokal anestezik ilacın toksisitesini etkileyen önemli bir faktördür. Vasküler Etkiler: Damar düz kası üzerinde kokain dışındaki bütün lokal anestezikler bifazik etkilidir (15). Lokal anestezik ilaçların bu bifazik etkileri düz kas Ca ++ konsantrasyonunda oluşturduğu değişikliklerden kaynaklanır. Damar düz kasında 13 lokal anestezikler ve Ca++ iyonu arasında kompetitif bir antagonizma söz konusudur (16). Lokal anestezik ilaçlar, çok düşük konsantrasyonlarda damar düz kas aktivitesini arttırarak vazokonstriksiyona neden olurlar. Bölgesel anestezide kullanılan dozlarda ise lokal anestezik ilaçlar vazodilatatör etkilidirler. Bu nedenle ajanın kan dolaşımına geçişi hızlanır, plazma düzeyi ve toksisite riski artar. Toksisiteyi Etkileyen Teknik Faktörler: İlaç Tipi: Değişik lokal anestezik ilaçların etkinliği ve toksisitesi birbirinden farklıdır. Etkinlik ve toksisite genellikle birbiriyle yakın bir paralellik gösterir. Etkinlik arttıkça toksisite de artar. Karşılaştırma amacıyla prokain standart referans olarak alınır ve toksisitesi bir olarak kabul edilir. Teorik olarak lokal anestezik solüsyonların karıştırılması etki başlangıcını kısaltmak, etki süresini uzatmak ve toksisitesi önlemek amacıyla uygun bir yöntem gibi görünmektedir. Ancak pratikte optimal pH sağlanamaması nedeniyle ulaşılamamaktadır (16). ilacın Aynca etkinliği azalmakta solüsyonların ve beklenen karıştırılması daima sonuca bakteriyel kontaminasyon ve yanlış solüsyon karıştırılması riskini de beraberinde taşır (11). Konsantrasyon: Genellikle lokal anestezik ilacın plazma düzeyi, ajanın total dozuyla ilişkilidir. Lokal anestezik ilacın toksisitesi, konsantrasyonunun artmasına paralel olarak artar. Konsantrasyon arttıkça, solunum ve dolaşım arresti daha hızlı gelişir. Toksisite ve konsantrasyon basit aritmetik ilişkili olarak değil, geometrik ilişki ile artmaktadır. Orneğin %1'lik prokainin 120 ml'si bir sıçanı 20 dakika içinde öldürürken, %2'lik solüsyonun yalnızca 40 ml'si öldürücü etkilidir (14). Topikal anestezide konsantrasyon önemli bir role sahip gibi görünmemektedir. Aynı miktarda topikal anestezik farklı konsantrasyonda uygulandığında benzer kan düzeyleri elde 14 edilmiştir. Bunun nedeni total doz aynı kaldığı sürece, solusyonun aynı büyüklükte alana uygulanması ve absorbsiyon yüzeyinin değişmemesidir (14). Önerilen Total Doz: Konsantrasyon ve anestezik işlemin amacı ne olursa olsun, işlemi yapan kişi mutlaka, ortalama total dozun emniyetli olup olmadığını göz onüne almak zorundadır. Her lokal anestezik ilaç için belirlenmiş olan total doz aşılmamalıdır. Teknik Uygulama: Kullanılan ilacın miktarı ve konsantrasyonu güvenli olmasına karşın, başka faktörler de lokal anestezik toksisitesine neden olabilir. Bunlardan birisi işlemi yapan kişinin teknik deneyimidir. İğnenin yerleştirilmesinden sonra aspirasyonun uygulanmaması veya iğnenin yanlış yerleştirilmesi birçok probleme yol açabilir. İlacın hızlı enjekte edilmesi emilimi ve kan düzeyini arttırır, hatta toksik doza ulaşmasına neden olabilir. Toplam dozun %5-10'u başlangıç dozu olarak yavaş enjekte edilmeli ve kısa bir süre etkileri gözlenmelidir (17,18). Toksisite belirtileri yoksa, dozun tamamı yavaşça veya fraksiyonel şekilde verilmelidir. Enjeksiyonun hızlı yapılması, solunum ve dolaşım arresti gibi ölümcül durumların hızla ortaya çıkmasına yol açabilir. Ortam ve vücut ısısının artması ilacın emilim ve yayılımını arttırır (14). Toksisitevi Etkileven Klinik Faktörler: Fiziksel Durum: Hastanın fiziksel durumu toksisiteyi etkileyebilir. Debilite, şok, açlık, yaşlılık, metabolizmanın yavaşlaması ve C vitamini eksikliği toksisite riskini arttırır. İşlemin Tipi: Değişik anestezik girişimler toksisiteyi farklı şekilde etkiler. Kanlanması yüksek bölgelere uygulanan ilaçlar, hızla yüksek kan konsantrasyonuna ulaşması 15 nedeniyle daha fazla toksik reaksiyon riski taşırlar. Vazokonstriktörler bu durumda faydalıdır, ancak kendileri de bazı istenmeyen etkilere neden olabilirler. Damar içine enjeksiyondan kesinlikle kaçınılmalıdır. Lokal anestezik ilacın bölünmüş dozlarda uygulanması kademeli ve daha yavaş yükselmelere neden olur. Detoksifikasyon İşlemi: Bir ilacın detoksifikasyon hızı, kişinin metabolizma hızına bağlıdır. Bir ilaç ne kadar yavaş ve inkomplet yıkılıyorsa, o kadar fazla sistemik toksisite riski taşır. Plazma kolinesteraz düzeyinin azalması, ester grubu lokal anestezik ilaçların detoksifikasyonunun uzamasına neden olur. Karaciğerde enzimatik yıkılıma uğrayan amid grubu lokal anestezikler, karaciğer enzim düzeyindeki değişikliklerden etkilenmektedir. Özellikle karaciğer enzimlerinin düzeyinin azaldığı karaciğer hastalıkları, ciddi anemi, malnütrisyon olguları ve tirotoksikoz gibi hastalıklarda amid grubu lokal anesteziklerin atılımı yavaşlar (14). Beslenme Düzeyi: Plazma protein düzeyi ile lokal anestezik ilacın toksisitesi arasında bir ilişki vardır. Hipoproteinemide daha düşük doz lokal anestezik ile toksik etkiler ortaya çıkmaktadır. Vitamin C eksikliğinde ise lokal anestezik ilacın kullanılma yeteneği azalmakta, toksisite riski artmaktadır (14). İlaç Etkileşimleri: Uygulanan lokal anestezikler diğer ilaçların aktivitelerini değiştirebileceği gibi kendileri de diğer ilaçlardan etkilenirler. Hastanın kullandığı diğer ilaçlar, karaciğer metabolizmasını degiştirerek veya proteine bağlanmayı etkileyerek lokal anestezik ilacın detoksifikasyonunu etkileyebilirler (14). 1. Prokain ve lidokain kan düzeylerinin artması kas gevşetici etkinin uzamasına neden olur. 16 2. Antibiyotiklerden kloramfenikol, lokal anestezik ilaca bağlı toksik semptomların uzun sürmesine yol açar. 3. Fenobarbital lokal anesteziklerin kümülatif toksik etkilerini azaltır. 4. Prometazin ve meperidin, lokal anestezik ilacın potansiyel konvulsif etkilerini arttırır. 5. Diazepam epidural anestezi sırasında lidokain veya bupivakainden önce uygulanırsa bu ilaçların plasma yarı ömrü kısalır. İnsanlarda 200 dakika olan bupivakain yarı ömrü 90 dakikaya, 150 dakika olan lidokain yarı ömrü ise 60 dakikaya inmektedir (14). 6. Bupivakainin proteine bağlanmasının azalması, daha fazla miktarda ilacın serbest kalmasına ve karaciğere ulaşmasına yol açar. Bupivakainin plazma proteinlerine bağlanması meperidin, diferil hidantoin, desipramin ve klinidin tarafından azaltılır. Topikal Anestezi: Müköz membranların anestetize edilmesi bazı girişimlerin yapılmasını sağlayabilir. Ancak topikal anestezide aşağıdaki kurallara uyulması gerekir; 1. İşlemi uygulayan kişi o girişimde en çok kullanılan ilacın özelliklerini bilmelidir. 2. En düşük etkili doz uygulanmalıdır. 3. İlacın etkisinin başlaması mutlaka beklenmelidir. 4. Lokal anestezik ilacın uygulandığı bölgeye göre emilim hızının da degişebileceği bilinmelidir. 5. Topikal anestezide de yüksek kan düzeyleri ile toksik reaksiyonlar gelişebilir. Aynı lokal anestezik ajan farklı bölgelere uygulandığında emilimi değişir. 17 Topikal anestezide kullanılan uygulama yolları kıyaslandığında en hızlı emilim, farinks ve trakeaya olan uygulamalardır (14). Yaş: Yeni doğan plazmasında anne plazmasına kıyasla protein içeriği yarı yarıya azdır. Bu nedenle lokal anesteziklerin bağlanması daha azdır, dokuya dağılan kısım daha fazladır. Yeni doğanlarda aynı zamanda eliminasyon yarı ömrü de uzamıştır. Bu nedenlerle lokal anestezik toksisitesi daha kolay gözlenir (19,20). 65 yaşın üstündeki insanlarda da eliminasyon yarı ömrü uzar. Bundan dağılım volümünün artması kadar, yağ dokusunun artması ve lokal anesteziğin bu dokuda birikmesi de sorumludur (14). Asit-baz Dengesi: Hiperkarbi ve metabolik asidoz, lokal anestezik ilaçlarin toksisitesini arttırır (14,21). Asidozda lokal anesteziğin serbest şekli, dolayısıyla hücre dışı bölgeye diffüze olan kısmı artar. Ayrıca plazma proteinlerine bağlanma da azalır. Bu nedenle diffüzyona hazır ilaç miktarı artar. Lokal anestezik ilacın serbest katyonik şeklinin artması, hücreler tarafından alınmasını yavaşlatır. Hidrojen iyon düzeyinin artması veya PaCO2 düzeyi nin yükselmesi konvülsiyon eşiğini düşürür (22). Potasyum Düzeyi: Deneysel çalışmalar hiperkaleminin lidokain ve bupivakainin kardiyotoksisite ve konvülsif aktivitesinin arttırdığını göstermiştir (14,23) Normokalemik durumlarda kardiyotoksik doz, konvulsif dozun 4 katı olduğu halde, hiperkalemide bu oran 2 katına düşmektedir (24). Karaciğer Kan Akımı ve Karaciğer Hastalıklarının Etkisi: Karaciğer kan akımı ile lokal anestezik ilacın karaciğer tarafından parçalanması arasında doğrudan bir ilişki mevcuttur. Hipovolemi, hipotansiyon, 18 myokardial kontraktilitenin ve kalp debisinin azalması durumlarında karaciğer kan akımı azalır, lokal anestezinin yıkılması yavaşlar, ilacın eliminasyon yarı ömrü uzar. Anestezik olmayan ilaçlar, karaciğer kan akımını önemli şekilde etkilerler. İzoproteronol karaciğer kan akımını arttırır, hepatik parçalanma artar ve lokal anestezik ilacın kan düzeyi düşer. Propranolol, verapamil ve diltiazem kalp debisini azaltır, klerenste düşmeye neden olur ve lidokainin kan düzeyi yükselir (25,26). Kronik alkolizm veya siroz gibi karaciğer fonksiyon bozukluğuna neden olan hastalıklarda plazma kolinesteraz düzeyi azalır. Bu hastalarda ester grubu lokal anestezikler daha yavaş metabolize olurlar. Atipik plazma kolinesteraza sahip olan bireylerde de ester grubu ilaçların eliminasyon yarı ömrü uzar. Karaciğer hastalıklarının son dönemlerinde amid tipi lokal anestezik ilaçların oksidatif metabolizmasında bozulma ve klirenste azalma meydana gelir (12). Hepatitte de aynı şekilde amid tipi lokal anesteziklerin metabolizması bozulur ve bu grup ilaçların kan düzeyleri yüksek kalır. Hepatit sonrası karaciğerin metabolik kapasitesinin normale dönmesi, yaklaşık 4-6 ay sürer. Böbrek Hastalığının Etkileri: Böbrek yetmezliği genellikle hem ester hem de amid tipi lokal anestezik ajanların farmakokinetiğini etkilemez. Böbrek yetmezliğinde, yıkım ürünleri ve varsa aktif metabolitlerin eliminasyonunun azalması plazma konsantrasyonunun yükselmesine dolayısıyla da toksisiteye neden olabilir. Ancak bu etkiler pratikte ciddi sonuçlara yol açmaz (14). Gebelik: Gebe kadınlarda kan volümünde ve plazma proteinlerinde meydana gelen değişiklikler lokal anestezik ilaçların bağlanmasını ve dispozisyonunu etkiler. Gebe hayvanlarda yapılan deneysel çalışmalarda periferik sinirlerin lokal anestezik ilaçlara 19 karşı daha duyarlı oldukları görülmüştür (27,28). Bu durum gebelik sırasında oluşan hormonal değişikliklerin lokal anesteziklerin etkilerini değiştirebileceğini düşündürmektedir (29). Anneye uygulanan lokal anestezik ilaçlar, pasif difüzyon yoluyla fetüse geçer ve bu ilaçların fetüsteki eliminasyonu beklenenden uzun sürebilir. Bunun nedeninin fetal dolaşımdaki pH değişiklikleri olduğu düşünülmektedir (30). C.2. LOKAL ANESTEZiK MADDELERE KARŞI GELİŞEN REAKSİYONLAR Lokal anesteziklerin temel farmakolojik etkisi, periferik sinir membranını stabilize ederek sodyum iyonlarının membrandan geçişini engellemektir. Bu olay, uyarım iletim işlemini engeller ve böylece sinir iletimi durur. Diğer uyarılabilir membranlarda da (kalp, beyin, sinir-kas kavşağı vb) benzer etkiler ortaya çıkar. A. SANTRAL SİNİR SİSTEMi ÜZERiNE ETKiLER a-Santral Sinir Sistemi Stimülasvonu: Lokal anesteziklerin hepsi kan-beyin bariyerini kolayca geçerler ve santral sinir sisteminde eksitasyon şeklinde belirtilere neden olurlar. Lokal anestezik verilmesini takiben amigdaloid kompleksin erken dönemde bloke olduğu, bunu da beyin korteksinin inhibitör yollarının blokajının izlediği gösterilmiştir (14). İnhibitör etkinin azalması nedeniyle fasilitör nöronlar üstünlük kazanır ve eksitasyon ile konvülsiyonlar oluşur. Konvülsiyonlar grand mal nöbet şeklinde olabilir. Konvulsif belirtilerin insidansı 1/1300 olarak bildirilmiştir (31). Hipoksi, asidoz ve hiperkalemi lokal anesteziklerin santral sinir sistemindeki etkilerinin daha kolay ortaya çıkmasına neden olur. 20 Klinik Belirti ve Bulgular: Erken belirtiler eksitasyon şeklindedir. Prokain ve kokain ile öfori gelişebilir. Lidokain gibi amid grubu ilaçlarla daha çok sedasyon ve amnezi görülmektedir (14). Başlangıçta hafif subjektif şikayetler ortaya çıkar. Lokal anesteziklerin santral sinir sistemindeki toksisitesini gösteren en erken belirti, sersemliktir. Bunu fokus bozuklukları, diplopi gibi göz bulguları ile kulak çınlaması gibi işitmeye ait yakınmalar izler. Diğer subjektif belirtiler dezoryantasyon ve fenalık hissidir. Doz arttıkça santral sinir sistemi toksisitesinin objektif belirtileri ortaya çıkar. Bu belirtiler titreme ve kas fasikülasyonları şeklindedir. Nadiren tonik-klonik tipte jeneralize konvülsiyonlar görülebilir. Santral sinir sistemi toksisitesi ve anestezik etkinlik arasında bir ilişki söz konusudur (16). Genellikle santral sinir sistemi toksisitesi açısından lokal anestezikler bupivakain>tetrakain>etidokain>prilokain>lidokain> mepivakain> prokain=klorprokain şeklinde sıralanabilir. Profilaksi: Lokal anestezik ilaçların uygulandığı süre içinde yeterli oksijenasyonun sağlanması ve karbondioksitin elimine edilmesi lokal anestezik reaksiyonlarının gelişimini önlemede çok etkilidir. Lokal anestezik öncesi barbitüratların uygulanması korteksin uyarılabilirliğini azaltmaktadır (14). Yapılan çalışmalarda klordiazepoksit veya diazepam gibi benzodiazepinlerin önceden uygulanmasının kokaine bağlı konvülsiyonları önlediği veya süresini kısalttığı bulunmuştur (32,33). İnsanlarda da konvülsiyonları önlemekte diazepam yararlıdır. Diazepam lokal anesteziğe bağlı konvülsiyon eşiğini 2-3 kat arttırır. Konvülsiyonları önleyici diazepam dozu 0,1 mg/kg olarak önerilmektedir (14). Ancak konvülsiyon geliştiğinde ise en az 0,25 mg/kg dozda kullanmak gerekir. Başka 21 bir çalışmada midazolam daha etkili bulunmuştur (33). Bunun nedeni yüksek erirliği ve plazma proteinlerine az oranda başlanışıdır. Oksijenasyonun sağlanması ve solunumun desteklenmesi de konvülsiyonların tedavisinde en önemli faktörlerdir. Nitröz oksit ve volatil anesteziklerin, lidokainin konvülsiyon eşiğini arttırdığı gösterilmiştir (34,35). b-Santral Sinir Sistemi Depresyonu: Bir çok hastada toksisitenin stimulatör belirtileri gözden kaçabilir ve santral sinir sistemi depresyonu belirtileri hizla gelişir. Bu olay, kortikal fasilitör nöronların da inhibitör nöronlarla birlikte bloke olmasına bağlıdır. Klinik Belirti ve Bulgular: Belirtiler sersemlik, analjezi, yanıtsızlık, bilinç kaybı ve kas gevşemesidir. Cilt, soluk ve nemlidir. Bu tabloya hipotansiyon eşlik eder. Nabız zayıf ve hızlı, solunum yüzeyel ve yavaştır. Ölüm nedeni, inatçı hipotansiyon ve solunum yetmezliğidir. Bazen meduller merkezlerin depresyonu aniden gelişir ve bu durumda solunum hızla yetersiz hale gelir. Kısa bir süre sonra da bu tabloyu santral vazomotor kollaps izler ve hasta kaybedilir. c-Psikomotor Bozukluk: Psikomotor reaksiyon, lokal anesteziyle ilgili en sık görülen reaksiyondur. Lokal anestezinin fiziksel enjeksiyonu işlemi, bu reaksiyonların en önemli nedenidir. Bazı hastalar stres yaratan stimulusa kuvvetli vazovagal yanıt verirler. Refleks bradikardi ve periferal vazodilatasyon oluşur. Eğer hasta yatar konumda değilse serebral kan akımı azalır. Psikojenik bir stimulus sonucu oluşan nörojenik hipotansiyon vazovagal senkobun en önemli belirleyicisidir. Derin hipotansiyon ve bradikardiye bağlı olarak nabız periferden alınamaz (36). Amid tipi lokal anestezik ilaçların dikkat, koordinasyon gerektiren işler ve 22 reaksiyon kapasitesi gibi işlevleri olumsuz etkilediği gosterilmiştir (14). Benzer intramusküler dozda mepivakain ve prilokain bu fonksiyonları en az etkileyen lokal anesteziklerdir (37). Ancak mepivakain ile aksiller blok yapılan bir çalışmada postural dengenin bozulduğu gosterilmiştir (38). B. KARDiYOVASKULER SiSTEM üZERiNE ETKiLER Kalp rahatsızlığı olan hastaların tedavisinin kısa sürecek şekilde sabah saatlerine denk getirmek, stres ve endişesiz ortamlar yaratmak ve vazokostrüktörlü lokal anesteziklerin kullanımında doğru karar vermek gerekir. Genel anestezi uygulanan risk grubundaki hastalarda invaziv teknikle monitörizasyon gerekebilir. Rutin yaklaşım nabız ve kan basıncının mümkünse elektrodiyograf ile ölçümüdür. Gerekirse bu ölçüm 5 dakikada bir tekrarlanır. Bu yöntem cerrahi stres yanıtı veren hastalarda da yararlı olabilir (39). Koroner arter hastalarında stres minimuma indirilmelidir. Stres lokal anesteziklerin intravaskuler enjeksiyonundan kaçınarak ve rahatlama teknikleri kullanılarak da azaltılabilir (40). En fazla gözlemlenen, ciddi sonuçlar doğurabilecek ters reaksiyonlar (hastaların sağlık durumlarıyla ilişkili epinefrine bakmaksızın) çoğunlukla kullanılan lokal anesteziğin miktarı ve ilaç etkileşimleridir (41). Yapılan bir çalışmada elde edilen sonuçlara göre digoksin tedavisi gören hastaların lokal anestezi ile diş çekimi yapılacağı zaman yüksek risk altında oldukları ve kardiyak bir monitör kullanımının uygun olacağı saptanmıştır (42). Bu çalışmada, kullanılan lokal anestezikler epinefrin içermediği için hastalarda ortaya çıkan komplikasyonların epinefrinden kaynaklandığı söylenemez. Digoksin kullanan hastalarda, lokal anesteziklerle ilaç etkileşimi söz konusu olabilir (42). 23 Lokal anestezik ilacın plazma düzeyi arttığında, kalp kası ve periferik damar düz kası üzerindeki etkiler ortaya çıkar. Kalpte doğrudan etki ile iletim sistemi inhibe olabilir veya ventrikül kasının kasılma kapasitesi değişebilir. Genel olarak kardiyovasküler sistemin lokal anesteziklerin etkilerine karşı santral sinir sisteminden daha dirençli olduğu kabul edilir (43,44). Ancak lidokain ile yapılan bir çalışmada santral sinir sistemi belirtileri ortaya çıkmadan önce miyokardiyal kontraktilitenin azaldığı gösterilmiştir (45). Kalp fonksiyonunda, lokal anesteziklerin dolaylı bir etkisi söz konusudur. Bu etki, kalbin otonomik sinir liflerinin blokaji nedeniyle ortaya çıkan ritim bozukluklarıdır. Lokal anesteziklerin tümü kardiyak depresan etkiye sahiptir. Kardiyak toksisite iki şekilde görülebilir. Bunlardan biri elektrofizyolojik kardiyak toksisite (negatif inotropi), diğeri ise kontraktilitenin azalmasıdır. Kardiyak depresyonun moleküler mekanizması olarak, lokal anesteziklerin kalp kası membranındaki hızlı sodyum kanallarındaki reseptör bölgeleri ile etkileşimi kabul edilmektedir (23,46). Lokal anestezik ilaç reseptöre bağlanınca, sodyum akımında inhibisyon oluşmakta ve eksitasyon mekanizması bloke olmaktadır. Lokal anestezik ile depolarizasyon hızı ve aksiyon potansiyeli azalmaktadır. Hem kalbin iletim sistemindeki hem de ventrikül kasındaki aksiyon potansiyelinin süresi azalır, iletim zamanı uzar. Bu durum kalp hızının ve bazı durumlarda kalp debisinin de azalmasına neden olur. Bupivakain ve lidokain her ikisi de his-purkinje sistemine doğru olan otomatizmayı deprese ederler (47,48). Lokal anesteziklerin antiaritmik etkileri kasılma gücü üzerindeki etkilerinden 4 kat daha belirgindir (14). Yüksek kan düzeylerinde kardiyak kontraktilitenin de azalması nedeniyle diyastolik volüm artar, intraventriküler basınç düşer ve kalp debisi azalır. Bupivakainin iletimi bloke edici güçlü etkisi, sodyum kanalları yanında kalsiyum kanallarını da bloke 24 etmesinden kaynaklanmaktadır (49). Kalpte iletimin ve kasılma gücünün deprese olma düzeyleri çeşitli lokal anestezik ajanlar arasında farklılık gösterir. DeJong ve ark (50), çalışmalarında bupivakainin subkonvülzan dozu ile oluşan kardiyak toksisitenin lidokainden daha fazla olduğunu göstermiştir. Güçlü lokal anestezikler (bupivakain, etidokain ve tetrakain) mepivakain ve lidokain gibi daha az potent ajanlardan daha düşük dozlarda kardiyak depresyon oluştururlar (14). Yapılan başka bir çalışmada, önerilen dozlarda kullanıldığında artikain ve lidokainin kardiyopulmoner sistem üzerine şiddetli yan etkileri olmadığı görülmüştür. Bu iki ilaç yüksek tansiyon hastalarında kullanılabilir. Kardiyak aritmisi olanlarda, lidokain rahatlıkla kullanılabilir (7). Profilaksi: Diazepam lokal anesteziklere bağlı aritmilerin tedavisinde koruyucu bir ilaç olarak düşünülmekle birlikte, yapılan çalışmalarda diazepamın koruyucu bir etkisi olduğu gösterilememiştir (51). İntravenöz bupivakainden önce diazepamin uygulandığı bir çalışmada ciddi aritmilerin sıklığının beklenenin aksine daha da arttığı görülmüştür (52). Bu nedenle lokal anestezik ilaçların kardiyak toksisitesinin kontrolünde benzodiazepinlerin kullanımı önerilmemektedir. Yapılan deneysel bir çalışmada potasyum kanal antagonisti olan lemakalimin, bupivaine bağlı elektrofizyolojik değişiklikleri düzelttiği gösterilmiştir (53). Lokal anestezik ilacın plazma dozu o ajan için eşik dozu aşınca ciddi aritmiler indüklenebilir (54). Bupivakain, epidural ve sinir bloklarında en fazla kullanılan lokal anestezik ilaçlardan biridir ve sıklıkla ciddi kardiyotoksik reaksiyonlara neden olduğu bilinmektedir. Hayvan deneyleri bupivakainin kardiyotoksik etkileri çok belirgin olan tek lokal anestezik olduğunu göstermiştir (55,56). 25 C. METHEMOGLOBiNEMi Lokal anestezi sırasında yüksek doz prilokain ( >10 mg/kg ) verilen kişilerde oksidan özellikteki o-Toluidin metabolitinin birikmesi nedeniyle hemoglobin methemoglobine çevrilir. Kandaki methemoglobin miktarı 3-5 gr/100 ml'yi geçtiğinde hasta siyanotik hale gelir, kan rengi koyulaşır (57). Sağlıklı bireylerde güvenli olan methemoglobin düzeyi, kalp ve akciğer hastalığı nedeniyle oksijen taşıma kapasitesi bozulmuş kişilerde veya eritrositlerinde methemoglobin reduktaz enzim eksikliği bulunan bebeklerde hızla tedavi gerektirebilir (58,57). Metilen mavisi (1-5 mg/kg) veya askorbik asit (2 mg/kg) gibi redüktan ajanların intravenöz olarak uygulanması methemoglobinin hızla hemoglobine redüksiyonunu sağlar. D. ALLERJiK REAKSiYONLAR Lokal anestezik ajanlara karşı allerjik tipte reaksiyonlar oldukça nadirdir. Çünkü bu ilaçlar genellikle protein yapısında değildir, dolayısıyla antijenik özelliği yoktur ve antikor cevabını indüklemezler. Bu nedenle, bir çok lokal anestezik ilaca karşı gerçek allerjik reaksiyon gelişmez. Bununla birlikte allerjiye benzeyen reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Çünkü lokal anestezikler kimyasal veya farmakolojik olarak hipersensitivite veya aşırı yanıtlara yol açabilirler. İlaç veya metabolitlerin birisi hapten gibi davranabilir ve bir protein ya da bir polisakkarit ile bağlanarak antikor oluşumuna yol açan bir antijen haline dönüşebilirler (14). Berizen halkasının parapozisyonunda serbest bir amino grubu (hidroksil grubu) bulunduran kimyasal maddeler, sıklıkla sensitize edici özelliğe sahiptirler. Bu tip yapıya sahip olan lokal anestezik ilaçlar benzokain, prokain, paraaminobenzoik asit (PABA) dir. Lokal anesteziğe karşı istenmeyen reaksiyonlar gelişen hastalar anamnezde bu durumu belirtirler ve "-kain allerjisi" olan hastalar olarak isimlendirilirler. 26 Klinik Durumlar: Lokal anesteziklere karşı immunolojik mekanizma ile gelişen iki tip reaksiyon tanımlanabilir. a) Ig E aracılığıyla oluşan "anaflaktik" reaksiyonlar b) T-lenfositler ile oluşan gecikmiş hipersensitivite reaksiyonları a. Anaflaktik Reaksiyonlar: Bu reaksiyonlar ürtiker, anjioödem, bronkospazm, burun akıntısı ve ciddi olgularda şok ile karakterizedir. Belirtilen allerjen ile karşılaşıldıktan kısa bir süre sonra ortaya çıkar. Uyarıcı bulgu hipotansiyondur. Bazı olgularda diğer belirtiler olmaksızın şok görülebilir. Bu durumda anaflaksiyi diğer şok nedenlerinden ayırdetmek güç olabilir. Anaflaksi ayırıcı tanısında yardımcı bulgulardan biri, hemen daima sinus taşikardisinin tabloya eşlik etmesidir (12). Vasovagal reaksiyonlar veya kardiyak nedenlere bağlı şokta ise bradikardi ve ritim bozuklukları yaygındır. b. Gecikmiş Doku Duyarlılığı: Bu doku reaksiyonları da ilacın bir proteinle bağlanıp antijen gibi davranması sonucunda, genellikle bir veya daha fazla sayıda uygulamaları takiben görülen reaksiyonlardır. Bu duyarlılık immun mekanizmalarla oluşur. İlaca maruz kaldıktan sonra belli bir süre geçmişse, bireyin tekrar aynı ilaca maruz kalması ile ilacın ilk uygulandığı bölgede nekrotizan tipte ciddi bir doku reaksiyonu gelişebilir. Bu olaya Arthus fenomeni adı verilir. İlk enjeksiyonla tekrarlayan uygulama arasında birkaç gün veya 1-2 haftalık süre gereklidir (12). E. DİYABETLİ HASTALAR ÜZERiNE ETKİLERİ Diyabetli hastalarda, anestezik madde kullanılmasının kontrendikasyonu yok gibi görünmektedir. Fakat diabetiklerde damar lezyonları bulunduğu için vazokonstriktör içeren solüsyonların kullanılmaması uygun olur (46). Adrenalinsiz preparatların tercih edilmesinin nedeni: 27 a. Adrenalin kan şekerini yükseltir. b. Kronik diyabetli hastalarda kalp koroner damarlarında anjiopatiler gelişmiş olacağından adrenalin bunlar üzerinde spazma neden olur. c. Vazokonstriktörlü anestezikler lokal nekrozlara sebep olabilir (59). Zayıf vazokonstriktör içeren anestezik maddeler kullanmak şartıyla bu sakıncalar minimuma indirilse de en iyisi kullanmamaktır. Diyabetiklerde anestezi kadar, belki de ondan daha önemlisi cerrahi müdahaledir. Hastaların kan şekeri regüle edilmeli, sistematik olarak antibiyotik verilmelidir (46). F. HİPERTİROİDİ DE KULLANIMI Sıcağa duyarlılık, aşırı terleme, nemli ve sıcak deri, iştah artması, kilo kaybı, taşikardi, tremor, diyare, ekzoftalmi şeklinde belirtileri olan hipertiroidi hastalarında taşikardiye sebep olabileceği düşünülerek vazokonstriktörlü lokal anesteziklerin kullanımından kaçınılmalıdır (59). Noradrenalinin bazal metabolizmayı arttırmadığı savunulduğu için belki kullanılabilir. Novokain yerine xylocain tercih edilmelidir (46). G. HAMİLELİK ÜZERİNE ETKİLERİ Anestezi aspirasyon yaparak, ağrısız tedavi için yeterli olabilecek en az dozda ve yavaş olarak uygulanmalıdır. Gerçi bir stres anında vücudun salgıladığı adrenalin miktarı lokal anestezik maddedekinden yaklaşık on kez daha fazla olmakla beraber yine de adrenalinsiz lokal anestezik kullanılmalıdır. Ağrı verebilecek müdahalelerden kaçınılmalı ve gerekirse hastanın jinekoloğuna danışılarak tedavide 1 saat önce 5 mg lik valyum verilebilir (60). 28 D.1. LOKAL ANESTEZİKLERE EKLENEN VAZOKONSTRİKTÖR MADDELER A) Vazokonstriktör Maddelerin Genel Özellikleri ve Türleri: Lokal anestezik ilaçların vazodilatasyon etkisi vardır. Enjeksiyondan sonra kan damarlarında bir genişleme ve kan akımında artma olur, bu da anestezik ajanın hızlı emilimi ve depo edildiği bölgeden uzaklaşması, overdoz riskinin artması, anestezik maddenin sinirden çabuk atılımına bağlı olarak anestezi süresinin kısalması ve bölgede kanama olması gibi istenmeyen durumlar yaratır. Bu problemleri ortadan kaldırmak için lokal anesteziklere vazokonstriktörler ilave edilir. Vazokonstriktörler kan damarlarını daraltan ve doku kanlanmasını kontrol eden ilaçlardır (1). Vazokonstriktörler; 1-Kan damarlarını daraltarak enjeksiyon alanındaki akımı azaltmak, 2-Lokal anestezik maddenin absorbsiyonunu geciktirerek düşük kan düzeyi saptamak, 3-Düşük kan düzeyi ile overdoz reaksiyon olasılığını azaltmak, 4-Lokal anestezik maddenin etki süresini uzatmak, 5-Kanamayı azaltarak daha rahat çalışma ortamı sağlamak amaçlarıyla kullanılır (61). Vazokonstriksiyon sağlayan ilaçlar kimyasal olarak üç gruba ayrılır: 1-Pyrocotechin türevleri: Epinefrin ve artenol bu gruba girerler. 2-Benaol türevleri: Corbasil bu gruba girer. 3-Phenol türevleri: Fenilefrin bu gruptadir (6). Şimdi bu vazokonstriktör maddeteri taker teker inceleyelim: 29 a. ADRENALİN: Epinefrin, supranol, suprenin gibi isimlerde de kullanılır. Böbrek üstü medullasından saf olarak elde edilir. Adrenalinin kendi bezi tarafından fazla salınımı, hipertansiyon nedenlerindendir. Doğal veya sentez yoluyla elde edilen adrenalin, güçlü bir vazokonstriktör ve kalp kuvvetlendiricidir. Adrenalinin etkileri iki grupta toplanabilir: 1. Kardiyovasküler sistem üzerine etkileri; a-Kalbin atım hacmini ve sayısını arttırır. b-Koroner damarları genişletir. c-Mukoza, deri arteriollerini daraltır bunların aksine kas kapillerlerini genişletir. 2. Metabolizma üzerine etkileri; a. Bazal metabolizmayı yükseltir. b. Şeker depolarını harekete geçirir. Hyperglisemi oluşturur. Adrenalin alfa ve beta reseptörlerini uyarırır. Damarlar üzerine, beta stimulasyon vazokonstriksiyona, alfa stimulasyon vazodilatasyona neden olur. Adrenalin lokal anestezikler içinde genelde lokal olarak uygulandığı alanda alfa stimulan etkilidir. Adrenalinin tek kullanımdaki maksimum dozu 1mgr, günlük 5 mgr'dir. Lokal anesteziklerle beraber genelde 1/50.000, 1/100.000, 1/200.000 konsantrasyonunda kullanılır. Normal miktarlarda toksik etkisi yoktur. Bazen duyarlı kişilerde ve hipertiroidilerde tedavi edici dozlarda bile taşikardi, hipertansiyon, renk solması, palpitasyon, huzursuzluk hissi, titremeler nadiren de senkop görülebilir. Ancak bu etkiler adrenalinsiz lokal anestezikleri kullandıktan sonra da görülebilir (6). 30 b. NORADRENALİN: Levarterenol, norepinefrin gibi eş adları vardır. Adrenalinde sentez yoluyla elde edilen noradrenalinin adrenalinden farkı, amin grubunun metilsiz oluşudur. Koronerler hariç butün damarlarda vazokonstriksiyon yapar. Bu yüzden akım hacmi yükselmeden kan basıncını yükseltir. Noradrenalin daha çok reseptörleri etkileyen bir ilaçtır. Etki süresi adrenalinden daha kısadır. Doku enzimleri tarafından süratle tahrip edilir. Hiperglisemi yapma etkisi daha zayıftır. Noradrenalin çeşitli lokal anesteziklere katılarak onların etkisini arttırmak için kullanılır. Bu amaçla genellikle 1/30,000, 1/100,000'lik konsantrasyonlarda kullanılır. Vücuda çok yavaş verilmek suretiyle şok tedavisinde ve kanamalarda kullanılırlar. Bu gibi hallerde, organizmanın kendisini korumak için, böbrek üstü bezinden adrenalin yerine noradrenalin salgıladıgı sanılmaktadır (6). c. FENİLEFRİN: Eş isimleri metosynephrine, adrionoldur. Etkisi epinefrinle aynıdır. Ancak kimyasal formülü epinefrinden bir hidroksi grubu eksiktir. Sadece alfa reseptörlerini etkileyen sempatomimetik ilaçtır. Lokal anesteziklere eklendiğinde minumum düzeyde sistemik etkiler oluştururlar. Genellikle 1/10.000, 1/20.000'lik konsantrasyonlarda kullanılırlar (6). d. CORBASİL: Nordefrin, cobefrin eş adlarıdır. Beyaz kristaller halinde bulunur. Alkolle suda eritilir. Hidroklorit tuzu kullanılır. Toksisitesi epinefrinden azdır. Kalbi stimüle eder. Etki süresi adrenalinden uzundur. Lokal anestezikler içersinde 1/10.000, 1/20.000 konsantrasyonlarında kullanılır (6). 31 e. VAZOPRESSİN: İlk defa 1963'te Klingestram ve Westermark tarafından vazokonstriktör özelliği araştırılmış bir hipofiz arka lob hormonudur. Sempatomimetiklere göre dolaşımı çok az etkileyerek, yeterli bir vazokonstriksiyon oluşturur. Lokal anestezikler içine katılan dozlarda, kan basıncında ve kalp hızında bir değişiklik oluşturmaz (57). f. OKTAPRESSİN: Hipofiz arka lobu tarafından salgılanan polipeptide benzer yapıda bir sentetik polipeptidtir. Diğer sempatomimetiklere oranla koroner dolaşımı çok az etkiler. Kalp atım hızını değiştirmez. Dokular üzerinde, enjekte edildiği alanda anoksiye neden olamadan iyileşme sağlar. Oktapressin, citanest içinde mlt. başına 0, 03 ’lü miktarında bulunur (57). D.2. VAZOKONSTRİKTÖRLERİN SiSTEMiK KOMPLiKASYONLARI A. KALP HASTALARINDA KULLANIMI Epinefrin içeren lidokainin sistolik ve diastolik fonksiyonlarda belirgin artış ve bir olguda ventriküler aritmi yapmış olması, bu solüsyonun kardiyovasküler sistem hastalığı olanlarda önemli komplikasyonlara yol açabileceği, felypressin içeren prilokainin ise basal değerlere göre minimal diastolik ve geç dönemde sistolik değişiklik göstermesi ile ciddi kardiyovasküler sistem hastalığı dışında güvenle kullanılabileceği görülmektedir. Yapılan çalışmalarda, epinefrin içeren lidokain solüsyonunun anesteziden hemen sonra kalp hızında istatistiksel açıdan anlamlı fark göstermemesi operasyon stresinin endojen kateşolamin deşarjına neden olması ile açıklanabilir (62). Epinefrin, lokal dolaşımı bozulmuş veya terminal arterlerle beslenen bölgelerde kontrendikedir. Aynı şekilde kalp hastalığı anamnezi olan ve trisiklik 32 antidepresan kullanan kişilerde kullanımı önerilmez (11). Yine pacemaker olan hastalarda, defibrillator kullanımında da inatçı aritmiye neden olma olasılığından dolayı epinefrin sakıncalıdır (40). Epinefrinle ilgili yapılan bir çalışmada tedavide kullanılan lokal anesteziklerin içinde 1/100.000 oranında epinefrin bulunmasına rağmen anestezi sırasında kan basınçlarında, kalp hızında, ventriküIer ve atrial ektopik aktivite miktarında değişiklikler, ST-T degişikligi ve göğüs ağrısı saptanmamıştır. Bu bulgu daha önceki çalışma sonuçlarıyla da paralellik göstermektedir (63). Bir başka çalışma da epinefrinsiz lokal anesteziklerle yürütülmüş ve aynı komplikasyonların meydana geldiği görülmüştür. Bu komplikasyonların çalışma grubundaki digoksin kullanan hastalarda meydana gelmesi ilaç etkileşimini düşündürmüştür (42). B. DiABETLi HASTALARDA KULLANIMI Yapılan bir çalışmada lokal anesteziklere eklenen adrenalinin, ameliyat stresi altında olanlarla, gönüllü enjeksiyon yaptıranlarda glisemi düzeyi üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Adrenalinli solüsyonların enjeksiyonundan sonra hem hasta hem de kontrol grubunda glisemi artmaktadır. Ancak operasyon stresi altında organizmada glisemi düzeyi, adrenalin içermeyen lokal anesteziklerle de yükselebilmektedir (64). C. HİPERTİROİDİLİ HASTALARDA KULLANIMI Hipertiroidili hastalar genellikle oldukça sinirli ve tedavi sırasında kooperasyon kurulamayan kişiledir. Böyle bireylerde vazokonstriktörlerin kullanımı toksik krizi davet edebilir. Aktif tirotoksikozis olan kişide eğer lokal anestezi gerekiyorsa hasta premedike edilmeli ve karaciğer fonksiyonları bozulabileceğinden barbituratların kullanımından kaçınılmalıdır (1). 33 KAYNAKLAR 1. Türker M, Yücetaş Ş. Ağız, Diş, Çene Hastalıkları ve Cerrahisi. Atlas Kitapçılık Tic. Ltd. Şti Ankara 1999, S:87-96 2. Köylüoğlu A. Yerel anestezi tarihine kısa bir bakış. İstanbul Dişhekimliği Fakültesi Dergisi 1974, 8, S:229-34 3. Uçkan S. Lokal Anestezi. Konya Diş Hekimleri Odasi Dergisi 1997, 5, S:33-5 4. Konukman S. Diş Hekimliğinde Anestezi. Ahmet Saat Matbaası, 1975, S:22-27 5. Uran N. Lokal anestezi Komplikasyon ve Tedavileri . Hacettepe Dişhekimliği Fakültesi Dergisi 1978, 1, S:93-103 6. Pennington WG. Diş Hekimliği Yönünden Farmakoloji, Çeviren Dr R. K. Türker ve Dr. S. O. Kayaalp, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayınları 1968, 2, S:44-52 7. Saysel M, Şener C, Taşar F, Ertuğ E, Başal N. Comparison of cardiovascular and anaesthetic effectiveness of lidocaine and articaine in impacted mandibular third molar surgery. Journal of Marmara University Dental Faculty 1998, 3, S:87-99 8. Özer A. Mepivakainin metabolizması, kimyasal ve klinik özellikleri. Hacettepe Dişhekimliği Dergisi 1979, 3, S:104-108 9. Kennedy M., Reader A., Beck M., Weaver J. Anaesthetic efficacy of ropivacaine in maxillary anterior infiltration. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, Endodonty 2001, 91, S:406-12 10. Malamed SF. Hanbook of Local Anaesthesia . The C. V. Mosby Company St Louis 1986, 17, S:243-68 34 11. Rubin AP. Hazards of local and regional anaesthesia. ln:Taylor TH, Major E. Hazards and complications of anaesthesia. Singapore :Longman Singapore Publishers Ltd, 1993, S:591-612 12. Glinert RJ, Zachary CB. Local anaesthetic allergy. J Dermatol Surg Oncol 1991,17,S:491-6 13. Tucker GT, Mather LE. Clinical pharmacokinetics of local anaesthetics. Clin Pharmacokinet 1979, 4, S:241-78 14. Collins VJ. Principles of Anaesthesiology Philadelphia:Lea & Febiger, 1993, S:1302-16 15. Johns RA, DiFazio CA, Longnecner DE. Lidocaine constricts or dilates rat arterioles in a dose dependent manner. Anesthesiology 1985, 62, S:141-5 16. Covino BG: General considerations, toxicity and complications of local anaesthesia. ln:Nimmo WS, Smith G. Anaesthesia . London, Blackwell Scientific Publications, 1989, S:1011-33 17. Korman B, Riley RH. Convulsions induced by ropivacaine during interscalene brachial pleksus block. Anesth Analg 1997, 85, S:1128-9 18. Mulroy MF, Norris MC, Liu SS. Safety steps for epidural injection of local anesthetics: Review of the literature and recommendation. Anesth Analg 1997, 85, S:1346-56 19. Satas S, Johannessen SI, Hoem NO, Haaland K, Sorensen DR, Thoresen M. Lidocaine pharmakokinetics and toxicity in newborn pigs. Anaesth Analg 1997, 85, S:306-12 20. Jonville AP, Barbier P, Blond MH. Accidental lidocaine overdosage in an infant. Clin Toxicol 1990, 28, S:101-6 21. Palazzo MGA, Kalso EA, Argiras E; Magdwick R, Sear JW. First pass lung uptake of :Effect of acidosis in ana intact rabbit model. Br j Anaesth 1991, 35 67, S:759-63 22. Englesson S. The influence of acid, base changes on central nervous system toxicty of local anaesthetic agents. Acta Anaesth Scand 1974, 18, S:79-87 23. Komai H,, Russy BF. Effects of bupivacaine and lidocaine on a-v conduction in the isolated rat heartmodification by hyperkalemia. Anesthesiology 1981, 55, S:281-5 24. Avery P. The influence of serum potassium on the cerebral and cardiac toxicity of bupivacaine and lidocaine. Anesthesiology 1984, 61, S:134-8. 25. Finegan BA, Whiting RW, Tam YK, Clanachan AS. Enhancement of bupivacaine toxicty by diltiazem in anaesthezied dogs. Br J Anaesth 1992, 69, S:492-7 26. Eduard A, Froidevaux R, Berdeaux A, Ahmad R, Samii K, Noviant Y. Bupivacaine accentuates the cardiovascular depressant effects of verapamil in conscious dogs. Euro J Anaesth 1987, 4, S:249-59 27. Thigpen JW, Kotelko DM, Schnider SM. bupivacaine cardiotoxicity in hypoxic-acidotic sheep. Anesthesiology 1983, 59, S:204-211 28. Datta s, Lambert DH, Gregus J, Gissen AJ, Covino BG. Differential sensitivities of mammalian nerve fibers during pregnancy. Anaesth Analg. 1983, 62, S:1070-2 29. Pihlajamaki K, Kanto J, Lindberg R, Karanko M, Kiilholma P. Extraduraladministraton of bupivacaine:Pharmacokinetics and metabolism in pregnant and non-pregnant women. Br J Anaesth 1990, 64, S:556-62 30. Carson RJ, Reynolds F. Elimination of bupivacaine and pethidine from the rabbit feto-placental unit. Br J Anaesth 1992, 69, S:150-3 31. Moore DC. Convulsions and venticular tachycardia from bupivacaine and 36 epinephrine:Successful resuscitation-congratulations. Anesth Analg 1985, 64, S:8445 32. DeJong RH, Heavner JE . Diazepam prevents and aborts lidocaine convulsions in monkeys. Anesthesiology 1974, 41, S:226-30 33. DeJong RH. Benzodiazepines protect mice from local anaesthetic convulsions and death. Anesth and Analg 1981, 60, S:385-9 34. DeJong RH, Hevner JE, de Oliveira LF. Nitrous oxide elevates local anesthetic seizure threshold. Neurology 1972, 35, S:558-64 35. Fukuda H, Hirabayashi Y, Shimizu R, Satoh K, Mitsuhata H. Sevoflurane is equivalent to isoflurane for attenuating bupivacaine-induced arrhytmias and seizures in rats. Anaesth Analg 1996, 83, S:570-3 36. Kandemir Ş, Çalışkan M. K. Lokal anestezi komplikasyonu takiben ortaya çıkan iatrojenik dental travma:olgu raporu. Ege Dişhekimligi Fakültesi Dergisi 1997, 18, S:37-40 37. Korttilla K. Lack of impairment in skills related to driving after intramuscular administration of prilocaine or mepivacaine. Acta Anaesthesiol Scand 1977, 21, S:31-6 38. Kjaergard H., Larsen TK, Rasmussen PS, Brondum L. Impairment of postural stability following perivascular axillary block with mepivacaine. Acta Anaesth Scand 1984, 28, S:508-10 39. Campbell R. L., DDS, Langston W. G., DMD, and Ross G. A., DDS, Richmond, Va A comparison of cardiac rate-pressure product and pressure-rate quotient with Holter monitoring in patients with hypertension and cardiovascular disease. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, Endodonty 1997, 84, S:125-8 40. Mask AG Jr. Medical management of the patient with cardiovascular 37 disease. Periodontology 2000, 23, S:136-41 41. Campbell R. L., DDS, Langston W. G., DMD, and Ross G. A., DDS, Richmond, Va A comparison of cardiac rate-pressure product and pressure-rate quotient in healthy and medically compromised patients. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, Endodonty 1995, 80, S:145-52 42. Blinder D., MD, DMD, Joseph S., MD, and Shlomo T, DMD. Electrocardiographic changes in cardiac patients undergoing dental extractions under local anesthesia. Oral Maxillofacial Surgery 1996, 54, S:162-165 43. Liu PL, Feldman HS, Giasi R, Patterson MK, Covino BG. Comparative CNS toxicity of lidocaine, etidocaine, bupivacaine and tetracaine in awake dogs following rapid intravenous administration. Anaesth Analg 1983, 62, S:375-9. 44. Malagodi MH, Munson ES, Embro MJ. Relation of etidocaine and bupivacaine toxicity to rate of infusion in Rhesus monkeys. Br J Anaesth 1977, 49, S:121-5 45. Huang yf, Upton RN, Rutten AJ, Runciman WB. i. v. bolus administration of subconvulsive doses of lignocaine to conscious sheep:Effects on circulatory function. Br J Anaesth 1992, 69, S:368-74 46. Konukman S. Diş hekimliğinde Anestezi. İstanbul 1982, 2, S:123-129 47. Moller R, Covino B. Cardiac electrophysiologic effects of lidocaine and bupivacaine. Anesth Analg 1988, 67, S:107-14 48. Moller R, Covino B. Cardiac electrophysiologic properties of bupivacaine and lidocaine compared with those of ropivacaine, a new amide local anesthetic. Anesthesiology 1990, 72, S:322-9 49. Moller RA, Covino BG. Toxic cardiac electrophysiologic effects of bupivacaine and lidocaine at high concentrations. 1985, 63, 23-27 50. DeJong RH, Ronfeld RA, De Rosa RA. Cardiovascular effects of 38 convulsant and subconvulsant doses of amide local anaesthetics. Anesth Analg 1982, 61, S:3-9 51. Thompson GA, Turner PA, Bridenbaugh PO, Stuebing RC, Denson DD. The influence of diazepam on the pharmacokinetics of intravenous and epidural bupivacaine in rhesus monkey. Anaesth Analg 1986, 65, S:151-5 52. Gregg RV, Turner PA, Denson DD. Does diazepam really reduce the cardiotoxic effects of intravenous bupivacaine? Anaesth Analg 1988, 67, S:9-14 53. De La Coussaye JE, Eledjam JJ, Peray p, Bruelle P, Lefrant JY, Bassou B, Desch G, Gagnol JP, Sassine A. Lemakalim, a potassium chanel agonist, reverses electrophysiologic impairments induced by a large dose of bupivacaine in anesthezied dogs. Br J Anaesth 1993, 71, S:534-9 54. Kasten GW. High serum bupivacaine concentrations produce rhythm disturbances similar to Torsades de Pointes in anesthezied dogs. Reg Anesth 1986, 11, S:20-6 55. Kasten GW, Martin ST. Comparison of resuscitation of sheep and dogs after bupivacaine-induced cardiovascular collapse. Anesth Analg 1986, 65, S:102932 56. Eledjam JJ, da La Coussaye JE, Brugada J, Bassoul B, Gagnol JP, Fabregat JR, Masse C, Sassine A. In vitro study on mechanism of bupivacaine induced depression of myocardial contractility. Anaesth Analg 1989, 69, S:732-5 57. Savarese JJ, Covino BG. Basic and clinical pharmacology of local anesthetic drugs. ln:Miller RD. Anesthesia, Vol 2, New York:Churchill Livingstone Inc, 1986, S:985-1013 58. Nilsson A, Engberg G, Henneberg S, Danielson K, de Verdier CH . inverse relationship between age-dependent erythrocyte activity of methaemoglobine reductase and prilocaine-induced methaemoglobinemia during infancy. Br J Anaesth 39 1990, 64, S:72-6 59. 60. Bildir E. Diş hekimliğinde riskli hastalıklar. Dentalya 1993, 3, S:29-31 Özbayrak S. Diş hekimliği yönünden hamileliğin önemi. Marmara Dişhekimliği Fakültesi Dergisi 1986, 11, S:77-9 61. Taşer F, Bayık S, Taşman U. Lokal anesteziye bağlı sistemik komplikasyonlar (I). TDBD 1991, 14, S:12-9 62. Soydaş C, Erturk S, Günbay T, Payzin S, Akillt A . Doppler ekokardiografi ile iki farklı vazokonstriktör ve lokal anestezik maddenin sol ventrikül sistolik ve diastolik fonksiyonlar üzerine etkilerinin incelenmesi. Ege Dişhekimliği Fakültesi Dergisi 1991, 12, S:274-9 63. Ömürlü H. Diş hastalıklarının tedavisinde hastalarda görülen kardiyovasküler degişiklikler. Gazi Dişhekimliği Fakültesi Dergisi 1990, 2, S:65-70 64. Özbayrak T., Kopak H, Karşıdağ K, Gürkan B, Özyuvacı H. Lokal anesteziklere eklenen adrenalinin ameliyat stresi altında olanlarla gönüllü enjeksiyon yaptıranlarda kan-glikoz düzeyi üzerine etkisi. Dişhekimliğinde Klinik 1996, 4, S:1-4 40 ÖZGEÇMİŞ 20 Nisan 1992 yılında Hatay‘ da doğdum. İlk öğrenimimi Turgut Reis İlköğretim Okulu’ nda, lise öğrenimimi Osman Ötken Anadolu Lisesi’ nde tamamladım. 2009 yılında Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi’ ne girdim. 41