V. Laboratuvar Bulguları VI. Tedavi Tümör Nekrozis Faktör Reseptör

|395
V. Laboratuvar Bulguları
En tipik bulgu her ne kadar bazen normal düzeylerde olabilirse de sürekli serum IgD düzeyinde artıştır
(>100 U/mL). IgD düzeyleri hastalık şiddeti, MK enzim aktivitesi veya genotip ile ilgisi yoktur. Hastaların yaklaşık
%82’sinde de IgA düzeylerinde artış bulunur. Ataklar sırasında akut faz cevabı vardır. CRP artar, sedimantasyon
yükselir ve lökositoz olur. Semptomların olduğu ataklarda inflamatuar mediatörler [tumor necrosis faktör
(TNF-α), interlökin (IL)-1, interferon (IFN)-γ ve anti-inflamatuar bileşikler (IL-1 reseptör antagonisti, solubl TNFreseptörler [p55 (sTNFr p55) ve sTNFr p75)] artar. Mevalonik asit konsantrasyonları şiddetli ataklar sırasında
idrarda artmış olarak bulunurken ataklar arasında normaldir. Mutasyon analizinde klinik bulguları olan hastaların
%76’sında MK geninde mutasyonlar tespit edilmiştir. Hastaların yaklaşık %90’ı heterozigotturlar. Mutasyonların
yaklaşık %80’i anlamsızdır. HIDS’li hastalarda mutasyonlar protein kodlayan bölge boyuncadır. V377I ve I268T
en sık görülen mutasyonlardır.
VI. Tedavi
HIDS tedavisi çoğunlukla destekleyicidir. Kolşisin ve steroid, atakları baskılamakta etkisiz kalmaktadır. Talidomid
akut faz protein sentezini anlamsız oranda azaltır ancak atakların sayısını etkilemez. Simvastatin’in (HMG-CoA
inhibitörü) HIDS’li hastalarda inflamatuar atakları,idrarda mevalonik asit konsantrasyonunu ve ateşli gün sayısını
azalttığı gösterildi
Tümör Nekrozis Faktör Reseptör İlişkili Peryodik Sendrom (TRAPS)
Tümör nekrozis faktör reseptör ilişkili periyodik sendrom (=TRAPS) veya Hibernian ateşi ilk defa 1982 yılında
İrlanda-İskoç ailede bildirildi. TRAPS otozomal dominant geçişli tekrarlayan ateş, karın ağrısı, şiddetli miyalji,
gövdede veya ekstremitelerde ağrılı ve eritemli lezyonlarla karakterizedir. Atakların süresi, TRAPS’da HIDS veya
AAA’ den daha uzun olmaya eğilimlidir.
I. Patogenez
TRAPS, TNF reseptörünü kodlayan TNFRSF1A’da gelişen mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. TNFRSF1A’daki
çoğu mutasyonlar TNFRSF1A’nın dolaşıma dökülmesindeki azalmaya yol açar. Bu proçes membrandan
TNFRSFI1A ‘nın klirensine yol açar ve solubl reseptörler havuzu oluşur. Solubl ve membran reseptörleri yarışarak
inflamatuar cevabın azalmasına sebep olabilirler. Böylece solubl TNF’e bağlanmaya hazır solubl reseptör
miktarında azalma ve daha sonra inflamatuar cevabın başlatılması ve devamını sağlarlar. Bazı mutasyonlarda
TNFRIA’nın dolaşıma dökülmesi normal olduğundan dökülmedeki defekt TRAPS’ın patofizyolojik mekanizmasını
kısmen açıklar. Anti-TNF bir ajanı olan Etanercept ile dramatik cevap elde edilmesi bu hastalığın inflamatuar
cevabında TNF’nin kritik bir rolü olduğunu düşündürür.
II. Epidemiyoloji
Farklı etnik gruplarda hastalığın sıklığını gösteren sistematik bir çalışma yoktur. Kafkas ve Afrika-Amerikalılar
arasında 2 TNFRSF1A mutasyonu (R92QV ve P46L) kromozomların %1’den daha fazlasında olduğu tespit
edildi. Bu yüksek taşıyıcılık sıklığı yanlış tanı, azalmış penetrans ve değişken gen ekspresyonun kombinasyonuna
bağlıdır.
TRAPS’lı hastaların prognozu esas olarak amiloidoza bağlıdır. Literatürde açık bir bilgi bulunmamaktadır. Çoğu
hasta kuzey Avrupa ırkındandır. Her ne kadar TRAPS esas olarak İrlanda veya İskoçlu hastalarda bildirilse de
mutasyonlar Afrika-Amerikan, Fransız, Belçikalı, Alman, Arap, Yahudi ve diğerleri gibi farklı etnik gruplar arasında
da rapor edilmiştir. E/K oranı 3/2’dir. Kadınlarda erkeklere oranla daha az görülmesinin sebebi bilinmemektedir.
Hastalığın başlangıç yaşı 2 hafta ile 53 yaş arasında değişmekle birlikte ortalama başlangıç yaşı 3’tür. Aileler
içinde ve arasında da başlangıç yaşı değişmektedir.
396|
III. Genetik
TRAPS TNFRSF1A genindeki mutasyonların sebep olduğu otozomal dominant geçişli bir hastalıktır. Genetik
mutasyon 10. exon’da oluşur. Şimdiye kadar hastalarda 58 mutasyon rapor edilmiştir. Sistein mutasyonlarını
taşıyanlar çok şiddetli seyrederler ve çoğunda hayatı tehdit eden amiloidoz gelişmeye eğilimlidir. Bu mutasyonların
bir kısmı exon 2, 3 ve 4 deki misens mutasyonlardır. Sistein değişimiyle sonuçlanan mutasyonlar klinik fenotipin
penetransında bir artışla birliktedir ve hayatı tehdit eden amiloidozun ihtimalinde de artış vardır. R92Q ve P46L
mutasyonları düşük penetran mutasyonlardır. Bunlar sağlıklı kişilerin çok az bir kısmında görülür.
Ayırıcı tanıda diğer herediter periyodik ateş sendromları özellikle AAA düşünülmelidir. Akut peritonit tablosu diğer
bir ayırıcı tanı gerektiren durumdur.
IV. Histopatoloji
Deri lezyonlarında yüzeyel ve derin perivasküler ve interstisiyel alanda lenfosit ve monosit infiltrasyonu görülebilir.
Kas biyopsisinde monositik fasiitis veya lenfositik vaskülit (miyozit değil) tespit edilebilir.
V. Klinik Bulgular
İnflamatuar atakların oran ve süresi oldukça değişkendir. Ortalama olarak ataklar her 6 haftada bir gelişir ve bir
haftadan daha uzun süre devam eder. Bazı hastalarda semptomlar tam düzelmeden her gün ağrı olur. Seröz
zarların steril inflamasyonu karın (%90) ve göğüs ağrısına (%60) yol açar. Büyük eklemlerde artralji sıktır ancak
artrit nadirdir. Ağrılı tek veya iki taraflı konjuktivit ve periorbital ödem de sık ve karakteristik bulgulardır. Erkeklerde
ataklar sırasında skrotal ağrı olur ve inguinal herninin insidansı artmıştır. Miyaljiler oldukça rahatsız edicidir ve
devamlı bir bulgudur. Hastaların yaklaşık %84’ünde hassas, gezici eritematöz döküntü vardır. Bu döküntüler
tipik olarak miyalji alanının üzerinde bulunur ve 4-21 gün arasında devam eder. Fizik muayenede hastalarda
ateş, takipne, etkilenen kas bölgelerinde hassasiyet ve ısı artışı olabilir. Bu bulgular sıklıkla eritematöz döküntüler,
büyük eklemlerde (özellikle kalça, diz, ve ayak bilekleri) monoartrit, akut karın bulguları ve lenfadenopati ile
birliktedir. Hastalar genellikle fiziksel veya emosyonel stresle birlikte veya fiziksel travmadan sonra şiddetinde
bir artış olduğunu ifade ederler.
TRAPS’ın aşağıda belirtilen klinik bulguları genetik testlerin yapılması için yol gösterici olabilir:
•
İnflamatuar atakların tekrarlaması (6 aydan fazla bir süredir olmalı)
•
Ateş
•
Karın ağrısı
•
Gezici miyalji
•
Gezici eritematöz döküntü
•
Konjunktivit, periorbital ödem
•
Göğüs ağrısı
•
Artralji veya artrit
•
Aile bireylerini etkilemesi
•
Atakların ortalama olarak 5 günden fazla sürmesi
•
Kolşisine cevap vermezken steroidlere cevap vermesi
•
Herhangi bir ırk’tan olması
VI. Tedavi
Non-steroid anti-inflamatuar ilaçları içeren konvansiyonel tedavi ile ateş düzelir. Ancak kas-iskelet ve abdominal
semptomları iyileştirmede etkili değildirler. Kortikosteroidler çoğu hastada semptomların şiddetini azaltır. Bu
tedavilerin hiçbiri çoğu hastada atakların sıklığını değiştirmez.
|397
Etenercept ile akut semptomların kontrolünde ve amiloidozun gerilemesinde ilk sonuçlar yayınlanmıştır. Etanercept
dimerik rekombinan füzyon proteinidir. Füzyon proteini iki tip TNF-alfa reseptörün ekstrasellüler domain’inden
ibaret olup immünglobulin G-1’in Fc kısmına bağlanır. Füzyon proteini TNF’ye bağlanır ve onun biyolojik etkilerini
azaltır. Standart dozda kullanılan Etanercept (erişkinde 25mgx2/ hafta, sc veya 50mg/hafta, sc; çocuklarda 417 yaş arasında 0.8mg/kg/hafta, sc ve 0.4mg/kg x 2/ hafta, sc uygulanır) atakların sıklığını, süresini ve şiddetini
azaltır. Ayrıca, etanercept TNFRSF1A mutasyonlu hastalarda sistemik AA amiloidozun progresyonunu geriletebilir
veya yavaşlatabilir. Bununla birlikte, son dönem hastalığı önlemek için tedaviye devam etmek gerekebilir. TRAPS’lı
hastalarda etanercept ve infliximab tedavisine yetersiz cevap veya cevapsızlık da bildirilmiştir. Her ne kadar bu
ilk sonuçlar etanercept’in konvansiyonel tedavilerden daha güvenilir ve etkili olduğunu gösterse de uzun süreli
çift-kör çalışmalara ihtiyaç vardır.
Yan etkiler pediatrik hastalarda hafif artış gösterebilir. Yan etkiler arasında baş ağrısı, baş dönmesi, bulantı,
enjeksiyon yerinde reaksiyon, solunum yolu enfeksiyonu (Tbc gibi), rinit, sinüzit, otoantikor (ANA ve anti-ds DNA)
pozitifliği, döküntü, karın ağrısı, dispepsi, kusma ve halsizlik görülebilir. Nadir yan etkiler arasında lenfadenopati,
lenfoma gibi maligniteler, membranöz glomerulonefrit, miyokard infarktüsü, oral ülserler, multipl skleroz, miyokard
iskemisi, pankreatit, polimiyozit, pulmoner emboli, böbrek taşı, sarkoidoz, tromboflebit, kütanöz vaskülit ve
pansitopeni bulunabilir. Allerjik reaksiyonlar vakaların <%2 ‘de görülebilir. Ancak anaflaksi gözlenmemiştir. Şayet
bir anaflaktik reaksiyon veya diğer ciddi alerjik reaksiyon gelişirse etanercept hemen sonlandırılmalıdır ve uygun
tedavi başlanmalıdır. Hastanın aşılanması tedaviye başlamadan önce hemen yapılmalıdır.
Prednizolon, PMN lökositlerin migrasyonunu süprese ederek, immün sistemi baskılayarak, artmış kapiller
permeabiliteyi düzelterek inflamasyonu azaltır. Erişkin dozu 5-60mg/gün oral yolla 1-4 dozda verilir. Çocuklarda
0.05-2mg/kg/gün oral yolla 1-4 dozda verilir.
Tedavi, ilacın yavaş yavaş doz azaltılmasıyla sonlandırılır. İlaç büyümeyi etkileyebilir. Hipotiroidi, siroz, konjestif
kalp yetmezliği ülsreatif kolit, ve tromboembolik durumlarda dikkatli kullanılmalıdır. Kortikosteroidler diyabet,
hipertansiyon, osteoporoz, glokom, katarakt veya tüberkülozlu hastalarda dikkatle kullanılabilir. Yaşlılarda
kortikosteroidler dikkatle, düşük dozlarda ve kısa süreli kullanılmalıdır.
VII. Prognoz
Amiloidoz TRAPS’nun en ciddi komplikasyonudur. TRAPS’lı hastaların %14’ünde amiloidoz gelişir. Sisteinin
yer değişikliği olduğu mutasyonlu hastalarda kuvvetli bir yatkınlık vardır. TRAPS ve sistein mutasyonu olan
hastaların yaklaşık %24’ünde amiloidoz gelişirken bu mutasyona sahip olmayan hastalarda %2 oranında
amiloidoz tespit edilmiştir. Fiziksel ve emosyonel stres inflamatuar semptomları ortaya çıkarabilir. Amiloidoz
gelişmesi prognozu tayin eder. Amiloidoz yokluğunda hastalarda yaşam beklentisi normaldir.
Kaynaklar
1.
van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, van Nieuwkoop JA, Meyer CJ, Lobatto S. Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever: a
new syndrome. Lancet. 1984;1:1087-90.
2.
Cuisset L, Drenth JP, Simon A, et al. Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome.
Eur J Hum Genet. 2001;9: 260-6.
3.
Simon A, Cuisset L, Vincent MF, et al. Molecular analysis of the mevalonate kinase gene in a cohort of patients with the hyper-IgD and
periodic fever syndrome: its application as a diagnostic tool. Ann Intern Med. 2001;135: 338-43.
4.
Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med. 2001;345:1748-57.
5.
[Best Evidence] Steichen O, van der Hilst J, Simon A, Cuisset L, Grateau G. A clinical criterion to exclude the hyperimmunoglobulin D
syndrome (mild mevalonate kinase deficiency) in patients with recurrent fever. J Rheumatol. 2009;36:1677-81.
6.
Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome.
International Hyper-IgD Study Group. Nat Genet 1999;22:178-81.
7.
Dode C, Andre M, Bienvenu T, et al. The enlarging clinical, genetic, and population spectrum of tumor necrosis factor receptor-associated
periodic syndrome. Arthritis Rheum. 2002;46: 2181-8.
398|
8.
Goertz JH, van de Wiel GA, et al. Hyper-immunoglobulin A in the hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Clin Diagn Lab Immunol.
2001;8: 58-61.
9.
Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, Singh HK, Wong K, McDermott EM. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS):
emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine (Baltimore) 2002;81: 349-68.
10. Toro JR, Aksentijevich I, Hull K, Dean J, Kastner DL. Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a novel syndrome
with cutaneous manifestations. Arch Dermatol 2000;136: 1487-94.
11. Jacobelli S, Andre M, Alexandra JF, Dode C, Papo T. Failure of anti-TNF therapy in TNF Receptor 1-Associated Periodic Syndrome
(TRAPS). Rheumatology (Oxford). 2007;46: 1211-12.

Download Report