Prof. Dr. Kemal Öztekin (19 Ekim 2012

Giriş


Günümüzde en popüler geriye
döndürülebilir doğum kontrol
yöntemlerinden biri kombine oral
kontraseptiflerdir (KOK- COC).
KOK’lar yüksek düzeyde etkili olmakla
birlikte, östrojen, doza bağımlı bir şekilde,
bazı kadınların ilacı bırakmasına neden
olabilecek çeşitli advers olaylar ile
ilişkilendirilir.
1. Guillebaud J. Contraception. Your questions answered. 2nd edn. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1993: 238–47.
KOK kullanımı ile ilgili endişeler

KOK’lar, arteriyel ve venöz tromboz risk
faktörü taşıyan kadınlarda kullanılmamalıdır .


Östrojen kullanımına bağlı advers olaylar,
birçok kadının ilacı bırakma nedenidir.


KOK kullanımına ilişkin en önemli endişe, venöz
tromboemboli ile olan ilişkisidir
Bulantı, baş ağrısı, meme hassasiyeti gibi can sıkıcı
advers olaylara yol açabilir
Östrojen kullanımı emziren kadınlarda anne
sütünün miktarını ve kalitesini olumsuz
etkileyebilir
1. Gerstman BB, et al. Am J Epidemiol 1991; 133: 32–7. 2. Helmrich SP, et al. Obstet Gynecol 1987;69: 91–5. 3. Thorogood M, et al. Int J Epidemiol 1992; 21:
48–52. 4. Vessey M, et al. Br Med J 1986;292: 526. 5. Carr BR, Ory H. Contraception 1997; 55: 267–72.6. Godsland IF, Crook D. Br J Cardiol 1996; 3: 204–8.
7. Lidegaard Ø, et al. Contraception 2002; 65: 187–96. 8. Rosenberg L, et al. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 707–15. 8.
Yalnızca progestojen içeren haplar:
KOK’lara bir alternatif

Mevcut yalnızca progestojen içeren geleneksel
hapların da birtakım dezavantajları vardır:



Endometriyum üzerinde etkiler
Kanama paterni değişiklikleri
Mevcut olan yalnızca progestojen içeren geleneksel
haplar, karbonhidrat metabolizması, serum
lipoproteinler ve cilt üzerine (örn. akne) doz ile
ilişkili androjenik etkilere yol açar.
1. McCann MF, Potter LS. Contraception 1994; 50(Suppl.1): 9–195.
Klasik POP’lar ile ilgili algı

Kombine OC’lerden daha az etkili
Servikal mukus sperme karşı geçirimsiz

Etki tablet alımından sonra 27 saate kadar devam eder
Ovülasyonun inhibisyonu

Tam değil: siklusların yaklaşık %50’si
Unutulan tableti almak için 3 saatlik pencere

Dış gebelik riskinde hafif artış



Yetersiz ovülasyon inhibisyonu
Yumurtaların tüplerde ilerlemesinde yavaşlama
Öngörülemeyen kanama paterni
Siklik olmayan patern
Cerazette
Kontraseptif etki

Cerazette®’in geliştirilmesinde esas
amaç:


Birincil etki mekanizması


Ovülasyonu tamamen baskılayabilen ve böylece
KOK’ların güvenilirlik düzeyine ulaşabilecek,
östrojensiz bir oral kontraseptif üretmekti.
Sikluslarda %99’a kadar ovülasyon inhibisyonu
İkincil etki mekanizması

Servikal mukus kalınlaşması
Kontraseptif Etkinlik

Pearl Indeks: PI



Herhangi bir kontraseptif yöntemi kullanan 100
kadının bir yıl içinde gebe kalma oranıdır.
Düşük doz KOK’ların Pearl İndeksleri: 0.12 -0.54
Yalnızca progestojen içeren geleneksel hapların Pearl
İndeksi : 0.5 - 3.0
Cerazette
Tedavi rejimi

Östrojen içermeyen kontrasepsiyon

Günde 75 µg desogestrel

Sürekli oral rejim
Cerazette
KOK’lara ve yalnızca progestojen içeren
haplara güvenilir bir alternatif;



Cerazette®: KOK’lar ile benzer etki mekanizması
sahiptir
Cerazette®: Östrojensiz oral kontraseptif kullanmak
isteyen kadınlar için, yalnızca progestojen içeren
geleneksel haplara karşı daha güvenilir bir
alternatiftir.
Cerazette®: Östrojen maruziyetini azaltmak isteyen
kadınlar için, Cerazette®’in düşük doz KOK’lara iyi bir
alternatiftir
1. Korver T, et al. Contraception, in press.
Cerazette
Farmakokinetik
 EMİLİM



Oral uygulama sonrasında desogestrel hızlıca
emilir ve aktif metaboliti etonogestrele
dönüştürülür.
Etonogestrel: Desogestrelin 3-keto-metaboliti
Etonogestrel, hormonal etkilere neden olur.
 DAĞILIM


Etonogestrel, büyük ölçüde serum albümine
(%58) ve cinsiyet hormonu bağlayıcı globüline
(SHBG; %38) bağlanır.
Etonogestrelin yaklaşık %3.5’i bağlanmaz
1. Viinikka L. J Steroid Biochem 1979; 10: 353–7. 2. Viinikka L, et al. Acta Endocrinol 1980; 93: 375–9.
Cerazette
Farmakodinamik - Reseptör affinitesi

İn vitro reseptör bağlanma çalışmalarına göre,




Desogestrelin östrojen veya androjen reseptörlerine
bağlanma afinitesini düşüktür.
Etonogestrelin progesteron reseptörüne bağlanma
affinitesi, levonorgestrel veya noretisterona kıyasla,
daha yüksektir.
Etonogestrelin androjen reseptörüne bağlanma
affinitesi daha düşüktür (levonorgestrel veya
gestodene kıyasla anlamlı düzeyde düşük).
Etonogestrelin östrojen reseptörüne bağlanma
afinitesi anlamlı düzeyde değildir.
1. Bergink EW, et al. J Steroid Biochem 1981; 14: 175–83. 2. Breiner M, et al. Klin Wochenschr 1986: 64: 732–7. 3.
Juchem M, Pollow K. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 2171–83. 4. Hoppen HO, Hammann P. Acta Endocrinol .1987;
115: 406–12. 5. Kloosterboer HJ, et al. Contraception 1988; 38: 325–32.
Cerazette
Selektivite indeksi

Selektivite indeksi: progesteron reseptör bağlanma
afinitesinin androjen reseptör bağlanma afinitesine oranı

Etonogestrelin selektivite indeksi

‘’ Ovülasyonu baskılamak için gerekli olan dozlar kullanıldığında,
etonogestrelin advers androjenik olaylara neden olma ihtimali
çok daha düşüktür. ‘’
Oral kontraseptiflerde kullanılan progestojenlerin selektivite indeksleri
1. Stone SC. Desogestrel. Clin Obstet Gynecol 1995; 38: 821–8. 2. Kloosterboer HJ, et al. Contraception 1988; 38: 325–
32.
Hipotalamus – hipofiz – over (HPO)
aksı üzerine etkisi- Farmakodinamik
HPO aksının baskılanması:


Progestojenlerin muhtemel kontraseptif
etkinliği, normal ovülasyon siklusuna sahip
kadınlarda gonadotropik ve over hormonlarının
baskılanma derecesi ile değerlendirilebilir.
Ovülasyonun baskılanması



Serum folikül stimülan hormon (FSH) ve östradiol
düzeylerinde düşüş
Lüteinleştirici hormon (LH) pik değerinin mevcut
olmaması
Serum progesteron düzeylerinin 10 nmol/L’nin altında
düşmüş olması
Cerazette®’in hipotalamus-hipofiz-over (HPO) aksını
inceleyen çalışmalar



Çalışma 1: En uygun östrojensiz oral kontraseptif
dozunu bulmak için 6 ay boyunca desogestrelin üç
dozu (30, 50 ve 75 μg/gün) karşılaştırıldı.
Çalışma 2: Cerazette® ve genellikle yalnızca
progestojen içeren kontraseptif formülasyonu olan
levonorgestrel 30 μg/gün dozu karşılaştırıldı.
Çalışma sonuçları daha sonra 2 aylık tedavi
süresince olguların %99’unda ovülasyon
inhibisyonu olduğunu gösteren Korver ve ark.
tarafından yapılan çalışmada doğrulandı.
1. Rice C, et al. Hum Reprod 1996; 11: 737–40. 2. Korver T, et al. Contraception, in press.
Gonadotropinlerin baskılanması


Levonorgestrel 30 μg/gün’e kıyasla, Cerazette® ile elde edilen
düşüş, anlamlı düzeyde daha yüksekti (p<0.01).
Her iki progestojen de FSH düzeylerini başlangıçta 11.5
IU/L’den 12. tedavi döneminde 7.5 IU/L’ye düşürdü.
Serum lüteinleştirici hormon (LH) pik düzeyi
*p<0.01; **p<0.001
1. Rice CF, et al. Hum Reprod 1999; 14: 982–5.
Östradiol üretiminin baskılanması




Doz bulma çalışmasında, serum östradiol
konsantrasyonları üzerinde doz ile ilişkili belirgin
bir etki ortaya kondu.
Desogestrel 75 μg/gün ile maksimum düzeyde
baskılanma elde edildi.
Karşılaştırma çalışmasında ise, stradiol
baskılanması, levonorgestrel 30 μg/gün’e kıyasla,
Cerazette® ile daha belirgindi (p<0.05).
Her iki grupta da FSH konsantrasyonlarının
baskılanması benzer düzeydeydi.
1. Rice C, et al. Hum Reprod 1996; 11: 737–40.
Servikal mukus değişiklikleri
Sperm penetrasyonunun önlenmesi



Rice ve ark. (1996), desogestrel 30, 50 ve 75
μg/gün dozun istikrarlı bir şekilde servikal mukus
Insler skorunu düşürdüğünü ve bunun da sperm
penetrasyonunu engellediğini gösterdi.
Cerazette® ve levonorgestrel 30 μg/gün dozunun
karşılaştırıldığı çift kör bir çalışmada, Insler skoru
her iki tedavi grubunda da istikrarlı bir şekilde
düşüktü (<9).
Bu mukoza değişiklikleri ilave bir kontraseptif etki
sağlamakla birlikte, yalnızca progestojen içeren
geleneksel haplara kıyasla, Cerazette® için önem
taşımamaktadır:
 Çünkü Cerazette® ile ovülasyon büyük ölçüde
baskılanabilmektedir.
1. Rice C, et al. Hum Reprod 1996; 11: 737–40. 2. Insler V, et al. Int J Gynacol Obstet 1972; 10(6): 223–8. 3. Rice CF, et al. Hum Reprod 1999; 14: 982–5.
Tedavi uyumu

Düşük doz KOK’ların Pearl İndeksleri:
0.12 -0.54

Yalnızca progestojen içeren geleneksel
hapların Pearl İndeksi
0.5 - 3.0

Yapılan bir karşılaştırma çalışmasında;


Cerazette®’in genel Pearl İndeksi 0.41 (%95 CI
0.085-1.204); levonorgestrel 30 μg/gün’ün Pearl
İndeksi ise 1.55 (%95 CI 0.422-3.963)
Tedaviden çekildikten sonra, Cerazette kolunda 1
kişide, levonorgestrel kolunda ise 3 kişide gebelik
1. Trussell J, Kost K. Stud Fam Plann 1987; 18: 237–83. 2. Potter LS. Obstet Gynecol 1996; 88(Suppl.3): 13–23.
Ektopik gebelik (Progesteron içeren
haplar)

Yalnızca progestojen içeren geleneksel ilaçlar ile
ovülasyon düzenli bir şekilde baskılanamadığı
için, servikal mukus bariyeri aşılırsa
fertilizasyon gerçekleşebilir ve progestojenler
ovumun fallop tüpleri ile taşınma sürecini
yavaşlatabilir.



Yalnızca progestojen içeren geleneksel haplar
kullanılırken gebe kalınırsa, bu gebeliğin ektopik
tipte olma riski de yüksektir.
KOK’ların ektopik ve üterin gebeliğe karşı
koruyuculuğu eşit düzeyde yüksektir.
Progestojen içeren geleneksel haplar ile ektopik
gebelik oranı daha yüksektir.
1. Coutinho EM, et al. In J Fertil 1973; 18: 161–6. 2. Lavy G, DeCherney AH. Clin Obstet Gynecol 1987; 30: 217–24. 3. . Chi IC. Contraception 1993; 47: 1–21.
Cerazette®: Yeterli hata sınırı

Tamamen baskılanmış HPO aksının yeniden
yapılanması zaman alır.

Buna bağlı olarak Cerazette®’in hata sınırı (KOK’larda
olduğu gibi), yalnızca progestojen içeren geleneksel
haplara kıyasla daha fazladır.



Cerazette® 24 saat arayla düzenli olarak
kullanılmalıdır.
Unutulan doz 12 saatlik zaman aralığı
içinde alınırsa, doz atlanmış olmaz.
Cerazette®, 28 gün süreyle, ara
verilmeden kullanılır.
Kabul edilebilirlik
 Oral
kontraseptifin kabul
edilebirliği
Büyük ölçüde ilacın vajinal
kanama paterni,
 Subjektif advers olay oranı ve
 Vücut ağırlığı üzerindeki etkisi ile

ile ilişkilidir.
POP’ların kanama paterni

Sürekli uygulama rejimi



düzenli bırakma kanamaları olmaz
sikluslar fark edilemez
WHO yaklaşımı: 90 günlük referans
periyodu
Kanama paterni
Farklı referans periyodu
%
80
Cerazette
70
Emziren kadınlar
60
30 µg LNG
50
Emziren kadınlar
40
30
20
10
0
amenore
1-2 B/S
episodu
3-5 B/S 6 veya daha fazla uzun süreli
episodu
B/S episodu
(Korver T, et al. 1998)
Kanama paterni
Referans periyodu 4
%
80
Cerazette
70
Emziren kadınlar
60
30 µg LNG
50
Emziren kadınlar
40
30
20
10
0
amenore
1-2 B/S
episodu
3-5 B/S 6 veya daha fazla uzun süreli
episodu
B/S episodu
(Korver T, et al. 1998)
Emziren kadınların kanama paterni



Emzirme, doğumdan sonra ovülasyonun
ve menstrüasyonun geri dönmesini
geciktirebilir.
Bu periyot sırasında, ilaçlar arasında
amenore, seyrek, sık veya uzayan
kanama paterni açısından anlamlı bir
farka rastlanmamıştır.
Bu kadınların birçoğu emzirmeyi bırakmış
ve kanama paternleri, emzirmeyen
kadınlardaki gibi olma eğilimi
göstermiştir.
1. Korver T, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 169–78.
Kanama paterninde görülen
değişikliklere bağlı ilacın bırakılması

Kadınların progestojen içeren hapları
bırakmasının başlıca nedeni, öngörülemeyen
kanama paternidir.


Emziren kadınlar ve menopoz dönemine
yaklaşan kadınlar, bu tür değişiklikleri daha
kolay tolere edebilir.


Düzensiz kanama nedeniyle ilacın bırakılması,
özellikle ergenler arasında yaygındır.
Bu kadınların düzenli kanama paternine ilişkin bir
beklentileri yoktur.
Geniş ölçekli ve çok merkezli bir çalışma
sonuçları
1. Weisberg E. Drugs 1995; 49: 224–31. 2. McCann MF, Potter LS. Contraception 1994; 50(Suppl.1): 9–195. 3. Korver T, et al. Eur J Contracept Reprod
Health Care 1998; 3: 169–78.
Subjektif şikayetler
Kadınların %’si
Cerazette
30 µg LNG
Bulantı
3.3
(%14)
1.5
Baş ağrısı
7.5
(%36)
6.1
Meme ağrısı
4.0
(%29)
3.1
Akne
3.1
4.0
Dismenore
1.2
3.4
(Korver T, et al. 1998)
Tedaviyi bırakma oranı
kadınların %’si
İstenmeyen olaylar
Cerazette
30 LNG
P-değeri
% 10.5
% 9.2
0.42
(Korver T, et al. 1998)
Dismenore



Ovülasyon baskılandığında dismenorenin
daha nadir görüldüğü bildirilmiştir.
Endometriyal gelişimin baskılanması.
Levonorgestrele kıyasla Cerazette® ile
görülen düşük dismenore insidansı,
istatistiksel olarak anlamlı değildir.
1. Chan WY, et al. Am J Med 1981; 70: 535-41. 2. Miller A. J Ped Obstet Gynecol 1997; Nov/Dec: 18–22.
Akne
Düşük androjenik akne insidansı

Androjen ile ilişkili bir advers olay
olan akne, Cerazette® ve
levonorgestrel kullanıcılarının
%4’ünde bildirildi.
Vücut ağırlığı üzerine etkisi

Çalışma tasarımı



(%40)
Cerazette® (n=989) ve levonorgestrel 30 μg/gün (n=331)
Geniş ölçekli, çok merkezli, 12 ay süreli alt grup analizi
Yeni başlayan, geçiş yapan ve emziren kadınlar
 Sonuç

İki ilacın da vücut ağırlığı üzerinde
anlamlı bir etkisi yok.
1. Korver T, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3: 169–78.
Ortalama vücut ağırlığı
kg
70
yeni başlayanlar/başka
tedaviden geçenler
emziren kadınlar
62.3 62.9
62.3 63.0
63.7 63.3
65.7 63.9
Cerazette
30 µg LNG
Cerazette
30 µg LNG
60
50
40
30
20
10
0
Tedavi öncesi
1 yıl
Hemostaz

KOK’lara ilişkin en önemli güvenlilik endişesi, venöz
tromboembolidir (VTE).

VTE riski, östrojen dozu ile ilişkili olup halen
günümüzde kullanılan düşük doz östrojen
preparatlarında da bu risk mevcuttur.



Bu nedenle KOK’lar tromboz risk faktörü taşıyan
kadınlarda kontrendikedir .
Desogestrel dahil yeni progestojenler ve VTE
arasındaki muhtemel ilişki, çeşitli epidemiyoloji
çalışmalarında da ortaya konmuştur.
Bu çalışmalarda ikinci ve üçüncü kuşak progestojen
ihtiva eden KOK’ları kullanan kadınlarda VTE riskini
değerlendirdi. Daha sonraki çalışmalarda farklı
sonuçlar elde edildi.
Hemostaz


Hemostatik değişkenlerde görülen farklılıklar
östrojen dozu ile ilişkili olduğundan, yalnızca
progestojen içeren geleneksel hapların minimum
düzeyde etkisi olduğu düşünülmektedir.
Progestojenlerin hemostatik etkileri üzerine
yayınlanmış veriler sınırlıdır.
1. BaFarmer RDT, et al. Lancet 1997; 349: 83–8. 2. Farmer RDT, et al. Contraception 1998; 57: 67–70. 3. Lidegaard Ø, et al. Eur J Contracept Reprod Health
2000; 5(Suppl.1): 29. 4. McCann MF, Potter LS. Contraception 1994; 50(Suppl.1): 9–195. 5. Kluft C, Lansink M. Thromb Haemost 1997; 78: 315–26.
Lipidler üzerindeki etkiler
Başlangıçtan 7.siklusa kadar değişim
Cerazette
30 µg LNG
-9.6
-11.1
HDL-kolesterol
-12.7
-12.5
LDL-kolesterol
-0.8
-3.6
Trigliseridler
Gruplar arasında anlamlı farklar yoktur
(Barkfeldt J, et al. 2001)
Karaciğer enzimleri

Desogestrelin 60-250 μg dozlarının tek
başına veya östradiol 30 veya 50 μg ile
birlikte kullanılması, aspartat
aminotransferaz, alanin aminotransferaz,
alkalin fosfat veya bilirubin düzeylerinde
geçici yükselmeler ile ilişkilidir.

Kullanıcıların yalnızca küçük bir yüzdesinde
(%1.7) görülür.
1. Skouby SO. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;111(Suppl.): 7–11. 2. Weijers MJ. Arzneim Forsch 1983; 33: 774–6.
LAM Uygulama Kuralları

Bebek her iki memeden





en az 4 dakika,
günde 6-10 kez ve
gece en az 1 kez olmak üzere emzirilmelidir.
Gündüz aralıkları 4, gece aralıkları 6 saatten
uzun olmamalıdır.
Bazı bebekler 6-10 kez emmeyebilir ve
gece uyanmadan uyuyabilir. Bu durumda
bebeğin yeterli miktarda emdiğinden emin
olunmalıdır; ancak yine de, kontraseptif
yöntem olarak LAM.ın güvenirliliği azalır.
Emziren anneler için

Emziren kadınlarda östrojen kullanımı
sütün miktarını ve kalitesini olumsuz
etkileyebilir.


Bu nedenle, KOK’lar emziren kadınların
kullanımı için uygun değildir.
Bu durumda yalnızca progestojen içeren
geleneksel haplar tercih edilir.
1. WHO Task Force on Oral Contraceptives. Stud Fam Plann 1988; 19:361–9. 2. Díaz S, et al. Contraception 1983; 27: 1–11.
Emzirme döneminde kullanım
 Cerazette:
 anne
sütünün kalitesini ve
miktarını etkilemez
 yeni doğmuş bebeklerin
büyüme hızlarını etkilemez
(Bjarnadottir RI, et al. 2001)
Kontrasepsiyon Danışmanlığı
Yan etkilerle ilgili danışmanlık devamlılık oranını
artırmakta
Routine
Routine counseling
counseling group
group
Structured
Structured counseling
counseling group
group
OK BIRAKMA YÜZDESİ
50
40
30
20
10
0
Baseline
3.AY
6.AY
9 AY
Reprinted from Contraception Lei Z-W, et al. 53(6):357-361, © 1996,
with permission from Elsevier.
12.AY
Percentage of Couples
Continuing Contraceptive
After 12 Months
Kontraseptif danışmanlığı:
Eşle beraber danışmanlık devamlılığı artırmakta;
50
33%
40
17%
30
20
10
0
Partner Involved in
Counseling
Partner Not Involved in
Counseling
Terefe A, Larson CP. Am J Public Health. 1993;83:1567-1571;
Herndon N. Network. 1998;18:13.

Download Report