Καρδιολογική Γνώμη (2013) 8(2):161-164 Νεώτερα αντιαιμοπεταλιακά και αντιπηκτικά φάρμακα Θεοδώρα Μπαμπάλη1, Ιωάννης Γουδέβενος2 1 Eιδικευόμενη Καρδιολογίας, 2Καθηγητής Καρδιολογίας Ιατρικής Σχολής Ιωαννίνων Λέξεις ευρετηρίου: Κανγρελόρη, Βοραπαξάρη, Μπιβαλιρουδίνη, Δαμπιγκατράνη, Ριβαροξαμπάνη, Απιξαμπάνη Μέχρι το 1981 τα μόνα αντιθρομβωτικά φάρμακα που διέθετε ο γιατρός ήταν η ασπιρίνη, η ηπαρίνη και οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (ΑΒΚ). Σήμερα στο χώρο των μεν αντιαιμοπεταλιακών έχουν προστεθεί οι ανταγωνιστές του υποδοχέα των αιμοπεταλίων P2Y12 (κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη, τικαγρελόρη, κανγρελόρη), στο δε χώρο των αντιπηκτικών τα νέα από τη φλέβα (μπιβαλιρουδίνη) και από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικά (δαμπιγκατράνη, ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη). Ο χώρος παραγωγής νέων αντιθρομβωτικών φαρμάκων είναι ένα ταχέως εξελισσόμενο και αυξανόμενο πολύπλοκο τοπίο. Σ’ αυτό το τοπίο έχουν εμφανισθεί με μελέτες φάσης 3, νέα αντιαιμοπεταλιακά όπως οι αναστολείς του υποδοχέα της θρομβίνης των αιμοπεταλίων (βοραπαξάρη) και άλλα από του στόματος χορηγούμενα νέα αντιπηκτικά. Παρόλα αυτά, η προσδοκώμενη ωφέλεια από τα νέα φάρμακα εξαρτάται τουλάχιστον εν μέρει, από τη σωστή, ορθολογική και βασισμένη στις παρούσες ενδείξεις χρήση τους. Η καλύτερη κατανόηση της βιολογίας των αιμοπεταλίων και του μηχανισμού πήξης έχει αναγνωρίσει διάφορους μοριακούς και χημικούς παράγοντες, που χρησιμεύουν ως θεραπευτικοί στόχοι στη θεραπεία όλου του φάσματος της καρδιαγγειακής νόσου και ιδιαίτερα των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, της οξείας φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου και της κολπικής μαρμαρυγής (Σχήμα 1). Καθώς η φαρμακευτική φαρέτρα εμπλουτίζεται συνεχώς με νέα αντιθρομβωτικά φάρμακα, η γνώση των θεραπευτικών επιλογών που είναι πλέον διαθέσιμες στους κλινικούς γιατρούς, είναι απαραίτητη. Τα νεώτερα αντιαιμοπεταλιακά ασκούν πιο ισχυρή ανασταλτική δράση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, αλλά συνοδεύονται με περισσότερες αιμορραγικές επιπλοκές. H χρήση των από του στόματος αναστολέων των υποδοχέων P2Y12 έχει μειώσει τη χρήση των ανταγωνιστών GP IIb/IIIa, που αποκλείουν τη τελική οδό ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων1-3. Τα νεώτερα αντιπηκτικά φάρμακα προσφέρουν όχι μόνο μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από τις κλασικές επιλογές, αλλά και τη δυνατότητα απλούστερης παρέμβασης στη θεραπεία και πρόληψη ακόμη και ως μοναδική θεραπεία1-5. Η πρόληψη ισχαιμικών συμβάντων με ταυτόχρονη μείωση των αιμορραγιών αποτελούν κεντρικό στόχο, όσον αφορά τη βελτίωση της έκβασης του ασθενούς. Η επίτευξη αυτού του * Διεύθυνση Επικοινωνίας: Ιωάννης Γουδέβενος, Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων E-mail: [email protected] στόχου συχνά είναι δύσκολη, διότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια είναι στενά και πολύπλοκα συνδεδεμένες. Ι. Αντιαιμοπεταλιακά Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αιμόσταση, η οποία είναι ένας φυσιολογικός μηχανισμός, διαμέσου του οποίου επιτυγχάνεται η αναστολή της αιμορραγίας μετά από αγγειακή βλάβη. Ωστόσο, τα αιμοπετάλια έχουν παράλληλα κεντρική θέση στην παθογένεια της αθηροθρόμβωσης, η οποία αποτελεί τον κύριο υποκείμενο παθοφυσιολογικό μηχανισμό των οξέων ισχαιμικών επεισοδίων. Τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα στην καθημερινή κλινική πράξη, είναι η ασπιρίνη (αναστολέας της κυκλοοξυγονάσης-1), η τριφλουζάλη, οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης [διπυριδαμόλη, σιλοσταζόλη (δεν κυκλοφορεί στη χώρα μας)] και οι αναστολείς της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων από τη διφωσφορική αδενοσίνη, ανταγωνιστές του υποδοχέα P2Y12, (κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη, τικαγρελόρη κανγρελόρη) (Πίνακας 1). Οι αναστολείς των GP IΙb/IIIa υποδοχέων χρησιμοποιούνται συνήθως στα αιμοδυναμικά εργαστήρια. Ο Πίνακας 2 δείχνει μερικές από τις ιδιότητες των P2Y12 ανταγωνιστών. Η κανγρελόρη είναι αντιστρεπτός ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y12. Έχει ταχεία έναρξη δράσης (μερικά δευτερόλεπτα) και μικρό χρόνο ημίσειας ζωής (6 min). Η ανασταλτική της δράση αναστρέφεται σε 60 min μετά τη διακοπή της έγχυσης του φαρμάκου. Ο συνδυασμός του μικρού χρόνου ημίσειας 162 Θ. Μπαμπάλη, Ι. Γουδέβενος Σχήμα 1. Οι οδοί δημιουργίας θρόμβου μέσω ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και του μηχανισμού πήξης και οι θέσεις δράσης των αντιθρομβωτικών φαρμάκων. Πίνακας 1. Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη κλινική πράξη. Αντιαιμοπεταλιακά Αντιπηκτικά Ασπιρίνη Κλοπιδογρέλη Πρασουγρέλη Τικαγρελόρη Κανγρελόρη Τριφλουσάλη Διπυριδαμόλη, Cilastazol Αναστολείς GP IIb/IIIa Αναστολείς του υποδοχέα της θρομβίνης Ανταγωνιστές Βιτ. Κ (Sintrom) Αναστολείς θρομβίνης Από τη φλέβα έμμεσοι: ηπαρίνη, ΧΜΒΗ άμμεσοι: μπιβαλιρουδίνη Από το στόμα anti Xa: ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη anti ΙΙ: δαμπιγκατράνη ζωής και της αντιστρεπτής αντιαιμοπεταλιακής δράσης, προσδίδουν το πλεονέκτημα ότι τα αιμοπετάλια καθίστανται πλήρως λειτουργικά εντός 60 min μετά από τη διακοπή της ενδοφλέβιας χορήγησης του φαρμάκου. Αυτή η ιδιότητα την καθιστά χρήσιμη ως θεραπεία ζεύξης σε καρδιακές και μη επεμβάσεις. Σε δύο μελέτες ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ), όπου συγκρίθηκε η κανγρελόρη με τη κλοπιδογρέλη, δεν έδειξαν υπεροχή της κανγρελόρης και η πεποίθηση που δημιουργήθηκε ήταν ότι το φάρμακο δεν θα μας απασχολήσει στο μέλλον. Στη μελέτη CHAMPION PHOENIX7 η κανγρελόρη συγκρίθηκε με τη κλοπιδογρέλη σε 10.942 ασθενείς (μέση ηλικία 64 έτη, 65.1% με σταθερή στηθάγχη, 25.7%, NSTEMI και 18.2% με STEMI) που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο [θάνατος, έμφραγμα μυοκαρδίου (ΕΜ), επαναγγείωση λόγω ισχαιμίας ή θρόμβωση στο stent στις 48 ώρες μετά τη τυχαιοποίηση] ήταν σημαντικά μικρότερο στην ομάδα της κανγρελόρης (4.7% έναντι 5.9%, p=0.005) και προήλθε κυρίως από τη μείωση της θρόμβωσης στο stent (-0.8% έναντι 1.4%; p=0.01). Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της θρομβίνης PARs είναι η βοραπαξάρη και η ατοπαξάρη. Μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος CYP3A4 και αποβάλλονται από το έντερο. Δρουν γρήγορα με μέγιστη δράση περίπου τις 2 ώρες και έχουν μεγάλο χρόνο ανάνηψης. Παρά τα πολύ καλά και αρκετά τεκμηριωμένα αποτελέσματα ως προς το σημαντικό του ρόλο του PAR-1 στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και το μηχανισμό δράσης των ανταγωνιστών του υποδοχέα αυτού, η κλινική χρησιμότητα των αναστολέων σε συνδυασμό με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή σε ασθενείς με ΟΣΣ είναι υπό αμφισβήτηση8. Το κύριο πρόβλημα από τις μελέτες ήταν η αυξημένη συχνότητα ενδοκράνιων αιμορραγιών. Διαφορετικοί, πιο δόκιμοι συνδυασμοί ίσως αποδειχθούν σε μελλοντικές μελέτες πιο ασφαλείς. Και άλλοι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες βρίσκονται σήμερα υπό διερεύνηση. Σ’ αυτούς συμπεριλαμβάνονται οι ανταγωνιστές του υποδοχέα TP του TxA2, οι ανταγωνιστές της συνθάσης του TxA2, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων προσκόλλησης των αιμοπεταλίων (υποδοχείς κολλαγόνου και vWF), οι αναστολείς της ενδοκυττάριας σηματοδότησης (αναστολείς ενδοκυττάριων κινασών), κ.λπ. Τα πρώτα αποτελέσματα από τις μελέτες in vitro και in vivo για μερικούς από τους παράγοντες αυτούς είναι ενθαρρυντικά, γεγονός που 163 Νεώτερα αντιαιμοπεταλιακά και αντιπηκτικά φάρμακα Πίνακας 2. Χαρακτηριστικά των ανταγωνιστών των υποδοχέων P2Y12. Δράση Προφάρμακο Έναρξη δράσης Διάρκεια δράσης (αποκατάσταση λειτουργίας αιμοπεταλίων) Διακοπή προ Χειρουργείου Κλοπιδογρέλη Πρασουγρέλη Τικαγρελόρη Κανγρελόρη Μη αναστρέψιμη Ναι 2-4 ώρες 3-10 ημέρες Μη αναστρέψιμη Nαι 30 min 5-10 ημέρες Αναστρέψιμη Όχι 30 min 3-4 ημέρες Αναστρέψιμη Όχι 2-5 min 1 ώρα 5 ημέρες 7 ημέρες 5 ημέρες 1-6 ώρες Πίνακας 3. μπορεί να οδηγήσει στη χρήση τους σε μελέτες φάσης 3, με στόχο τη βελτίωση μελλοντικά της κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας. ΙΙ. Αντιπηκτικά Καθώς η φαρμακευτική φαρέτρα εμπλουτίζεται συνεχώς με νέα αντιπηκτικά φάρμακα, η γνώση των θεραπευτικών επιλογών, που είναι πλέον διαθέσιμες στους κλινικούς γιατρούς, είναι απαραίτητη. Τα νεώτερα αντιπηκτικά φάρμακα προσφέρουν όχι μόνο μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα από τις κλασικές επιλογές, αλλά και τη δυνατότητα απλούστερης παρέμβασης στη θεραπεία και πρόληψη ακόμη και ως μοναδική θεραπεία5-10. Παρόλα αυτά, η προσδοκώμενη ωφέλεια από τα νέα φάρμακα εξαρτάται τουλάχιστον εν μέρει, από τη σωστή, ορθολογική και βασισμένη στις παρούσες ενδείξεις χρήση τους. Αρκετά αντιπηκτικά, που δρουν σε διαφορετικές θέσεις του καταρράκτη της πήξης, έχουν με- λετηθεί ή βρίσκονται υπό μελέτη (Σχήμα 1). To fondaparinux αποτελεί εκλεκτικό αναστολέα του παράγοντα Χa. Συνδεόμενο με την αντιθρομβίνη, καταλύει τη μεσολαβούμενη από την αντιθρομβίνη αναστολή του παράγοντα Χα, αποτρέποντας το σχηματισμό θρομβίνης. Η bivalirudin αποτελεί τον μοναδικό από τους άμεσους αναστολείς θρομβίνης, που έχει κλινική εφαρμογή στο πλαίσιο της αγγειοπλαστικής των στεφανιαίων (PCI) και των ΟΣΣ. Συνδέεται απευθείας στη θρομβίνη (παράγοντας ΙΙa) και αναστέλλει τη διαμεσολαβούμενη από τη θρομβίνη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινική. Δεν συνδέεται με πρωτεΐνες και συνεπώς είναι πιο προβλέψιμη η αντιπηκτική της δράση. Η καθιερωμένη αντιπηκτική θεραπεία, τα τελευταία 50 χρόνια, για τη θεραπεία της θρομβοεμβολικής νόσου και την πρόληψη των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ) στην κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) είναι οι ΑΒΚ. Παρά την αποτελεσματικότητά τους τα φάρμακα αυτά έχουν αρκετούς περιορισμούς. Έχουν αργή έναρξη δράσης και απαιτούν πολλαπλές τροποποιήσεις στη δόση και μακροχρόνια παρακολούθηση. 164 Παρά τη στενή παρακολούθηση του πηκτικού μηχανισμού, ώστε το INR να παραμένει σε θεραπευτικά όρια, αυτό δεν επιτυγχάνεται με αποτέλεσμα τη μείωση της αποτελεσματικότητας της ΑΒΚ σε έως και το 60% των ασθενών με ΚΜ και αύξηση του αιμορραγικού κινδύνου. Αυτός ο περιορισμός οδήγησε στην ανάπτυξη και την αξιολόγηση νέων από του στόματος αντιπηκτικών (Πίνακας 1). Τα τρία νέα αυτά αντιπηκτικά απεδείχθησαν τουλάχιστον όχι κατώτερα των ΑΒΚ στην πρόληψη της θρομβοεμβολικής νόσου και της κολπικής μαρμαρυγής8-10. Οι φαρμακοδυναμικές τους ιδιότητες τα καθιστούνν ιδιαίτερα εύχρηστα (Πίνακας 3). Η δράση τους αρχίζει σε λίγα λεπτά και κορυφώνεται σε 2-4 ώρες. Ο χρόνος διακοπής τους πριν τη χειρουργική επέμβαση πρέπει να είναι 12-24 ώρες, με καλή νεφρική λειτουργία (ClCr>50 ml/min). Η απόφαση για το είδος της αντιπηκτικής αγωγής καθοδηγείται από τα προσδοκώμενα οφέλη, τους κινδύνους, το κόστος και τις προτιμήσεις του ασθενούς. Τα νεώτερα φάρμακα αποτελούν μεγάλη πρόοδο στην αντιπηκτική αγωγή. Όμως, αυτή τη στιγμή σε περίοδο κρίσης στον τομέα παροχής υγείας και με παρατεταμένη την οικονομική αβεβαιότητα, το μεγάλο κόστος τους αποτελεί έναν ανασταλτικό παράγοντα στην ευρεία χρήση τους. Αναμένουμε λοιπόν την μείωση της τιμής των και τη συσσώρευση μεγαλύτερης κλινικής εμπειρίας που θα αποκτηθεί από την εκτός κλινικών δοκιμών χρήση τους. Αυτά, σίγουρα θα οδηγήσουν σε γενικευμένη χρήση. Η διάρκεια παρακολούθησης των μελετών είναι μικρή (2 χρόνια) και η μακροχρόνια συμμόρφωση είναι άγνωστη. Άμεσες συγκριτικές μελέτες μεταξύ των τριών νέων αντιπηκτικών δεν υπάρχουν. Αν όμως αυτή τη στιγμή θέλουμε να κάνουμε πιο επιλεκτική χρήση, τα νέα φάρμακα είναι ιδανικά για ασθενείς, στους οπoίους έχει αποδειχθεί δύσκολη η σωστή ρύθμιση του INR ή για ασθενείς χωρίς πρόσβαση σε τακτικό εργαστηριακό έλεγχο. Οι ασθενείς, που ήδη βρίσκονται σε ΑΒΚ με καλή ρύθμιση, έχουν μικρότερο όφελος από την αλλαγή στην νέα γενιά αντιπηκτικών φαρμάκων. Προσοχή χρειάζεται στη χορήγηση των νεώτερων από του στόματος αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρική νόσο λόγω της νεφρικής οδού απέκκρισής τους (κυρίως της δαμπιγκατράνης). Παρόλο που είναι γνωστός ο τρόπος που επηρεάζουν την πήξη του αίματος, απαιτούνται επιπλέον μελέτες για να βρεθεί αξιόπιστη μέθοδος μέτρησης του αντιπηκτικού τους αποτελέσματος σε περιπτώσεις αιμορραγίας ή επέμβασης11. Ακόμη, δεν υπάρχει συγκεκριμένη και ειδική στρατηγική σε περιπτώσεις που απαιτείται άμεση διακοπή της αντιπηκτικής δράσης, ούτε και ειδικό αντίδοτο σε κλινική χρήση. Το θέμα κόστους/ωφέλους χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Θα πρέπει να αξιολογηθούν και οι πρόοδοι που σημειώθηκαν και αφορούν την καλύτερη χρήση των κλασικών φαρμάκων (ειδικά κέντρα ελέγχου της αντιπηκτικής αγωγής, αυτοέλεγχος του INR με φορητές συσκευές στο σπίτι, γενετικός έλεγχος πολυμορφισμών, που αφορούν τον μεταβολισμό των ανταγωνιστών της βιταμίνης K). Η καθ’ ημέρα πράξη θα δείξει αν η είσοδος των νέων από του στόματος αντιπηκτικών σημάνει το τέλος των ΑΒΚ. Οι προκλήσεις που αντιμετωπίζουν οι ιατροί είναι η καλή μεταφορά των ευρημάτων των μελετών Θ. Μπαμπάλη, Ι. Γουδέβενος στην κλινική πράξη για όφελος όλων των ασθενών. Δεδομένα για υποομάδες ασθενών (ηλικιωμένοι, νεφροπαθείς, ανάταξη ΚΜ, μη καρδιακές επεμβάσεις, καρδιακή ανεπάρκεια) συρρέουν συνεχώς και θα αξιολογηθούν στην απήχηση που θα έχουν στις αποφάσεις της καθ’ ημέρας κλινικής πράξης. Συμπεράσματα - Προοπτικές Η αντιθρομβωτική φαρμακολογία έχει κάνει σημαντικά βήματα προόδου τα τελευταία χρόνια, αφού νέα μόρια χρησιμοποιούνται ήδη στην κλινική πράξη, άλλα έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς σε κλινικές μελέτες φάσης 3 και αναμένεται να κυκλοφορήσουν τα επόμενα χρόνια, ενώ πολλά υποσχόμενοι νέοι παράγοντες βρίσκονται σήμερα υπό διερεύνηση. Επιπρόσθετα έχουν γίνει σημαντικές πρόοδοι ως προς τη βαθύτερη κατανόηση των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων των κλασικών αντιθρομβωτικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη, όπως είναι η ασπιρίνη, η κλοπιδογρέλη και η βαρφαρίνη. Οι σημαντικές αυτές εξελίξεις σε συνδυασμό με την πληθώρα σκευασμάτων που θα είναι διαθέσιμα, αναμένεται να οδηγήσουν στην εξατομίκευση της αντιθρομβωτικής αγωγής, με στόχο τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και παράλληλα τη δραστική μείωση των σοβαρών αιμορραγιών, οι οποίες εξακολουθούν να αποτελούν την κυριότερη επιπλοκή όλων των αντιθρομβωτικών φαρμάκων, που χρησιμοποιούνται σήμερα στην πρόληψη και θεραπεία της καρδιαγγειακής νόσου. Βιβλιογραφία 1. Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση; Συμπλήρωμα Β. Κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στη πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου 2012; τόμος 53. 2. Καρδιολογική Γνώμη 2012; 7:174-248. 3. Κalantzi K, Tsoumani M, Goudevenos J, Tselepis A. Pharmacodynamic properties of antiplatelet agents: current knowledge and future perspectives. Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5(3):319-36. 4. Yousuf O, Bhatt DL. The evolution of antiplatelet therapy in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol 2011; 8:547-559. 5. Alberts MJ, Eikelboom JW, Hankey GH. Antithrombotic therapy for stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Lancet Neurol 2012; 11:1066-81. 6. Warden BA, Willman AM, Williams CD. Antithrombotics for secondary prevention of noncardioembolic ischaemic stroke. Nat Rev Neurol 2012; 8:223-235. 7. Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med 2013; 368:1303-13. 8. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med 2012; 366:1404-1413. 9. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361:1139-51. 10. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-91. 11. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992. 12. Siegal DM, Crowthe MA. Acute management of bleeding in patients on novel oral anticoagulants. Eur Heart J 2013; 34:489-500.