IRFMN
PREFAZIONE
RAPPORTI ATTIVITA’
ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO
www.marionegri.it
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….………………………
Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….………………
Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….…………………
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….…………
Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….…………
Dipartimento di Epidemiologia
……….…………….…………
Dipartimento di Salute Pubblica ………………………………………………………..
7
73
95
171
209
239
281
LABORATORI e CENTRI
Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….………
Centro di Ingegneria Informatica.………………………………………………………………
Centro Catullo e Daniela Borgomainerio……………………………………………….
Biblioteca……….…………………………………………………………….………….…………
319
327
331
333
CENTRO ANNA MARIA ASTORI
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 337
Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 367
CENTRO ALDO e CELE DACCO’
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 389
LABORATORI e CENTRI
……….…….………… 431
Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare
Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare………………………. 445
Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….….. 451
L’ ATTIVITA’ DIDATTICA
453
ORGANIGRAMMA
455
L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it
RAPPORTO ATTIVITA’
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a cura di Isabella Bordogna
finito di stampare nel’aprile 2014
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
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PREFAZIONE
L’anno 2013 segna il 52° anniversario della fondazione dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri e inoltre rappresenta una tappa storica perché con Decreto Ministeriale pubblicato sulla
Gazzetta Ufficiale del 9/02/2013 n. 34, pag. 17 il “Mario Negri” ottiene il riconoscimento IRCCS.
Diviene cioè parte integrante del Servizio Sanitario Nazionale per le aree “Farmacologia e ricerca
clinica nell’ambito delle malattie neurologiche, rare e ambientali”.Si tratta di aree in cui l’Istituto lavora
da molti anni a livello clinico e preclinico.
Questa buona notizia si accompagna purtroppo al perdurare di una situazione generalizzata di crisi
economica che non riguarda solo l’Italia, ma molti altri Paesi particolarmente del Sud-Europa. La crisi
economica ha certamente influito sulla ricerca scientifica italiana che – contrariamente a quanto si
dovrebbe fare in tempi difficili – è stata completamente abbandonata a se stessa dal Governo.
Nonostante ciò, il rapporto delle nostre attività è ancora corposo e ricco di risultati interessanti sia a
livello sperimentale che clinico. Molte delle ricerche riportate sono state pubblicate, altre sono in
corso di pubblicazione. Attualmente i lavori pubblicati su riviste internazionali assommano a più di
463. Come al solito, l’attività viene presentata su base dipartimentale e in qualche caso anche da
singoli laboratori. Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti, è pertinente
fare alcune osservazioni di carattere generale.
Nel 2013 abbiamo purtroppo dovuto assistere al “disprezzo” del parlamento italiano per la scienza
attraverso leggi che hanno dimostrato come i pareri dei ricercatori siano stati rimpiazzati dalle
pseudo-argomentazioni di ciarlatani. La discussione sulla direttiva europea sulla sperimentazione
animale è un tipico esempio di questo atteggiamento. Servirà molto impegno per fare in modo che il
pubblico si renda conto che senza sperimentazione animale non possono esistere progressi per
curare le malattie dell’uomo e degli stessi animali.
Un altro esempio è il caso “Stamina” in cui è stato possibile somministrare prodotti con contenuto
segreto in strutture pubbliche superando tutte le barriere poste a garanzia degli ammalati che si
prestano a sperimentazioni cliniche. Anche in questo caso il parere degli esperti è stato ignorato con
grave confusione dell’opinione pubblica.
Anche quest’anno le aree fondamentali di ricerca sono state quelle tradizionali dell’Istituto: oncologia,
neuroscienze, cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, malattie rare, biologia cellulare,
biochimica molecolare ed epidemiologia. In tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di
sviluppare intorno a ognuna delle grandi aree citate una complessità di approcci che vada dalla
ricerca di base alla farmacocinetica, alla farmacologia, agli studi clinici controllati, all’analisi
epidemiologica e, quando possibile, alla epidemiologia dei servizi.
Si sono conclusi alcuni trial. Significativo è uno studio nel tumore polmonare che dimostra come un
vecchio farmaco (docetaxel) sia più attivo di un nuovo farmaco (erlotinib), molto più costoso. Un altro
studio ha mostrato che la N-acetilcarnitina associata al riluzolo aumenta la sopravvivenza di pazienti
portatori di una malattia rara, la Sclerosi Laterale Amiotrofica. Si spera di poter confermare questi
dati in uno studio di maggiore numerosità. Un’altra malattia rara, la Sindrome Emolitico Uremica, può
trarre un importante giovamento dall’impiego dell’Eculizumab.
Sono iniziate ricerche su una coorte di circa 200 centenari che completano lo studio su circa 2000
anziani di oltre 80 anni di età (Studio Monzino) con lo scopo di evidenziare fattori protettivi nei
confronti della demenza.
E’ in corso uno studio clinico che permetterà di stabilire l’efficacia e la tossicità comparativa di vari
farmaci oppiacei – ossicodone, fentanil e buprenorfine – nei confronti della morfina in pazienti
tumorali.
Continuano le ricerche sugli inquinanti ambientali nell’acqua, nel suolo e nell’alimentazione, con
particolare riguardo ai PCB e alle diossine, come pure ha preso sviluppo la quantificazione della
presenza nei liquidi fognari delle droghe di abuso e dei farmaci.
Sul piano delle malattie dell’anziano lo studio REPOSI sta fornendo importanti risultati sulla
prevalenza di polipatologie e sul conseguente impiego di polifarmacologia. In campo cardiovascolare
ha particolare rilievo una serie di studi per valutare farmaci attivi nell’indurre neuro protezione dopo
prolungato arresto cardiaco.
E’ iniziato un importante studio europeo per descrivere l’epidemiologia del trauma cranico e per la
valutazione dei marcatori molecolari e fenotipici legati al danno cerebrale.
Sono state introdotte nuove tecniche per lo studio dell’amiloidosi cerebrale e periferica impiegando il
verme C elegans.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
E’ in fase avanzata con risultati promettenti l’impiego di nano particelle per permettere un maggior
passaggio dei farmaci all’interno dei tumori e per superare la barriera ematoencefalica.
Una nuova tecnica consente di ottenere una completa maturazione in vivo di organi renali funzionanti
generati da sospensione di singole cellule embrionali renali, un passo avanti significativo per la
realizzazione di un rene funzionante.
E’ in corso di realizzazione una terapia genica per prevenire il rigetto cronico di un organo solido
trapiantato.
Uno studio clinico controllato ha dimostrato l’effetto favorevole dell’ocreotide sulla progressione della
malattia policistica renale. Un altro studio indica i predittori di risposta al rituximab da parte di pazienti
affetti da nefropatia membranosa idiopatica
E’ stato istituito on-line il registro degli studi clinici controllati condotti dal “Mario Negri” dove sarà
possibile osservare da parte di tutti l’andamento dei vari trial. Dato l’elevato numero delle ricerche,
non è possibile darne qui un’idea, seppure riassuntiva: si rimanda perciò al testo (www.marionegri.it).
L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, la formazione di giovani ricercatori
che trovano nel lavoro di laboratorio non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche
l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione professionale riconosciuta
dalla Regione Lombardia (diplomati ad oggi 950) o il titolo di Ph.D. (diplomati ad oggi oltre 80) in
collaborazione con la Open University, UK, o il dottorato di ricerca (diplomati ad oggi 10) riconosciuto
dal MIUR.
Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a tutti i livelli,
formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare (www.marionegri.it cliccare Centro
Malattie Rare), nel Centro di Informazione sui Farmaci sul sito web www.marionegri.it. E’ sempre
molto attivo l’impegno del “Mario Negri” nel trasferire informazioni a medici, infermieri e associazioni
di pazienti, nonché al pubblico attraverso tutti i media disponibili. Dal 2000 al 2013 sono stati
pubblicati 1863 lavori di divulgazione. In particolare va sottolineato lo sviluppo del sito
www.partecipasalute.it. E’ in corso un progetto europeo per informare il pubblico sulle caratteristiche
e sui vantaggi degli studi clinici controllati.
La ricerca sta affrontando tempi sempre più difficili e proprio per questo è importante un maggior
impegno da parte dei ricercatori e un maggiore aiuto da parte di tutti: governo, enti pubblici, charities
e privati.
Silvio Garattini
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”
Milano
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2013
dipartimenti e laboratori
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IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Ufficio Studi Oncologici e Documentazione
Documentalista Scientifico
Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim.
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Capo Laboratorio
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Unità di Biofisica
Capo Unità
Paolo UBEZIO, Dr.Fis.
Unità di Citometria
Capo Unità
Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol.
Unità di Genomica Traslazionale
Capo Unità
Sergio MARCHINI, Dr. Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale
Capo Unità
Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF
Unità di Terapia Sperimentale Preclinica
Capo Unità
Roberta FRAPOLLI, Dr. CTF
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Capo Laboratorio
Massimo BROGGINI, Ph.D.
Unità di Genetica Molecolare
Capo Unità
Mirko MARABESE, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Riparazione del DNA
Capo Unità
Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
(Unità con sede a Bergamo)
Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC- Start-Up
Capo Laboratorio
Rosanna PICCIRILLO, Dr. Biotec. Med., Ph.D.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Capo Laboratorio
Valter TORRI, Dr.Med.Chir.
Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida
Capo Unità
Michela CINQUINI, Dr.Stat.
Unità di Statistica Computazionale
Capo Unità
Luca PORCU
Laboratorio di Ricerca Clinica
Capo Laboratorio
Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D.
Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio
Capo Unità
Davide POLI, Dr.Fis.
Unità di Statistica
Capo Unità
Eliana Rulli, Dr.Stat.
Unità di Assicurazione della Qualità
Capo Unità
Marlen Victoria Llerena Mesa, Dr. Farm.
Unità di Disegno e Pianificazione della Ricerca
Capo Unità
Ric. Clin.,
Lital Hannah Hollander, Dr.Sci.Med. Master
Dr.San.Pub.
Unità di Ginecologia e Oncologia
Capo Unità
Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative
Capo Unità
Oscar Corli, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
CURRICULA VITAE
Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è
specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri nel 1979, e in Oncologia all'Università di
Genova nel 1981.
Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md,
nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri
e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto.
E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del
comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato
presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del
Board dell’EORTC.
Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus.
Dal 1997 al 2012 è stato Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization
(SENDO) e dal 2005 al 2012 è stato chairman del New Agents Committee (NAC) del SENDO.
Dal 2003 al 2013 è membro del Comitato Etico del Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano.
Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group
(MaNGO).
Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul
Cancro (AIRC).
Dal 2009 al 2013 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Dal 2010 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Buzzi Unicem Onlus per la ricerca,
diagnosi e cura del mesotelioma.
Dal novembre 2013 è membro del Comitato Etico della Fondazione del Piemonte per l’Oncologia –
IRCCS di Candiolo.
E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al
dicembre 2010, è stato Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer.
E' autore di più di 470 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri.
Principali pubblicazioni

Di Giandomenico S., Frapolli R., Bello E., Uboldi S., Licandro S.A., Brich S., Mauro V., Tamborini E., Pilotti S., Casali P.,
Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Mantovani R., Galmarini C., Fernandez Sousa-Faro J.M., D’Incalci M. Mode of action
of trabectedin in myxoid liposarcomas. Oncogene, 2013 e-pub.

Germano G., Frapolli R., Belgiovine C., Anselmo A., Pesce S., Liguori M., Erba E., Uboldi S., Zucchetti M., Pasqualini F.,
Nebuloni M., Van Rooijen N., Mortarini R., Beltrame L., Marchini S., Fuso Nerini I., Sanfilippo R., Casali P.G., Pilotti S.,
Anichini A., Mantovani A., D’Incalci M., Allavena P. Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin.
Cancer Cell, 23(2): 249-262 (2013).

Uboldi S., Calura E., Beltrame L., Fuso Nerini I., Marchini S., Cavalieri D., Erba E., Chiorino G., Ostano P., D’Incalci M.,
Romualdi C. A systems biology approach to characterize the regulatory networks leading to trabectedin resistance in an in
vitro model of myxoid liposarcoma. PLoS ONE, 7(4): e35423 (2012).

Marchini S., Poynor E., Barakat R.R., Clivio L., Cinquini M., Fruscio R., Porcu L., Bussani C., D’Incalci M., Erba E.,
Romano M., Cattoretti G., Katsaros D., Koff A., Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its
overexpression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin. Cancer Res., 18: 4313-4324
(2012).

Marchini S., Cavalieri D., Fruscio R., Calura E., Garavaglia D., Fuso Nerini I., Mangioni C., Cattoretti G., Clivio L.,
Beltrame L., Katsaros D., Scarampi L., Menato G., Perego P., Chiorino G., Buda A., Romualdi C., D’Incalci M.Association
between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour

tissue collections The Lancet Oncology, 12(3): 273-285 ( 2011).
Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero J.C.,
Peloso G., Casali P., Pilotti S., D’Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and
pharmacological features of human tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): 4958-4967 (2010).
Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è
specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open
University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del
National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia
Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso
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2013
IRFMN
Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci
antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori.
E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea
di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’
membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer, Frontiers in Cancer Genetics e
American Journal for Cancer Research. E' autore di più di 150 articoli scientifici pubblicati su riviste
internazionali.
Principali pubblicazioni

Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti
M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR
trialists.. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wildtype EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.

Sabatino MA, Geroni C, Ganzinelli M, Ceruti R, Broggini M. Zebularine partially reverses GST methylation in prostate
cancer cells and restores sensitivity to the DNA minor groove binder brostallicin. Epigenetics. 2013 Jun;8(6):656-65.

Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: implications for a better management of the
disease. Cancer Treat Rev. 2013 Oct;39(6):561-8.

Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France DS, Broggini M.Breast Cancer-Derived Bone Metastasis Can Be Effectively
Reduced through Specific c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther. 2012
Jan;11(1):214-23.

Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of
PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4573-84

Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras
mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):2357.
Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel
2003 presso l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD in Life Sciences presso la Open
University di Londra.
Dopo un’esperienza di circa 10 anni nella direzione medica di alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è
divenuta capo dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica
Oncologica e dal 2006 è Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica (denominato fino al 2012 Laboratorio di
Clinical Trials).
Dal 1999 al 2006 è stata membro del comitato etico dell’Istituto Scientifico Eugenio Meda. Dal 2002 al
2013 è stata membro del comitato etico dell’Azienda Ospedaliera San Paolo di Milano. Dal 2004 al 2013
è stata membro del comitato etico dell’Azienda Ospedaliera Sant’Anna di Como (dal 2010 al 2013 in
qualità di presidente). Dal 2010 al 2013 è stata membro del comitato etico dell’Azienda Ospedaliera della
Valtellina e della Valchiavenna.
Dal 1998 è membro del comitato etico della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta (dal
2002 al 2013 in qualità di vice-presidente).
Dal 2013 è presidente del comitato etico dell’Ospedale Manzoni di Lecco.
Dal 2011 è nel comitato editoriale di World Journal of Methodology e dal 2014 in quello di Endocrine.
Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica, con
particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni sistematiche della letteratura medica e
gli aspetti metodologici dei test diagnostici. E' autrice di più di 100 articoli scientifici pubblicati su riviste
internazionali.
Principali pubblicazioni

Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and Safety of Trabeculectomy vs
Nonpenetrating Surgical Procedures: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Ophthalmol. 2013 Dec
1;131(12):1573-82.

Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti
M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR
trialists.Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wildtype EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8. doi: 10.1016/S14702045(13)70310-3.

Zucca E, Conconi A, Laszlo D, López-Guillermo A, Bouabdallah R, Coiffier B, Sebban C, Jardin F, Vitolo U, Morschhauser
F, Pileri SA, Copie-Bergman C, Campo E, Jack A, Floriani I, Johnson P, Martelli M, Cavalli F, Martinelli G, Thieblemont
C.Addition of rituximab to chlorambucil produces superior event-free survival in the treatment of patients with extranodal
marginal-zone B-cell lymphoma: 5-year analysis of the IELSG-19 Randomized Study. J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):56572.

Floriani I, D'Onofrio M, Rulli E, Chen MH, Li R, Musicco L. Performance of Imaging Modalities in the Diagnosis
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2013
IRFMN


of Hepatocellular Carcinoma: a Systematic Review and Meta-Analysis. Ultraschall Med. 2012 Dec 13
Floriani I, Garattini S, Torri V. Looking for efficiency rather than efficacy in randomized controlled trials in oncology. Ann
Oncol. 2010 Jul;21(7):1391-3.
Floriani I, Torri V, Rulli E, Garavaglia D, Compagnoni A, Salvolini L, Giovagnoni A. Performance of imaging modalities in
diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Magn Reson Imaging. 2010
Jan;31(1):19-31.
Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove nel
1994 si è specializzata in Farmacologia. Ricercatore presso il Cancer Metastasis and Treatment
Laboratory, NCI-FCRDC, Frederick, Maryland (1981-1983), Ph.D nel 1983, Professore Assistente
presso il Department of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del
Texas (1983 al 1985). Dal 1986 è Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
all’Istituo di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina
dell’Università di Pisa (1999-2010) e dell’Università di Brescia (2007-2010) e membro del Collegio dei
Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Tossicologia Molecolare e Cellulare presso l’Università di
Siena (2004-2010). Dal 2012 è membro del Consiglio di Amministrazione dell’Università di Trento. E’
stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program
di Bethesda, USA (1998-2006) e membro del Comitato Esecutivo del SENDO (South Europe New Drug
Development Office,1988-2012).
E’stata nel Direttivo (1994-204) e Presidente (2005-2007) della Società Italiana di Cancerologia, membro
del Comitato
Esecutivo dell’European Association for Cancer Research (2008-2012) e nel Direttivo della International
Metastasis Research Society (2000-2004). Dal 2008 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione
Pezcoller.
Nel 1996 è stata Honorary Research Fellow and Visiting Professor presso la Division of Oncology,
Richard Dimble
Department of Cancer/ICRF, London, UK. Nel 2003 ha ricevuto il premio alla carriera dalla Lega
Italiana contro i Tumori e nel 2012 la lettura “Giorgio Prodi” dalla Società Italiana di Cancerologia.
E’ nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali, tra cui “Clinical Experimental Metastasis”,
“The International Journal of Biological Markers”. E’ autore di più di 200 articoli scientifici su giornali
“peer reviewer” e di numerosi testi in libri di biologia e terapia del cancro. E’ stata invitata come relatrice
a numerosi congressi nazionali e internazionali.
Principali pubblicazioni

Rovida A, Castiglioni V, Decio A, Scarlato V, Scanziani E, Giavazzi R, Cesca M. Chemotherapy counteracts metastatic
dissemination induced by antiangiogenic treatment in mice. Molecular Cancer Therapeutics 2013 12(10):2237-47.

Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani MR. Regulator of G-protein
signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor’s proangiogenic
microenvironment. Cell Mol Life Sci 2012 69 : 1167-1178

Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M,
Trachsel E, Kosmehl H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances the therapeutic efficacy of the F8-IL2
immunocytokine to EDA-fibronectin positive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res 2012 72 :1814-1824

Oliva P, Decio A, Castiglioni V, Bassi A, Pesenti E, Cesca M, Scanziani E, Belotti D, Giavazzi R. Cisplatin plus paclitaxel
and maintenance of bevacizumab on tumor progression, dissemination, and survival of ovarian carcinoma xenograft models.
British Journal of Cancer 2012 107 : 360-369

Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the identification
of vascular markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, 2010.

Cesca M., Frapolli R., Berndt A., Scarlato V., Richter P., Kosmehl H., D’Inclaci M., Ryan A.J., Giavazzi R. The effects
of vandetanib on paclitaxel tumor distribution and antitumor activity in a xenograft model of human ovarian carcinoma.
Neoplasia, 11(11):1155-64, 2009.
Rosanna Piccirillo si è laureata in Biotecnologie Mediche con lode all'Università di Milano nel 2001 con
una tesi in oncologia sperimentale presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, nel laboratorio della
Prof.ssa Sylvie Mènard. Nel 2006 ha conseguito il doppio titolo di Dottorato italiano ed International
PhD in Cellular and Molecular Biology presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e la Open
University di Londra con una tesi sperimentale sul traffico e lo smistamento intracellulare delle proteine
in una malattia genetica umana (l’Albinismo Oculare di tipo 1), presso il laboratorio della Prof.ssa
Schiaffino.
Nel 2006 il suo originale lavoro di ricerca le è valso il prestigioso Premio Sapio Junior per la Ricerca
Italiana (http://www.premiosapio.it/2011/pagine/dynamic_art.php?id=6&table_name=2012_edizioni).
RAPPORTO ATTIVITA’
11
2013
IRFMN
Durante il 2007 ha lavorato come Visiting Assistant Researcher nel Dipartimento di Genetica Umana
dell’ Università della California, Los Angeles, USA (UCLA) presso il laboratorio del Prof. Esteban
dell’Angelica dove ha acquisito nuove competenze in biochimica.
Dal 2007 al 2012, ha svolto attività di ricerca come Postdoctoral Fellow presso il Dipartimento di
Biologia Cellulare di Harvard Medical School in Boston, USA, nel laboratorio del Prof. Alfred L.
Goldberg, specializzandosi nella degradazione delle proteine durante le malattie neurodegenerative e
l’atrofia muscolare.
Dal marzo del 2012 è capo del Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up presso il Dipartimento
di Oncologia dell'Istituto Mario Negri, dove è interessata a identificare nuovi bersagli terapeutici
coinvolti nel letale depauperamento muscolare durante la crescita tumorale.
Principali pubblicazioni

F. Demontis, R. Piccirillo, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of skeletal muscle aging: insights from
Drosophila and mammalian models. Dis Model Mech. 2013 Nov;6(6):1339-52.

R. Piccirillo, F. Demontis, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of muscle growth and atrophy in mammals and
Drosophila. Dev Dyn. 2014 Feb;243(2):201-15.

F. Demontis, R. Piccirillo, A. L. Goldberg and N. Perrimon (2013). The influence of skeletal muscle on systemic aging and
lifespan. Aging Cell. 2013 Dec;12(6):943-9.

R. Piccirillo and A. L. Goldberg (2012). The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and the accelerated degradation
of muscle proteins. EMBO J. 31(15):3334-50.

N. Bhutani+, R. Piccirillo+, R. Hourez, P. Venkatraman and A. L.
Goldberg (2012). Cathepsins L and Z are critical in degrading polyglutamine-containing proteins within lysosomes. J Biol
Chem. 287(21):17471-82.
+: These authors contributed equally to this paper.

R. Piccirillo, I. Palmisano, G. Innamorati, P. Bagnato, D. Altimare, M.V. Schiaffino (2006). An unconventional dileucinebased motif and a novel cytosolic motif are required for the lysosomal and melanosomal targeting of OA1. J Cell Sci. 119:
2003-2014.
Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in
Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano .
Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988
Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in
Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of
Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA)
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle
sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti
metodologici sulla valutazione dei test diagnostici
Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica.
Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale
Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del
laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la
Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994:
Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri,
Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca
Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche.
Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica. 2011: Capo del
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare
nel carcinoma dell’ovaio e del polmone.
È co-autore di oltre 200 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer” e 5 capitoli di libri
scientifici per la didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test
diagnostici.
Principali pubblicazioni

Raja FA, Counsell N, Colombo N, Pfisterer J, du Bois A, Parmar MK, Vergote IB, Gonzalez-Martin A, Alberts DS, Plante
M, Torri V, Ledermann JA. Platinum versus platinum-combination chemotherapy in platinum-sensitive recurrent ovarian
cancer: a meta-analysis using individual patient data. Ann Oncol. 2013 Dec;24(12):3028-34. doi: 10.1093/annonc/mdt406.
Epub 2013 Nov 4. PubMed PMID:
24190964.
RAPPORTO ATTIVITA’
12
2013
IRFMN




Rossi A, Torri V, Garassino MC, Porcu L, Galetta D. The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of
results in metastatic breast, colorectal and non-small-cell lung cancers. Cancer Treat Rev. 2013 Sep 25. pii: S03057372(13)00201-6. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.09.012. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24112813.
Procopio G, Grassi P, Testa I, Verzoni E, Torri V, Salvioni R, Valdagni R, de Braud F. Safety of Abiraterone Acetate in
Castration-resistant Prostate Cancer Patients With Concomitant Cardiovascular Risk Factors. Am J Clin Oncol. 2013 Sep 21.
[Epub ahead of print] PubMed PMID: 24064757.
Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti
M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR
trialists. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wildtype EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8. doi: 10.1016/S14702045(13)70310-3. Epub 2013 Jul 22. PubMed PMID: 23883922.
Pinto C, Novello S, Torri V, Ardizzoni A, Betta PG, Bertazzi PA, Casalini GA, Fava C, Fubini B, Magnani C, Mirabelli D,
Papotti M, Ricardi U, Rocco G, Pastorino U, Tassi G, Trodella L, Zompatori M, Scagliotti G. Second Italian consensus
conference on malignant pleural mesothelioma: state of the art and recommendations. Cancer Treat Rev. 2013 Jun;39(4):32839. doi: 10.1016/j.ctrv.2012.11.004. Epub 2012 Dec 12. Review. PubMed PMID: 23244777.
Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e
nel 1990 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in
Ricerca Farmacologica nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia)
e in Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha
conseguito il titolo PhD della Open University (UK).
Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center,
Cancer Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica
(visiting scientist) presso l’Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI),
National Institute of Health (NIH), USA.
Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi
presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell’Unità di Terapia
Antitumorale e Molecolare. È Scientific Manager di STROMA e di ADAMANT, due progetti condotti
nell’ambito del 6°e 7° Programma Quadro della Commissione Europea. E’ membro dell’American
Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e
della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, dell’
efficacia di approcci terapeutici innovativi in ambito preclinico; in particolare la biologia delle cellule
endoteliali per capire il ruolo dell’endotelio/vascolatura nella progressione maligna e nella risposta ai
farmaci antitumorali. E’ co-autore di 37 articoli scientifici pubblicati su giornali “peer reviewed”, di 2
capitoli e di 70 riassunti, 17 dei quali selezionati per la presentazione orale a congressi internazionali.
Principali pubblicazioni

Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M,
Trachsel E, Kosmehl H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of the F8-IL2
immunocytokine to EDA-fibronectin-positive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Research 72: 1814-1824, 2012

Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M. Regulator of G-protein
signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor's proangiogenic
microenvironment. Cellular and Molecular Life Sciences, 69:1167-1178, 2012

Silini A., Ghilardi C., Ardinghi C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated receptor1 (PAR-1) promotes the motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical Experimental
Metastasis, 27 (1) : 43-53, 2010

Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene
expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008.

Naumova E., Ubezio P., Garofalo A., Borsotti P., Cassis L., Riccardi E., Scanziani E., Eccles S.A., Bani M.R. Giavazzi R.
The vascular targeting property of paclitaxel is enhanced by SU6668, a receptor tyrosine kinase inhibitor, causing apoptosis
of endothelial cells and inhibition of angiogenesis. Clinical Cancer Research 12: 1839-1849, 2006

Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R. Gene
expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 3: 111121, 2004.
Michela Cinquini si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale presso l'Università degli Studi di
Milano Bicocca (2005) e ha ottenuto il titolo di specialista in Ricerche farmacologiche presso l’Istituto
‘Mario Negri’ di Milano (2008).
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche dell’Istituto
Mario Negri,
RAPPORTO ATTIVITA’
13
2013
IRFMN
Dall’ottobre del 2009 a maggio 2010 ha lavorato come Fellow presso il Centre for Statistics in Medicine Oxford, UK (Supervisor Doctor Altman DG)
Da giugno 2010 lavora nel laboratorio di Metodologia per la ricerca biomedica e da maggio 2012 è capo
dell’unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida.
Dal 2006 è docente in vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master in metodologia della ricerca
clinica e delle revisioni sistematiche, presso l’Università di Ferrara e l’Università di Parma, con lezioni
relative alla metodologia degli studi clinici e delle revisioni sistematiche; dal 2010 è docente nel “Corso
di perfezionamento in revisioni sistematiche” dell’Università degli studi di Milano presso l’Istituto di
ricerche farmacologiche Mario Negri;
Dal 2008 è membro del Centro Cochrane Italiano.
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia delle revisioni sistematiche e meta-analisi di
efficacia e diagnostiche; valutazione secondo il metodo GRADE della qualità delle evidenze scientifiche
in ambito oncologico.
Principali pubblicazioni

Banzi R, Cinquini M, Liberati A, Moschetti I, Pecoraro V, Tagliabue L, Moja L.Speed of updating online evidence based
point of care summaries: prospective cohort analysis. BMJ. 2011 Sep 23;343:d5856

Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, Moretti A, Manazza A, Damia G, Torri V, Muserra G,
Farina G, Garassino MC; ORION Collaborative Group. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a
systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2011 Apr;43(4):286-94.

Rossi A., Garassino MC., Cinquini M., Sburlati P., Borgonovo K., La Verde N., Farina G. and Torri V. Maintenance or
consolidation therapy in Small Cell Lung Cancer (SCLC) with non chemotherapic agents: a systematic overview. Lung
Cancer. 2010 Nov;70(2):119-28

Marchini S, Mariani P, Chiorino G, Marrazzo E, Bonomi R, Fruscio R, Clivio L, Garbi A, Torri V, Cinquini M, Dell'Anna T,
Apolone G, Broggini M, D'Incalci M. Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2008 Dec
1;14(23):7850-60.
Oscar Corli si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1974 presso l’Università degli Studi di Milano e si
è specializzato in Anestesiologia e Rianimazione nel 1977.
Dal giugno 1975 al gennaio 2008 in servizio c/o l’Ospedale V. Buzzi di Milano e quindi presso l’A.O.
Istituti Clinici di Perfezionamento, in qualità di dirigente medico responsabile della U.O. Cure Palliative.
Socio fondatore della S.I.C.P. ( Società Italiana di Cure Palliative), poi segretario nazionale dal 1986 al
1994, poi presidente nazionale della S.I.C.P. dal 1994 al 1997.
Socio fondatore della E.A.P.C. (European Association for Palliative Care); socio fondatore della
S.I.M.P.A. (Scuola Italiana di Medicina e Cure Palliative)
Docente in Terapia del dolore e Medicina Palliativa presso l’Università di Milano, di Verona e Sapienza
di Roma (corsi master in medicina palliativa)
Membro della Commissione oncologica nazionale (Ministero Salute) nel 1995-96
Membro della C.U.F. (Ministero Salute), gruppo “Terapia del dolore” (1999-2001)
Membro della Commissione per le Cure Palliative (Regione Lombardia) nel 1997-98
Membro della commissione “Terapia del dolore” – Dipartimento dei Medicinali e della Farmacovigilanza
(decreto ministeriale 24.03.2003) e coordinatore nazionale della stessa commissione presso l’AIFA dal
gennaio 2004; confermato al coordinamento in data 6 luglio 2005 fino al 2006.
Membro della Commissione “Terapia del dolore, cure palliative e dignità del fine vita” - Ministero della
Salute – nel dicembre 2006 -2007
Editor dell’ Osservatorio Italiano Cure Palliative (www.oicp.org)
Onorificenza da parte del comune di Milano (Ambrogino) per attività professionali; alta onorificenza da
parte della Università di Verona (per attività formative); onorificenza da parte del Presidente della
Repubblica italiana (per l’attività svolta come Presidente del comitato scientifico del XIV congresso
nazionale della Società Italiana Cure Palliative).
Principali pubblicazioni



Deandrea S, Corli O, Consonni D, Villani W, Greco MT, Apolone G. Prevalence of Breakthrough Cancer Pain: A
Systematic Review and a Pooled Analysis of Published Literature. J Pain Symptom Manage 2014; 47: 57-75.
Corli O, Montanari M, Greco MT, Brunelli C, Kaasa S, Caraceni A, Apolone G. How to evaluate the effect of pain
treatments in cancer patients: Results from a longitudinal outcomes and endpoint Italian cohort study. Eur J Pain.
2012; 17: 858-866.
Corli O, Montanari M, Deandrea S, Greco MT, Villani W, Apolone G. An exploratory analysis on the effectiveness of
four strong opioids in patients with cancer pain. Pain Med. 2012 Jul; 13(7): 897-907
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
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


Knudsen AK, Brunelli C, Klepstad P, Aass N, Apolone G, Corli O, Montanari M, Caraceni A, Kaasa S. Which
domains should be included in a cancer pain classification system? Analyses of longitudinal data. Pain. 2012 Mar;
153(3): 696-703.
Greco MT, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G; Writing Protocol Committee; Cancer Pain
Outcome Research Study Group (CPOR SG) Investigators. Epidemiology and pattern of care of breakthrough cancer
pain in a longitudinal sample of cancer patients: results from the Cancer Pain Outcome Research Study Group. Clin J
Pain. 2011 Jan; 27(1): 9-18.
Apolone G, Corli O, Caraceni A, Negri E, Deandrea S, Montanari M, Greco MT; Cancer Pain Outcome Research
Study Group (CPOR SG) Investigators. Pattern and quality of care of cancer pain management. Results from the
Cancer Pain Outcome Research Study Group. Br J Cancer. 2009 May 19; 100(10): 1566-74.
Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è
specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri e in oncologia all’Università di Milano nel
1989.
Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA.
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e
dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al 1995 è stata consulente della
Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica".
Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer.
Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare
e composti naturali.
Principali pubblicazioni

La Verde N, Piva S, Ganzinelli M, Farina G, Gherardi G, Girelli S, Bramati A, Del Re L, Damia G. Tumor shrinkage and
improved quality of life in a heavily pretreated metastatic breast cancer patient treated with eribulin. Future Oncol. 2013
Nov;9(11):1703-9.

Ribeiro E, Ganzinelli M, Andreis D, Bertoni R, Giardini R, Fox SB, Broggini M, Bottini A, Zanoni V, Bazzola L, Foroni
C, Generali D, Damia G. Triple negative breast cancers have a reduced expression of DNA repair genes. PLoS One.
2013 Jun 25;8(6)

Ricci F, Bernasconi S, Porcu L, Erba E, Panini N, Fruscio R, Sina F, Torri V, Broggini M, Damia G. ALDH enzymatic
activity and CD133 positivity and response to chemotherapy in ovarian cancer patients. Am J Cancer Res. 2013 Apr
3;3(2):221-9.

Chilà R, Celenza C, Lupi M, Damia G, Carrassa L. Chk1-Mad2 interaction: a crosslink between the DNA damage
checkpoint and the mitotic spindle checkpoint. Cell Cycle. 2013 Apr 1;12(7):1083-90.

Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: Implications for a better management of
the disease. Cancer Treat Rev. 2013 Oct;39(6):561-8

Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro SA, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti
E, Giavazzi R, Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth
of advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther. 2013 Feb;12(2):131-40.
Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di
Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di Citometria a Flusso
del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve
periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è
docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli studi di Milano e dal
1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da Società, Enti e Università
italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di cui è stato Presidente negli anni
1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società.
La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività
antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche
multiparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle
misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività
proliferativa nel GIC.
Principali pubblicazioni

Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni
G., Pengo N., Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome
activity in single cells. J.Med.Chem., 53: 7452-7460 (2010).

Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P.,
Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A.,
D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells.
Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010).
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



C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali,
M. D’Incalci, S. Pilotti , R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol.
Ca. Ther. 8(2), 449-57, 2009
E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini
The expression of the Np73isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, 443-53, 2009
M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D’Incalci, G. Damia. Role of homologous
recombination in trabectedin-induced DNA damage. Eur. J. Ca 44:609-618 (2008)
Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D’Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi
E., De Carli L. Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem
Cell Line. Stem Cell , 25:2543-2550 (2007)
Roldano Fossati si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983
si è specializzato con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 in Statistica Sanitaria,
Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile
dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Clinica.
Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici
controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica.
Principali pubblicazioni

Panici PB, Basile S, Salerno MG, Di Donato V, Marchetti C, Perniola G, Palagiano A, Perutelli A, Maneschi F, Lissoni AA,
Signorelli M, Scambia G, Tateo S, Mangili G, Katsaros D, Campagnutta E, Donadello N, Greggi S, Melpignano M,
Raspagliesi F, Cormio G, Grassi R, Franchi M, Giannarelli D, Fossati R, Torri V, Crocè C, Mangioni C. Secondary analyses
from a randomized clinical trial: age as the key prognostic factor in endometrial carcinoma.. Am J Obstet Gynecol. 2013 Dec
18. pii: S0002-9378(13)02236-9. doi: 10.1016/j.ajog.2013.12.025.

Dell' Anna T, Signorelli M, Benedetti-Panici P, Maggioni A, Fossati R, Fruscio R, Milani R, Bocciolone L, Buda A,
Mangioni C, Scambia G, Angioli R, Campagnutta E, Grassi R, Landoni F. Systematic lymphadenectomy in ovarian cancer at
second-look surgery: a randomised clinical trial. Br J Cancer. 2012 Aug 21;107(5):785-92.

Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, Rosenberg
P, Boman K, Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen G. Sequential
adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010
Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7.

Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R, Milani
R, Giannice R, Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus Extrafascial
Hysterectomy in the Treatment of Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study. Ann Surg
Oncol. 2009 Oct 16

Andrea Alberto Lissoni, Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros, Stefania
Chiari, Alessandro Buda, Fabio Landoni, Michele Peiretti, Tiziana Dell’Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli, Roberto
Grassi, Irene Floriani, Roldano Fossati , Valter Torri, Eliana Rulli. A phase II, randomized trial of neoadjuvant chemotherapy
comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP)
followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian
Collaborative Study. Annals of Oncology, 20:660-665;2009

Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial
comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced
epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5
Roberta Frapolli si è laureata con lode in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche all’Università di
Milano nel 2000 e ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Farmacista nel 2002. Nel
2003 si è specializzata in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri di Milano. Ricercatrice dal 2004 al 2005 nel Laboratorio di Farmacocinetica e Metabolismo presso
Prassis, Istituto di Ricerche sigma-tau. Dal 2005 è ricercatrice nel Laboratorio di Farmacologia
Antitumorale all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 2013 è capo dell’Unità di Terapia
Sperimentale Preclinica.
I suoi interessi scientifici, principalmente nel campo dei sarcomi , includono lo studio del profilo di
attività antitumorale e farmacocinetico di nuovi composti e nuove combinazioni e lo sviluppo di modelli
preclinici.


Di Giandomenico S, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Licandro S A, Marchini S, Beltrame L, Brich S, Mauro V, Tamborini E,
Pilotti S, Casali P, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Mantovani R, Gatta R, Galmarini C M, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M.
Mode of action of trabectedin in myxoid liposarcomas. Oncogene 2013 E-pub
D'Incalci M, Frapolli R, Germano G, Allavena P. New activities for the anti-tumor agent trabectedin: taking two birds with
one stone. Oncotarget 2013 4 : 496-497
RAPPORTO ATTIVITA’
16
2013
IRFMN




Romano M, Frapolli R, Zangarini M, Bello E, Porcu L, Galmarini C M, Garcia-Fernandez L F, Cuevas C, Allavena P, Erba E,
D'Incalci M. Comparison of in vitro and in vivo biological effects of trabectedin, lurbinectedin (PM01183) and
Zalypsis®(PM00104). Int J Cancer. 2013 Nov;133(9):2024-33
Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni
M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M,
Anichini A, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena P. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin.
Cancer Cell 2013 23 : 249-262
Germano G, Frapolli R, Simone M, Tavecchio M, Erba E, Pesce S, Pasqualini F, Grosso F, Sanfilippo R, Casali P, Gronchi A,
Virdis E, Tarantino E, Pilotti S, Greco A, Nebuloni M, Galmarini C M, Tercero J C, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena P.
Antitumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human mixoid liposarcoma cells. Cancer Res 2010 70 : 2235-2244
Frapolli R, Tamborini E, Virdis E, Bello E, Tarantino E, Marchini S, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Tercero J C, Peloso
G, Casali P, Pilotti S, D'Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and
pharmacologic features of human tumors. Clin Cancer Res 2010 16 : 4958-4967
Lital Hollander ha conseguito la sua Laurea in Scienze Mediche presso la Facoltà di Medicina della
Hebrew University di Gerusalemme in Israele, un Master in Ricerca Clinica presso la Facoltà Statale di
Medicina di Milano, Italia e una laurea in sanità pubblica alla University of Liverpool.
E’ stata coinvolta nella ricerca su HIV e sulla salute riproduttiva nelle persone con HIV, fin dal 1994,
dirigendo programmi di ricerca Italiani, della comunità europea e del governo federale americano (CDC).
In parallelo si è dedicata ad attività di promozine della salute, advocacy e policy mirati al miglioramento
del coinvolgimento del paziente e della comunità nei temi della salute e del diritto alle cure. Collabora
con il dipartimento di Oncologia dell’Istituto dal 2006 e, dal 2013 ne dirige l’unità di disegno e
pianificazione della ricerca. Le sue aree d’interesse comprendono: Metodologia della ricerca clinica e sua
applicazione nel disegno degli studi e degli strumenti della ricerca; Misure di esposizione e outcome rari
in oncologia e loro applicazione a popolazioni vulnerabili; Uso dell’evidence base nell’ambito regolatorio
e delle politiche sanitarie; Management e riforma di sistemi dinamici e complessi con particolare
attenzione all’ambito accademico e sanitario.
Principali pubblicazioni

Semprini AE, Macaluso M, Hollander L, et al. Safe conception for HIV-discordant couples: insemination with processed
semen from the HIVinfected partner. Am J Obstet Gynecol 2013;208:402.e1-402.e9.

Bujan L, Gilling-Smith C, Hollander L, et al. Lack of clinical and scientific evidence to justify the systematic use of ICSI in
HIV-serodiscordant couples wishing to conceive where the male partner is infected. Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):e1-2

Semprini AE, Hollander L, Vucetich A, Gilling-Smith C. Infertility treatment for HIV-positive women. Women’s Health
2008; 4(4):369-382

Sunderam S, Hollander L, Macaluso M et al. , Safe Conception for HIV Discordant Couples through Sperm-Washing:
Experience and Perceptions of Patients in Milan, Italy. Reproductive Health Matters 2008;16(31):211–219

Bujan L, Hollander L, Coudert M et al. Safety and efficacy of sperm washing in HIV-1-serodiscordant couples where the
male is infected: results from the European CREAThE network. AIDS 2007; 21:1909–1914
Marlen Victoria Llerena Mesa si è laureata in Scienze Farmaceutiche nel 1993 presso l’Università
dell'Avana, Cuba. Nel 2003 consegue il Certificato Lead Auditor secondo ISO 9000-2000 presso l'Istituto
Ricerca della Standardizzazione, L'Avana, Cuba. Nel 2005 e nel 2006 ottiene i titoli di Master in Scienze
Farmacologiche ed il titolo di Master in Clinical Trials, rispettivamente. Dal 1 Aprile 2012 è stata
nominata Capo dell’Unità di Assicurazione della Qualità.
Le principali aree di interesse sono controllo, vigilanza e miglioramento del sistema di assicurazione della
qualità, approvazione delle procedure operative standard (SOPs) e sviluppo di un sistema di
documentazione adeguato per assicurare la tracciabilità di tutte le attività in conformità alle Norme di
buona pratica clinica e alle normative.
Principali pubblicazioni

Llerena Mesa M, Biagioli E. Importanza della assicurazione della qualità negli studi clinici. Medical Oncology Progress &
Perspectives 2012 ; Update 41 : 13-16.

Álvarez S, Rodríguez O, Llerena M. Unidad de Calidad: desarrollo e importancia para el Centro Nacional Coordinador de
Ensayos Clínicos. Revista Cubana de Farmacia 2010:44(Suplemento Especial 2).

Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S. Necesidad de información sobre Gestión de Calidad: programa de
entrenamiento. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1): 443-446.

Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S . Plegable, herramienta para comunicar información sobre Gestión de la
Calidad. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1):439-442.

Pérez B, Pérez A, Llerena M, Rodríguez OM, Álvarez S. Aseguramiento de la calidad en el sitio de ejecución de los ensayos
clínicos coordinados por el CENCEC en el periodo 2000-2002. Revista Cubana de Farmacia 2003: 37(Suplemento Especial).

Pérez B, Pérez A, Llerena M. Manual de instrucciones al farmacéutico que participa en un ensayo clínico coordinado por el
CENCEC. Revista Cubana de Farmacia 2003:37(Suplemento Especial).
RAPPORTO ATTIVITA’
17
2013
IRFMN
Mirko Marabese si è laureato in Scienze Biologiche nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano e
nel 2002 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in
Ricerca Farmacologica nel 2004 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri) nel 2005 ha
conseguito il titolo PhD presso la Open University (UK).
Dal 2001 ha lavorato come ricercatore nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2011 è capo dell’Unità di Genetica Molecolare. Dal
2003 al 2004 è stato visiting fellow presso il laboratorio Apoptosis & Cancer del Medical Research
Council (MRC) Toxicology Unit di Leicester (UK).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della ricerca traslazionale collegata a studi clinici per
caratterizzare da un punto di vista molecolare tumori umani e determinare il ruolo di alterazioni geniche
nella risposta al trattamento con chemioterapici. Negli ultimi , grazie anche a fruttuose collaborazioni con
clinici di diversi ospedali, ha focalizzato le sue ricerche sul tumore del polmone non a piccole cellule e
più nel dettaglio sta mettendo a punto una strategia per bypassare la resistenza alla chemioterapia dei
tumori KRAS mutati che rappresentano circa il 25% di tutti i tumori polmonari. Allo stesso tempo, il
gruppo di ricerca, sta affrontando la problematica della resistenza acquisita dopo trattamento
chemioterapico anche nel tumore polmonare a piccole cellule.
Principali pubblicazioni

Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti
M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR
trialists.Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wildtype EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial.Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.

Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in
ovarian cancer. Am J Cancer Res. 2012;2(3):298-308.

Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras
mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):2357.

Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene
polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. Dec 13. 2011.

Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in the
treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water? J Clin Oncol. 2010 ;28:467.

Marabese M, Mazzoletti M, Vikhanskaya F, Broggini M. HtrA2 enhances the apoptotic functions of p73 on bax. Cell Death
Differ. May;15(5):849-58. 2008
Sergio Marchini si è laureato con lode in Biologia presso l’Università degli Studi di Milano nell’ anno
Accademico 1993-1994 e specializzato in Farmacologia presso l’università degli Studi di Pavia, nell’anno
accademico 1997-2000. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra nell’anno
accademico 2002-2003. Nel 1998 ha lavorato presso il “Maternity Hospital” Birmingham U.K. e nel 2002
presso il Massachussets General Hospital, Boston US.
E’ responsabile dal 2011 dell’Unità di Genomica Traslazionale, presso il Laboratorio di Farmacologia
Antitumorale, Dipartimento di Oncologia, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di
Milano.
Vincitore del premio "MIGLIORI POSTERS SIC", XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e
Clinica (Verona, 15-18 ottobre 1995), sessione di Chemioterapia e Terapie Sperimentali. Vincitore per
l’anno 2001 del primo premio per giovani ricercatori, bandito dalla Associazione Italiana di Colture
Cellulari ONLUS-AICC 2001.
Docente presso la Scuola di specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università
degli Studi di Milano e al Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica presso l’Università degli Studi
di Milano.
Negli ultimi anni, la sua attività professionale ha assunto una connotazione prevalentemente
transazionale, principalmente nel campo dei tumori ovarici e dei liposarcomi mixoidi, Utilizzando
approci di natura” –omica” per l’analisi e l’integrazione dei profili trascrizionali (microRNA, geni e
LincRNA) e mutazionali (target re-sequencing) direttamente su collezioni bioptiche provenienti da
diverse biobanche nazionali e non , il lavoro dell’Unità di Genomica Traslazionale sta cercando di
identificare nuovi marcatori molecolari che possano avere in clinica un valore diagnostico e prognostico.
Principali pubblicazioni

miRNA landscape in Stage I Epithelial Ovarian Cancer defines the histotype specificities. Enrica Calura, Robert Fruscio, Lara
Paracchini, Eliana Bignotti, Antonella Ravaggi, Paolo Martini, Gabriele SaleS, Luca Beltrame, Luca Clivio, Lorenzo Ceppi,
RAPPORTO ATTIVITA’
18
2013
IRFMN
Mariacristina Di Marino, Ilaria Fuso Nerini, Laura Zanotti, Duccio Cavalieri, Giorgio Cattoretti, Patrizia Perego, Rodolfo
Milani, Dionyssios Katsaros, Germana Tognon, Enrico Sartori, Sergio Pecorelli, Costantino Mangioni, Maurizio D’Incalci,
Chiara Romualdi, Sergio Marchini. Clin Clin Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4114-4123.





Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A,
Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L,
Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali PG, Pilotti S, Galmarini CM, Anichini A, 9Mantovani A, D’Incalci M, and P.
Allavena. Cancer Cell 23, 249-262 February 11, 2013
The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of
epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert
Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani, Maurizio D’Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios
Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4313-24.
Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer.
Sergio Marchini, Robert Fruscio, Luca Clivio, Luca Beltrame, Luca Porcu, Ilaria Fuso Nerini, Duccio Cavalieri, Giovanna
Chiorino, Giorgio Cattoretti, Costantino Mangioni, Rodolfo Milani, Valter Torri, Chiara Romualdi, Alberto Zambelli, Michela
Romano, Mauro Signorelli, Silvana di Giandomenico, Maurizio D’Incalci. Eur J Cancer. 2012 Aug 13.
Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two
independent tumour tissue collections Sergio Marchini, Duccio Cavalieri, Robert Fruscio, et al. The Lancet Oncology, Vol. 12,
Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011
Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Sergio Marchini, Pietro Mariani, Giovanna Chiorino, Eleonora
Marrazzo, Riccardo Bonomi, Robert Fruscio, Luca Clivio, Annalisa Garbi, Valter Torri, Tiziana Dell’Anna, Giovanni Apolone,
Massimo Broggini, and Maurizio D’Incalci. Clin. Cancer Res 2008;14(23) 7850-7860.
Davide Poli si è laureato in Fisica presso l’Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già
conseguito la specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 presso l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri. Dal novembre 2012 è a Capo dell’Unità di Coordinamento, Conduzione e
Monitoraggio nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica.
Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti
studi clinici, nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul
Web per la raccolta elettronica dei dati ed aspetti metodologici e del data management relativi alla ricerca
clinica.
Principali pubblicazioni

Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D. The accuracy
and clinical application of predictive models for primary open-angle glaucoma in ocular hypertensive individuals.
Ophthalmology, Volume 115, Number 11 pp. 2030-2036, November 2008

Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani
I. Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. Journal of Medical Ethics
2008, Volume 34, pp. 747-750

Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA. A
validated prediction model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular hypertension.
Ophthalmology, Volume 114, Number 1, pp. 10-19, January 2007

The European Glaucoma Prevention Study (EGPS) Group, Poli D. Results of the European Glaucoma Prevention Study.
Ophthalmology, Volume 112, Number 3, pp. 366-375, March 2005

Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V,
Floriani I, Jayson G, Lamont A, Tropé C; ICON and AGO Collaborators, Poli D. Paclitaxel plus platinum-based
chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGOOVAR-2.2 Trial. Lancet 2003; 361: 2099-2106
Luca Porcu ha conseguito il diploma di “Tecnico di Ricerca Biochimica” nel 2005 presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2001 al 2007 ha svolto attività di gestione e coordinamento
di sperimentazioni cliniche presso il Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 2007 al 2009 ha svolto
attività di monitoraggio locale di sperimentazioni cliniche multicentriche presso il Laboratorio di Clinical
Trials; dal 2009 svolge attività di analisi studi osservazionali, metanalisi, sviluppo di algoritmi di
statistica computazionale in ambito biomedico presso il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca
Biomedica.
I suoi interessi scientifici sono rivolti alla metodologia della ricerca biomedica, in particolare ai seguenti
campi: studi dei modelli probabilistici utilizzati in ambito oncologico (es: modelli probabilistici
applicabili alla Survival-Post-Progression), metodologia statistica per lo studio dei tumori rari, pro e
contro della Progression-Free-Survival come endpoint oncologico.
RAPPORTO ATTIVITA’
19
2013
IRFMN
Principali pubblicazioni

Rossi A, Torri V, Garassino MC, Porcu L, Galetta D. The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of
results in metastatic breast, colorectal and non-small-cell lung cancers Cancer Treat Rev. 2013 Sep 25

Romano M, Frapolli R, Zangarini M, Bello E, Porcu L, Galmarini CM, García-Fernández LF, Cuevas C, Allavena P, Erba E,
D'Incalci M. Comparison of in vitro and in vivo biological effects of trabectedin, lurbinectedin (PM01183) and Zalypsis®
(PM00104) Int J Cancer. 2013 Apr 16

Marchini S, Fruscio R, Clivio L, Beltrame L, Porcu L, Nerini IF, Cavalieri D, Chiorino G, Cattoretti G, Mangioni C, Milani
R, Torri V, Romualdi C, Zambelli A, Romano M, Signorelli M, Giandomenico SD, D'Incalci M. Resistance to platinumbased chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer. 2012
Aug 13

Marchini S, Poynor E, Barakat R, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M,
Cattoretti G, Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression
correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Jun 25

Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene
polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. 2011 Dec 13

Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Di Tullio MC, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I.
Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. J Med Ethics. 2008
Oct;34(10):747-50
Eliana Rulli si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2007 e Scienze Statistiche nel 2004
presso l’Università di Milano Bicocca. Ha conseguito nel 2007 la specializzazione in “Specialisti in
Ricerche Farmacologiche” presso l’istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Dal marzo 2011
è a capo dell’Unità di Statistica per la Ricerca Clinica nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica. Da
ottobre 2013 è parte del Comitato Etico dell’associazione "La Nostra Famiglia" - IRCCS "E. Medea".
Le principali aree di interesse sono gli aspetti statistici e metodologici degli studi clinici, le revisioni
sistematiche e la valutazione della qualità della letteratura scientifica.
Principali pubblicazioni






Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and safety of trabeculectomy vs
nonpenetrating surgical procedures: A systematic review and meta-analysis. JAMA Ophthalmol. 2013 Dec 1;131(12):157382
Garassino M C, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti
M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S, TAILOR
trialists. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wildtype EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013 ; 14 : 981-988
Hoffmann EM, Miglior S, Zeyen T, Torri V, Rulli E, Aliyeva S, Floriani I, Cunha-Vaz J, Pfeiffer N.The Heidelberg retina
tomograph ancillary study to the European glaucoma prevention study: study design and baseline factors. Acta Ophthalmol.
2013 Dec;91(8):e612-9.
Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in
ovarian cancer. Am J Cancer Res 2012 ; 2 : 298-308
Garassino M C, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Farina G, Scanni A, Broggini M. Different types of K-Ras mutations
could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2011 ; 22 : 235-237
Graziano F, Galluccio N, Lorenzini P, Ruzzo A, Canestrari E, D'Emidio S, Catalano V, Sisti V, Ligorio C, Andreoni F, Rulli
E, Di Oto E, Fiorentini G, Zingaretti C, De Nictolis M, Cappuzzo F, Magnani M. Genetic activation of the MET pathway and
prognosis of patients with high risk, radically-resected gastric cancer. Clin Oncol 2011 ; 29 : 4789-4795
Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel
1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice
dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è
ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale
presso i Laboratori di Bergamo.
I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi
(trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che
legano la tubulina.
E’ membro della Metastasis Research Society (MRS, membro del consiglio direttivo 2006-2008),
dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research
(EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC, eletto membro del consiglio direttivo nel 2013). E’
nel comitato editoriale di European Journal of Cancer, TheScientificWorldJournal, e Current Cancer
Therapy Reviews.
RAPPORTO ATTIVITA’
20
2013
IRFMN
Principali pubblicazioni

Bonezzi K, Belotti D, North BJ, Ghilardi C, Borsotti P, Resovi A, Ubezio P, Riva A, Giavazzi R, Verdin E, and Taraboletti
G. Inhibition of SIRT2 potentiates the anti-motility activity of taxanes: implications for antineoplastic combination therapies.
Neoplasia, 14(9): 846–854, 2012.

Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati M,
Presta M, Zetta L, Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as fibroblast
growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J Biol Chem, 285:
8733-8742, 2010.

Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding 1,5diaryl-1H-imidazoles. J Med Chem 52, 7906–7910, 2009.

Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF, and
Taraboletti G. Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic domain.
Int J Biochem Cell Biol 40: 700-709, 2008.

Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies
with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007.

Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a
scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003.
Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri.
Principali linee di ricerca: i) Simulazione della proliferazione tumorale durante/dopo trattamenti
antiblastici con modelli basati sul ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso e
time-lapse imaging; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli o in
combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici; iv) uptake cellulare di farmaci
veicolati con nanopaticelle
Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri.
Principali pubblicazioni

Ubezio P., Falcetta F. and Lupi M. Challenges in the integration of flow cytometry and time-lapse live cell imaging data
using a cell proliferation model in: New Challenges for Cancer Systems Biomedicine, A. d’Onofrio, P. Cerrai, A. Gandolfi
(Eds.), SIMAI Springer Series, Springer-Verlag Italia 2012, pp377-398

Ubezio P; Lupi M, Branduardi D, Cappella P, Cavallini E, Colombo V, Matera G, Natoli C, Tomasoni D, D’Incalci M.
Quantitative assessment of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer Res (2009) 69: 5234-5240

Ubezio P and Cameron D. Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer (2008) 8:201

Ferrari, R., Lupi, M., Falcetta, F., Bigini, P., Paolella, K., Fiordaliso, F., Bisighini, C., Salmona, M., D’Incalci, M.,
Morbidelli, M., Moscatelli D. and Ubezio, P. (2014) Integrated Multiplatform Method for in vitro Quantitative Assessment of
Cellular Uptake for Polymeric Nanoparticles. Nanotechnology.;25(4):045102. [Epub ahead of print]

Gay, H.A., Taylor Q. Q., Kiriyama, F., Dieck, G. T., Jenkins, T., Walker, P., Allison, R. R., Ubezio, P. (2013) Modeling of
non-small cell lung cancer volume changes during CT based image guided radiotherapy. Computational and Mathematical
Methods in Medicine 2013:637181. doi: 10.1155/2013/637181.

Falcetta F., Lupi M., Colombo V., Ubezio P. (2013) Dynamic Rendering of the Heterogeneous Cell Response to Anticancer
Treatments. PLoS Comput Biol. 2013 Oct;9(10):e1003293. doi:10.1371/journal.pcbi.1003293. Epub 2013 Oct 10.
Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la
specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del
Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo
dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di
Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi.
I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono:
a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci
b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica
c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali (HPLC_MS/MS –
MALDI Imaging mass spectrometry).
d) Studi clinici in GCP e GLP
e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali
f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci
RAPPORTO ATTIVITA’
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E’ autore o coautore di oltre 100 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale
clinica e preclinica.
Principali pubblicazioni

Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F,
Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S,
Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena . Role of macrophage targeting in the antitumor activity of
trabectedin. Cancer Cell 2013 23 : 249-262.

Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E,
Giavazzi R, Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of
advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther 2013 12 : 131-140

Zucchetti M, Bonezzi K, Frapolli R, Sala F, Borsotti P, Zangarini M, Cvitkovic E, Noel K, Ubezio P, Giavazzi R, D'Incalci
M, Taraboletti G. Pharmacokinetics and antineoplastic activity of galectin-1-targeting OTX008 in combination with sunitinib.
Cancer Chemother Pharmacol 2013 72 : 879-887.

Morosi L, Spinelli P, Zucchetti M, Pretto F, Carrà A, D'Incalci M, Giavazzi R, Davoli E. Determination of paclitaxel
distribution in solid tumors by nano-particle assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging. PLoS One 2013,
8 : e72532.

Morosi L, Zucchetti M, D'Incalci M, Davoli E. Imaging mass spectrometry: challenges in visualization of drug distribution in
solid tumors. Curr Opin Pharmacol 2013 13 : 807-812

Gallerani E, Zucchetti M, Brunelli D, Marangon E, Noberasco C, Hess D, Delmonte A, Martinelli G, Bohm S, Driessen C, de
Braud F, Marsoni S, Cereda R, Sala F, D'Incalci M, Sessa C. A first in human phase I study of the proteasome inhibitor CEP18770 in patients with advanced solid tumours and multiple myeloma. Eur J Cancer 2013 49 : 290-296.
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori sperimentali preclinici
(Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare,
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi e Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC
Start-up) e da due laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio di Metodologia per la
Ricerca Biomedica e Laboratorio di Ricerca Clinica). Ospita inoltre il Coordinamento di due
network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario
Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain
Outcome Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro
(CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain).
In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di
ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso
dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e
internazionali).
Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di
nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della
biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma
soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli
sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative.
Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, viene attuato in collaborazione con diversi centri clinici
oncologici e si basa su evidenze precliniche ottenute nel Laboratorio di Farmacologia
Antitumorale, nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare e nel Laboratorio di Biologia e
Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica, il Laboratorio
di Ricerca Clinica, il Laboratorio per la Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e il
Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità sono coinvolti nella
valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di fase I/II e di fase III comparativa
e in studi di efficacia che sono condotti da tutti i laboratori del Dipartimento che si occupano di
ricerca clinica. A livello della Ricerca degli Outcome (Outcome Research), poiché questa
implica l’attivazione di studi per conoscere i risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di
interventi nella pratica clinica, parecchi studi osservazionali e di esito sono stati condotti in
collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la
maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui
sarcomi delle parti molli.
PRINCIPALI RISULTATI
Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione.
Inoltre, cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o
BRCA)sono ipersensibili al farmaco.
La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la
modulazione della trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il
meccanismo molecolare sembra essere quello di uno spiazzamento della proteina chimerica
FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario.
L’analisi integrata del profilo di espressione genica, di microRNA (miRNA) e di proteine ha
contribuito a dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide
liposarcoma conferisce resistenza alla trabectedina.
Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori,
potenzialmente rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e
chemochine di macrofagi che infiltrano i tumori.
Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi
farmaci.
Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale
per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici
coinvolti.
Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che
regolano la crescita dei tumori.
Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in
stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di
recidiva della malattia. L’analisi dei profili di espressione dei miRNA in due casistiche
indipendenti di tumori epiteliali dell’ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di
espressione di alcuni miRNA, tra cui miR-200c, sono associati con la prognosi e in particolar
modo con la sopravvivenza.
Un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, è stato visto overespresso nelle forme maligne di
carcinoma dell’ovaio rispetto alle forme benigne. La sua overespressione correla con una
prognosi peggiore negli stadi I.
Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica,
esprimono diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA.
In collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo
isolato una serie di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti
il tumore dell’ovaio (“tumor initiating cells” o “ovarian cancer stem cells”). La caratterizzazione
farmacologica e fenotipica delle stesse ci sarà di grande aiuto nell’individuare possibili target
farmacologici presenti in queste cellule che possono essere selettivamente colpiti.
Da uno screening di una libreria di siRNA, è stato identificato un gene (wee1) in letalità
sintetica con chk1. La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita
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tumorale in vitro di una serie di linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi
dati sono di potenziale interesse clinico.
L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti
differenti dello stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule
tumorali, inibendo selettivamente la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare.
Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento
farmacologico a seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia
sostituito da valina, cisteina o acido aspartico.
E’ stato caratterizzato un nuovo gene oncosoppressore, denominato DRAGO, che coopera con
p53 nel controllare la crescita tumorale.
Uno studio clinico controllato randomizzato in cui più di 500 pazienti con carcinoma del
polmone sono stati profilati per la presenza di mutazioni a carico dei geni EGFR e K-RAS ha
mostrato che pazienti che presentano il gene EGFR normale rispondono meglio alla
chemioterapia classica rispetto agli inibtori selettivi di EGFR come erlotinib.
L’utilizzo di piccole molecole in grado di inibire selettivamente il recettore c-Met riduce
significativamente la crescita di metastasi ossee derivate da tumore mammario umano in animali
immunodeficienti.
E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina
(un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Dati
preliminari indicano che questo dominio gioca un ruolo nell'inibire l’angiogenesi tumorale,
rallentare la crescita dei tumori e aumentarne la risposta alla chemioterapia. Piccole molecole,
mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono studiate come possibili inibitori
dell’angiogenesi.
Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai vasi
sanguigni dei tumori rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. È stato dimostrato che uno
di questi, il PRSS3/Trypsinogen IV, ha un ruolo fondamentale nel regolare il movimento e la
riorganizzazione delle cellule endoteliali dei tumori (evento importante per l’angiogenesi e il
rimodellamento vascolare nei tumori).
E’ stata messa a punto una “banca” di modelli di carcinoma ovarico, derivati da preparati
tumorali di pazienti, che rispecchia le caratteristiche morfologiche-genetiche molecolari, il
comportamento maligno e le risposte farmacologiche della neoplasia di origine. Questi sono
modelli preclinici per lo studio di nuove terapie selettive per il carcinoma ovarico.
VEGFC (vascular endothelium growth factor C), il principale mediatore della linfoangiogenesi,
promuove la progressione del carcinoma ovarico mediante meccanismi autocrini e paracrini.
Inibitori selettivi dei segnali mediati da VEGF/VEGFRs inibiscono la crescita e la
metastatizzazione del carcinoma ovarico.
La risposta al bevacizumab - un anticorpo antiVEGFA (il principale mediatore
dell’angiogenesi) - dei tumori da carcinoma ovarico da pazienti diversi è etrogenea; la risposta
finale dipende dalla sensibilità alla chemioterapia e dagli schemi di combinazione.
L’aggiunta della chemioterapia al trattamento con inibitori dell’angiogenesi abroga l’aumento di
metastasi tumorali mediata da ipoxia, sottolineando l’importanza di un corretto regime di
combinazione nelle terapie con antiangiogenetici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Il paclitaxel, modificando lo stroma del tumore, favorisce la distribuzione e l’efficacia
terapeutica dell’immunocitochina F8-IL2 nei tumori metastatici positivi per la fibronectina
EDA, riconosciuta selettivamente dall’anticorpo F8.
Inibitori dell’istone deacetilasi SIRT-2 riducono la motilità cellulare e potenziano l’attività
antimotoria del paclitaxel, agendo sul fattore di trascrizione FOXO3a.
Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del
dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due
revisioni sistematiche hanno permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell’undertreatment (media pesata del 43%) e la scarsa qualità delle evidenze derivate dai RCT,
soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via transdermica (buprenorfina). Un’ulteriore
revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza) di dolore incidente
(breakthrough pain) è in corso di pubblicazione e documenta la estrema variabilità della
frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza
media e identifica i fattori che ne modulano la prevalenza.
La valutazione dell’epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla
descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Un’analisi
cross-sectional sui dati ricavati da studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in
1801 casi ha dimostrato che una quota non trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla
osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale
under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei.
L’andamento dell’analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita nei pazienti con
cancro e dolore. Un’osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha permesso
di raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e
palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente
alla terapia analgesica (non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i
diversi farmaci analgesici oppioidi utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale
equi-analgesia, a fronte però di un diverso comportamento in termini di altri out come e
endpoint (variazioni di dosaggio nel tempo, utilizzo di switch, ricorso a cotrattamenti adiuvanti).
Un’anlisi ulteriore, in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare la effectiveness
(efficacia nella pratica) di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci
transdermici), utilizzando una innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per
minimizzare i bias dovuti alla mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate
dallo studio osservazionale e dall’analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio
di uno studio prospettico e randomizzato che confronta formalmente 4 diverse strategie
analgesiche.
Due studi randomizzati di fase III internazionali (studio AGO-OVAR 12 e 16), che hanno visto
la partecipazione del gruppo MaNGO coordinato in Istituto, hanno valutato se due diversi
inibitori orali dell’angiogenesi (rispettivamente vargatef e pazopanib) aggiunti agli usuali
schemi di chemioterapia nelle pazienti affette da carcinoma ovarico garantissero un qualche
vantaggio clinico. I due studi, che complessivamente hanno incluso più di 2000 pazienti, hanno
dimostrato che entrambe le molecole determinano un vantaggio statisticamente significativo in
termini di sopravvivenza libera da malattia quando aggiunte alla chemioterapia standard di
prima linea
Uno studio italiano randomizzato di fase III ha valutato l’utilità di eseguire una
linfoadenectomia radicale in occasione di un intervento di II look nelle pazienti affette da
carcinoma ovarico. Questo studio, che ha reclutato complessivamente 308 pazienti, ha
dimostrato che nonstante la linfoadenectomia radicale sia responsabile di un maggior impegno
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IRFMN
in sala operatoria (in termine di lunghezza dell’intervento e di ricorso a trasfusioni) non
determina un vantaggio in termini di intervallo libero da malattia o di sopravvivenza globale.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Age.Na.S. Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali, Roma
Agenzia Sanitaria Regionale (ASR), Bologna
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma
Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Associazione Italiana per lo Studio del Glaucoma (AISG), Torino
Azienda Sanitaria Locale, Rimini
Azienda Sanitaria Locale, Vercelli
Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP)
Associazione Otorinolaringologi Ospedalieri Italiani (AOOI), Roma
Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici (AVAPO)
Azienda Sanitaria Unica Regionale, Regione Marche
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova
Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza
Azienda Ospedaliera “Guido Salvini” , Ospedale “di circolo” Rho, (MI)
Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS)
CNR IGBE, Pavia
Cochrane Collaboration
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano
Fondazione Edmund Mach, Trento
Fondazione Filarete per le Bioscienze e l'Innovazione
Fondazione GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente)
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico, C. Besta, Milano
Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Fondazione Piemontese Ricerca sul Cancro IRCCS, Candiolo
Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Bioinformatica e Farmacogenomica, Biella
Gruppo Italiano Sarcomi
Istituti Ospitalieri di Cremona
Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano
Istituto di Fisica, Politecnico di Milano
Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia
Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto Superiore di Sanità
Istituto Toscano Tumori, Firenze
Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano
LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste
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Nerviano Medical Sciences Oncology
Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano
Ospedale San Matteo, Pavia
Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo
Politecnico di Milano
Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano
Spedali Civili di Brescia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Università di Brescia
Università di Catania
Universita degli Studi di Ferrara
Università di Milano
Università di Modena e Reggio Emilia
Università di Monza
Universita degli Studi di Napoli
Università di Pavia
Università di Padova
Università di Pisa
Università di Torino
Università di Verona
Università “La Sapienza”, Roma
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia
AstraZeneca Ltd, UK
Barts and The London School of Medicine & Dentistry , Londra, Gran Bretagna
Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna
Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna
Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna
Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University, Cleveland
Cochrane Consumer network (via The Cochrane Collaboration), UK
EORTC, Bruxelles, Belgio
ETH Zurich, Institute of Chemical and Bioengineering
European Association for Palliative Care – research network (EAPC rn)
European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) Eusoma – (European
Society of European Palliative Care Research Network (PRC), Trondheim, Norvegia
European Society of Medical Oncology (ESMO), Svizzera
Breast Cancer Specialist Firenze, Italy
Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup)
German Network of the Coordinating Centres for Clinical Trials U Koeln , Germania
Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia
Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)
Harvard, Boston
Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania
Institut Villejuif, Parigi, Francia
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Johns Hopkins University, USA
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Muenster, Germania
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Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Center, Singapore
Stichting VU-VUmc, Olanda
Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera
Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA
MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA
Memorial Sloan Kettering, New York, USA
Metropolitan Hospital (MH), 1st Oncology Dept., AthensMRC, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA
Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera
Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
University of Athens (UAE), Department of Mathematics, Atene, Grecia
University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna
University of Liège, Belgio
University of Newcastle, Gran Bretagna
University of Ulm, Germania
Vanderbilt UniversityWeizmann Institute of Science, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
American Journal of Cancer Research (Maurizio D’Incalci, Massimo Broggini, Giovanna
Damia)
British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci)
Chemotherapy (Maurizio D’Incalci)
Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi)
Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci)
Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti, Maurizio D’Incalci)
Endocrine (Irene Floriani)
European Journal of Cancer (Massimo Broggini e Giulia Taraboletti)
Frontiers in Cancer Genetics (Massimo Broggini)
Frontiers in Pharmacotherapy of Neoplastic Diseases (Maurizio D’Incalci)
Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci)
Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi)
Journal of Experimental Therapeutics and Oncology (Raffaella Giavazzi)
Journal of Investigational New Drugs (Maurizio D’Incalci)
Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci)
Oncology Research (Maurizio D’Incalci)
Open Cancer Journal (Maurizio D’Incalci)
The International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi, Valter Torri)
The Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi)
TheScientificWorldJournal, (Maurizio D’Incalci, Giulia Taraboletti)
Tumori (Maurizio D’Incalci)
www.fondazionemattioli.it (Maurizio D’Incalci)
World Journal of Methodology (Irene Floriani)
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ATTIVITA' DI REVISIONE
American Journal of Pathology, Annals of Oncology, Anti-cancer Drugs, Bioanalysis,
Biochemical Biophysical Research Communication, BioMed Central Editorial, British Journal
of Cancer, British Journal of Pharmacology, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Cancer
Research, Carcinogenesis, Clinical & Experimental Metastasis, Clinical Cancer Research,
Current Cancer Therapy Reviews, Endocrine World Journal of Methodology, European Journal
of Cancer, Faseb Journal, Gynecologic Oncology, International Journal of Biological Markers,
International Journal of Cancer, Journal of Chemotherapy, Journal of Clinical Oncology,
Journal of Mass Spectrometry, Journal of the National Cancer Institute, Journal of the National
Cancer Institute, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, The Lancet Oncology,
Leukemia, Matrix Biology, Molecular Cancer Therapeutics, Nature, Nature Ophtalmology,
PLoS ONE, Programma di Ricerca Regione Università Regione Emilia Romagna,
TheScientificWorldJournal, Trials, Tumori.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
AACR-Women in Cancer Research Charlotte Friend Memorial Lectureship Award Committee,
USA
Comitato Etico dell’associazione "La Nostra Famiglia" - IRCCS "E. Medea"
Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Comitato Etico Fondazione del Piemonte per l’Oncologia - IRCCS, Candiolo
Comitato Etico Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, MI
Comitato Etico Ospedale Manzoni, Lecco
Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI
Comitato Scientifico, Fondazione ABO (Application of Biotechnologies in Oncology)
Comitato Scientifico, Fondazione Buzzi Unicem Onlus
Comitato Strategico e di Studio per la Leucemia Linfoblastica Acuta (CSS - LLA)
Comitato Tecnico-Scientifico, Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Fondazione Regionale Ricerca Biomedica, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Fondazione Andrea e Libi Lorini, Milano
Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento
Comitato Tecnico-Scientifico, Mario Negri Gynecologic Oncology Group (MaNGO)
Consiglio di Amministrazione, Università di Trento
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC)
Consiglio Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI)
Pezcoller Foundation-EACR Award
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IRFMN
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Meeting con gli sperimentatori “Studio clinico multicentrico, osservazionale sulla qualita’di vita
del paziente glaucomatoso in Italia”. XXVIII Riunione AISG, Torino, 7 marzo 2013
Corso di formazione: Moduli 3 (terapia del dolore) e 4 (trattamento dei sintomi). 13° Master di
I° livello in cure palliative e terapia del dolore in collaborazione con l’Università degli Studi di
Milano, Milano, 8-10, 15-17, 22-23 aprile 2013.
Meeting “Breakthrough cancer Pain – Studio RER”. Reggio Emilia, 21 giugno 2013
Meeting “La ricerca clinica in ginecologia oncologica”. 10° Assemblea MaNGO, Milano, 21-22
giugno 2013
Corso di formazione sulla Terapia del dolore per gli specializzandi del 4° e 5° anno delle Scuole
di specialità in medicina Interna e Geriatria dell’Università degli Studi di Milano, Milano, 13,
20, 27 novembre 2013 e 11 dicembre 2013
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Corso: Giornata di aggiornamento sulla terapia dei Tumori Mammari, Back from San Antonio,
Genova, 11-12 gennaio 2013
“Building the Guide Lines”
Conferenza: V International Conference on Angiogenesis in Memory of Judah Folkman
“Translational studies on angiogenesis”. Roma, 19 gennaio 2013.
“Round Table: New acquisitions from experimental studies".
“Novel preclinical models for development of antiangiogenic agents”.
Convegno: Giornata sulle linee guida AIOM, Milano, 4-5 febbraio 2013
Corso di aggiornamento: Approccio multidisciplinare nella gestione clinica dei sarcoma dei
tessuti molli: dalla ricerca di base alla clinica. Catania, 15-16 marzo 2013.
“Lettura magistrale: 5 anni di trabectedina: cosa abbiamo imparato”
“Tavola rotonda: Ottimizzazione del trattamento della malattia metastatica dei sarcomi dei
tessuti molli”
Corso CANOA: aggiornamento sulla terapia del carcinoma mammario, Negrar 21-22 marzo
2013
Corso: Controversie nel trattamento della recidiva di carcinoma ovarico. Catania, 22-23 marzo
2013.
“MoA: chemioterapia multi target”
TMEO-Tumore Maligno Epiteliale dell' Ovaio: dai trattamenti consolidati all' innovazione.
Torino, 4 aprile, 2013 “Update Trials Clinici”
Conferenza: Società Italiana di Farmacologia “Farmaci a brevetto scaduto: i problemi irrisolti e
le soluzioni proposte”, Milano, 5 aprile 2013
“Revisione critica: gli studi clinici per la validazione dei biosimilari”
RAPPORTO ATTIVITA’
30
2013
IRFMN
Meeting: AACR Annual Meeting. Washington (USA), 05-10 aprile, 2013.
"Heterogeneous response to antiangiogenic therapy in ovarian cancer xenografts: a tool to
investigate biomarkers of resistance".
“Preclinical evaluation of ET-743 (trabectedin, Yondelis) in association with anti-IGF-1R
therapies in Ewing sarcoma”
Corso: Oncologia Hi-Tech nella ricerca e cura del carcinoma mammario. Pavia, 12 aprile 2013.
“Le nanotecnologie per nuovi approcci farmacologici”.
Simposio: 5th Freiburg Symposium on Anticancer Drug Discovery. Friburgo (Germania), aprile
24-27, 2013.
"Targeting Angiogenesis in Ovarian Cancer: preclinical investigation".
Corso Itinerante AIOM sulla metodologia delgli studi clinici. Verona 3-4 maggio; Milano 1011 maggio 2013
Workshop: Workshop SIICA -Angiogenesi: basi molecolari ed implicazioni terapeutiche IV.
Certosa di Pontignano (Siena), maggio 13-15, 2013.
"Chemosensitizing effect of the thrombospondin-1 type III domain in ovarian carcinoma".
“Exploiting endogenous inhibitors of angiogenesis for antineoplastic therapy: the example of
thrombospondin-1”
Convegno: La gestione clinica dei sarcomi dei tessuti molli. Foggia, 25 maggio 2013.
“Lettura magistrale: targeted chemotherapy o terapie biologiche: esiste una differenza?”
Congresso: XXXVIII Congresso Nazionale AIEOP. Roma, 9-11 giugno 2013.
“Metodiche di misurazione dei livelli plasmatici di methotrexate: quali e quando utilizzarle?”
Conferenza: 61st ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics. Minneapolis
(USA), 9-13 giugno 2013.
“AnPaldi protocol for anticancer drugs tumor uptake and distribution studies”.
Meeting: La ricerca clinica in ginecologia oncologica. Milano, 21 giugno 2013.
“Recenti tendenze nella metodologia della ricerca clinica”
Conferenza: 16th Beatson International Cancer Conference -Targeting the Tumour Stroma.
Glasgow (UK), luglio 7-10, 2013.
"Vascular endothelial growth factor C promotes ovarian carcinoma progression through
paracrine and autocrine mechanisms".
Meeting: 2013 Summer FASEB Meeting "Matricellular proteins in development, health, and
disease". Vermont Academy, Saxons River (USA), luglio 28-agosto 2, 2013.
" The TSP1 type III repeats in tumorigenesis and angiogenesis"
Evento: Summer School on Endocrinology in Bregenz (Austria) Luglio 29-Agosto 1, 2013.
Invited lecture: “Mechanisms of muscle growth and atrophy/sarcopenia in mammals and
Drosophila”. Interactive course: “How to build up a muscle: A tug of war between protein
synthesis and degradation”.
Conferenza: Gordon Research Conference on Angiogenesis. Newport (USA), agosto 04-09,
2013.
RAPPORTO ATTIVITA’
31
2013
IRFMN
"PRSS3/trypsinogen IV, a new player and target in tumor angiogenesis and vascular
remodeling".
Workshop: Ninth International Workshop on pharmacodynamics of anticancer agents. Devere
Slaley Hall, Hexham, Northumberland (Regno Unito), 8-12 settembre 2013.
“Intra-tumour heterogeneity and the potential impact on drug sensitivity”.
Conferenza:, 42nd European Muscle Conference. Amsterdam, 21-24 Settembre 2013
“The p97 / VCP ATPase complex is critical in muscle atrophy and for the accelerated
degradation of most muscle proteins”.
Congresso: 55th SIC Annual Meeting “Welcome to the South – Understanding onc-OMICS for
patient tailored cancer therapy”. Catanzaro, 23-26 settembre 2013.
“MiRNA signature characterization in round cell myxoid liposarcomas treated with
trabectedin”.
“Targeted resequencing approach to dissect the mutational spectrum associated to platinum
resistance in EOC”
Congresso: XV Congresso Nazionale AIOM 2013. Milano, 11-13 ottobre 2013.
“MicroRNA profiling in metastatic colorectal primary tumor and STROMA”.
V BIAS Annual Congress. Milano, 24-25 ottobre 2013
“Risk Based Monitoring & Statistical and Data Issues in Regulatory Submission: Risk Based
Monitoring in Clinical Trials: a non-profit organization approach”
Congresso: ECCO 17 – ESMO38 – ESTRO32 European Cancer Congress 2013. Amsterdam,
27 settembre – 1 ottobre 2013.
“The (EPOC) FP7-funded study of pharmacokinetics and pharmacodynamic of doxorubicin in
children with cancer”.
Conferenza: 2013 AACR-NCI-EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics
Conference. Boston, 19-23 ottobre 2013.
“Collateral sensitivity to cisplatin of trabectedin-resistant cell lines”.
“Fsn0503h antibody-mediated blockade of cathepsin S as potential therapeutic strategy for the
treatment of solid tumours”.
Meeting: 18th Annual Meeting of the Connective Tissue Oncology Society (CTOS). New York,
20 ottobre-2 novembre 2013.
“MiRNA signature characterization in round cell myxoid liposarcomas treated with
trabectedin”.
Simposio: 17th Fritz-Bender Foundation International Symposium: Progress towards
individualized cancer treatments. Barcellona, novembre 07-09, 2013.
"Targeting angiogenesis in ovarian cancer: preclinical investigation".
CEUS e Linee Guida: PRO e CONTRO. Verona, 9 novembre 2013
“Sessione Fegato: Metanalisi e Revisione della Letteratura” .
Conferenza: 2nd Mediterranean Conference on Rare Tumors. Napoli, 6-7 dicembre 2013.
“Trabectedin effects on transcription regulation and on tumor microenvironment”.
Conferenza: 7th Cachexia Conference in Kobe (Japan). Dicembre 7-9, 2013.
RAPPORTO ATTIVITA’
32
2013
IRFMN
“The p97 / VCP ATPase complex is critical in muscle atrophy and for the accelerated
degradation of most muscle proteins”
Workshop: European Society of Medical Oncology, Miano, 8-11 Dicembre 2013
Evento: L’anno che verrà…in poche parole. Milano, 19 Dicembre 2013.
“Una parola per il 2014, Stupore”.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Actavis Italiy SpA
Agenzia Italiana del Farmaco
Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio-Emilia
Agenzia Italiana del Farmaco
AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
ArQule USA
Astra Zeneca SpA
AVAPO (Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici)
Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico- Milano
Eli Lilly Italia SpA
EOS SpA
FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
Fondazione Buzzi Unicem
Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde
Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
GISCAD (Gruppo Italiano Studi di Carcinomi Apparato Digerente)
Grunenthal Italia, Milano
Indena SpA
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Regina Elena
Italfarmaco SpA
Marie Curie International Reintegration Grant
Medac
Merck Sharp & Dome
Ministero della Salute
Novartis
Novartis Farma SpA
Oncoethix
O.T.D. – Oncology Therapeutic Development s.a.r.l.
Pfizer Global Research and Development
Pharma Mar, SA
Regione Emilia Romagna
Regione Lombardia
Roche SpA
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
Sara Bet, Roma
Servier
SIA SpA
Sigma-Tau SpA
RAPPORTO ATTIVITA’
33
2013
IRFMN
Unione Europea
University of Ulm
Università di Torino
Università Federico II – Napoli (Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia molecolare e
clinica)
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2013)
Gay H A, Quendella Q, Taylor Q Q, Kiriyama F, Dieck G T, Jenkins T, Walker P, Allison R R,
Ubezio P
Modeling of non-small cell lung cancer volume changes during CT-based image guided
radiotherapy: patterns observed and clinical implications
Comput Math Methods Med 2013 2013 : 637181
Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S,
Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S,
Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A,
D'Incalci M, Allavena P
Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin
Cancer Cell 2013 23 : 249-262
Hoffmann E M, Miglior S, Zeyen T, Torri V, Rulli E, Aliyeva S, Floriani I, Cunha-Vaz J,
Pfeiffer N
The Heidelberg retina tomograph ancillary study to the European glaucoma prevention study:
study design and baseline factors
Acta Ophthalmol 2013 91 : e612-e619
Gallerani E, Zucchetti M, Brunelli D, Marangon E, Noberasco C, Hess D, Delmonte A,
Martinelli G, Bohm S, Driessen C, de Braud F, Marsoni S, Cereda R, Sala F, D'Incalci M, Sessa
C
A first in human phase I study of the proteasome inhibitor CEP-18770 in patients with advanced
solid tumours and multiple myeloma
Eur J Cancer 2013 49 : 290-296
D'Angelo D, Borbone E, Palmieri D, Uboldi S, Esposito F, Frapolli R, Pacelli R, D'Incalci M,
Fusco A
The impairment of the High Mobility Group A (HMGA) protein function contributes to the
anticancer activity of trabectedin
Eur J Cancer 2013 49 : 1142-1151
Marchini S, Fruscio R, Clivio L, Beltrame L, Porcu L, Fuso Nerini I, Cavalieri D, Chiorino G,
Cattoretti G, Mangioni C, Milani R, Torri V, Romualdi C, Zambelli A, Romano M, Signorelli
M, Di Giandomenico S, D'Incalci M
Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal
transition in epithelial ovarian cancer
Eur J Cancer 2013 49 : 520-530
Ribeiro E, Ganzinelli M, Andreis D, Bertoni R, Giardini R, Fox S B, Broggini M, Bottini A,
Zanoni V, Bazzola L, Foroni C, Generali D, Damia G
Triple negative breast cancer have a reduced expression of DNA repair genes
RAPPORTO ATTIVITA’
34
2013
IRFMN
PLoS One 2013 8 : e66243
Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P,
D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Camboni G, Damia G
The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advancedstage triple-negative breast cancer xenografts
Mol Cancer Ther 2013 12 : 131-140
Zucchetti M, Bonezzi K, Frapolli R, Sala F, Borsotti P, Zangarini M, Cvitkovic E, Noel K,
Ubezio P, Giavazzi R, D'Incalci M, Taraboletti G
Pharmacokinetics and antineoplastic activity of galectin-1-targeting OTX008 in combination
with sunitinib
Cancer Chemother Pharmacol 2013 72 : 879-887
Flor N, Di Leo G, Squarza S, Tresoldi S, Rulli E, Cornalba G P, Sardanelli F
Malignant incidental extracardiac findings on cardiac CT: systematic review and meta-analysis
AJR Am J Roentgenol 2013 201 : 555564
Pappalardo G, Gualdi G F, Nunziale A, Masselli G, Floriani I, Casciani E
The impact of magnetic resonance in the preoperative staging and the surgical planning for
treating small bowel neoplasms
Surg Today 2013 43 : 613-619
Garassino M C, Platania M, Broggini M, Torri V, de Braud F
To target or not to target, that is the question
J Clin Oncol 2013 31 : 1254
Colombo C, Lupi M, Ubezio P, Moscatelli D
Cytotoxicity of PMMA-based nanoparticles synthesized adopting SDS and tween 80
Macromol Symp 2013 324 : 134-139
Fasolo A, Sessa C, Gianni L, Broggini M
Seminars in clinical pharmacology: an introduction to MET inhibitors for the medical
oncologist
Ann Oncol 2013 24 : 14-20
Raimondi M T, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed S A A, Quaglini V, Araneo L,
Galvez B G, Lupi M, Latini R, Remuzzi A
An opto-structural method to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on
substrates of controlled stiffness in vitro
J Appl Biomater Function Mater 2013 11 : 143-150
Macera A, Lario C, Petracchini M, Gallo T, Regge D, Floriani I, Ribero D, Capussotti L, Cirillo
S
Staging of colorectal liver metastases after preoperative chemotherapy. Diffusion-weighted
imaging in combination with Gd-EOB-DTPA MRI sequences increases sensitivity and
diagnostic accuracy
Eur Radiol 2013 23 : 739-747
Luciani A, Dottorini L, Battisti N, Bertuzzi C, Caldiera S, Floriani I, Zonato S, Ferrari D, Foa P
Screening elderly cancer patients for disabilities: evaluation of study of osteoporotic fractures
(SOF) index and comprehensive geriatric assessment (CGA)
RAPPORTO ATTIVITA’
35
2013
IRFMN
Ann Oncol 2013 24 : 469-474
Quaranta L, Biagioli E, Riva I, Rulli E, Poli D, Katsanos A, Floriani I
Prostaglandin analogs and timolol-fixed versus unfixed combinations or monotherapy for openangle Gglaucoma: A systematic review and meta-analysis
J Ocul Pharmacol Ther 2013 29 : 382-389
Pinto C, Novello S, Torri V, Ardizzoni A, Betta P G, Bertazzi P A, Casalini G A, Fava C,
Fubini B, Magnani C, Mirabelli D, Papotti M, Ricardi U, Rocco G, Pastorino U, Tassi G,
Trodella L, Zompatori M, Scagliotti G
Second Italian Consensus Conference on Malignant Pleural Mesothelioma: State of the art and
recommendations
Cancer Treat Rev 2013 39 : 328-339
Ricci F, Bernasconi S, Porcu L, Erba E, Panini N, Fruscio R, Sina F, Torri V, Broggini M,
Damia G
ALDH enzymatic activity and CD133 positivity and response to chemotherapy in ovarian
cancer patients
Am J Cancer Res 2013 3 : 221-229
Chilà R, Celenza C, Lupi M, Damia G, Carrassa L
Chk1-Mad2 interaction: A crosslink between the DNA damage checkpoint and the mitotic
spindle checkpoint
Cell Cycle 2013 12 : 1083-1090
Broggini M, Garassino M C, Damia G
Evaluation of safety and efficacy of tivantinib in the treatment of inoperable or recurrent nonsmall-cell lung cancer
Cancer Manag Res 2013 5 : 15-20
Garassino M C, Piva S, La Verde N, Spagnoletti I, Iorno V, Carbone C, Febbraro A, Bianchi
A, Bramati A, Moretti A, Ganzinelli M, Marabese M, Gentili M, Torri V, Farina G
Randomised phase II trial (NCT00637975) evaluating activity and toxicity of two different
escalating strategies for pregabalin and oxycodone combination therapy for neuropathic pain in
cancer patients
PLoS One 2013 8 : e59981
Sabatino M A, Geroni C, Ganzinelli M, Ceruti R, Broggini M
Zebularine partially reverses GST methylation in prostate cancer cells and restores sensitivity to
the DNA minor groove binder brostallicin
Epigenetics 2013 8(6): 1-10
Babich P S, Skvortsov A N, Rusconi P, Tsymbalenko N V, Mutanen M, Puchkova L V,
Broggini M
Non-hepatic tumors change the activity of genes encoding copper trafficking proteins in the
liver
Cancer Biol Ther 2013 14 : 614624
Morosi L, Spinelli P, Zucchetti M, Pretto F, Carrà A, D'Incalci M, Giavazzi R, Davoli E
Determination of paclitaxel distribution in solid tumors by nano-particle assisted laser
desorption ionization mass spectrometry imaging
PLoS One 2013 8 : e72532
RAPPORTO ATTIVITA’
36
2013
IRFMN
Quaranta L, Riva I, Floriani I
Outcomes of using a sutureless bovine pericardial patch graft for Ahmed glaucoma valve
implantation
Eur J Ophthalmol 2013 23 : 738-742
Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L
Efficacy and safety of trabeculectomy vs nonpenetrating surgical procedures: A systematic
review and meta-analysis
JAMA Ophthalmol 2013 131 : 1573-1582
Cova L, Bigini P, Diana V, Sitia L, Ferrari Raffaele, Pesce R M, Khalaf R, Bossolasco P,
Ubezio P, Lupi M, Tortarolo M, Colombo L, Giardino D, Silani V, Morbidelli M, Salmona M,
Moscatelli D
Biocompatible fluorescent nanoparticles for in vivo stem cell tracking
Nanotechnology 2013 24 : 245603
Mauguen A, Pignon J-P, Burdett S, Domerg C, Fisher D, Paulus R, et al, Surrogate Lung
Project Collaborative Group, Torri V
Surrogate endpoints for overall survival in chemotherapy and radiotherapy trials in operable and
locally advanced lung cancer: a re-analysis of meta-analyses of individual patients' data
Lancet Oncol 2013 14 : 619-626
Ferrari Raffaele, Rooney T, Lupi M, Ubezio P, Hutchinson R A, Moscatelli D
A methyl methacrylate-HEMA-CLn copolymerization investigation: from kinetics to
bioapplications
Macromol Biosci 2013 13(10): 1347-1357
Ferrari Raffaele, Colombo C, Casali C, Lupi M, Ubezio P, Falcetta F, D'Incalci M, Morbidelli
M, Moscatelli D
Synthesis of surfactant free PCL-PEG brushed nanoparticles with tunable degradation kinetics
Int J Pharm 2013 453 : 551-559
Fruscio R, Corso S, Ceppi L, Garavaglia D, Garbi A, Floriani I, Franchi D, Cantu M G, Bonazzi
C M, Milani R, Mangioni C, Colombo N
Conservative management of early-stage epithelial ovarian cancer: results of a large
retrospective series
Ann Oncol 2013 24 : 138-144
Roberto A, Corli O, Montanari M, Greco M T, Apolone G
Pain management and outcomes in cancer patients: comparison between oncological and
palliative sets of care
Epidemiology Biostatistics Public Health 2013 10 : e8698-1-10
Corli O
Long-term opioid treatment of chronic back pain: open and controversial problems
Intern Emerg Med 2013 8 Suppl : S131-S134
Deandrea S, Corli O
A new focus on breakthrough cancer pain: Commentary on Davies et al.
J Pain Symptom Manage 2013 46 : 618
RAPPORTO ATTIVITA’
37
2013
IRFMN
Zucca E, Conconi A, Laszlo D, Pileri S, Floriani I, Martelli M, et al
Addition of rituximab to chlorambucil produces superior event-free survival in the treatment of
patients with extranodal marginal-zone B-cell lymphoma: 5-year analysis of the IELSG-19
Randomized Study
J Clin Oncol 2013 31 : 565-572
Konstas A G P, Quaranta L, Katsanos A, Riva I, Tsai J C, Giannopoulos T, Voudouragkaki I C,
Paschalinou E, Floriani I, Haidich A B
Twenty-four hour efficacy with preservative free tafluprost compared with latanoprost in
patients with primary open angle glaucoma or ocular hypertension
Br J Ophthalmol 2013 E-pub :
Beltrame L, Bianco L, Fontana P, Cavalieri D
Pathway-based analysis of microarray and RNAseq data using pathway processor 2.0
Curr Protoc Bioinformatics 2013 Suppl 41 : Unit 7.6
D'Incalci M, Frapolli R, Germano G, Allavena P
New activities for the anti-tumor agent trabectedin: taking two birds with one stone
Oncotarget 2013 4 : 496-497
Romano M, Frapolli R, Zangarini M, Bello E, Porcu L, Galmarini C M, Garcia-Fernandez L F,
Cuevas C, Allavena P, Erba E, D'Incalci M
Comparison of in vitro and in vivo biological effects of trabectedin, lurbinectedin (PM01183)
and Zalypsis®(PM00104)
Int J Cancer 2013 133(9): 2024-2033 (2013)
Noè F, Polascheck N, Frigerio F, Bankstahl M, Ravizza T, Marchini S, Beltrame L, Reschke
Banderò C, Loscher W, Vezzani A
Pharmacological blockade of IL-1²/IL-1 receptor type 1 axis during epileptogenesis provides
neuroprotection in two rat models of temporal lobe epilepsy
Neurobiol Dis 2013 59 : 183-193
Garassino M C, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A,
Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R,
Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S, Poli D, Copreni E, TAILOR trialists
Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell
lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial
Lancet Oncol 2013 14 : 981-988
Rimassa L, Bruix J, Broggini M, Santoro A
Tivantinib (ARQ197) displays cytotoxic activity that is independent of its ability to bind METLetter
Clin Cancer Res 2013 19(15): 4290
Rovida A, Castiglioni V, Decio A, Scarlato V, Scanziani E, Giavazzi R, Cesca M
Chemotherapy counteracts metastic dissemination induced by antiangiogenic treatment in mice
Mol Cancer Ther 2013 12 : 2237-2247
Demontis S, Piccirillo R, Goldberg A L, Perrimon N
The influence of skeletal muscle on systemic aging and lifespan
Aging Cell 2013 12(6): 943-949
RAPPORTO ATTIVITA’
38
2013
IRFMN
Beltrame L, Bianco L, Fontana P, Cavalieri D
Pathway Processor 2.0: a web resource for pathway-based analysis of high-throughput data
Bioinformatics 2013 29(14): 1825-1826
Calura E, Fruscio R, Paracchini L, Bignotti E, Ravaggi A, Martini P, Sales G, Beltrame L,
Clivio L, Ceppi L, Di Marino M, Fuso Nerini I, Zanotti L , Cavalieri D, Cattoretti G, Perego P,
Milani R, Katsaros D, Tognon Germana, Sartori E, Pecorelli S, Mangioni C, D'Incalci M,
Romualdi C, Marchini S
miRNA landscape in Stage I Epithelial Ovarian Cancer defines the histotype specificities
Clin Cancer Res 2013 19(15): 4114-4123
Morosi L, Zucchetti M, D'Incalci M, Davoli E
Imaging mass spectrometry: challenges in visualization of drug distribution in solid tumors
Curr Opin Pharmacol 2013 13 : 807-812
Turner N, Moretti E, Siclari O, Migliaccio I, Santarpia L, D'Incalci M, Piccolo S, Veronesi A,
Zambelli A, Del Sal G, Di Leo A
Targeting triple negative breast cancer: is p53 the answer?
Cancer Treat Rev 2013 39 : 541-550
Cesca M, Bizzaro F, Zucchetti M, Giavazzi R
Tumor-delivery of chemotherapy combined with inhibitors of angiogenesis and vascular
targeting agents
Front Oncol 2013 3 : 259
Di Giandomenico S, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Licandro S A, Marchini S, Beltrame L,
Brich S, Mauro V, Tamborini E, Pilotti S, Casali P, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A,
Mantovani R, Gatta R, Galmarini C M, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M
Mode of action of trabectedin in myxoid liposarcomas
Oncogene 2013 E-pub :
Dossi M, Ferrari Raffaele, Dragoni L, Martignoni C, Gaetani P, D'Incalci M, Morbidelli M,
Moscatelli D
Synthesis of fluorescent PMMA-based nanoparticles
Macromol Mater Eng 2013 298 : 771-778
Bertuzzi F, Benatti E, Esempio G, Rulli E, Miglior S
Evaluation of retinal nerve fiber layer thickness measurements for glaucoma detection: GDx
ECC versus spectral-domain OCT(RTVue)
J Glaucoma 2013 E-pub :
Flor N, Di Leo G, Squarza S, Tresoldi S, Rulli E, Cornalba G P, Sardanelli F
Malignant incidental extracardiac findings on cardiac ct: systematic review and meta analysis
AJR Am J Roentgenol 2013 201 : 555-564
Falcetta F, Lupi M, Colombo V, Ubezio P
Dynamic rendering of the heterogeneous cell response to anticancer treatments
PLoS Comput Biol 2013 9 : e1003293
Rossi A, Torri V, Garassino M C, Porcu L, Galetta D
The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of results in metastatic breast,
colorectal and non-small-cell lung cancers
Cancer Treat Rev 2013 E-pub :
RAPPORTO ATTIVITA’
39
2013
IRFMN
Rizzetto L, De Filippo C, Rivero D, Riccadonna S, Beltrame L, Cavalieri D
Systems biology of host-mycobiota interactions: Dissecting Dectin-1 and Dectin-2 signalling in
immune cells with DC-ATLAS
Immunobiology 2013 218 : 1428-1437
Baur A S, Lutz M B, Schierer S, Beltrame L, Theiner G, Zinser E, Ostalecki C, Heidkamp G,
Haendle I, Erdmann M, Wiesinger M, Leisgang W, Gross S, Pommer A J, Kampgen E ,
Dudziak D, Steinkasserer A , Cavalieri D, Schuler-Thurner B, Schuler G
Denileukin diftitox (ONTAK) induces a tolerogenic phenotype in dendritic cells and stimulates
survival of resting T reg
Blood 2013 122 : 2185-2194
Russo A, Katsanos A, Riva I, Floriani I, Biagioli E, Quaranta L
Topographic optic disc changes after successful trabeculectomy evaluated using spectral domain
optical coherence tomography
J Ocul Pharmacol Ther 2013 E-pub :
Procopio G, Grassi P, Testa I, Verzoni E, Torri V, Salvioni R, Valdagni R, de Braud F
Safety of abiraterone acetate in castration-resistant prostate cancer patients with concomitant
cardiovascular risk factors
Am J Clin Oncol 2013 E-pub :
Previdi S, Scolari F, Chilà R, Ricci F, Abbadessa G, Broggini M
Combination of the c-met inhibitor tivantinib and Zoledronic Acid prevents tumor bone
engraftment and inhibits progression of established bone metastases in a breast xenograft model
PLoS One 2013 8 : e79101
Casazza F, Becattini C, Guglielmelli E, Floriani I, Morrone V, Caponi C , Pizzorno L, Masotti
L, Bongarzoni A, Pignataro L
Prognostic significance of free-floating right heart thromboemboli in acute pulmonary
embolism. Results from the Italian Pulmonary Embolism Registry
Thromb Haemost 2013 E-pub :
Floriani I, D'Onofrio M, Rulli E, Chen M H, Musicco L
Performance of imaging modalities in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a systematic
review and meta-analysis
Ultraschall Med 2013 34 : 454-462
Lanvers-Kaminsky C, Schulze Westhoff P, D'Incalci M, Zucchetti M, Boos J
Immediate cooling does not prevent the ex vivo hydrolysis of L-asparagine by asparaginase
Ther Drug Monit 2013 E-pub :
Raja F A, Counsell N, Colombo N, Pfisterer J, du Bois A, Parmar M K B, Vergote I B,
Gonzalez Martin A, Alberts D S, Plante M, Torri V, Ledermann J
Platinum versus platinum-combination chemotherapy in platinum-sensitive recurrent ovarian
cancer: a meta-analysis using individual patient data
Ann Oncol 2013 24 : 3028-3034
Carrassa L
Cell cycle, checkpoints and cancer
RAPPORTO ATTIVITA’
40
2013
IRFMN
2013 ; In: Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. Atlas Medical
Publ., USA
Garassino M C, Torri V
Afatinib for lung cancer: let there be light?
Lancet Oncol 2013 E-pub :
Benedetti Panici P, Basile S, Salerno M G, Di Donato V, Marchetti C, Perniola G, Palagiano A,
Perutelli A, Maneschi F, Lissoni A A, Signorelli M, Scambia G, Tateo S, Mangili G, Katsaros
D, Campagnutta E, Donadello N, Greggi S, Melpignano M, Raspagliesi F, Cormio G, Grassi R,
Franchi M, Giannarelli D, Fossati R, Torri V, Crocè C, Mangioni C
Secondary analyses from a randomized clinical trial: age as the key prognostic factor in
endometrial carcinoma
Am J Obstet Gynecol 2013 E-pub :
Di Cosimo S, Serpico D, Porcu L, Molino L, Fanetti G, Torri V, de Braud F
Clinical outcome of HER2-positive breast cancer patients after failure on adjuvant trastuzumab:
the potential of the time to relapse
Clin Oncol (R Coll Radiol) 2013 E-pub :
Ricci F, Broggini M, Damia G
Revisiting ovarian cancer preclinical models: implications for a better management of the
disease
Cancer Treat Rev 2013 39: 561-568
D’Incalci M
Trabectedin mechanism of action: what’s new?
Future Oncol 2013 9(12): 5-10
Iachettini S, Stevens MFG, Frigerio M, Hummersone MG, Hutchinson I, Garner TP, Searle MS,
Wilson DW, Munde M, Najunda R, D’Angelo C, Zizza P, Rizzo A, Cingolani C, De Cicco F,
Porru M, D’Incalci M, Leonetti C, Biroccio A, Salvati E
On and off-target effects of telomere uncapping G-quadruplex selective ligands based on
pentacyclic acridinium salts
J Exp Clin Cancer Res 2013 32:68
Grohar PJ, Segars LE, Yeung C, Pommier Y, D’Incalci M, Mendoza A, Helman LJ
Dual targeting of EWS-FLI1 activity and the associated DNA damage response with
Trabectedin and SN38 synergistically inhibits Ewing sarcoma cell growth
Clin Cancer Res 2013 E-pub :
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2013)
Greco M T, Roberto A, Apolone G, Bisanti L, Niero M, Caimi V, Longoni P
La fragilità e la vulnerabilità in sanità
Ricerca & Pratica 2013 n. 170 : 63-73
Apolone G, Fossati R, Negri Emanuele, Mosconi P, Riccò D, Pinotti M, Chiari C, Ruozi C,
Chiarenza A, Rondini E, Mangone L
RAPPORTO ATTIVITA’
41
2013
IRFMN
Il follow-up o lo spazio delle contraddizioni. Il caso del tumore alla mammella e lo studio
Futura
Ricerca & Pratica 2013 n.170 : 52-62
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Meccanismo d’azione delle Ecteinascidine
Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti
naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati
studi sugli effetti della trabectedina in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA.
In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al
farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più
sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER)
sono meno sensibili a trabectedina. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di
computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER
deficienti subiscano, dopo il trattamento con trabectedina, perturbazioni del ciclo cellulare
diverse rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati
diversi e più efficienti meccanismi di riparazione.
Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista
funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia
elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della
fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di
citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali,
il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle
fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con trabectedina.
Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati dell’ trabectedina che
hanno mostrato un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti
meccanismo di riparo, come linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) linee
deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ), linee deficienti per Nucleotide Excision
Repair (NER), linee deficienti per XPG., linee deficienti per XPA.
Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di trabectedina nei confronti dei
liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti
molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva
azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In
particolare si sta cercando di chiarire se e come trabectedina interferisca con le alterazioni
trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che
caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore
modulando processi infiammatori e angiogenetici. Mediante approcci omici è stato
caratterizzato e integrato il profilo di espressione di geni, miRNA e proteine per identificare in
modelli cellulari in vitro di liposarcoma mixoide, i pathway molecolari responsabili della
resistenza a trabectedina.
Sono in corso studi per ottenere linee cellulari immortalizzate da liposarcomi mixoidi
utilizzando la tecnica della trasfezione virale con lentivirus e xenografts di liposarcomi mixoidi
che mostrino le stesse alterazioni molecolari che si osservano in clinica.
E’ stato ottenuto un pannello di xenografts di liposarcoma mixoide in grado di riprodurre le
caratteristiche istologiche e molecolari più frequentemente osservate in clinica. Questi modelli
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
ci hanno permesso di dimostrare in vivo il meccanismo responsabile della selettività d’azione
della trabectedina in questo particolare istotipo tumorale. Il farmaco infatti provoca il distacco
della proteina chimerica FUS/CHOP dai promotori dei sue geni target, causandone una
inattivazione funzionale che conduce alla riattivazione della differenziazione adipocitaria.
Modelli sperimentali di mesotelioma umano
Un nuovo progetto si rivolge allo studio del mesotelioma pleurico, una neoplasia estremamente
aggressiva e dalla prognosi infausta. Utilizzando cellule provenienti dall’essudato pleurico di
pazienti sono stati ottenuti xenografts in grado di crescere in modo riproducibile nel topo nudo.
Questi modelli sono stati caratterizzati per la sensibilità ai principali farmaci di impiego clinico
dimostrandosi, come atteso, estremamente resistenti. Sono in corso studi di combinazione per
identificare nuove strategie terapeutiche in grado di migliorare l’efficacia dei chemioterapici
attraverso una modificazione del microambiente tumorale.
Caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio
Uno dei principali obiettivi dell’Unità di Genomica Traslazionale è studiare direttamente su
biopsie di pazienti le caratteristiche molecolari del tumore epiteliale dell’ovaio. Questo e’ reso
possibile grazie all’utilizzo di tecnologie “ omiche” che permettono sia di analizzare e integrare
il profilo trascrizionale
(miRNoma e trascrittoma) dei tumori, sia di analizzare, mediante tecniche di sequenziamento
massivo (Next Generation Sequencing) il repertorio delle mutazioni presenti nelle diverse
cellule che costituiscono il tumore.
I miRNA sono delle corte molecole di RNA, non codificante, con funzione regolatoria sia a
livello trascrizionale che traslazionale e rappresentano oggi importante paradigma per
comprendere l’eziopatogenesi e la prognosi di molte patologie.
Utilizzando ampie collezioni di pazienti provenienti da diversi presidi ospedalieri (San GerardoMonza, Spedali Civili-Brescia, San Anna-Torino e Mount Sinai Institute-New York) si è
cercato di integrare i profili di miRNA (noto come miRNoma) con i classici parametri clinico
patologici per determinare nuovi fattori prognostici in una patologia complessa come il tumore
epiteliale dell’ovaio. In particolare, utilizzando la tecnica dei microarray, è stata analizzato il
miRNoma (circa 1200 miRNA) di 144 pazienti con tumore dell’ovaio sadio I, con un follow up
di circa 18 anni. Per 29 di queste pazienti la prognosi era infausta in quanto la malattia
recidivava entro i cinque anni dalla diagnosi. Questo studio retrospettivo ha evidenziato come
pazienti con prognosi peggiore avevano significative alterazioni nel profilo di alcuni miRNA
rispetto a pazienti con prognosi migliore. In particolare, bassi livelli di miR-200c erano un
fattore prognostico negativo di sopravvivenza e indipendente da altri parametri clinici quali il
grado o l’istotipo.
Una seconda peculiarità dei miRNA e’ quella di essere tessuto specifici. Su una casistica
multicentrica di oltre 250 biopsie e’ stato possibile stratificare i diversi istotipi (mucinoso clear
cells ) in base al profilo di miRNA. Queste osservazioni potrebbero essere utilizzate per
ristratificare i protocolli terapeutici nel tumore epiteliale dell’ovaio in base alle caratteristiche
molecolari dei diversi istotipi.
Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci
antitumorali
Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di trabectedina somministrato in
combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina,
camptotechine, inibitori della Telomerasi, bleomicina e varinostat.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci
L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica
delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee.
Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a
differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo)
insieme ai processi di misura.
Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno
sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro e in vivo di combinazione di farmaci. In
questo settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi
comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica.
Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al
trattamento con farmaci antitumorali
Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al
trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei
farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule,
così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di
sopravvivenza. I dati, nella loro complessità, vengono decodificati grazie all’utilizzo di un
modello matematico che permette di ricostruire la risposta delle cellule al trattamento
antitumorale. In particolare, partendo dalla crescita imperturbata, si arriva a descrivere la
risposta al trattamento in funzione di parametri associati ai fenomeni biologici dell’arresto, della
riparazione del danno o della mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and G2M). Tale approccio
consente di ottenere un’interpretazione dei risultati sperimentali che supera i limiti degli attuali
approcci al problema, inadatti a risolvere la sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a
stabilire una connessione con i sottostanti eventi collegati alle diverse fasi del ciclo.
Recentemente, l’interesse dell’unità di Biofisica si è rivolto all’applicazione del metodo alla
descrizione dettagliata della dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni indotte sul
ciclo cellulare di una linea di carcinoma del pancreas da trattamenti con erlotinib o gemcitabina.
Le conoscenze ottenute da questi esperimenti, in cui le cellule vengono trattate con i due
farmaci singolarmente, costituiscono la base per comprendere l’origine di eventuali fenomeni di
sinergismo o di antagonismo che si osservano in diversi schemi di trattamento con i due farmaci
in associazione.
Ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante
utilizzo integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso
Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di
popolazioni cellulari) e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single
cellule) per generare dati utili a predire la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle
principali componenti delle azioni citostatiche e citotossiche legate a specifiche perturbazioni
del ciclo cellulare e ai meccanismi che inducono la morte cellulare.
L’integrazione dei dati sperimentali e la loro interpretazione è resa possibilie
dall’utilizzo di un programma di calcolo sviluppato dall’Unità di Biofisica, che è in grado
di ricostruire in silico il processo di proliferazione attraverso il ciclo cellulare e nelle
generazioni di cellule che si susseguono dall’inizio del trattamento. La ricostruzione del
fenomeno consente di collegare i dati “macroscopici” (ricavati dal time-lapse e dalla citometria
a flusso) alle attività dei pathways molecolari associati alle diverse funzioni che contribuiscono
alla risposta farmacologica e che non sono altrimenti misurabili. Scopo finale è raggiungere in
livello quantitativo di comprensione della dinamica di risposta al trattamento antitumorale e
valutare il ruolo e l’importanza relativa delle molteplici funzioni cellulari che determinano
l’efficacia di una terapia. I metodi e i nuovi strumenti di simulazione sviluppati in questo
progetto sono messi a disposizione della comunità scientifica.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Impiego delle nanontecnologie nell’individuazione di nuove strategie
terapeutiche per il trattamento antitumorale
Negli ultimi anni l’impiego delle nanotecnologie nel campo biomedico è diventato sempre più
vasto. Il laboratorio di Farmacologia Antitumorale sta dirigendo un progetto multicentrico e
multidisciplinare quello con l’obiettivo di utilizzare nanoparticelle polimeriche, biodegradabili e
biocompatibili o complessi di nanoparticelle (eteronanocluster) per individuare nuove strategie
terapeutiche per il trattamento antitumorale del carcinoma mammario triplo negativo.
L’unita di Biofisica ha avviato alcuni studi preliminari in vitro che hanno permesso di
approfondire le dinamiche di interazione tra cellule e nanoparticelle. In particolare, l’utilizzo di
nanoparticelle polimeriche, non biodegradabili e marcate con rodamina B, il cui segnale di
fluorescenza può essere rilevato sia dal fluorimetro che dal citometro a flusso, si sono rivelate
utili per mettere a punto una tecnica di quantificazione del numero medio di nanoparticelle
internalizzate nelle cellule e di studiare la dipendenza di questo valore al variare delle
condizioni di trattamento o delle caratteristiche fisiche delle nanoparticelle stesse
(concentrazione di marcatura, dimensioni e carica superficiale). La conoscenza dei fenomeni di
internalizzazione è il primo irrinunciabile passo per arrivare a disegnare nanoparticelle in grado
di rilasciare quantità note di farmaco o di qualsiasi altra molecola in maniera controllata
all’interno delle cellule tumorali.
Le nanoparticelle selezionate dagli esperimenti in vitro per le migliori caratteristiche di
penetrazione nelle cellule e ridotta tossicità vengono successivamente studiatein modelli
tumorali in vivo. Per questi studi l’unità di Farmacologia Clinica Antitumorale mette a
disposizione la sua conoscenza delle tecniche di chimica analitica per monitorare la
distribuzione nel tumore e negli altri organi dell’agente antitumorale veicolato dalle
nanoparticelle. Risultati preliminari indicano la possibilità di veicolare il farmaco paclitaxel nei
tumori trasportandolo con le nanoparticelle, ottenendo una migliore penetrazione e una
maggiore persistenza dell’agente antitumorale all’interno del tumore rispetto allo stesso farmaco
somministrato con formulazione convenzionale.
Farmacocinetica clinica del nuovo inibitore dell’angiogenesi Lucitanib
Lo studio clinico di fase I/IIa, in pazienti con tumore solido portanti amplificazione FGFR,
iniziato a fine 2011, è terminato nel 2013. Dopo la messo a punto dei metodi di misura del
nuovo farmaco in plasma, plasma ultra filtrato, sangue, urine e tessuto tumorale umano
mediante HPLC- MS/MS abbiamo ultimato la definizione del profilo farmacocinetico nei
pazienti che hanno partecipato allo studio di Fase I e fasi di espansione successive. Lo studio
alla fine condotto su 112 pazienti ha rilevato un buon numero di risposte parziali ed ha
evidenziato come Lucitanib, somministrato oralmente per 21 o 28 giorni consecutivi, sia stato
ben tollerato garantendo un’elevata esposizione plasmatica. Il farmaco raggiunge concentrazioni
di farmaco costanti e potenzialmente farmacologicamente attive già dopo una settimana di
terapia.
Sempre in ambito clinico è proseguito nel 2013 e continuerà ancora nel 2014 un grosso studio
multicentrico, in collaborazione con l’associazione italiana di ematologia pediatrica, per il
monitoraggio dell’attivita asparaginasica di Oncaspar utilizzata in bambini affetti da Leucemia
Linfoblastica Acuta e inseriti nel protocollo di poli-chemioterapia AIEOP-BFM-LLA 2009.
Progetto qualità
Nel corso dell’anno 2013 è terminata la realizzazione del sistema di qualità per portare l’unità di
farmacocinetica, interna al laboratorio di Farmacologia Antitumorale, alla conformità con le
Buone Pratiche di Laboratorio (BPL). Adesso siamo nella fase di gestione ordinaria del
sistema con eventuale revisione di alcune delle procedure operative entrate nella routine del
laboratorio.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Proprietà farmacocinetiche di nuovi farmaci e/o combinazioni di farmaci
Continua il progetto di studio sulle proprietà farmacocinetiche e di tossicità di nuovi farmaci
antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi e composti derivati marini) e
farmaci convenzionali (tassani e camptotechine) connesso con la valutazione delle attività
antitumorali. Gli studi sono stati condotti in tumori del topo e del ratto e in tumori umani
trapiantati in topi immuno-deficienti.
Attività di Life Science Informatics
Il gruppo che si occupa di Life Science Informatics (LSI, http://lsi.marionegri.it) durante l'anno
2012 ha realizzato per il Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze diversi studi clinici e
registri, utilizzando HeavyBase, un database Peer to Peer integrato e multipiattaforma,
progettato per la gestione dei dati clinici e la creazione di studi randomizzati in accordo con le
direttive FDA, 21 CFR part 11.
In particolare per il Dipartimento di Oncologia sono state realizzate le seguenti CRF
elettroniche per gli studi: B490, GLAUCOMA, TERAPIE-ORALI, BEVATRABE, ATREUS, e
gestiti
INOVATYON, ALC, ECT Vs ICT, PACT 18, MUCOSITIS e RER.
Per il dipartimento di Neuroscienze sono stati realizzati i seguenti registri clinici: EURALS,
ANACONDA, EL ESCORIAL, e sono in corso di realizzazione altri due registri, Fatal
Familiary Insomnia (FFI) e “Valutazione dei bisogni assistenziali geriatrici e dei percorsi clinici
nei pazienti anziani con neoplasia urogenitale, dopo la terapia iniziale”.
L' attività del gruppo di supporto all'utilizzo del database, oltre a quella strettamente legata agli
aspetti informatici, prevede la presentazione e l'attivazione degli studi presso i Centri partner e,
conseguentemente, l' assistenza necessaria a facilitare gli utenti nell'utilizzo del sistema e la sua
corretta gestione.
Per la parte bioinformatica è stato predisposto un cluster di calcolo di circa 500 unità elaborative
in collaborazione con le banche Intesa San Paolo e Unicredit e grazie alla collaborazione di SIA,
per la gestione della high-throughput analysis per piattaforme di microarray e deep-sequencing,
con il progetto di avviare sensitivity analysis per esplorare più approfonditamente questi dati.
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Proteine dei checkpoints e ciclo cellulare
La proteina chinasi Chk1 e la letalità sintetica con Wee1 nei linfomi non Hodgkin
Chk1 ha un ruolo chiave nella risposta al danno al DNA e la sua attivazione dopo danno
assicura stabilità genomica. Negli ultimi anni in laboratorio abbiamo variamente studiato il
ruolo di Chk1 in diversi checkpoint del ciclo cellulare in seguito a danno indotto da agenti
chemioterapici con diverso meccanismo di azione e più di recente abbiamo approfondito il ruolo
giocato da questa proteina chinasi in condizioni fisiologiche per la corretta progressione del
ciclo cellulare, valutando come in alcuni tumori con un particolare background genetico
l’inibizione di Chk1 possa essere deleteria. In uno studio di high-throughput screening teso a
scoprire proteine chinasi in letalità sintetica con Chk1, abbiamo di recente caratterizzato Wee1,
come la più interessante tra le 719 proteine chinasi testate, la quale se inibita in combinazione
con Chk1 dà luogo a un importante citotossicità nei tumori solidi in studi condotti sia in vitro
che in vivo. Wee1 e Chk1 hanno un ruolo chiave nel controllo delle transizioni nelle diverse fasi
del ciclo cellulare, regolando l’entrata e la progressione nella fase di replicazione del DNA e
controllando l’entrata delle cellule nella fase mitotica. Di recente abbiamo approfondito lo
studio dell’attività degli inibitori di Chk1 e di Wee1 nei linfomi non Hodgkin. Il progetto
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
prevede questa investigazione nei linfomi mantellari (MCL) e nei linfomi diffusi a grandi
cellule B (DLBCL). In questo anno l’approfondimento si è rivolto allo studio della inibizione di
Chk1 e di Wee1 sia come singoli agenti che in combinazione nei linfomi mantellari che hanno
la caratteristica principale di avere un ciclo cellulare deregolato in primo luogo per via dalla
presenza della traslocazione t(11;14) che porta alla espressione costitutiva della ciclina D1, ma
anche per addizionali alterazioni genetiche che interessano questi pathways. Lo studio è stato
condotto in primo luogo in vitro in 10 linee cellulari di linfoma mantellare nelle quali è stato
possibile riscontrare una sensibilità di gran lunga superiore sia all’inibitore di Chk1 (PF00477736) che a quello di Wee1 (MK-1775) come agenti in singolo rispetto a quella riscontrata
nei tumori solidi e in altri linee cellulari di tumori ematologici. Un possibile coinvolgimento
della traslocazione t(11;14) in questa elevata sensibilità si è ipotizzata, dal momento che
l’inibizione farmacologica del complesso CDK4/6-ciclinaD antagonizza l’effetto citotossico di
PF-00477736 e di MK-1775. Inoltre linee cellulari di mieloma multiplo con la t(11;14) si sono
mostrate molto più sensibili a questi inibitori rispetto a linee cellulari di mieloma multiplo senza
la traslocazione. L’inibizione combinata di Chk1 e di Wee1 in tutte le linee di linfoma
mantellare si è rivelata molto citotossica, portando a una completa de regolazione del ciclo
cellulare e all’attivazione di morte per apoptosi. Il trattamento in vivo in xenografts della linea
cellulare Jeko1, coi suddetti inibitori sia in singolo che in combinazione ha permesso di
riscontrare una notevole attività antitumorale e regressione tumorale dopo la combinazione con
dosi di inibitori piu’ basse rispetto a quelle usate in modelli di tumori solidi. Studi sul profilo di
espressione genica condotti nei campioni in vivo hanno permesso di riscontrare che l’attivazione
di apoptosi avviene anche in questo setting sperimentale. Studi molecolari più specifici e
approfonditi sono in corso nel tentativo di meglio delucidare e confermare quale “Molecular
feature” rende i linfomi mantellari particolarmente suscettibili ai suddetti trattamenti sia come
agenti singoli che in combinazione.
In parallelo è iniziata l’indagine della risposta ai trattamenti con gli inibitori di Chk1 e di Wee1
in un pannello di 30 linee di linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL) appartenenti a diversi
sottotipi molecolari con caratteristiche note. Il trattamento è avvenuto mediante l’utilizzo del
sistema automatizzato Janus (perkinElmer), disponibile nel dipartimento di Oncologia. L’analisi
dei risultati è in corso e permetterà di estrapolare nuove informazioni riguardo alla sensibilità
delle linee di DLBCL a questi inibitori in relazione alle loro specifiche caratteristiche
molecolari, di modo da poter, se possibile scoprire nuovi background genetici nei quali la
risposta ai trattamenti coi suddetti inibitori sia usati singolarmente che in combinazione, possa
essere efficace.
Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori
Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti
del gruppo. La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO
è uguale a quella dei topi normali. Topi KO per il gene drago sono stati incrociati con topi KO
per p53 per valutare il potenziale oncosoppressivo del gene DRAGO e la sua capacità di
accelerare lo sviluppo di tumori, caratteristico dei topi KO per p53. Gli incroci effettuati hanno
tutti evidenziato assenza di letalità embrionale. I genotipi risultanti dagli incroci sono risultati in
linea con le attese per una distribuzione mendeliana, quindi nessun particolare genotipo
(p53;DRAGO) risulta favorito o sfavorito. In un background p53KO, l’assenza di DRAGO
accellera lo sviluppo di tumori indicando una cooperazione tra i due geni nel prevenire
l’insorgenza di tumore. Non vi sono particolari differenze di distribuzione di istotipi tumorali tra
i vari animali. Si sta caratterizzando il ruolo del gene come potenziale regolatore della risposta
immunitaria p53 dipendente.
Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico
Sono stati caratterizzati in maniera retrospettiva, i polimorfismi in alcuni geni del riparo come
XPG e ERCC1 e del gene che controlla p53, mdm2, come possibili indicatori di risposta al
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
trattamento e di sopravvivenza delle pazienti. Sono stati genotipizzati 420 pazienti e abbiamo
trovato delle frequenze di presenza dei polimorfismi attese per questo tipo di popolazione. I dati
saranno ora valutati confrontandoli con la sopravvivenza e risposta al trattamento.
Per quanto riguarda l’oncogene K-RAS, abbiamo studiato un polimorfismo presente nella
regione che codifica per il gene, denominato KRAS-LCS6, e che è presente nella zona che lega
il microRNA let7. Il polimorfismo determina la sostituzione dell’allele più abbondante T con
l’allele G che ha come conseguenza un aumento dei livelli di K-RAS. Il polimorfismo è stato
valutato in 97 campioni di carcinoma ovarico early (stadi I and II) e 232 avanzati (stages III and
IV) . I nostri dati indicano che il polimorfismo non è rilevante per il carcinoma ovarico non
essendo associato ad alunca caratteristica fisiopatologica o di risposta al trattamento.
Studio dell’espressione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA in
tumori della mammella
E’ stata valutata mediante real time PCR l’espressione di geni coinvolti nella riparazione del
DNA in 150 casi di carcinoma mammario: 70 casi luminal A (estrgeno positivo) e 80 casi di
tumore triple negative (negativoi per recettore estrogenico, progestinico e HER2). Questi due
tipi di carcinoma sono biologicamente molto diversi sia come decorso clinico che come risposta
alla chemioterapia. Una conoscenza più approfondita dell’esperessione dei geni coinvolti nella
riparazione del DNA può autare a meglio comprendere la biologica di questi tumori. Ci si è
focalizzati sui geni coinvolti nel Nucleotide excision repair (NER), nel Fanconi Anemia repair
(FA), nel Base excision repair, nel translation repair e su alcune proteine che giocano un ruolo
chiave nella risposta cellulare al danno indotto da chemioterapia come chk1 e claspina. La
maggior parte dei geni coinvolti nel NER, FA e chk1 erano significativamente meno espressi
nei tumori triple negative ripetto ai luminal A. Questi dtai suggeriscono che i tumroi triple
negative hanno dei difetti nei meccanismi di riparazione del DNA e ciò può avere implicazioni
importanti considerato che la maggior parte dei farmaci antitumorali citotossici è attiva perché
crea danni al DNA.
Inibizioni del segnale mediato da PI3K/Akt
L’asse PI3K/Akt è uno dei pathway molecolari più alterati nei tumori umani e rappresenta
quindi un target per lo studio di molecole a bersaglio specifico.
Il laboratorio è da tempo impegnato nella caratterizzazione del profilo farmacologico di nuove
molecole in grado di inibire il pathway.
E’ stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base dell’interazione tra due molecole in
grado di inibire mTOR, che è la chinasi a valle di PI3K/akt, in due distinte porzioni della
proteina. I dati in vitro e in vivo mostrano che l’utilizzo di molecole con meccanismo di azione
diverso ma funzionanti sullo stesso bersaglio molecolare, può essere una interessante strategia
per spegnere il più possibile una via di trasduzione del segnale. L’uso delle due molecole infatti
risulta inibire la crescita tumorale maggiormente rispetto alle singole molecole, anche quando
queste vengono utilizzate a dosi doppie. Abbiamo dimostrato che il meccansimo di azione
riguarda prioncipalmente una delle vie di mTOR che porta alla inibizione della sintesi proteica
solo di alcuni trascritti. Lo studio ha combinato analisi di tipo genomico e molecolare ocn studi
di proteomica.
Meccanismi d’azione di nuovi farmaci antitumorali
In collaborazione con il laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali e con il
laboratorio di Farmacologia Antitumorale, si sta ulteriormente caratterizzando il meccanismo
d’azione e di attività antitumorale di un nuovo farmaco anti-angiogenetico Lucitanib. Questo
farmaco è una piccola molecola in grado di inibire recettori importanti nel processo di
angiogenesi tumorali (VEGFR, FGFR). Gli studi da noi fatti ci hanno permesso di stabilire che
il farmaco è un potente antiangiogenetico, con un’attività antitumorale in diversi modelli
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sperimentali umani trapiantati in topi immonodeficienti. Sono ora in corso una serie di
esperimenti di attività antitumorale e farmacocinetica su modelli sperimentali di tumori umani
trapiantati in topi immunodeficenti caratterizzarti da una de-regolazione del pathway di
trasduzione del segnale FGFR1 e FGFR2 per cercare di capire quanto importante sia l’azione
anti FGFR nel meccanismo di attività antitumorale del Lucitanib.
Generazione di nuovi sistemi cellulari per l’imaging in vivo
Abbiamo generato nuovi cloni cellulari derivati da cellule tumorali umane che crescono in vitro,
che esprimono stabilmente dei probes fluorescenti o luminescenti che ci permettono di seguire
in vivo nei topi la crescita dei tumori primari e delle metastasi. Questi sistemi generati in linee
tumorali umane dell’ovaio, della mammella e della prostata, possono essere trapiantate in topi
nudi e la crescita e la risposta alla terapia possono essere seguite con un’analisi di imaging ottica
e luminescente o con microTAC. Sono stati in particolare messi a punto dei sistemi derivati da
cellule di carcinoma mammario che sono in grado di indurre selettivamente metastasi ossee che
possono essere visualizzate con sistemi di optical imaging e mediante TAC in animali da
esperimento.
Usando sistemi cellulari diversi con espressione di geni che codificano per proteine fluorescenti
o bioluminescenti, abbiamo generato una serie di linee cellulari umane trapiantabili nel topo
nudo che permettono un’analisi della crescita tumorale in distretti dove questo non era possibile
con le tecniche convenzionali (come polmone o peritoneo) senza dover sacrificare l’animale.
Abbiamo in particolare generato delle linee cellulari tracciabili con le tecniche di imaging che
presentano delle alterazioni molecolari definite che aiuteranno a capire il meccanismo di azione
di nuove molecole,
Questi sistemi possono inoltre essere particolarmente utili per lo studio del potenziale
antimetastatico dei nuovi farmaci.
Studio dei processi di metastatizzazione ossea
Utilizzando un modello di carcinoma mammario che metastatizza all’osso, abbiamo
caratterizzato alcuni pathways molecolari coinvolti nel processo di colonizzazione e crescita
metastatica. In particolare abbiamo valutato il ruolo del recettore c-met e della sua attivazione in
vitro e in vivo.
Il modello in vivo utilizzato prevede l’inoculo nel ventricolo sinistro di cellule tumorali che
danno origine a metastasi ossee evidenziali mediante analisi di immagine già dopo circa 10
giorni. Mediante analisi TAC, le lesioni ossee sono evidenziabili dopo circa 3-4 settimane e si
presentano come evidenti lisi ossee.
In questo modello abbiamo valutato la risposta ad un inibitore di c-met Tivantinib da solo e in
combinazione con un bifosfonato Zometa, largamente usato nella pratica clinica. Lo scopo del
lavoro era valutare se farmaci che agiscono su diversi bersagli (cellule tumorali il tivantinib e
cellule dell’ospite zometa) potevamo avere una risposta maggiore.
I dati ottenuti indicano che la combinazione è ben tollerata ed è in grado di aumentare la
risposta e la sopravvivenza degli animali rispetto ai singoli farmaci sia quando il trattamento
viene effettuato nelle fasi precoci ma anche quando il trattamento viene iniziato in presenza di
metastasi ossee ben misurabili. Sono ora disponibili modelli murini di carcinoma della
mammella con diverso grado di metastatizzazione ossea. In questi modelli, il tumore cresce
nella mammella del topo e sviluppa metastasi ossee misurabili con tecniche di imaging.
Permette quindi di valutare anche gli effetti dei trattamenti su tumore primario e metastasi.
Identificazione di cellule staminali nel tumore ovarico
L’attività degli anni scorsi su diversi casi freschi del tumore dell’ovaio (ottenuti dalla clinica
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chirurgica dell’Ospedale San Gerardo di Monza, con la collaborazione del Prof. Mangioni) ha
portato alla identificazione di cellule che hanno i requisiti della potenziale cellula staminale del
tumore dell’ovaio. Siamo infatti risuciti ad isolare due colrture cellulari da campioni di tessuto
fresco tu morale che erano tumori geniche quando trapiantate in tiopi immunodeficienti, erano
in grado di auto replicarsi in maniera indefinita, di differenziare in vitroed esprimevano markers
di staminalità. La caratterizzazione farmacologica ci ha permesso di dire che queste cellule
erano più resistenti ai farmaci usati nell terapia del tumore dell’ovaio ma sensibili ad altri.
Queste cellule non erano positive ai markers descritti da altri gruppi come markers di cellule
staminali del tumore ovarico, ma presentavano un fenotipo mesenchimale. Questa osservazione
è molto interessante per l’accumularsi di dati che suggeriscono una forte relazione tra il fenotipo
mesenchimale, la stamina lita e la resistenza alla terapai farmacologica nei tumori. Questi dati
sono la base di una serie di studi che si vogliono fare per cercare di chiarire il ruolo delle cellule
staminali dell’ovaio e della transizione epitelio-mesenchimale alla base del fenopipo
mesenchimale da noi osservato sulla resistenza alla terapia farmacologica in una serie di nuovi
modelli di carcinoma ovarico derivanti da tumore di carcinoma dell’ovaio trapiantao in topi
immunodeficenti recentemente caratterizzati nel nostro laboratorio.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli
inibitori della tirosina chinasi in pazienti con NSCLC
Lo studio di caratterizzazione della risposta di pazienti con NSCLC a terapia comprendente o
meno inibitori di EGFR è terminato. I dati momento raccolti e pubblicati indicano che pazienti
che non presentano mutazioni nel gene EGFR rispondono al trattamento con inibitore di EGFR
erltoinib meno rispetto a quanto faccia la chemioterapia con docetaxel. I dati di inferiorità di
erlotinib rispetto a chemioterapia sono evidenti sia in termini di risposta al trattamento che in
termini di tempo alla progressione sia in termini di sopravvivenza. Lo studio, effettuato con la
collaborazione di più di 50 centri in tutta Italia potrebbe avere delle ricadute nella pratica clinica
dove l’inibitore di EGFR era registrato per il trattamento di seconda linea del tumore NSCLC
indipendentemente dalla presenza di alterazioni a carico del recettore EGFR. Terminato lo
studio principale, tutti i dati e i campioni tissutali raccolti saranno adesso utilizzati per
rispondere ad una serie di domande cliniche ancora aperte.
Miglioramento della terapia per alcuni sottotipi di tumore del polmone
Alcuni sottotipi di tumore del polmone ad oggi non hanno una terapia molto efficace pur avendo
delle peculiarità che potrebbero essere investigare e sfruttate dal clinico. Un esempio sono i
tumori polmonari non a piccole cellule mutati nel gene KRAS. Il gene K-RAS, risulta mutato
in una percentuale significativamente più alta di pazienti (circa il 25%) e lo spettro di mutazioni
riscontrate in pazienti con NSCLC è diverso da quello riportato in altri tumori umani come ad
esempio il carcinoma del colon. Questa differenza è indicativa di un diverso effetto sulla
crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse mutazioni e questa specifica ipotesi
viene valutata in modelli cellulari esprimenti le diverse mutazioni dell’oncogene K-RAS che
sono stati generati in laboratorio.
Abbiamo visto che la sostituzione aminoacidica nel codone 12 porta alla sostituzione di una
glicina con valina, alanina o acido aspartico. Questi diversi aminoacidi hanno un diverso ruolo
nella resistenza al trattamento. Infatti, cloni esprimenti i diversi mutanti rispondono in maniera
diversi al trattamento con cisplatino, sorafenib o taxolo. I nostri dati indicano che per la
stratificazione dei pazienti è necessario considerare, non solo la presenza di mutazione in
K.RAS ma anche il tipo di mutazione che potrebbe modificare la scelta terapeutica In questo
contesto sono stati generati nuovi modelli cellulari in cui la mutazione del gene K-RAS è stata
inserita mediante utilizzo di una nuova tecnologia (Zinc finger) che permette la sostituzione
diretta nel locus genetico di KRAS mantenendo quindi un livello di espressione normale della
proteina. In questi nuovi sistemi cellulari, viene testata la capacità delle cellule di rispondere alla
chemioterapia in modo da capirne i meccanismi molecolari e migliorarne l’efficacia.
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Un altro sottotipo di tumore polmonare, definito a piccole cellule, incorre velocemente in una
resistenza alla chemioterapia rendendo inutili i trattamenti chemioterapici. Anche per questo
tipo di tumore stiamo investigando quali meccanismi sono responsabili dei fenomeni di
resistenza in modo da bypassare tali fenomeni con nuovi approcci terapeutici.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Regolazione fisiologica dell’angiogenesi
L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, svolge un ruolo critico nella
progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori pro- ed
anti-angiogenici. Da tempo studiamo i fattori endogeni che regolano l'angiogenesi come base
per lo sviluppo di nuovi inibitori. In particolare ci occupiamo della trombospondina-1 (TSP-1),
un inibitore endogeno dell'angiogenesi. Tra le molteplici funzioni di questa molecola c’è la
capacità di legarsi direttamente ai fattori angiogenici - in particolare FGF-2 (Fibroblast Growth
Factor-2) - riducendone la biodisponibilità e l'attività. Analizzando il rapporto strutturafunzione dei diversi siti attivi della TSP-1, abbiamo identificato il sito della TSP-1 responsabile
del legame all’FGF-2. Stiamo utilizzando questa sequenza attiva della TSP-1 come modello per
disegnare nuove molecole con proprietà antiangiogeniche e antineoplastiche. Inoltre stiamo
studiando la possibilità di aumentare l’espressione di TSP-1, mediante trattamenti farmacologici
o terapie geniche, come strategia per inibire l’angiogenesi e la progressione tumorale.
L’endotelio associato alla vascolatura dei tumori è diverso da quello che
riveste i vasi sanguigni normali
I vasi sanguigni rivestono un ruolo fondamentale per lo sviluppo del tumore, la progressione
maligna e la metastatizzazione. Capire le differenze qualitative e funzionali esistenti tra le
cellule endoteliali (EC) che rivestono la vascolatura dei tumori (tum-EC) e le EC dei vasi
sanguigni normali (N-EC) è importante per poter sviluppare nuovi interventi farmacologici
bersaglio specifico. In questo laboratorio sono state identificate molecole espresse
preferenzialmente dall’endotelio associato ai tumori. Tra queste abbiamo recentemente
dimostrato il ruolo di PRSS3/TrypsinogenIV nel regolare la migrazione delle Tum- EC,
promossa dal microambiente pro-angiogenico/tumorale. Il ruolo di questa molecola
nell’angiogenesi tumorale è in corso di studio.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) modifica il microambiente
tumorale e la risposta alle terapie.
Abbiamo osservato che la produzione di VEGF da parte delle cellule tumorali e il suo rilascio
nel microambiente tumorale si accompagnano a un’alterata risposta alla chemioterapia.
Mediante micro-dissezione dello stroma tumorale, seguito dall’ibridazione di micromatrici di
DNA, abbiamo visto che lo stroma del tumore che produce molto VEGF esprime geni che lo
differenziano dallo stroma del tumore che non produce VEGF. Stiamo ora continuando gli studi
per capire come un “microambiente angiogenico” influenzi la risposta alla terapia con
l’obiettivo di ottimizzare i trattamenti di combinazione degli inibitori dell’angiogenesi con la
chemioterapia.
Modelli preclinici di tumore ovarico derivati da pazienti per studi
farmacologici
La classificazione del carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è stata recentemente rivisitata sulla
base di caratteristiche morfologiche e genetiche molecolari distinte. Un progetto che coinvolge
il laboratorio da diversi anni è la caratterizzazione e continua messa a punto di modelli tumorali
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derivati da pazienti con EOC e trapiantati nel topo nudo (Xeno-HOC). La messa a punto di una
casistica di Xeno-HOC, - affiancata da una banca di campioni biologici da questi ottenuta - di
cui sono note le caratteristiche istopatologia e molecolari, in associazione alle modalità di
progressione della malattia e alla risposta farmacologia, fornisce modelli ad hoc per studiare
nuovi interventi farmacologici. Come esempio, questi modelli sono utilizzati per indagare
l’attività antiangiogenica e antitumorale di nuovi farmaci. Abbiamo dimostrato che il
bevacizumab, l’anticorpo anti-VEGF, è attivo sugli Xeno-HOC in combinazione con la
chemioterapia e che la risposta degli Xeno-HOC è etereogenea. Ora si sta studiando come la
sensibilità/resistenza alla chemioterapia e gli schemi di trattamento possano influenzare la
risposta alle terapie di combinazione con inibitori dell'angiogenesi. Parallelamente sono in corso
studi per capire i meccanismi alla base della resistenza e adattamento alla terapia
antiangiogenica e per identificare indicatori molecolari in grado di stratificare i tumori
responsivi/non responsivi.
Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico
La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi è un fattore prognostico importante sia nelle forme
in stadio precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare i
meccanismi molecolari della diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico, sono stati messi
a punto modelli derivati da carcinoma ovarico umano trapiantati nella bursa (xenograft
ortotopico) che esprimono luciferasi (bioluminescenza) e disseminano nella cavità peritoneale di
topi immunodeficienti. I livelli di VEGFC solubile, il fattore principale che stimola la
formazione dei vasi linfatici, misurati nel plasma e nell’ascite dei topi portatori di carcinoma
ovarico, correlano con la crescita tumorale (misurata mediante immagine di fluorescenza ottica
del tumore) e con l’invasione dei linfonodi e degli organi della cavità peritoneale. VEGFC
secreto dal tumore ne stimola la progressione mediante meccanismi autocrini e paracrini. Sono
in corso studi con inibitori selettivi del segnale mediato da VEGFC ai recettori (VEGF/VEGFR
pathway) volti ad agire sulla crescita e la metastatizzazione del modello di carcinoma ovarico.
Biomarcatori per la diagnosi precoce del carcinoma duttale pancreatico
L'adenocarcinoma pancreatico (PDAC) è tra i tumori con peggior prognosi a causa di una
sintomatologia iniziale aspecifica che viene evidenziato in fase avanzata. Identificare i
biomarcatori che predicano il rischio di sviluppare tumore o permettano di diagnosticarlo nelle
prime fasi della malattia è quindi di fondamentale importanza. Di particolare rilevanza per la
diagnosi e la terapia del PDAC è una peculiare reazione stromale desmoplastica caratterizzata
da sintesi e rimodellamento della matrice extracellulare. Sono in corso studi volti a: a)
investigare il rimodellamento della matrice extracellulare (sintesi, organizzazione,
degradazione) durante la progressione del PDAC; b) identificare molecole solubili associate alla
matrice extracellulare nel plasma di pazienti e in modelli preclinici di PDAC; c) validare tali
molecole come potenziali indicatori prognostici e di risposta alla terapia.
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up
Meccanismi molecolari dell’atrofia muscolare associata a tumore
L’atrofia muscolare consiste nel graduale depauperamento del tessuto muscolare e si
accompagna a varie condizioni fisiologiche (per esempio, il digiuno) e patologiche (per
esempio, il diabete, il cancro). Un aumentato catabolismo proteico e un diminuito anabolismo a
livello del tessuto muscolare conducono all’atrofia muscolare. Per cachessia si intende un
depauperamento del tessuto muscolare, adiposo e osseo che spesso si accompagna a malattie
croniche, tra cui il cancro o lo scompenso cardiaco, e che conduce a morte i pazienti. Il nostro
laboratorio è interessato a identificare nuovi pathway a livello muscolare che possano essere
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modulati farmacologicamente per bloccare la cachessia muscolare associata ai tumori e così
allungare e migliorare la vita dei pazienti. Nel 2013, abbiamo settato le condizioni per studiare
la cachessia in due modelli murini portatori di colon adenocarcinoma (C26) o Lewis Lung
Carcinoma (LLC), e dissezionati da essi muscoli cachettici su cui sono state condotte gene
expression analysis a confronto con muscoli sani. I pathway identificati sono motivo di
approfondimento della presente attività di ricerca.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica nasce dall’esigenza sempre più urgente
di fornire un riferimento metodologico alla ricerca clinica e traslazionale, particolarmente in
ambito oncologico.
L'affacciarsi di farmaci con meccanismi d'azione differenti dai chemioterapici tradizionali nello
scenario delle terapie oncologiche pone nuovi problemi metodologici per quanto riguarda la
scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica.
Emerge quindi la necessità di un esame critico dei modelli esistenti e la considerazione di tutti
gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai
metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla validazione di nuove
tecnologie e metodi di laboratorio.
Da qui l'esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico' con la ricerca
preclinica, per costruire il razionale farmacologico per l'individuazione delle molecole più
interessanti, la scelta del dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più
adatti alla valutazione dell'attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di
conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli studi di attività, dall'utilizzo della
randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai
disegni di discontinuazione e di tipo adattativo.
Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la
caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto
rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell'individualizzazione dei trattamenti. C’è inoltre molta
incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e l'implementazione delle
tecnologie genomiche negli studi clinici ed è necessario riuscire a migliorare la metodologia e
ad anticipare la valutazione dei biomarcatori già nelle fasi precoci di ricerca così da permettere
che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla produzione di
conoscenze sul ruolo predittivo dell'attività clinica dei trattamenti in studio.
Infine tematiche di estrema importanza riguardano la sintesi critica e la disseminazione dei
risultati, obiettivi che richiedono aggiornamento e sviluppo di una metodologia appropriata.
Il laboratorio svolge attività di formazione e supporta gli aspetti metodologici di vari progetti
gestiti all’interno del dipartimento di oncologia. In particolare, cura vari corsi teorico-pratici, di
perfezionamento e master in metodologia della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche e nella
produzione di linee guida in oncologia.
Il laboratorio, attraverso l’Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di
Linee Guida, dal 2012 supporta l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) dal punto
di vista metodologico nella produzione e stesura di linee guida.
Le linee guida AIOM sono andate a coprire nel tempo tematiche non solo d’organo ma anche
trasversali (neoplasie dell’anziano), o inerenti terapie di supporto, sempre più impiegate nella
gestione del paziente neoplastico. Con l’aggiornamento delle linee guida AIOM si è cercato di
risolvere un limite evidente delle stesse, consistenti nella mancanza di u niformità stilistica ma
soprattutto nell’utilizzo di metodi di analisi della letteratura non omogenei tra le varie linee
guida. L’obiettivo è stato ed è quello di ricondurre ad un solo grading i livelli di evidenza
derivanti dalla valutazione della qualità della letteratura che sottende le raccomandazioni
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cliniche. Per questo è stata adottata una metodologia condivisa, quale quella proposta dallo
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), e una metodologia moderna,
sufficientemente dettagliata e analitica, come il GRADE.
L’unità è inoltre impegnata nell’update 2014 della “Guida all’uso clinico dei biomarcatori in
Oncologia 2010” in collaborazione con il Professor Massimo Gion e il Centro Regionale
Indicatori Biochimici di Tumore di Venezia (CRIBT)
Altre attività dell’unità sono diversi progetti di revisione sistematica e meta-analisi della
letteratura scientifica, in particolar modo sul tumore del polmone non a piccole cellule e sui
farmaci biosimilari.
Il laboratorio, attraverso l’Unità di Statistica Computazionale, ha migliorato le sue conoscenze
di calcolo statistico; questo perché nell’era della medicina personalizzata sarà richiesta una
maggiore efficienza alla metodologia applicata, dagli studi osservazionali alle meta-analisi;
tecniche adattative e bayesiane sono state identificate come strumenti necessari alla futura
ricerca clinica; la simulazione di dati è stata applicata per la stima di parametri statistici (e.g.:
hazard ratio) e per lo studio dell’endpoint Survival-Post-Progression.
Laboratorio di Ricerca Clinica
Il Laboratorio di Ricerca Clinica, già Laboratorio di Clinical Trials, è attivo dal 2006 e ha
ereditato l’esperienza quasi trentennale maturata dall’Istituto nella conduzione di studi clinici in
oncologia.
Il Laboratorio ha negli anni ampliato e adattato la propria struttura così da essere in grado di
pianificare, organizzare e coordinare studi clinici sperimentali ed osservazionali avendo in
organigramma statistici, data manager, informatici e monitor locali. Unisce quindi missione ed
identità di una struttura di ricerca no-profit ad alti standard di qualità. E’ infatti presente
un’Unità di Assicurazione della Qualità ed è stato sviluppato internamente e validato da una
struttura esterna un sistema elettronico di registrazione/randomizzazione e di raccolta dati.
Gli studi vengono condotti in collaborazione con network nazionali ed internazionali di
ricercatori. Le malattie oncologiche di maggior interesse comprendono il tumore gastrico,
polmonare, colo-rettale e del distretto testa-collo. A fianco di queste aree, il Laboratorio ha
sviluppato in parallelo una grossa esperienza in campo oftalmologico.
Patologie Oncologiche
Carcinoma della mammella
Il carcinoma della mammella colpisce una donna su otto nell'arco della vita. Nel sesso
femminile è il tumore più frequente rappresentando il 29% di tutti i tumori ed è la prima causa
di mortalità per cancro, con un tasso di mortalità pari al 16% di tutti i decessi per causa
oncologica. Ogni anno in Italia vengono diagnosticati 48.000 nuovi casi.
I fattori di rischio per lo sviluppo del cancro al seno sono l'età (più del 75% dei casi colpisce
donne sopra i 50 anni), la familiarità (circa il 5-7% delle donne con tumore al seno ha più di un
familiare stretto con questa patologia), l’elevata quantità di estrogeno, l'obesità e il fumo. Le
mutazioni del geni BRCA1 e il BRCA2 sono responsabili del 50% circa delle forme ereditarie
di cancro del seno.
L'intervento chirurgico è il trattamento di scelta; attualmente si adottano procedure conservative
in tutti i casi ove sia possibile. Gli studi hanno infatti dimostrato che non vi è aumento di
mortalità in caso di trattamenti conservativi, se associati a radioterapia e terapia adiuvante. Le
terapie farmacologiche includono l'ormone-terapia nei pazienti positivi ai recettori per gli
estrogeni (70% dei casi), la chemioterapia, il trattamento con l'anticorpo monoclonale anti Her2
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(trastuzumab) nei pazienti con tumore positivo per Her2. Il carcinoma al seno in cui sono
assenti i recettori dell'estrogeno, del progesterone e Her2, detto triplo negativo, è una forma di
tumore aggressiva, non responsiva alle terapie convenzionali.
Nel corso del 2013 sono entrati in fase di attivazione due studi condotti in pazienti con tumore
al seno triplo-negativo.
STUDIO PAINTER (Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating
tolerability of Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an unselected
population of female patients with metastatic breast cancer)
Terapie che offrono un beneficio di sopravvivenza sono molto richieste per il trattamento delle
donne colpite da cancro metastatico della mammella e già pesantemente trattate. Eribulina
mesilato è un nuovo inibitore dinamico dei microtubuli, analogo sintetico del macrolide naturale
marino Halicondrina B presente in numerose spugne dei generi Halicondria ed Axinella.
Eribulina lega i filamenti di tubulina a livello di un sito diverso da quello di tutti gli altri farmaci
che interferiscono con la tubulina, bloccando la crescita e la polimerizzazione dei microtubuli e
favorendo la formazione di aggregati tubulinici non funzionali all’interno delle cellule tumorali.
La molecola si è dimostrata capace di migliorare la sopravvivenza globale delle pazienti già
pretrattate per cancro metastatico della mammella, rispetto al trattamento di scelta del medico
curante e sulla base di questi risultati Eribulina ha ricevuto il parere positivo alla
commercializzazione per il trattamento di terza linea del carcinoma mammario localmente
avanzato o metastatico.
Il progetto, in collaborazione con l’Oncologia dell’Ospedale Fatebenefratelli di Milano, prevede
uno studio di fase IV, multicentrico, interventistico, a singolo braccio per la valutazione della
tollerabilità dell’eribulina e della sua associazione con alcuni polimorfismi in una popolazione
non selezionata di donne con tumore mammario metastatico. Lo studio andrà a valutare
l’incidenza, la severità e la durata di tutti gli eventi avversi comparsi durante il trattamento con
eribulina, con particolare attenzione agli eventi più comuni riportati in studi clinici precedenti
(astenia/fatigue, neutropenia, alopecia, nausea, neuropatia periferica e costipazione). In
particolare sarà effettuata, tramite un’analisi farmacogenetica, una valutazione dell’associazione
tra una serie di polimorfismi selezionati e la neuropatia periferica di qualsiasi grado, nelle
pazienti che svilupperanno neurotossicità. Anche la qualità di vita durante il trattamento,
l’intensità della dose, la durata del trattamento e la sopravvivenza globale saranno oggetto di
valutazione.
E’ previsto l’arruolamento di 200 pazienti con tumore mammario metastatico in trattamento con
Eribulina secondo le indicazioni autorizzate.
Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico Coordinatore nella seduta di Dicembre 2013. E’
ora in corso di definizione la parte amministrativa e si prevede a febbraio - marzo 2014 di
cominciare la sottomissione dello studio nei 22 centri distribuiti sul territorio nazionale.
STUDIO TRIPLE NEGATIVE (A multicenter, single-arm, phase II study to evaluate
the activity of pre-operative zolendronate in triple negative breast cancer patients,
according to p53 level)
E’uno studio multicentrico, italiano, a braccio singolo, di fase II, per il quale è previsto un
reclutamento di circa 40 pazienti e che è in fase di attivazione
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Lo scopo di questo studio è valutare l’attività antitumorale dello zoledronato somministrato
prima dell'intervento chirurgico in pazienti con caratteristiche prognostiche favorevoli e
sfavorevoli, definite in base alla espressione di p53 mutata.
Il carcinoma del seno triplo negativo è una forma di tumore particolarmente aggressiva, non
responsiva alle terapie standard, per la quale è necessario identificare potenziali bersagli e nuovi
target molecolari verso cui la terapia possa indirizzarsi. La ricerca di nuovi trattamenti è
possibile anche tramite indagini molecolari sui campioni di tessuto tumorale che permettano di
trovare le caratteristiche utili per selezionare i pazienti responsivi.
Lo zoledronato è un bifosfonato correntemente utilizzato per prevenire le complicazioni ossee
nei pazienti affetti da tumore e alcuni studi clinici suggeriscono che esso potrebbe avere
un’attività antitumorale per il carcinoma del seno, attraverso l’inibizione del pathway del
mevalonato, implicato nella progressione del tumore.
L'attività antitumorale dello zoledronato è valutata in termini di riduzione dell'espressione nel
tessuto tumorale della molecola Ki67, che è utilizzata come marcatore surrogato dell'efficacia
del trattamento. Obiettivi secondari sono la valutazione della risposta al trattamento valutata
secondo i criteri RECIST, la valutazione della compliance al trattamento e della tollerabilità e
sicurezza del farmaco.
Carcinoma gastrico
Nonostante il calo di incidenza, il carcinoma gastrico rappresenta una delle neoplasie più
frequenti nel mondo occidentale, ed è al secondo posto nel mondo per mortalità con il 12.1% di
decessi legati a tumori.
La prognosi è sfavorevole se il tumore non viene diagnosticato in una fase molto precoce. Nei
paesi occidentali la sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 20%, ma ad esempio in Giappone, in
cui lo screening è diffuso questa risulta superiore al 60%.
La resezione chirurgica rimane l'unico trattamento potenzialmente curativo, anche se dopo
l’intervento il tasso di recidiva rimane alto. La prognosi dei pazienti sottoposti a chirurgia
radicale è legata principalmente all’estensione della malattia e lo stadio patologico rappresenta
attualmente l’unico fattore prognostico certo per discriminare pazienti ad alto e basso rischio di
ripresa.
Il beneficio della chemioterapia adiuvante la chirurgia è tutt’ora oggetto di discussione,
nonostante cinque metanalisi di studi randomizzati di confronto tra chemioterapia verso solo
chirurgia abbiano confermato un beneficio statisticamente significativo, sebbene di entità
moderata, a favore del trattamento chemioterapico. Attualmente quattro tipi di farmaci
citotossici vengono utilizzati per il cancro gastrico: fluoropirimidina, composti a base di platino,
taxani e irinotecan. Basandosi sul potenziale ruolo della radioterapia nel migliorare il controllo
regionale, numerosi studi hanno esplorato il ruolo dell’associazione radio-chemioterapia, ma
l’applicazione di una chirurgia non adeguata non ha permesso di arrivare a conclusioni certe.
Infatti, nel corso dell’ultimo decennio diversi studi hanno mostrato l’influenza negativa del
sotto-trattamento chirurgico sulla sopravvivenza.
Nel corso del 2013 sono terminati due studi condotti in pazienti con tumore gastrico.
STUDIO ITACA-S (Intergroup Trial in Adjuvant Chemotherapy for Adenocarcinoma
of the Stomach)
ITACA-S è studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di superiorità, di fase III.
Obiettivo era quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime fluorouracile/leucovorin
verso un trattamento sequenziale di campto con fluorouracile/leucovorin seguito da taxotere e
cisplatino (come terapia adiuvante per l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione
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gastroesofagea operato radicalmente. Indicatore primario di efficacia era la sopravvivenza libera
di malattia.
Lo studio, sponsorizzato dall’IRCCS - Istituto Mario Negri e condotto in più di 120 centri
sperimentali italiani, ha reclutato dal febbraio 2005 all’agosto 2009 un totale di 1106 pazienti.
Con un tempo mediano di osservazione pari a 57 mesi, sono state osservate 483 morti e 581
pazienti sono recidivati e/o morti. I risultati dello studio hanno confermato l’alto tasso di
sopravvivenza globale (63% a 3 anni) e sopravvivenza libera da malattia (45% a 5 anni).
Nonostante ciò lo studio non è riuscito a evidenziare un beneficio per i pazienti che hanno
ricevuto un trattamento chemioterapico più intensivo e quindi gravato da una maggiore tossicità.
I risultati dello studio verranno pubblicati su una rivista internazionale nel corso del 2014.
ITACA-S 2 (Intergroup Trial in Adjuvant Chemotherapy for Adenocarcinoma of the
Stomach): Comparison of the efficacy of a pre-operative versus a post-operative
chemotherapy treatment in patients with operable gastric cancer and assessment of the
benefit of a post-operative chemo-radiotherapy
Forti dell’esperienza maturata con lo studio ITACA-S lo stesso gruppo collaborativo ha avuto
un finanziamento all’interno dei Bandi AIFA 2008 per la Ricerca Indipendente per avviare un
nuovo studio sempre inerente il carcinoma gastrico.
Tale studio, denominato ITACA-S 2, è multicentrico, randomizzato, in aperto, con disegno
fattoriale, di superiorità, di fase III, condotto in pazienti con conferma istologica di
adenocarcinoma gastrico localizzato, che sia considerato operabile.
Il progetto prevedeva due randomizzazioni indipendenti, che davano luogo a due sottostudi,
rispondenti a due differenti quesiti e con indicatore differente: confrontare l'efficacia in termini
di sopravvivenza globale di un trattamento chemioterapico peri-operatorio (3 cicli somministrati
prima dell’intervento chirurgico e 3 cicli dopo la chirurgia) rispetto ad un trattamento postoperatorio, e confrontare l'efficacia in termini di sopravvivenza libera da recidiva locale di un
trattamento chemio-radioterapico post-operatorio verso nessun altro trattamento. Il numero di
pazienti da arruolare previsto era di circa 1000 per il primo sottostudio e circa 450 nel secondo.
Purtroppo lo studio è stato precocemente interrotto nel dicembre 2013 a causa dell’insufficiente
tasso di arruolamento. Si sta provvedendo alla raccolta dei dati dei pazienti randomizzati per
valutare l’opportunità di una pubblicazione.
Tumori del polmone
Con oltre 1.6 milioni di nuovi casi diagnosticati ogni anno, il tumore al polmone è la prima
causa di morte per cancro nel mondo. In Italia si stima un’incidenza annuale di tumore
polmonare di circa 34.000 casi nelle persone fino agli 84 anni di età. La mortalità annuale è di
27.500 persone all'anno (di cui circa 22.000 uomini e 5.500 donne), rappresentando la prima
causa di morte oncologica negli uomini e la seconda nelle donne, dopo il carcinoma al seno.
Infatti, la diagnosi di questi tumori è generalmente formulata quando la malattia è in fase
avanzata e si associa a tassi molto bassi di sopravvivenza.
Ai fini terapeutici e prognostici, i carcinomi polmonari vengono divisi in due grandi gruppi:
‐ Il carcinoma polmonare a piccole cellule di origine neuroendocrina
‐ I carcinomi polmonari non a piccole cellule, che rappresentano l’85% dei casi di carcinoma
polmonare, sono ulteriormente suddivisi in quattro sottotipi istologici di diverso significato
prognostico.
Il fumo è responsabile dell’insorgenza di circa l’85% di tutti i tumori maligni del polmone.
Altre cause implicate nella sua genesi sono il fumo passivo, l’amianto, l’inquinamento dell’aria
dovuto alle polveri sottili e le radiazioni radioattive. E’ stato ipotizzato anche il ruolo di alcuni
geni (come quello codificante per il fattore di crescita epidermico) che sono diventati bersagli
per nuovi farmaci.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Ed è proprio con lo sviluppo dei farmaci a target specifico che la strategia terapeutica, che in
precedenza prevedeva uno stesso trattamento per tutti i pazienti, sarà sostituita da un approccio
che tenga conto della caratterizzazione molecolare del tumore per scegliere la terapia più
appropriata per ciascun paziente.
Nell’anno 2013 sono stati chiusi due studi clinici in pazienti con tumore del polmone non a
piccole cellule in stadio avanzato - lo studio Tailor e lo studio Acetilcarnitina.
STUDIO TAILOR (Ottimizzazione dell’erlotinib per il trattamento di pazienti con tumore del
polmone avanzato non a piccole cellule: uno studio italiano randomizzato).
Lo studio Tailor, iniziato nel settembre 2007, è uno studio multicentrico, randomizzato di fase
III, di superiorità, riguardante l’ottimizzazione del trattamento di seconda linea in pazienti con
carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato. L’introduzione di farmaci rivolti
a bersagli molecolari specifici ha suggerito la possibilità di studiare la loro efficacia in base alle
caratteristiche molecolari della cellula tumorale, in particolare in base allo stato mutazionale e
all’espressione del fattore di crescita epidermico. Una terapia personalizzata guidata da
caratteristiche molecolari può permettere l’ottimizzazione non solo del trattamento (più efficace
e meno tossico), ma anche delle risorse e dei costi della terapia. L’erlotinib, un inibitore delle
tirosin-kinasi è stato registrato per il trattamento nei pazienti con fattore di crescita epidermico
mutato, ma al momento dell’inizio dello studio non si avevano ancora evidenze certe di quale
fosse la sua efficacia nella popolazione generale e nei pazienti privi di mutazioni di fattore di
crescita epidermico e non era stato stabilito quale fosse la terapia migliore per questi pazienti.
Lo scopo dello studio Tailor è stato quello di confrontare l’efficacia di erlotinib e docetaxel
come trattamento di seconda linea in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole
cellule privi di mutazioni negli esoni 19-21 del fattore di crescita epidermico. Lo studio,
conclusosi nel febbraio 2013, ha evidenziato che la chemioterapia classica con docetaxel è più
efficace del trattamento con erlotinib in termini sia di sopravvivenza globale che di
sopravvivenza libera da progressione. La sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 8.2
mesi con docetaxel e 5.4 mesi con erlotinib, mentre la sopravvivenza libera da progressione
mediana pari a 2.9 mesi con docetaxel contro 2.4 mesi con erlotinib.
Questo studio è l’unico finora condotto con gli inibitori delle tirosin-kinasi in grado di dare una
risposta a quale sia il trattamento migliore nei pazienti con EGFR non mutato in una
popolazione costituita per intero da pazienti privi di mutazione di EGFR e caratterizzati per le
mutazioni negli esoni 19-21 del fattore di crescita epidermico.
STUDIO ACETILCARNITINA (Acetil-L-carnitina in combinazione a chemioterapia a base di
cisplatino come trattamento di prima linea in pazienti affetti da tumore del polmone non a
piccole cellule in stadio avanzato o metastatico).
Nel luglio 2011 è iniziato l’arruolamento per uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio
cieco, controllato con placebo, di fase III in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole
cellule in stadio avanzato o metastatico. Questa sperimentazione vuole valutare l’effetto della
combinazione della acetilcarnitina a chemioterapia a base di cisplatino come trattamento di
prima linea in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato o
metastatico. L’acetilcarnitina permette il trasporto degli acidi grassi a lunga catena dal citosol
cellulare ai mitocondri e la produzione di energia in forma di ATP, attraverso il ciclo di Krebs e
la fosforilazione ossidativa, ed è inoltre coinvolta nella acetilazione di proteine quali la tubulina,
nella sintesi dell’acetilcolina e dei fosfolipidi di membrana.
Alcuni studi recenti dimostrano come le alterazioni del metabolismo energetico siano un
hallmark della cellula tumorale e la sua modulazione costituisca un nuovo approccio terapeutico
per il potenziamento dell'efficacia dei trattamenti farmacologici. Dati preclinici suggeriscono
RAPPORTO ATTIVITA’
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che l’acetilcarnitina potrebbe avere un ruolo neuroprotettivo riducendo la tossicità dei composti
a base di platino e potrebbe incrementare la loro attività.
L’obiettivo di questo studio è valutare se l’acetilcarnitina sia in grado di migliorare la
sopravvivenza libera da tossicità e, in particolare, possa ridurre la neurotossicità associata al
platino. Infatti, se la tossicità dei trattamenti può essere giustificata in pazienti che ricevono un
trattamento chemioterapico con intento curativo, essa risulta meno giustificabile in pazienti con
tumore metastatico, in cui l’obiettivo è di tipo palliativo e di ottimizzazione della qualità di vita.
Purtroppo nel novembre 2012, l’arruolamento dello studio è stato chiuso precocemente dopo
107 randomizzazioni a causa della difficoltà incontrate da parte dei centri sperimentali. Nel
2013 è continuato il periodo di osservazione dei pazienti. La chiusura dello studio è prevista per
aprile 2014.
Mesotelioma pleurico Maligno
Il mesotelioma pleurico maligno è una forma tumorale relativamente rara e molto aggressiva
che origina dal mesotelio. Tra tutte le forme di mesotelioma maligno quello pleurico è il più
frequente, rappresentando da solo circa l’80% di tutti i mesoteliomi. L’incidenza di questa
neoplasia appare in crescita in tutto il mondo con circa 2.2 casi per milione di abitanti. Il fattore
di rischio principale per lo sviluppo del mesotelioma è l’esposizione all’amianto. L’amianto di
per sé non è un agente mutageno, ma è in grado di favorire l'auto-fosforilazione del fattore di
crescita epidermico attivando la via proliferativa delle RAS-MAP chinasi. Le forme cristalline
contenenti anche ferro sono in grado di catalizzare la sintesi di specie reattive dell'ossigeno che
sono cancerogene.
Purtroppo molto spesso si giunge alla diagnosi quando la malattia è già in fase avanzata, sia
perché i sintomi clinici vengono sottovalutati o misconosciuti, sia perché è difficile correlarli
con un’esposizione avvenuta molti anni prima.
ATREUS – (studio di fase II sull’attività della trabectedina in pazienti con mesotelioma
pleurico maligno (MPM) di tipo epitelioide pretrattato o con tipo sarcomatoide/misto)
Attualmente non è disponibile alcuna terapia di seconda linea per il MPM in ricaduta dopo
terapia di prima linea, ad eccezione dei pazienti che hanno mostrato risposta al regime di prima
linea a base di platino derivati e pemetrexed per un periodo di almeno sei mesi; nel qual caso
esiste la possibilità che il re-challenge con la stessa terapia risulti efficace. Viceversa, i
mesoteliomi con quadro istologico di tipo sarcomatoide o bifasico sono normalmente resistenti
al trattamento sovra menzionato, e una terapia di prima linea che risulti efficace in questi istotipi
rappresenta tuttora un bisogno insoddisfatto.
Trabectedina è un farmaco che si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione
del N2 della guanina. Inoltre, interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e
promotore-dipendente. In considerazione delle evidenze cliniche e precliniche che indicano la
sua possibile efficacia contro tumori poco sensibili alla chemioterapia tradizionale, è stato
considerato opportuno valutare la sua attività nel MPM. Il meccanismo d’azione della
trabectedina presenta diverse peculiarità, tra cui un impatto sui processi flogistici che giocano
un ruolo importante nella patogenesi di tumori come il MPM. Queste caratteristiche saranno
oggetto di valutazione in una serie di indagini traslazionali
ATREUS è uno studio di fase II non randomizzato multicentrico in pazienti con MPM
inoperabile di tipo epitelioide pretratti con pemetrexed e platino derivati, o con istotipo
sarcomatoide o bifasico naïve oppure pretrattati. Il sample size previsto è 79 pazienti di cui, 62
con MPM di tipo epitelioide e 17 con MPM di tipo sarcomatoide o misto.
Lo studio ha come obiettivo primario la valutazione dell’attività di trabectedina in pazienti con
MPM di tipo epitelioide in ricaduta dopo trattamento con pemetrexed e derivati del platino Gli
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obiettivi secondari comprendono le valuzioni dell’attività di trabectedina in pazienti con MPM
di tipo sarcomatose o bifasico e della sua tollerabilità e sicurezza d’impiego. Saranno inoltre
studiati gli effetti di trabectedina su alcuni marker biologici del MPM.
Lo studio ha cominciato l’arruolamento a Luglio 2013 e, nonostante la rarità del tumore, ha già
arruolato 18 pazienti nei due centri attivi. In parallelo all’inizio dello studio, è stato presentato
un emendamento al protocollo ampliando la parte di ricerca traslazionale che ora prevede la
valutazione degli effetti di trabectedina sui miRNA circolanti, le proteine del gruppo HMGB1 e
i monociti precursori di macrofagi tissutali. Per misurare gli effetti antiflogistici di trabectedina
è stata inserita anche una scheda di valutazione del dolore e dell’uso dei farmaci analgesici.
Carcinoma del colon
Il tumore del colon-retto è dovuto alla proliferazione incontrollata delle cellule della mucosa che
riveste questo organo. C'è anche chi distingue tra tumore del colon vero e proprio e tumore del
retto, ovvero dell'ultimo tratto dell'intestino, in quanto essi possono manifestarsi con modalità e
frequenze diverse. I sintomi più comuni sono sanguinamento rettale, anemia accompagnati a
volte dalla perdita di peso e modifica della regolarità intestinale.
Nei Paesi occidentali il cancro del colon-retto rappresenta il terzo tumore maligno per incidenza
e mortalità dopo quello della mammella nella donna e quello del polmone nell'uomo.
La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è sempre più frequente a partire dai 60 anni,
raggiunge il picco massimo verso gli 80 anni e colpisce in egual misura uomini e donne. Per tale
motivo è consigliata la prevenzione a partire dai 50 fino ai 75 anni di età.
Negli ultimi anni si è assistito a un aumento del numero di tumori, ma anche a una diminuzione
della mortalità, attribuibile soprattutto a un'informazione più adeguata, alla diagnosi precoce e a
miglioramenti nel campo della terapia.
Il Laboratorio per questa patologia ha in essere tre studi clinici:
Fattori prognostici in pazienti con carcinoma al colon-retto in stadio avanzato
E’ uno studio multicentrico, a braccio singolo, di fase II che ha come scopo quello di valutare
l’efficacia del trattamento con leucovorin, fluoro-uracile e irinotecan (FOLFIRI) e cetuximab
somministrato come trattamento di prima linea in pazienti con tumore avanzato del colon retto
caratterizzati da K-RAS non mutato. In particolare verrà valutato il valore prognostico delle
mutazioni di PTEN e dell’amplificazione genica del fattore di crescita epidermico nel
determinare la sopravvivenza libera da progressione di FOLFIRI e cetuximab.
Gli indicatori secondari dello studio sono la sopravvivenza globale, la percentuale di risposta
tramite i criteri RECIST, la qualità di vita dei pazienti valutata tramite un questionario QLQC30.
Lo studio, sponsorizzato dalla regione Lombardia, ha coinvolto circa 8 centri lombardi e ha
visto l’arruolamento di circa 50 pazienti KRAS non mutati in circa 36 mesi. Lo studio è in via di
pubblicazione.
TOSCA (Studio randomizzato per valutare la durata del trattamento con il regime
FOLFOX-4 o XELOX (3 verso 6 mesi) / bevacizumab come terapia adiuvante per
pazienti con tumore del colon in stadio II ad alto rischio/III)
Nel giugno 2007 è iniziato il reclutamento di uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in
aperto, di fase III, di non inferiorità il cui scopo è identificare la migliore strategia terapeutica
adiuvante la chirurgia in pazienti con tumore al colon di stadio II/III radicalmente operati.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Questo studio è finanziato da un bando per la ricerca Indipendente AIFA del 2005 ed Il
promotore è la Fondazione Giscad per la cura dei Tumori.
In accordo al disegno fattoriale questo protocollo consiste in due studi indipendenti tra loro che
seguono differenti schemi di randomizzazione e specifici criteri di eleggibilità, di seguito
denominati ”studio di durata” e “studio BEV”.
Il paziente che viene randomizzato nello studio di durata, se soddisfa i criteri di elegibilità per lo
studio BEV, potrà essere randomizzato a ricevere o non ricevere Bevacizumab in aggiunta alla
sola chemioterapia con FOLFOX-4.
Gli obiettivi primari sono quindi valutare se il regime FOLFOX-4 condotto per 3 mesi è in
grado di ottenere una sopravvivenza libera da ricaduta non inferiore a quella ottenibile con
FOLFOX-4 per 6 mesi e valutare se il Bevacizumab associato al regime FOLFOX-4
indipendentemente dalla durata del trattamento sia superiore alla sola chemioterapia con
FOLFOX-4. A partire dal 2010 è stata data la possibilità di utilizzare il regime XELOX come
alternative al trattamento FOLFOX-4, solo per pazienti che non partecipano allo studio col
Bevacizumab.
Lo studio terminerà con il raggiungimento di circa 1270 eventi per lo studio di durata e 390
eventi per lo studio BEV. Al fine di raggiungere il numero previsto di eventi, nello studio di
durata sarà necessario arruolare 2860-4100 pazienti, a seconda della prevalenza delle
caratteristiche prognostiche del campione arruolato, mentre nello studio Bev sarà necessario
arruolare 430-620 pazienti.
L’arruolamento nello studio col bevacizumab è stato prematuramente chiuso nel dicembre 2010
in seguito ai risultati negativi degli studi NSABPC-08 e AVANT. I pazienti sono ancora seguiti
in follow-up.
Lo studio di durata ha terminato la fase di arruolamento nell’aprile del 2013 con un totale di
3759 pazienti.
534 pazienti partecipanti allo studio TOSCA hanno preso parte, previo apposito ulteriore
consenso informato, ad uno studio ancillare di farmacogenetica finalizzato a studiare 17
polimorfismi su 11 geni coinvolti nei meccanismi di azione e detossificazione dei farmaci in
studio (Oxaliplatino e 5-fluorouracile) per identificare quei pazienti che non danno risposte
ottimali in termini di disease free servival e quei pazienti maggiormente predisposti a soffrire di
effetti collaterali.
COMETS (Studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta
due differenti sequenze di terapia (Irinotecan/Cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs
FOLFOX-4 seguito da Irinotecan/Cetuximab) in pazienti portatori di tumore del colonretto metastatico trattati in prima linea di terapia con FOLFIRI/Bevacizumab)
In settembre 2009 è iniziato il reclutamento dello studio COMETS, uno studio clinico di fase III
randomizzato che vuole comparare l’efficacia ed il profilo di tossicità di due differenti sequenze
chemioterapiche per ottimizzare il trattamento di pazienti con tumore al colon metastatico
progredito dopo una prima linea con FOLFIRI e Bevacizumab.
Lo studio è supportato da AIFA all’interno del Bando per la ricerca Indipendente Anno 2006 ed
il promotore è la Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori. L’obiettivo primario dello studio è
comparare l’efficacia della sequenza chemioterapicha FOLFOX-4 seguito da Irinotecan +
Cetuximab verso la sequenza chemioterapica Irinotecan + Cetuximab seguito da FOLFOX-4 in
termini di tempo libero dalla progressione. Lo studio si chiuderà al raggiungimento di circa 101
eventi e a tal fine sarà necessario randomizzare circa 110 pazienti, numero pressoché raggiunto.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Carcinoma della testa e del collo
I tumori maligni della testa e del collo rappresentano circa il 5% di tutti i tumori maligni in
Italia; ogni anno si diagnosticano circa 12.000 nuovi casi, mentre sono più di 500.000 in tutto il
mondo.
Si tratta di un tumore maligno potenzialmente curabile se diagnosticato in una fase precoce.
Purtroppo, il 60% dei pazienti presenta malattia avanzata non operabile e una parte
considerevole dei pazienti recidiva. Il trattamento chemio-radioterapico è il trattamento standard
per i pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose localmente avanzato, mentre per i pazienti
resecabili il trattamento standard è la chirurgia e la radioterapia post-operatoria, con o senza
chemioterapia adiuvante.
Nel laboratorio sono attivi tre studi su questo tumore.
H&N07 (Chemioterapia neoadiuvante a base di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile
(TPF) seguita da radioterapia e chemioterapia concomitante o cetuximab a confronto
con radioterapia e chemioterapia concomitante o cetuximab in pazienti con carcinoma
a cellule squamose della testa-collo localmente avanzato. Studio randomizzato, di fase
III con disegno fattoriale)
Studio di fase III, randomizzato, multicentrico (coinvolge circa 60 Centri italiani), in aperto con
disegno fattoriale, rappresenta la prosecuzione di un precedente studio di fase II e ha come
promotore A.V.A.P.O. - Ricerche Venezia. Partecipano alla sperimentazioni pazienti affetti da
carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa-collo. La durata totale dello
studio è di circa 6 anni (4 anni di arruolamento + 2 anni di follow-up). Lo studio consiste di due
sottostudi indipendenti tra loro e ha lo scopo di valutare l’efficacia in termini di sopravvivenza
globale di un trattamento di chemioterapia neoadiuvante a regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5fluorouracile), seguita da un trattamento concomitante alla radioterapia a base di chemioterapia
o cetuximab. Si propone inoltre di valutare la tollerabilità del trattamento concomitante di
radioterapia e cetuximab rispetto al trattamento concomitante alla radioterapia di tipo
chemioterapico, preceduti o meno da chemioterapia neoadiuvante. L’arruolamento dello studio,
iniziato nel marzo 2008, si è concluso in data 2 aprile 2012 con un totale di 420 pazienti.
Attualmente lo studio prosegue con il follow-up fino al raggiungimento del numero di eventi
previsti dal calcolo campionario. Si prevede di pubblicare i risultati finali dello studio nel 2014.
TPF (Studio di fase II con schema TPF preoperatorio in carcinomi del cavo orale
localmente avanzati, con l’obiettivo di incrementare la percentuale di risposte complete
patologiche)
Studio di multicentrico, a braccio singolo, di fase II, promosso dall’IRCCS – Fondazione
“Istituto Nazionale Tumori” di Milano. Sono candidabili pazienti affetti da carcinoma
spinocellulare del cavo orale localmente avanzato, suscettibile di intervento chirurgico, in
condizioni cliniche tali da poter effettuare una chemioterapia preoperatoria e che presentino
caratteristiche di malattia che possano essere predittive di risposta alla terapia (proteina p53
funzionale e/o una bassa espressione di beta tubulina). I pazienti sono trattati con 3 cicli di
chemioterapia a regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile) ed eseguiranno poi un
intervento chirurgico di rimozione della malattia. In caso vi siano determinate caratteristiche
istologiche, il paziente potrà essere sottoposto o meno a radioterapia dopo l'intervento. Lo studio
mira a valutare la percentuale di risposte patologiche complete all’intervento chirurgico dopo il
trattamento chemioterapico, valutando se il profilo molecolare della malattia possa aiutare nella
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2013
IRFMN
scelta del trattamento migliore, integrando o meno una chemioterapia citoriduttiva alla terapia
standard chirurgica.
Lo studio, iniziato nell’Aprile 2013, prevede il reclutamento di 67 pazienti, in un periodo di
circa 12-18 mesi, con un follow-up di 6 mesi. Attualmente 16 centri italiani hanno aderito allo
studio e sono stati reclutati 7 pazienti.
B490 (Cetuximab e Cisplatino con o senza Paclitaxel nel tumore testa e collo ricorrente
o metastatico)
E’ uno studio clinico di fase II-B il cui scopo è proporre un’alternativa al trattamento standard
(Cetuximab, Cisplatino e 5-Fluorouracile) meno tossico e non inferiore in termini di efficacia in
pazienti con tumore testa- collo ricorrente o metastatico. L’obiettivo dello studio è infatti
valutare se un trattamento con Cetuximab e Cisplatino sia almeno non inferiore a un trattamento
costituito da Cetuximab, Cisplatino e Paclitaxelin termini di tempo libero da progressione.
A giugno 2012 è iniziato il reclutamento dello studio che è sponsorizzato dall’IRCCS Istituto
Nazionale dei Tumori di Milano, ed prevede di randomizzare circa 200 pazienti per raggiungere
circa 164 eventi.
L’arruolamento è iniziato nel gennaio 2014 e sono stati finora arruolati 49 pazienti.
MUCOSITIS (Mucosite dolorosa al cavo orale durante trattamenti oncologici in
pazienti con tumore testa-collo: studio randomizzato in doppio cieco di confronto tra
sciaqui di morfina verso placebo nel ridurre l’uso sistematico di fentanyl o morfina)
E’ uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco a bracci paralleli per
valutare l’attività analgesica nella mucosite di una soluzione di morfina somministrata
attraverso sciacqui al cavo orale. La popolazione in studio è rappresentata da pazienti con
tumore testa-collo sottoposti a chemioradioterapia sia esclusiva che postoperatoria e che
sviluppino mucosite dolorosa dovuta al trattamento. I pazienti randomizzati riceveranno
sciacqui con una soluzione di morfina o placebo più dosi rescue di morfina orale quando
necessario. E’ previsto l’arruolamento di 140 pazienti in circa 15 centri sperimentali.
L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia analgesica dello sciacquo con morfina
versus placebo utilizzando come indicatore primario la differenza di oppioidi sistemici richiesti
per via orale o parenterale (morfina) e per via transdermica (fentanyl), espressi come dose di
morfina orale equivalente.
E’ previsto un sottostudio ancillare per valutare la farmacocinetica della morfina assunta
topicamente. A tale scopo saranno prelevati campioni di sangue venoso con l’intento di
misurare le concentrazioni plasmatiche di morfina assorbita attraverso la mucosa orale.
Lo studio è in fase di attivazione e prevede l’arruolamento dei primi pazienti nei primi mesi del
2014.
Sarcomi retroperitoneali
I sarcomi dei tessuti molli retroperitoneali sono patologie oncologiche rare e rappresentano il
10-15% dei casi di sarcomi dei tessuti molli che a loro volta rappresentano l’1-3% di tutti i casi
di tumori. I sarcomi retroperitoneali mostrano diversi istotipi, ma le forme predominanti di
questo distretto sono il leiomiosarcoma e il liposarcoma.
La chirurgia è il trattamento di elezione nelle forme localizzate, con, tuttavia, una percentuale
di ricomparsa della malattia molto elevata, dal momento che non sempre è possibile asportare
l’intera massa tumorale.
Pazienti con malattia metastatizzata o non operabile generalmente ricevono la chemioterapia.
Questa può essere indicata anche per i pazienti che hanno un tempo di recidiva molto breve,
anche se non vi è un’evidenza ufficiale a supporto di questa pratica al momento.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
La chemioterapia di prima linea consiste nella somministrazione di doxorubicina e/o ifosfamide
con una percentuale di risposta tra il 20 e il 50% dei pazienti anche se non vi è unanimità
sull’attività dell’ifosfamide nel leiomiosarcoma.
La trabectedina è particolarmente attiva nel leiomiosarcoma e liposarcoma ed è stato approvato
dall’EMA come chemioterapia di seconda linea nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli.
Questo farmaco si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione del N2 della
guanina; inoltre, interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e promotoredipendente.
TRAVELL
E’ uno studio di multicentrico, abraccio singolo, di fase II in pazienti affetti da leiomiosarcoma
e da liposarcoma ben differenziato/dedifferenziato del retroperitoneo. L’obiettivo primario dello studio è
valutare l’attività della trabectedina come seconda/ulteriore linea nei sarcomi retroperitoneali. Un altro
obiettivo di questo studio è quello di valutare il beneficio fornito dalla trabectedina nei sarcomi
retroperitoneali, in modo da supportare il processo decisionale multidisciplinare nella gestione dei
sarcomi in questa sede.
L’indicatore primario è la proporzione delle risposte definite attraverso il Growth Modulation Rate,
ovvero il rapporto tra la progressione libera da malattia dopo il trattamento con trabectedina e il tempo
alla progressione dopo la prima/precedente linea di trattamento in ogni singolo paziente.
Saranno effettuati studi a latere con lo scopo di definire le caratteristiche biologiche tumorali associate a
differenti tipologie di risposta a trabectedina in 15-20 pazienti che si sottoporranno ad intervento
chirurgico dopo trattamento con trabectedina.
Infine ai pazienti inclusi nello studio sarà somministrato un questionario per valutare il dolore correlato al
tumore e l’uso di farmaci antalgici. E’ previsto l’arruolamento di 95 pazienti in circa 20 centri
sperimentali. Lo studio sta ultimando l’iter autorizzativo.
Glioblastoma
Il glioblastoma è il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia. Colpisce
soprattutto, ma non solo, gli adulti (età mediana alla diagnosi di 64 anni), e si presenta
solitamente negli emisferi cerebrali.
Come tutti i tumori cerebrali, salvo rarissimi casi, non si espande oltre le strutture del sistema
nervoso centrale. La sopravvivenza è del 29% a 1 anno dalla diagnosi e del 3% a 5 anni, è
quindi un tumore a cattiva prognosi. Lo sviluppo di approcci terapeutici più efficaci per tale
patologia è fondamentale. L’attuale trattamento del glioblastoma include chirurgia, radioterapia
e chemioterapia. Il tumore è resistente a diversi approcci farmacologici, vista la difficoltà di
alcune molecole di attraversare la barriera emato-encefalcia o comunque di mantenere delle
concentrazioni efficaci nella sede tumorale.
Il laboratorio è coinvolto in due studi sul glioblastoma:
Studio multicentrico, italiano, randomizzato, non-comparativo, in aperto, di fase II per
valutare l’efficacia di Ortataxel e Fotemustina nel trattamento della recidiva di
glioblastoma.
Studio multicentrico, italiano, randomizzato, non-comparativo, in aperto, di fase II per valutare
l’efficacia di Ortataxel e Fotemustina nel trattamento della recidiva di glioblastoma. Ortataxel è
il farmaco sperimentale, un taxano di terza generazione che attraversa la barriera
ematoencefalica e non è substrato della “glicoproteina p”, responsabile dei meccanismi di
resistenza agli altri taxani. Fotemustina è il trattamento attualmente utilizzato in Europa per la
recidiva di glioblastoma.
I pazienti eligibili, saranno randomizzati a ricevere Ortataxel o Fotemustina con un rapporto 3:1;
lo studio è diviso in due fasi, nella prima fase saranno arruolati circa 50 pazienti, nella seconda
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l’arruolamento raggiungerà circa 90 pazienti totali. Alla fine di ogni fase i risultati ottenuti nel
braccio di calibrazione con Fotemustina saranno analizzati così da valutare l’adeguatezza del
campione arruolato; solo se tali risultati risulteranno consistenti con l’atteso, saranno analizzati
anche i dati del braccio sperimentale con Ortataxel. Non si passerà al secondo stadio, e quindi
l’arruolamento sarà bloccato dopo la prima fase, se il farmaco Ortataxel dimostrerà un’attività
inferiore all’atteso. L’obiettivo dello studio è di valutare l’efficacia di Ortataxel in termini di
sopravvivenza libera da progressione a sei mesi dalla randomizzazione. Ad oggi nello studio è
stato arruolato un paziente.
DENDR-STEM – (Studio di fase I sull’immunoterapia con cellule dendritiche caricate
con cellule gliali staminali in pazienti con recidiva di glioblastoma)
L’immunoterapia ha mostrato risultati promettenti in una serie di tumori quali il carcinoma
prostatico e il melanoma. Tuttavia, la capacità del tumore di eludere il sistema immunitario ne
limita grandemente l’efficacia. Il glioblastoma, il più letale dei tumori cerebrali, con una
sopravvivenza media di 15 mesi dalla diagnosi è un esempio di tale meccanismo di “fuga
immunitaria”. Alcuni studi hanno dimostrato che nel glioblastoma, una sottopopolazione
cellulare, denominata cellule tumorali simil-staminali (GSC) esprime caratteristiche tipiche
delle cellule staminali e contribuisce alla persistenza del tumore e alla sua resistenza a
condizioni sfavorevoli, quali l’ipossia. Pertanto, queste cellule sono un target ottimale per
incrementare l’efficacia dell’immunoterapia in questo tumore.
Lo studio DENDR-STEM ha come obiettivo la prima valutazione nell’uomo dell’attività
biologica, sicurezza e fattibilità di un’immunoterapia con cellule dendritiche rivolte contro le
GSC. Dati saranno raccolti su evidenze di risposta immunologica e su indicatori primari di
miglioramento della sopravvivenza.
Lo studio DENDR-STEM, che è in fasi di attivazione, prevede di arruolare 20 pazienti con
ricorrenza di GBM per ottenere 12 pazienti con risposta valutabile. Un primo consenso al
trattamento in laboratorio del pezzo tumorale sarà richiesto ai pazienti prima dell’intervento
chirurgico eseguito a scopo diagnostico-ablativo. Di seguito, i pazienti per i quali è stato
ottenuta una positiva crescita cellulare saranno arruolati nello studio che prevede una
leucoaferesi e il trattamento con sette dosi di cellule dendritiche caricate.
L’attività dell’immunoterapia sarà valutata attraverso le variazioni dei parametri immunitari dal
baseline fino alla seconda somministrazione del vaccino. L’indicatore di sicurezza comprende la
valutazione di reazioni autoimmuni. Lo studio della fattibilità mira a determinare le percentuali
di crescita delle GSC in nanosfere.
Attività nell’area onco-ginecologica
MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group.
Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di
studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si
costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione
scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano.
MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer
Intergroup (GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)
due network internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La
partecipazione a questi forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di
ricerca clinica e a sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse.
Nel corso del 2013 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MaNGO, ha
coordinato la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi RCT
nazionali ed internazionali, di seguito descritti.
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Lo studio PORTEC 3 confronta la chemio-radioterapia concomitante seguita da chemioterapia
adiuvante con la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma dell’endometrio ad alto rischio o
avanzato. PORTEC-3 è uno studio accademico promosso da clinici olandesi con gruppi
collaborativi dei seguenti paesi: Paesi Bassi, Regno Unito, Italia, Australia/Nuova Zelanda,
Canada e Francia. L’Unità ha ricevuto fondi dall’AIFA per il coordinamento nazionale.
L’arruolamento si è concluso a dicembre 2013, essendo stata raggiunta la numerosità del
campione prevista dal protocollo. I 14 centri italiani partecipanti hanno reclutato 103 pazienti su
un totale internazionale di 686. L’attività di raccolta dati proseguirà per tutto il 2014 e oltre.
Lo studio TAUL (Trabectedi Activity in Uterine Leiomyosarcoma) è uno studio di fase II,
randomizzato ma non comparativo, condotto nelle pazienti affette da leiomiosarcoma uterino
recidivante, che valuterà l’efficacia clinica della trabectedina (farmaco antitumorale di origine
marina). TAUL è uno studio accademico in ambito nazionale al quale hanno aderito il gruppo
MITO, l’Italian Sarcoma Group e la Rete Tumori Rari. Ha preso avvio nel 2010 e a fine 2013
24 centri hanno reclutato 110 casi (79 nel braccio con trabectedina), su un totale previsto di 150160 casi (109 nel braccio con Trabectedina). Nel corso del 2013, inoltre, è stato definito un
progetto transazionale che ha visto la raccolta e studio dei primi 40 campioni biologici raccolti.
A breve sarà portata a termine questa prima esplorazione sui determinanti biologici della
risposta al farmaco.
INOVATYON è uno studio internazionale, randomizzato di fase III in aperto, a bracci paralleli
che confronta l’associazione di doxorubicina peghilata liposomiale e carboplatino con quella di
doxorubicina peghilata liposomiale e trabectedina nelle pazienti con recidiva di carcinoma
ovarico tra 6 e 12 mesi dal termine di una precedente chemioterapia a base di platino (recidiva
parzialmente platino sensibile). La mancata disponibilità sul mercato internazionale della
doxorubicina peghilata liposomiale ha causato il blocco temporaneo dello studio per quasi due
anni (da Dicembre 2011 fino alla seconda metà del 2013). L’arruolamento è ora attivo in Italia,
durante il 2014 è prevista l’attivazione di tutti i centri Europei coinvolti per un totale di circa
100 centri tra Italia, Germania, Spagna, Olanda, Regno Unito, Finalndia, Danimarca, Svizzera e
Belgio
Lo studio MITO-16 / MaNGO-Ov2 è frutto di una collaborazione con il gruppo di oncoginecologia MITO. Prevede un protocollo di fase IV che valuta gli aspetti transazionali del
bevacizumab, somministrato a pazienti affette da carcinoma ovarico in combinazione con la
chemioterapia standard a base di carboplatino e taxolo. Il laboratorio sta provvedendo alla
raccolta centralizzata di plasma e sangue intero. Su tali campioni biologici saranno avviati
diversi studi transazionali da parte di una rete di centri di ricerca italiani, finalizzati a
individuare possibili fattori prognostici o predittivi. Nel corso del 2013 sono stati attivati la
maggior parte dei centri aderenti e ha preso avvio il reclutamento, raggiungendo in brevissimo
tempo oltre tre quarti dei 400 casi previsti.
Nel corso del 2013 è stato attivato, congiuntamento con il gruppo di onco-ginecologia MITO,
un protocollo di fase III randomizzato (studio MITO-16b / MaNGO-Ov2b)che valuterà, in
termini di sopravvivenza libera da malattia e globale l’utilità di proseguire la terapia con
bevacizumab in pazienti affette da carcinoma ovarico e che sono recidivate dopo una prima
linea già contentne bevacizumab
Nel corso del 2013 è stato avviato uno studio di fase II, randomizzato ma non comparativo,
volto a valutare l’efficacia e il profilo di tossicità di due schemi chemioterapici (studio
Trabectedina e bevacizumab +/- carboplatino) nelle pazienti affette da carcinoma ovarico in
recidiva dopo 6- 12 mesi dalla fine della prima chemioterapia a base di platino. Tale studio
prevede la randomizzazione di circa 80 pazienti in almeno 5 centri della rete MaNGO. Ad oggi
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tutti i centri partecipanti sono attivi e da Luglio a Dicembre 2013 sono state arruolate dal Centro
di Coordinamento, 9 pazienti
Il Comitato Tecnico Scientifico di MaNGO si è riunito a cadenza quadrimestrale circa mentre è
stata convocata, nel giugno 2013, la 10° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO.
Attività nell’area dolore
L’attività dell’Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative è finalizzata a proseguire la ricerca e
incrementare le conoscenze nell’area del dolore e dei suoi trattamenti e nel campo delle cure
palliative, nell’ambito del programma più generale delle attività promosso dall’Istituto. Inoltre
l’unità conduce diversi studi clinici sul dolore da cancro e revisioni sistematiche della
letteratura.
Nel corso del 2011 è stato avviato lo studio clinico CERP, “Studio clinico randomizzato e
controllato, in aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con
ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di
intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino
della scala analgesica del WHO” e il sottoprogetto “Valutazione, in parallelo, dell’assetto
genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati”. Nel corso del
2013, oltre ad aver effettuato un investigator meeeting si è proseguito con la fase di
reclutamento dei pazienti. Alla fine del 2013 il numero dei pazienti reclutati è salito a 406. La
chiusura dello studio è prevista entro la metà del 2014.
Nel corso del 2013 è stato avviato lo studio RER, “Studio osservazionale prospettico
longitudinale per valutare caratteristiche cliniche e trattamenti a base di oppioidi in pazienti
affetti da breakthrough cancer pain (BTcP)”. Lo studio è multicentrico e comprende 16 centri
della Regione Emilia Romagna. L’obiettivo principale di questo studio è quello di valutare le
caratteristiche cliniche del BTcP (numerosità e durata degli episodi, tempo per raggiungere il
picco di dolore, intensità massima, meccanismi trigger) ed i relativi pattern di cura, in un
campione di pazienti oncologici affetti da dolore di base di intensità moderata-severa, già in
terapia o in fase d’inizio di trattamento con oppioidi del 3° scalino, e affetti da episodi di BTcP,
trattati con terapia rescue con oppioidi, seguiti longitudinalmente per un periodo di 28 giorni.
Durante l’anno di è svolto l’investigator meeting che ha dato inizio allo studio. Alla fine del
2013 sono stati reclutati 6 pazienti.
Nel corso del 2013 si sono svolte anche le fasi preparatorie (stesura del protocollo e scheda
raccolta dati) dello studio GREAT (Good REsponse with Appropriate Treatment): “Fattori che
influenzano la risposta analgesica nel tempo dell’associazione ossicodone-naloxone nel
trattamento del dolore in pazienti oncologici”. A dicembre si è organizzata la prima riunione di
Advisory Board per la discussione del protocollo.
Inoltre l’Unità si occupa della valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul
tema della epidemiologia del dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di
tipo farmacologico. È stata pubblicata una revisione sistematica sugli studi che hanno valutato
la frequenza di dolore incidente documentandone l’estrema variabilità della frequenza di questo
fenomeno negli studi clinici pubblicati.Una ulteriore revisione di letteratura pubblicata in
dicembre ha permesso di valutare sia dal punto di vista della farmacocinetica e
farmacodinamica che clinica tutte le formulazioni di fentanyl transmucosali esistenti sul
mercato per tale tipo di dolore legato a malattia tumorale.
Nel marzo 2012, relativamente alle iniziative di tipo formativo organizzate da CERP, sono state
realizzate all’interno dell’Istituto, in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano, le
lezioni relative al modulo clinico del 13° “Master in Cure Palliative al termine della vita”. Sono
state inoltre tenute lezioni sul tema del dolore agli specializzandi dell’ultimo anno di medicina
interna e di geriatria dell’Università degli studi di Milano (novembre 2013)
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A fine anno è stato organizzato un meeting relativo all’impiego clinico dell’associazione
ossicodone-naloxone a cui sono stati invitati i maggiori esperti del settore.
E’ proseguita la collaborazione con il network europeo di ricerca nel campo delle cure palliative
che ha soprattutto prodotto alcuni lavori scientifici pubblicati o in fase di pubblicazione.
Altro
Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliorare la gestione delle
terapie e la sicurezza del paziente
Dati recentemente pubblicati suggeriscono l’utilità di un monitoraggio attivo per migliorare
l’efficienza e la sicurezza dell’impiego di terapie antitumorali orali, confermati dai risultati di
un’esperienza pilota monocentrica italiana effettuata presso l’Ospedale Sacro Cuore Don
Calabria di Negrar; questi risultati suggeriscono la potenzialità del monitoraggio attivo sui
pazienti da parte del personale infermieristico di reparto nel ridurre gli accessi impropri e nel
controllare la tossicità attraverso: 1) l’utilizzo di un’informazione accurata ai pazienti, 2) la
somministrazione di un promemoria cartaceo specifico per il tipo di farmaco, su cui il paziente
viene invitato a riportare ogni giorno il dosaggio assunto e l’eventuale sintomatologia
riscontrata, 3) un monitoraggio telefonico ripetuto due volte nel primo mese e una volta nel
secondo mese di terapia. L’esperienza del Negrar ha determinato la riduzione della proporzione
di pazienti con tossicità di grado 3 dal 12% al 6% e il numero di accessi impropri dal 17% al 7%
rispetto ai dati storici rilevati nell’anno precedente nello stesso ospedale.
E’ quindi in corso uno studio osservazionale, multicentrico, randomizzato con stratificazione
per centro in cui i pazienti saranno randomizzati ad un intervento “attivo” oppure ad un gruppo
di “controllo”.
L’intervento “attivo” comprende: un colloquio infermieristico all’inizio della terapia, la
rilevazione della tossicità da parte del personale infermieristico secondo scala CTCAE, la
somministrazione di un diario giornaliero da compilare da parte del paziente e visite telefoniche
per verificare la presenza di sintomatologia. I pazienti arruolati nel gruppo di “controllo”
saranno seguiti secondo le normali modalità organizzative ed informative del centro.
La durata dell’intervento riguarda i primi 2 cicli di terapia indipendentemente dalla durata del
singolo ciclo.
E’ previsto l’arruolamento di 430 pazienti in 28 centri oncologici dislocati su tutto il territorio
nazionale.
Lo studio è in corso e a gennaio 2014 sono stati arruolati 211 pazienti.
Patologie non oncologiche
Glaucoma
Il glaucoma rappresenta oggi una delle principali cause di disabilità visiva ed è ormai
riconosciuto da anni come la seconda causa più frequente di cecità nei paesi industrializzati. Nei
pazienti affetti da glaucoma, si assiste ad un progressivo aumento della pressione intraoculare
che, con conseguenti danni al nervo ottico, causa difetti del campo visivo, generalmente
asintomatici fino a quando non è interessata la macula, sede della visione centrale.
L’obiettivo dei trattamenti oggi disponibili per la cura del glaucoma è quello di ridurre la
pressione intraoculare, sino ad un livello considerato sicuro per l’occhio, per preservare la
qualità visiva (e quindi di vita) dei pazienti affetti. Le scelte terapeutiche oggi disponibili sono
rappresentate dai farmaci per uso topico, seguiti da procedure più invasive quali la
trabeculoplastica laser e la chirurgia incisionale. Tali terapie giocano però, a causa dei loro
effetti collaterali, un peso importante anche sulla qualità di vita dei pazienti, in considerazione
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anche del fatto che è a volte richiesto loro di iniziare le cure prima ancora dello sviluppo di
apprezzabili disturbi visivi.
Su tale patologia sono attivi nel laboratorio due studi:
Studio multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita (QoL) nei
pazienti affetti da glaucoma in Italia.
Studio multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita (QoL) nei pazienti
affetti da glaucoma in Italia. Il progetto prevede un sottostudio su una coorte longitudinale di
pazienti in prima diagnosi seguita prospetticamente per un anno.
La popolazione consiste in pazienti con età > 18 anni e con diagnosi strumentale di glaucoma
primario ad angolo aperto. L’obiettivo è la valutazione della QoL, per la fase trasversale
tramite una sola visita (soggetti già in cura presso il centro); per la fase longitudinale la
valutazione riguarda la variazione della QoL in relazione all’andamento della malattia (soggetti
in prima diagnosi seguiti dopo il basale con due visite successive a 6 e 12 mesi). La valutazione
della QoL ha previsto la somministrazione ai pazienti di questionari validati in italiano (il
National Eye Institute Visual Function Questionnaire -NEI-VFQ-25 e il Glaucoma Symptom
Scale – GSS).
L’arruolamento, iniziato nel marzo 2012 presso 21 centri italiani, è stato chiuso, in linea con le
previsioni, alla fine di luglio 2013, quando il numero previsto di circa 3000 pazienti, di cui circa
200 in prima diagnosi, è stato raggiunto. Sono stati infatti inclusi complessivamente 3226
pazienti e 224 pazienti di prima diagnosi che saranno seguiti prospetticamente per un anno
dopo il basale. L’abstract con i risultati preliminari dello studio è stato sottoposto all’ARVO
2014 ed è in corso la stesura dei primi articoli.
Studio sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione pediatrica
affetta da glaucoma congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con
inibitori dell’anidrasi carbonica
Studio sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione pediatrica affetta da
glaucoma congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con inibitori dell’anidrasi
carbonica.
La popolazione consiste in bambini da 0 a 12 anni con diagnosi di glaucoma congenito ad
angolo aperto refrattario al trattamento chirurgico. Il protocollo ha lo scopo di valutare
l’efficacia (in termini di effetto ipotensivo) e sicurezza degli analoghi delle prostaglandine e
degli inibitori dell’anidrasi carbonica (latanoprost e dorzolamide) somministrati per via topica.
Lo studio è oggetto di un bando AIFA e il primo paziente è stato arruolato a luglio del 2009 e a
gennaio 2014 si è conclusa la fase di reclutamento.
Otorinolaringoiatria
I disturbi respiratori ostruttivi del sonno (OSDB) risultano tra le cause più serie e comuni di
problemi neurocognitivi, metabolici e cardiovascolari nei bambini. Le conseguenze ad essi
correlate variano dal disturbo del russare alla completa ostruzione delle vie aeree fino alla
comparsa dell’apnea ostruttiva del sonno (OSA). Sia eziologia che la patofisiologia dell’OSA
nei bambini sono multifattoriali, ma l’ipertrofia adeno-tonsillare sembra giocare un ruolo
centrale nella patogenesi. Il volume del tessuto linfatico nelle vie aeree superiori cresce sino alla
pubertà, con un periodo di massima proliferazione nell’età prescolare che coincide con il picco
dell’incidenza della sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno (OSAS).
La tecnica tradizionale di intervento è la tonsillectomia extra capsulare (ECT) che implica la
completa rimozione delle tonsille. L’utilizzo di tale tecnica chirurgia è attualmente in
decremento con l’avanzare di nuove tecniche chirurgiche volte a diminuire gli effetti e le
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morbidità post-operatorie. La tonsillotomia intra capsulare (ICT) o tonsillectomia parziale è una
tecnica chirurgica che sta risultando tra le più promosse e sostenute in quanto riconosciuta più
efficace e sicura rispetto all’ECT per i OSDB. Le evidenze ad oggi presenti sull’efficacia delle
due tecniche chirurgiche derivano da studi clinici non randomizzati ma retrospettivi e non
multicentrici. Pertanto risulta fondamentale comparare le due tecniche i termini di efficacia e
sicurezza.
Tonsillectomia extra-capsulare (ect) vs tonsillotomia intra-capsulare (ict) in bambini
con ipertrofia tonsillare sintomatica
A settembre 2011 è partito l’arruolamento di uno studio clinico multicentrico, randomizzato,
comparativo che ha come promotore l’Associazione Otorinolaringologi Ospedalieri Italiani.
L’obiettivo primario dello studio è quello di valutare la sicurezza delle due diverse tecniche
chirurgiche (ECT vs. ICT) in termini di rischio di emorragie post-operatorie in bambini con
ipertrofia tonsillare sintomatica. Purtroppo nel mese di Dicembre 2013 è stato chiuso
definitivamente l’arruolamento in quanto sono state riscontrate grosse difficoltà nel
reclutamento dei piccoli pazienti.
Altre Attività
Assicurazione della Qualità
Il nostro sistema di Assicurazione della Qualità ha lo scopo di garantire la qualità
nell’esecuzione degli studi clinici che si sviluppano all’interno del Laboratorio.
Per raggiungere questo obiettivo si procede con la scrittura di procedure standard (SOP), il
mantenimento della documentazione degli studi clinici e lo sviluppo di processi di convalida. In
tal modo si garantisce che gli studi clinici siano condotti in accordo con le Norme di Buona
Pratica Clinica e le Normative vigenti.
Nel corso del 2013 è continuata l’attività di mantenimento della convalida del nostro sistema
elettronico di raccolta dati (HeavyBase) ed inoltre è iniziato lo sviluppo di procedure in modo
da allineare la gestione e verifica del dato clinico (Data Management) agli standard
internazionali. Quest’ultima attività è stata messa in atto per soddisfare gli standard qualitativi
richiesti da ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network) per poter agire come
un loro Data Management Center e, in questo modo, collaborare con gli studi clinici coordinati
da questo network europeo.
Monitoraggio
Il Laboratorio svolge attività di monitoraggio locale grazie ai suoi monitor certificati. Tale
attività coinvolge gli studi di cui l’Istututo si è preso carico sia come Sponsor che come quello
di delegato dallo Sponsor.
A questo proposito il Laboratorio collabora con il Gruppo Italiano Mammella (GIM) per lo
studio di fase III randomizzato “First Adjuvant Trial on All aromatase inhibitors in early breast
cancer” (FATA). La Sperimentazione ha l’obiettivo di confrontare gli inibitori dell’aromatasi
anastozolo, letrozolo, ed exemestane usati con modalità up-front (per 5 anni) o in sequenza (per
3 anni dopo 2 anni di tamoxifen) come trattamento ormonale adiuvante in pazienti in
postmenopausa affette da carcinoma della mammella ormonoresponsivo.
Collabora inoltre con il gruppo collaborativo “Swiss Group for Clinical Cancer Research”
(SAKK) nell’attività di monitoraggio per uno studio internazionale di fase II randomizzato con
Rituximab più Lenalidomide o Rituximab in monoterapia per pazienti affetti da linfoma
follicolare. Il Laboratorio è coinvolto inoltre in un altro progetto internazionale per cui svolge
attività di monitoraggio per il centro italiano “IRCCS Ca’ Granda Policlinico di Milano”. Il
progetto è promosso dal Reparto di Neonatologia del Rigshospitalet di Copenhagen ed ha
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l’obiettivo di valutare la fattibilità di una strumentazione utilizzata nel monitoraggio dei livelli
di ossigenazione dei tessuti cerebrali nei nati prematuri.
Data la crescente importanza dell’attività di monitoraggio nell’ambito della Ricerca Clinica è
stato istituito un Bando di Concorso per l’ammissione al “Corso di Clinical Monitor” che si
terrà all’interno dell’Istituto a partire da febbraio 2014. Lo scopo del corso, che avrà una durata
complessiva di diciotto mesi, è quello di formare Clinical Monitor certificati e pienamente
autonomi nello svolgimento delle attività di monitoraggio come previsto dall’allegato 1 del
Decreto Ministeriale 15 luglio 1997.
Statistica
Il laboratorio, grazie alla presenza di un’unità dedicata, svolge attività di consulenza
metodologica e statistica, collaborando con clinici e ricercatori nello sviluppo di progetti di
ricerca.
Tali collaborazioni hanno portato a numerose pubblicazioni, le principali in campo oculistico
sullo studio di tecniche per la diagnosi di glaucoma e in campo diagnostico sull’accuratezza di
varie tecniche diagnostiche per la stadiazione tumorale.
Meta-analisi e Revisioni Sistematiche
Il Laboratorio svolge regolarmente attività di revisioni sistematiche e meta-analisi
principalmente in campo oncologico, diagnostico e oftalmologico.
Le revisioni completate o in corso nell’anno 2013 hanno avuto come oggetto:
 la performance dell’ecografica con contrasto (CEUS) nell’ambito della diagnosi delle lesioni
pancreatiche.
 la performance di diverse tecniche diagnostiche in uso nella pratica clinica nell’ambito della
diagnosi dell’adenocarcinoma pancreatico.
 gli effetti della radioterapia a singola seduta o ipofrazionata (non convenzionale) nel
controllo locale delle diverse tipologie di meningiomi
 gli effetti dell’acromegalia sul metabolismo osseo
 l’efficacia e la sicurezza delle tecniche chirurgiche non-perforanti rispetto alla tecnica
standard, la trabeculectomia, in termini di riduzione della pressione intraoculare e di
incidenza di complicanze nel trattamento del glaucoma ad angolo aperto.
 l'efficacia e il profilo di sicurezza di regimi farmacologici pre- o post-operatori come trombo
profilassi nella chirurgia maggiore di anca e ginocchio.
 l'efficacia e il profilo di sicurezza di un trattamento concomitante chemioradioterapico a
confronto con un trattamento di sola radioterapia in pazienti con carcinoma testa-collo.
Progetto consensi informati
Nel mese di Ottobre 2013 è partito un nuovo progetto, frutto della collaborazione tra il
Laboratorio di Ricerca Clinica e il laboratorio di Ricerca per il Coinvolgimento dei Cittadini in
Sanità dell’IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche ‘Mario Negri’ di Milano, volto ad
approfondire ed esaminare negli anni la struttura del consenso informato e della nota
informativa. L’obiettivo dello studio è quello di valutare come sia cambiato nel tempo il
consenso informato e la nota annessa, in particolare il numero e la tipologia di informazioni
fornite ai pazienti coinvolti in studi clinici di fase II e III su farmaci antitumorali.
Per poter esaminare tali documenti, è stato chiesto alle aziende farmaceutiche e a più strutture
indipendenti coinvolte nella ricerca clinica, di fornire copia dei consensi informati e relativi
protocolli di due studi randomizzati con farmaci in oncologia quanto più datati nel tempo e di
due studi recenti (2013). Nel frattempo si sta redigendo con l’aiuto di laici ed esperti di comitati
etici, uno strumento di valutazione della chiarezza ed esaustività del materiale con dei criteri di
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riferimento, in modo tale da poter avere dei parametri quanto più oggettivi possibile
nell’affrontare tale revisione.
L’analisi finale prevederà una valutazione esclusivamente qualitativa sui contenuti dei
documenti analizzati e verrà condivisa anche attraverso un incontro di presentazione con coloro
che hanno deciso al progetto.
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DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Capo Laboratorio
Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente
Capo Laboratorio
Emilio BENFENATI, Dr.Chim.
Unità di Igiene Industriale e Ambientale
Capo Unità
Marco LODI, Per.Chim.
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Capo Laboratorio
Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Capo Laboratorio
Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir.
Unità di Biomarkers Ambientali
Capo Unità
Sara CASTIGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Capo Laboratorio
Luisa AIROLDI, Dr.Farm.
Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici
Capo Unità
Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità del Dipartimento
Unità di Strumentazione Analitica
Capo Unità
Renzo BAGNATI, Dr.Chim.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Capo Unità
Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol.
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CURRICULA VITAE
Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97,
Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry
presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75).
Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel
Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006),
iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati. Membro Comitato Scientifico Ente Risi.
Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di
contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie
analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del
meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica.
Principali pubblicazioni:
1.
Brunelli L, Ristagno G, Bagnati R, Fumagalli F, Latini R, Fanelli R, Pastorelli R. A combination of untargeted and targeted
metabolomics approaches unveils changes in the kynurenine pathway following cardiopulmonary resuscitation. Metabolomics
E-pub: (2013)
2.
Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Lodi M, Mariani Alessandro, Musmeci L, Rotella G, Senese V, Ziemacki G, Fanelli R.
PCDD/Fs and PCBs in ambient air in a highly industrialized city in Northern Italy. Chemosphere 90: 2352-2357 (2013).
3.
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Fanelli R. The definition of the molecular structure for potential antimalaria agents by the Monte Carlo method. Struct Chem 24: 1369-1381 (2013)
4.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1027-1032
5.
Hodgson S, Thomas Laura, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L. Bone
mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1162-1166
6.
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B,
Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with
genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
Luisa Airoldi, Capo del Laboratorio di Tossicologia Molecolare dal 1994, Capo Unità 1987-93,
Ricercatore 1975-86, Tecnico 1965-75 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Farmacia (Università Statale di Milano, 1975), Postdoctoral fellow presso il Massachusetts
Institute of Technology (Cambridge, MA, 1976) e presso la Northwestern University Medical School
(Chicago, Il, 1977), Ricercatore presso la Yale University Medical School (New Haven, CT, 1980-81).
Aree di interesse: proteomica in tossicologia, con particolare riferimento allo studio delle modificazioni
del profilo proteico in tessuti e fluidi biologici animali e umani in risposta all’esposizione a composti
tossici. Proteomica clinica focalizzata all’identificazione e caratterizzazione di nuovi indicatori
diagnostici e targets terapeutici. Epidemiologia Molecolare mirata all’identificazione e alla misura di
indicatori di esposizione e suscettibilità.
Principali pubblicazioni:
1.
Tremolizzo L, Messina P, Conti E, Sala G, Cecchi M, Airoldi L, Pastorelli R, Pupillo E, Beghi E, Ferrarese C, EURALS
Consortium. Increased whole-blood global DNA methylation is independent of age of onset in ALS. Amyotroph Lateral
Scler Frontotemporal Degener. 2013 Nov 13. [Epub ahead of print]
2.
Scornavacca G, Gesuete R, Orsini F, Pastorelli R, Fanelli R, de Simoni MG, Airoldi L. Proteomic analysis of mouse brain
cortex identifies metabolic down-regulation as a general feature of ischemic pre-conditioning. J Neurochem. 2012; 122:121929.
3.
Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi L, De Paola M, Fanelli R, Mariani A, Mazzoletti M, Pastorelli R.
Insight into the neuroproteomics effects of the food-contaminant non-dioxin like polychlorinated biphenyls. J Proteomics.
2012; 75: 2417-30.
4.
Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R. A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V and
Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant nondioxin like polychlorinated biphenyl PCB138. Toxicol Sci2011; 123: 170-9
5.
Gallo V, Neasham D, Airoldi L, Ferrari P, Jenab M, Boffetta P, Overvad K, Tjonneland A, Clavel-Chapelon F, Boeing H, Pala
V, Palli D, Panico S, Tumino R, Arriola L, Lund E, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Melander O, Hallmans G, Riboli E,
Saracci R, Vineis P. Second-hand smoke, cotinine levels, and risk of circulatory mortality in a large cohort study of neversmokers. Epidemiology 2010 ; 21 : 207-214.
RAPPORTO ATTIVITA’
74
2013
IRFMN
6.
Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea
S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009 381: 397402.
Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997, Capo Unità
1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri. Ricercatore presso
l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81.
Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Ricercatore presso l'Università di Stanford,
California (1983-1984). Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute
1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici. Membro dell'External Scientific Advisory Panel, del
CEFIC (dal 2011). Coordinatore del Gruppo Italiano sullo studio dei modelli QSAR, del Ministero della
Salute (dal 2012).
Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR;
predizione della tossicità; applicazioni regolamento REACH e cosmetici; studi di metabolismo;
caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti industriali, emissioni da discariche e inceneritori;
integrazione di analisi chimica e dati tossicologici; analisi chimica di composti organici in spettrometria
di massa.
Principali pubblicazioni:
1.
Nendza M, Gabbert S, Ku hne R, Lombardo A, Roncaglioni A, Benfenati E, Benigni R, Bossa C, Strempel S, Scheringer M,
Fernández A, Rallo R, Giralt F, Dimitrov S, Mekenyan O, Bringezu F, Schu u rmann G. A comparative survey of
chemistry-driven in silico methods to identify hazardous substances under REACH. Regulatory Toxicology and
Pharmacology 2013; 66 : 301–314
2.
Roncaglioni A, Toropov AA, Toropova AP, Benfenati E. In silico methods to predict drug toxicity. Current Opinion in
Pharmacology 2013, 13:1–5
3.
Ducharme N A, Peterson L E, Benfenati E, McCollum C, Gustafsson J - A, Bondesson M. Meta-analysis of toxicity and
teratogenicity of 133 chemicals from zebrafish developmental toxicity studies. Reprod Toxicol2013 ; 41 : 98-108
4.
Ferrari T, Cattaneo D, Gini G, Golbamaki Bakhtyari N, Manganaro A Benfenati E. Automatic knowledge extraction from
chemical structures: the case of mutagenicity prediction. SAR and QSAR in Environmental Research 2013; 24 : 365-383
5.
Golbamaki Bakhtyari N, Raitano G, Benfenati E, Martin T M, Young D. Comparison of in silico models for prediction of
mutagenicity. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2013 31 : 45-66.
6.
Baderna D, Colombo A, Amodei G, Cantù S, Teoldi F, Cambria F, Rotella G, Natolino F, Lodi M, Benfenati E. Chemicalbased risk assessment and in vitro models of human health effects induced by organic pollutants in soils from the Olona
valley. Science of the Total Environment 2013; 463-464 : 790–801
Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97,
Ricercatore 1978-87, Borsista 1975-78 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor
College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca
Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977).
Aree d’interesse: Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in
biochimica, metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi
funzionalmente rilevanti in biomedicina. Caratterizzazione strutturale di proteine mediante spettrometria
di massa. Proteomica in oncologia. Caratterizzazione comparativa di secretomi di linee cellulari tumorali
mediante metodi di proteomica e “systems biology”.
Principali pubblicazioni:
1.
In-depth glycoproteomic characterization of γ-conglutin by high-resolution accurate mass spectrometry.Schiarea S, Arnoldi L,
Fanelli R, De Combarieu E, Chiabrando C. PLoS One. 2013 Sep 12;8(9):e73906. doi: 10.1371
2.
De Paola M, Mariani A, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V, Boldrin V,
Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R. Neuroprotective effects of toll-like receptor 4 antagonism in spinal
cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration.Mol Med 2012 18:971-981.
3.
Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo GM, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple
pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks.J Proteome Res. 2010;9:4376-92.
4.
Solinas G, Schiarea S, Liguori M, Fabbri M, Pesce S, Zammataro L, Pasqualini F, Nebuloni M, Chiabrando C, Mantovani A,
Allavena P. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2-polarization,
influencing tumor cell motility.J Immunol. 2010;185:642-52.
5.
Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli
R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc
Nephrol 2009 ; 20 : 123-130.
6.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008; 116: 1027-1032.
RAPPORTO ATTIVITA’
75
2013
IRFMN
Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97,
Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville,
MD 1977-78.
Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di
Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del
Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988).
Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa (ASMS), della Commissione Ambiente
e Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System) per i gas a effetto serra.
Membro del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse. Coordinatore
dell'Environmental Applications Interest Group dell'ASMS.
Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e
tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di
molestie olfattive.
Principali pubblicazioni:
1.
Morosi L, Spinelli P, Zucchetti M, Pretto F, Carrà A, D'Incalci M, Giavazzi R, Davoli E. Determination of paclitaxel
distribution in solid tumors by nano-particle assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging. PLoS One 2013 ;
8 : e 72532
2.
Morosi L, Zucchetti M, D'Incalci M, Davoli. E. Imaging mass spectrometry: challenges in visualization of drug distribution in
solid tumors. Curr Opin Pharmacol 2013 ; E-pub : http://dx.doi.org/10.1016/ j.coph.2013.06.003
3.
Capelli L, Sironi S, Del Rosso R, Bianchi G, Davoli E. Olfactory and toxic impact of industrial odour emissions.Water Sci
Technol 2012 ; 66 : 1399-1406
4.
Scaglia B, Orzi V, Artola A, Font X, Davoli E, Sanchez A, Adani F. Odours and volatile organic compounds emitted from
municipal solid waste at different stage of decomposition and relationship with biological stability. Bioresour Technol 2011 ;
102 : 4638-4645
5.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake:
A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782
6.
Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Fanelli R, Rossi A N, Il Grande M. Waste management health risk
assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2009, DOI 10.1016/j.wasman.2009.10.013.
Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005,
Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in
Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s
College School of Medicine (London, UK, 1988-89).
Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente
della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari.
Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie
alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di
comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE.
Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe
d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione.
Principali pubblicazioni:
1.
Zuccato E, Castiglioni S, Tettamanti M, Olandese R, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Changes in illicit drug consumption
patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug and Alcohol Dependence 2011, 118: 464-469
2.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect
of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans
(PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 ; 82 : 1-8
3.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake:
A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782
4.
Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Fanelli R.Source, occurrence and fate of antibiotics in the Italian aquatic
environment. J Hazard Mater 2010 ; 179 : 1042-1048
5.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008, 116: 1027-1032.
6.
Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometry analysis of illicit drugs in wastewater and
surface water. Mass Spectrom Rev, 2008, 27: 378-394.
Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista
1986-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca
Farmacologia, Istituto Mario Negri (1989).
RAPPORTO ATTIVITA’
76
2013
IRFMN
Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse
ambientale (proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi).
Principali pubblicazioni:
1.
Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A, Benussi L,
Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M. Expression of A2V-mutated Aβ in C. elegans results in
oligomers formation and toxicity. Neurobiol Dis 2014 ; 62 : 521-532.
2.
Maggioni S, Bagnati R, Pandelova M, Schramm K W, Benfenati E. Genistein and dicarboximide fungicides in infant formulae
from the EU market. Food Chem 2013 ; 136 : 116-119
3.
Brunelli L, Ristagno G, Bagnati R, Fumagalli F, Latini R, Fanelli R, Pastorelli R. A combination of untargeted and targeted
metabolomics approaches unveils changes in the kynurenine pathway following cardiopulmonary resuscitation. Metabolomics
2013; 9: 839-852.
4.
Bonati M, Severino F, Bagnati R, Carrà A, Fanelli R. Millet-porridge with Artemisia annua as first aid for African children
with malaria? Journal Alternative Complementary Medicine 2011 ; 17 : 371-373.
5.
Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo G, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple
pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res 2010; 9: 4376-4392.
6.
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and
their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78: 8421-8429.
Sara Castiglioni, Capo dell’ Unità di Biomarkers Ambientali dal 2012, Ricercatore 2008-2012, Borsista
post-doc 2006-2008, Borsista e Frequentatrice 2001-2006 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università dell’Insubria di Varese, 2000). Scuola specialista Ricerca
Farmacologica (Istituto Mario Negri 2001-2002). Dottorato di Ricerca (Università dell’Insubria di
Varese, Istituto Mario Negri, 2002-2006). Borsa di Studio presso l’Università del New South Wales,
Sydney, Australia (2004).
Aree di interesse: Epidemiologia delle acque reflue – analisi delle acque reflue urbane mediante
sofisticate tecniche analitiche per ottenere informazioni di vario genere relative alla popolazione che ha
prodotto i suddetti reflui. Un’applicazione attuale è stimare il consumo di sostanze stupefacenti.
Valutazione di effetti biologici di contaminanti emergenti - studio di presenza e comportamento
ambientale di varie classi di contaminanti emergenti e valutazione degli effetti.
Principali pubblicazioni
1.
Castiglioni S, Bijlsma L, Covaci A, Emke E, Hernández F, Reid M, Ort C, Thomas K, van Nuijs AL, de Voogt P, Zuccato E.
(2013) Evaluation of uncertainties associated with the determination of community drug use through the measurement of
sewage drug biomarkers. Environ Sci Technol. 47: 1452-1460.
2.
Thomas KV., Bijlsma L., Castiglioni S., Covaci A., Emke E., Grabic R., Hernández F., Karolak S., Kasprzyk-Hordern B.,.
Lindberg LH., Lopez de Alba M, Meierjohann A., Ort C., Pico Y., Quintana JB., Reid M., Rieckermann J., Terzic S., van
Nuijs ALN., de Voog P. (2012) Comparing illicit drug use in 19 European cities through sewage analysis. Science of The
Total Environment 432:432-9.
3.
Castiglioni, S; Bagnati, R.; Melis, M.; Panawennage, D.; Chiarelli, P.; Fanelli, R.; Zuccato E. (2011) Identification of cocaine
and its metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine. Water Res. 45, 5141-5150.
4.
Zuccato, E; Castiglioni, S; Tettamanti, M; Olandese, R; Bagnati, R.; Melis, M.; Fanelli, R. (2011) Changes in illicit drug
consumption patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug Alcohol Depend 118, 464-469.
5.
Castiglioni, S.; Zuccato, E.; Chiabrando, C.; Fanelli, R.; Bagnati, R. (2008) Mass spectrometry analysis of illicit drugs in
wastewater and surface water. Mass Spectrometry Reviews. 27, 378– 394.
6.
Castiglioni, S.; Zuccato, E.; Crisci, E.; Chiabrando, C.; Fanelli, R.; Bagnati, R. (2006) Identification and Measurement of
Illicit Drugs and Their Metabolites in Urban Wastewater by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. Anal.
Chem. 78, 8421-8429.
Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005,
Ricercatore 2001-04, Borsista 1991-1997 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National
Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000).
Membro del Gruppo di Lavoro dell’EFSA (European Foof Safety Authority) per la revisione esterna del
lavoro scientifico dell’ Agenzia.
Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio
tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con
particolare interesse a diossine e composti diossino-simili.
Principali ubblicazioni:
1.
Fattore E, Fanelli R. Palm oil and palmitic acid: a review on cardiovascular effects and carcinogenicity. Int J Food Sci Nutr
2013; 64: 648-659
RAPPORTO ATTIVITA’
77
2013
IRFMN
2.
Paiano V, Generoso C, Mandich A, Traversi I, Palmiotto M, Bagnati R, Colombo A, Davoli E, Fanelli R, Fattore E. Persistent
organic pollutants in sea bass (Dicentrarchus labrax L.) in two fish farms in the Mediterranean Sea. Chemosphere 2013; 93:
338-343.
Kalantari F, Bergkvist C, Berglund M, Fattore E, Glynn A, Hakansson H, Sand S. Establishment of the cumulative margin of
exposure for a group of polychlorinated biphenyl (PCB) congeners using an improved approach that accounts for both
variability and uncertainty. Regul Toxicol Pharmacol 2013; 65: 325-333.
Bertoldi M, Tittarelli A, Borgini A, Fattore E, Cau A, Fanelli R and Crosignani P. Health effects for the population living near
a cement plant: an epidemiological assessment. Environ. Int. 2012; 41: 1-7.
Fattore E, Paiano V, Borgini A, Tittarelli A, Bertoldi M, Crosignani P, Fanelli R. Human health risk in relationship to Air
Quality in two municipalities in an Industrialized area of northern Italy. Environmental Research 2011, 111: 1321-1327.
Grassi P, Fattore E, Generoso C, Fanelli R, Arvati M, Zuccato E. Polychlorobiphenyls (PCBs), polychlorinated dibenzo-pdioxins (PCDDs) and dibenzofurans (PCDFs) in fruit and vegetables from an industrial area in northern Italy. Chemosphere
2010; 79: 292-298
3.
4.
5.
6.
Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso
l’Istituto Mario Negri.
Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974).
Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per
l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist).
Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra
cui UNI ed UNICHIM).
Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione
del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti.
Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo.
Principali pubblicazioni:
1.
Colombo A, Benfenati E, Bugatti SG, Lodi M, Mariani A, Musmeci L, Rotella G, Senese V, Ziemacki G, Fanelli R.
PCDD/Fs and PCBs in ambient air in a highly industrialized city in Northern Italy. Chemosphere 2013; 90: 2352-2357
2.
Boriani E, Benfenati E, Baderna D, Thomsen M. Application of ERICA index to evaluation of soil ecosystem health according
to sustainability threshold for chemical impact. Sci Total Environ 2013 443 : 134-142
3.
Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF
in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724
4.
Baderna D, Maggioni S, Boriani E, Gemma S, Molteni M, Lombardo A, Colombo A, Bordonali S, Rotella G, Lodi M,
Benfenati E, A combined approach to investigate the toxicity of an industrial landfill’s leachate: chemical analyses, risk
assessment and in vitro assays, Environmental Research 2011 111 : 603-613
5.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect
of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans
(PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 82 : 1-8
6.
Boriani E, Mariani Alessandro, Baderna D, Moretti C, Lodi M, Benfenati E. ERICA: A multiparametric toxicological risk
index for the assessment of environmental healthiness. Environ Int 2010 36 : 665-674
Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 19922003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute
of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991).
Aree di interesse: Proteomica-Metabolomica- System Biology. Studi riguardanti i profili d’espressione
globale di proteine/metaboliti e le loro alterazioni in vari comparti biologici come mezzo per
comprendere le riposte patologiche/tossiche di diversi sistemi biologici.
Principali pubblicazioni
1.
Tremolizzo L, Messina P, Conti E, Sala G, Cecchi M, Airoldi L, Pastorelli R, Pupillo E, Beghi E, Ferrarese C,
EURALS Consortium. Increased whole-blood global DNA methylation is independent of age of onset in ALS.
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013 Nov 13. [Epub ahead of print]
2.
Giuseppe Ristagno; Michael Fries, Laura Brunelli, Francesca Fumagalli, Renzo Bagnati, Ilaria Russo, Lidia Staszewsky,
Serge Masson, Giovanni Li Volti, Agata Zappalà, Matthias Derwall, Anne Brücken, Roberta Pastorelli, Roberto Latini.
Early kynurenine pathway activation following cardiac arrest in rats, pigs, and humans. Resuscitation 2013, 84:11
(1604-
1610).
3.
Brunelli L, Ristagno G, Bagnati R, Fumagalli F, Latini R, Fanelli R and Pastorelli R. A combination of untargeted and
targeted metabolomics approaches unveils changes in the kynurenine pathway following cardiopulmonary resuscitation.
Metabolomics 2013, 9:839–852.
RAPPORTO ATTIVITA’
78
2013
IRFMN
4.
5.
6.
Merico V, Zuccotti M, Carpi D, Baev D, Mulas F, Bellazzi R, Pastorelli R, Redi C A, Moratti R, Garagna S, Balduini A.
The genomic and proteomic blueprint of mouse megakaryocytes derived from embryonic stem cells. Journal of thrombosis
and haemostasis 2012, 10:907-15.
Scornavacca G, Gesuete R, Orsini F, Pastorelli R, Fanelli R, De Simoni MG, Airoldi L. Proteomic analysis of mouse brain
cortex identifies metabolic downregulation as a general feature of ischemic preconditioning. J Neurochem.2012, 122, 1219–
1229.
Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi, Fanelli R and Pastorelli R. Food-relevant non-dioxin like
polychlorinated biphenyls alter the proteome of cerebellar neurons in culture by different key functional networks. Journal
of Proteomics 2012, 75:2417-30.
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO
L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali
rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori
tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo
studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti.
La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute,
come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti
endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito
dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo
d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro
identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste
sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria
di massa.
Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti
nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse
prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini).
La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto
di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il
Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata
su studi in campo e modelli previsionali di tossicità. Le attività sui modelli previsionali sono
effettuate in collaborazione con l’Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti (US
EPA), nonché con autorità statali di alcuni paesi europei, come Italia e Gran Bretagna. Ne è
derivata l’introduzione di una piattaforma, VEGA (Virtual models for property Evaluation of
chemicals within a Global Architecture), liberamente accessibile su internet per la predizione di
proprietà tossicologiche e ambientali.
Vengono inoltre valutati gli effetti tossici di contaminanti ambientali sui principali meccanismi
di sviluppo del sistema nervoso centrale, attraverso l’utilizzo di modelli animali (in vivo e in
vitro).
Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o
ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori
biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie
di prevenzione.
Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per
identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni
sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito biomedico e tossicologico è particolarmente
interessante, perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di diagnosi, prognosi,
rischio di malattia e/o di effetto tossico.
Per integrare gli studi di proteomica, una nuova disciplina, la metabolomica, è entrata a far parte
degli interessi del Dipartimento. I metaboliti - piccole molecole come amino acidi, zuccheri,
grassi, ormoni, etc.- rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività di
RAPPORTO ATTIVITA’
79
2013
IRFMN
proteine enzimatiche e definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. L’analisi dei
metaboliti può quindi essere vista come un nuovo strumento diagnostico ed un mezzo per
conoscere i meccanismi di sviluppo delle malattie.
La spettrometria di massa è la principale tecnica analitica usata nel Dipartimento, che dispone di
un parco strumentale completo e all’avanguardia. La strumentazione include infatti numerosi
spettrometri di massa per gas cromatografia (a bassa ed alta risoluzione, con ionizzazione EI e
CI), per cromatografia liquida (micro e nano LC), e per analisi dirette con ionizzazione laser
(MALDI). Gli strumenti utilizzano le tecnologie più nuove sia per la cromatografia liquida
(nano LC su chip) che per la spettrometria di massa (strumentazione tandem con tripli
quadrupoli, TOF-TOF, fino alla strumentazione ibrida con trappola ionica lineare ed orbitrap).
Sono inoltre disponibili tecniche di ionizzazione elettrospray diretta (DESI) per la
caratterizzazione di superfici di campioni.
PRINCIPALI RISULTATI
I possibili marcatori circolanti ottenuti dalla metabolomica untargeted sono stati validati
attraverso spettrometria di massa in un primo studio transazionale (dal ratto all’uomo) di
rianimazione cardiopolmonare e outcome neurologico.
Lo studio del profilo metabolico globale plasmatico (untargeted metabolomics) in un modello
sperimentale di arresto cardiaco ha consentito di identificare specifiche vie metaboliche le cui
alterazioni potrebbero essere coinvolte nell’outcome neurologico della rianimazione
cardiopolmonare, suggerendo quindi potenziali target d’intervento per l’outcome dell’arresto
cardiaco.
L’analisi del proteoma plasmatico in una coorte di soggetti reclutati nell’ambito dello studio
“European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition” (EPIC) ha portato
all’identificazione della clusterina come indicatore di rischio di tumore del colon-retto in
campioni plasmatici prelevati prima della diagnosi.
L'analisi del proteoma della corteccia cerebrale di topo in modelli di ischemia cerebrale
suggerisce che la diminuita regolazione del metabolismo energetico potrebbe avere un ruolo
importante nel precondizionamento ischemico.
I NDL-PCBs sono importanti fattori di rischio per la neurotossicità dello sviluppo, essendo in
grado di modificare il profilo proteomico cerebrale con conseguenze negative sulle funzioni
cognitive della prole. In modelli animale.
Identificazione, mediate proteomica accoppiata alla network analysis, di nuovi mediatori in
grado di modulare gli effetti del TCDD sullo sviluppo dell’osso.
Caratterizzazione del profilo di proteine dell'osso in un modello murino di osteoporosi.
Caratterizzazione del profilo di proteine epatiche in ratti esposti a TCDD.
Identificazione di un sottogruppo di proteine epatiche di ratto indicative della diversa
suscettibilità alla diossina.
La presenza di addotti del 4-aminobifenile all’emoglobina permette di individuare soggetti non
fumatori, ad elevato rischio di tumori riconducibili all’esposizione a fumo passivo.
Valori di riferimento delle frequenze alleliche e genotipiche di diversi geni metabolici in una
popolazione di 15000 soggetti controllo.
Il polimorfismo del CYP1A1 modifica il rischio di tumore del polmone.
Modelli read across e simulazioni al computer per la predizione del valore di NOALE per
prodotti cosmetici.
Nuovi modelli computazionali, disponibili on-line, per la predizione della tossicità ed
ecotossicità delle sostanze chimiche, in accordo con il regolamento europeo REACH. Questi
strumenti sono stati utilizzati per prevedere le proprietà di 4 milioni di sostanze chimiche.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Un nuovo strumento per determinare, con alto grado di accuratezza, se un composto chimico è
bioaccumulativo, evitando l’uso del modello ittico sperimentale.
I modelli VEGA per mutagenicità sono risultati i più predittivi, da un confronto con 8 diversi
metodi, con accuratezze analoghe a quelle dei metodi sperimentali.
Ci sono circa 1600 utenti di VEGA nel mondo.
Un nuovo indice che integra la caratterizzazione di rischio per endpoint umani e eco
tossicologici.
Workflow proteomico/bioinformatico per lo studio comparato di secretomi in linee cellulari
tumorali. Profilo proteomico globale dei secretomi di linee cellulari di carcinoma pancreatico e
identificazione dei network funzionali perturbati.
L’albumina può diventare fonte di peptidi antigenici in condizioni di proteinuria e danno renale.
Una nuova metodologia, pubblicata sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia,per la
caratterizzazione degli odori ambientali, permette di identificare, in situazioni complesse, la
fonte delle emissioni odorigene o il processo responsabile.
Il consumo alimentare di quantitativi medio-elevati di pesce può causare il superamento dei
limiti di sicurezza per l’assunzione giornaliera di PCB e sostanze diossino-simili.
Uno stesso alimento può contenere concentrazioni di PCB e sostanze diossino-simili diverse in
differenti paesi dell’UE.
Identificazione di residui di droghe d'abuso e loro metaboliti nelle acque di scarico urbane e di
superficie, e utilizzo dei livelli per lo studio dei consumi di droghe nella popolazione.
Dimostrazione che tra il 2008 e il 2009, a Milano, si è ridotto significativamente il consumo di
cocaina ed eroina ed è aumentato quello di metamfetamina.
Dimostrazione dei rischi associati all’inquinamento ambientale da farmaci.
Identificazione di specifiche leggi fisiche che regolano l’inquinamento ambientale da farmaci
(carico ambientale, bilancio di massa).
Caratterizzazione della distribuzione dei valori di assunzione attraverso la dieta di diossine,
PCB diossino-simili e PCB non diossino-simili nella popolazione generale italiana.
L'assunzione di PCB è maggiore attraverso il consumo di pesce allevato rispetto al pesce libero,
a causa del maggior contenuto di grasso nel pesce allevato.
Sviluppo di nuovi metodi in spettrometria di massa per la misura selettiva di farmaci e droghe
d’abuso in campioni ambientali.
Sviluppo di metodologie innovative per la caratterizzazione degli odori ambientali e per
l'inquinamento olfattivo e la sua tossicità.
Sono stati caratterizzati gli effetti tossici di due importanti inquinanti ambientali, i
polibromodifenil eteri (PBDE) e il metilmercurio (MeHg), in un modello murino di esposizione
prenatale agli inquinanti. E’ stato determinato che queste due classi di contaminanti sono in
grado di indurre alterazione a livello di strutture fondamentali per lo sviluppo neuronale già a
concentrazioni realistiche di esposizione umana.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
AMA Roma
ARPA Emilia Romagna
ARPA Veneto
ASL Bergamo
ASL Brescia
ASL Cagliari
ASL Como
ASL Cremona
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2013
IRFMN
ASL Lecco
ASL Lodi
ASL Milano
ASL Milano 1
ASL Milano 2
ASL Monza Brianza
ASL Napoli
ASL Vallecamonica-Sebino
ASL Varese
Centro Reach Srl
CLIR Spa Lomellina
CNR – IRSA
Comune di Peschiera del Garda (BS)
Comune di Rosignano Marittimo (LI)
Comune di Sant’Urbano (PD)
CSRA-Asti
Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri
Federchimica
Fondazione 'S. Maugeri'
INRAN-Istituto Nazionale di Ricerca sugli Alimenti e la Nutrizione
ISPO, Firenze
Istituto Clinico Humanitas, Milano
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano
Istituto Superiore di Sanità
I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana
Metropolitana Milanese
Mineracqua
Ministero dell'Ambiente
Ministero della Salute
Ministero dello Sviluppo Economico
Politecnico di Milano
Politecnico di Torino
Provincia di Vercelli
Provincia Pordenone
Rotary Club Sirmione (BS)
Stazione Sperimentale dei Combustibili, Milano
Università Bocconi
Università degli Studi del Piemonte Orientale
Università degli Studi di Cagliari
Università degli Studi di Genova
Università degli Studi di Milano
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Università degli Studi di Palermo
Università degli Studi di Parma
Università degli Studi di Pavia
Università degli Studi di Perugia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Università degli Studi di Siena
Università degli Studi di Torino
Università dell’Insubria, Varese
Università degli Studi di Verona
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2013
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
BASF Agricultural Centre, Limburgerhof, Germania
CEFIC, European Chemical Industry Council, Bruxelles, Belgio
Centre for Environmental Policy, Imperial College, Londra, Gran Bretagna
Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca
Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of
Pharmacy, Danimarca
Department of Computer Science and Engineering, University of Galati, Romania
Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia
Department of Environmental Science, Faculty of Science and Technology, Aarhus University,
Aarhus, Finlandia
Department of Epidemiology & Public Health, Imperial College, Londra, Gran Bretagna
Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlino,
Germania
Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia
Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Cadice, Spagna
Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcellona, Spagna
Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and
Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania
Environmental Protection Agency, US EPA - National Risk Management Research Laboratory
(NRMRL), Cincinnati OH, USA
European Chemicals Agency, ECHA, Helsinki, Finlandia
European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), Lisbona, Portogallo
Faculté de Médicine et de Pharmacie, Université de Mons-Hainaut, Mons, Belgio
Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Utrecht, Olanda
Food and Environment Research Agency, York, Gran Bretagna
Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania
Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung UFZ, Lipsia, Germania
In Vitro Testing Industrial Platform, Tres Cantos (Madrid), Spagna
Institute of Environmental Assessment and Water Research (IDAEA-CSIC) Barcellona, Spagna
Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia
Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria
Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Vienna, Austria
Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia
Interdisciplinary Nanotoxicity Center, Department of Civil and Environmental Engineering,
Jackson State University, Jackson, Mississippi, USA
Interuniversitaeres Forchunginstitut fuer Agrarbiotechnologie, Tulln, Austria
Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile
KnowledgeMiner Software, Berlino, Germania
KWR Water cycle Research Institute (KWR) Utrecht, Olanda
Laboratory of Chemometrics & Bioinformatics, University of Orléans, Orléans, Francia
Laboratory of Neurobiology, Centro de Investigation Principe Felipe, Valencia, Spagna
Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania
Liverpool John Moores University, Liverpool, Gran Bretagna
National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Lubiana, Slovenia
Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA
National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda
RAPPORTO ATTIVITA’
83
2013
IRFMN
Norwegian Institute for Water Research (NIVA), Oslo, Norvegia
Pesticide Safety Directorate, York, Gran Bretagna
Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria
PublicSpace Ltd, Lancaster, Gran Bretagna
Research Institute for Pesticides and Water, University Jaume I Castellón, Spagna
Rudjer Boskovic Institute, Zagabria, Croazia
School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Gran Bretagna
SETAC Europe, Bruxelles, Belgio
Symlog, Parigi, Francia
Syngenta Crop Protection AG, Basilea, Svizzera
Technische Universitaet Dresden, Dresda, Germania
TNO, Delft, Olanda
Toxicological Centre, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Antwerp, Anversa,
Belgio
Unit of Environmental Risk and Health, Flemish Institute for Technological Research,
Boeretang, Belgio
Universitat Politècnica de Catalunya, Barcellona, Spagna
Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, Spagna
University of Bath, Bath, Gran Bretagna
University of Paris ‐ Sud 11, Parigi, Francia
University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spagna
University of Tartu, Tartu, Estonia
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of
Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), Chemistry Central Journal
(Emilio Benfenati), Frontiers (Emilio Benfenati), The Open Toxinology Journal (Emilio
Benfenati), The Open Biomarkers Journal (Luisa Airoldi), Journal of Waste Management
(Enrico Davoli).
ATTIVITA’ DI REVISIONE
Addiction, Analytical and Bioanalytical Chemistry, Analytical Chemistry, Chemical Biology &
Drug Design, Chemical Research Toxicology, Chemometrics and Intelligent Laboratory
Systems, CHEMOLAB, Chemosphere, Clinical Biochemistry, Drug and Alcohol Dependence,
Environment International, Environmental Pollution, Environmental Modeling & Software,
Environmental Research,Environmental Science & Technology, Food and Chemical
Toxicology,International Journal of Environmental Analytical Chemistry, International Journal
of Molecular Science, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Chemical Information and
Modeling, Journal of Chromatography A, Journal of Food Composition and Analysis, Journal
Computer-Aided Molecular Design, Journal of Hazardous Materials, Journal of Proteome
Research, Journal of Zhejiang University Science (B),Molecular Diversity, Molecular Nutrition
and Food Research, Neurochemistry International, PLOS ONE,Royal Society's Philosophical
Transactions, STOTEN, The Science of the Total Environment, Toxicology Letters,
Toxicological Sciences, Waste Management, Water Research.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
CCPF - Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero
RAPPORTO ATTIVITA’
84
2013
IRFMN
dell'Ambiente)
CEFIC - External Scientific Advisory Panel
ECCO - European Commission Coordination
EFSA - European Food Safety Authority
IGQ - Commissione Ambiente e Commissione Sicurezza
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
CALEIDOS Workshop, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, Italia, 7
febbraio 2013.
Conference “Testing the water: first International multidisciplinary conference on detecting
illicit drugs in wastewater”. 6-8 May 2013, Lisbon, Portugal.
Conferenza “New Drugs, update sulle nuove sostanze psicoattive, 12 Dicembre 2013, Milano
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Workshop “EU Project JUST/2010/DPIP/AG/1410: New methodological tools for policy and
programme evaluation”. 7-9 February 2013, Lisbon, Portugal.
Keynote presentation: “Uncertainties associated with the determination of illicit drug
use through sewage analysis: results from an international study” Sara Castiglioni. Testing the
Water Conference, Lisbon 6-8 May 2013.
“Research needs and information gaps: conclusions from the conference rapporteur” Sara
Castiglioni, Testing the Water Conference, Lisbon 6-8 May 2013.
Meeting: ITN SEWPROF Project Training Course: human health and the environment. 22-24
April 2013, Bath, UK.
ITN SEWPROF Project Supervisory Board Meeting.25 April 2013, Bath, UK.
Meeting ITN SEWPROF Project Training Course: Sampling, sample handling, storage and
sample preparation. CIENS, Oslo Science Park, Oslo, Norway (9-10th September 2013)
ITN SEWPROF Project Supervisory Board Meeting 11th September 2013, Oslo Science Park,
Oslo, Norway.
Symposium: Nutrition: Research, Innovation and Markets, Università di Montréal, Montréal, 8
ottobre 2013.
Alimentazione, Salute, Ambiente ed Equità Sociale, Palazzo d’Accursio, Bologna, 25 novembre
2013.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
A2A Brescia
ACEGAS S.p.A, Trieste
AIDEPI (Associazione delle Industrie del Dolce e della Pasta Italiane)
AIIPA (Associazione Italiana Industrie Prodotti Alimentari)
AMA, Roma
ASL Cagliari
ASL Como
ASL Mantova
RAPPORTO ATTIVITA’
85
2013
IRFMN
ASL Napoli 2
ASSOFOODTEC/UCIMAC (Costruttori Italiani Macchine per Caffè Espresso ed Attrezzature
per Bar)
BASF Italia S.r.l.
Bergamo Pulita S.r.l.
Bluegreen Biotech
Bracco Imaging Spa
Cambrex, Paullo (MI)
Catanzaro Costruzioni S.r.l.
Chemservice S.r.l.
CLIR S.p.A.
COGEIDE S.p.A.
Commissione Europea
Comune di Gorla Maggiore (VA)
Comune di Lomello (PV)
Comune di Mazzano e Rezzato (BS)
Comune di Rosignano Marittimo (LI)
Comune di Sant’Urbano (PD)
Consorzio Quadrifoglio S.p.A.
COOP Italia
CSRA
Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri
ECODECO S.r.l.
Elior SpA
EnergyGreen S.r.l.
European Commission ( ANTARES, ORCHESTRA, OSIRIS, RISKCYCLE, ToxBank)
Federchimica, Milano
FIAT Auto S.p.A.
Fondazione CARIPLO, Milano
Fondazione “AQUALAB”
Fondazione Italo Monzino, Milano
Gruppo CSA, S.p.a. Rimini (RN)
HERA S.p.A. (Holding Energia Risorse Ambiente)
INDENA S.p.A.
Istituto Superiore di Sanità, Roma
I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana
Lachifarma, Zollino (LE)
Ministero dell'Ambiente, Italia
Ministero della Salute, Italia
Nufarm S.A.S., Francia
Oxon Italia S.p.A., Pero (MI)
NIVA, Oslo, Norvegia
Politecnico di Milano
Provincia di Pordenone
Provincia di Vercelli
Regione Lombardia
SO.GE.NU.S. S.p.A
Tenacta Group
TM.E. S.p.A.
Umweltbundesamt, Dessau, Germania
Università Bocconi
Università degli Studi di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
86
2013
IRFMN
Università di Zurigo
Veolia Servizi Ambientali S.p.A.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2013)
Vigh E, Colombo A, Benfenati E, Hakansson H, Berglund M, Bódis J, Garai J. Individual breast milk consumption
and exposure to PCBs and PCDD/Fs in Hungarian infants: A time-course analysis of the first three months of
lactation. Sci Total Environ 449: 336-344 (2013)
Maggioni S, Balaguer P, Chiozzotto C, Benfenati E. Screening of endocrine-disrupting phenols, herbicides, steroid
estrogens, and estrogenicity in drinking water from the waterworks of 35 Italian cities and from PET-bottled mineral
water. Environ Sci Pollut Res Int 20: 1649-1660 (2013)
Maggioni S, Bagnati R, Pandelova M, Schramm K W, Benfenati E. Genistein and dicarboximide fungicides in infant
formulae from the EU market. Food Chem 136: 116-119 (2013
Toropov A A, Toropova A P, Raska I Jr, Benfenati E, Gini G. Development of QSAR models for predicting antiHIV-1 activity using the Monte Carlo method. Central European Journal Chemistry 11: 371-380 (2013
Paiano V, Generoso C, Mandich A, Traversi I, Palmiotto M, Bagnati R, Colombo A, Davoli E, Fanelli R, Fattore E.
Persistent organic pollutants in sea bass (Dicentrarchus labrax L.) in two fish farms in the Mediterranean Sea.
Chemosphere 93: 338-343 (2013)
Kalantari F, Bergkvist C, Berglund M, Fattore E, Glynn A, Hakansson H, Sand S. Establishment of the cumulative
margin of exposure for a group of polychlorinated biphenyl (PCB) congeners using an improved approach that
accounts for both variability and uncertainty. Regul Toxicol Pharmacol 65: 325-333 (2013)
Brunelli L, Ristagno G, Bagnati R, Fumagalli F, Latini R, Fanelli R, Pastorelli R. A combination of untargeted and
targeted metabolomics approaches unveils changes in the kynurenine pathway following cardiopulmonary
resuscitation. Metabolomics E-pub: (2013)
Kohonen P, Benfenati E, Bower D, Ceder R, Crump M, Cross K, Grafstrom R C, Healey L, Helma C, Jeliazkova N,
Jeliazkov V, Maggioni S, Miller S, Myatt G, Rautenberg M, Stacey G, Willighagen E, Wiseman J, Hardy B. The
ToxBank data warehouse: Supporting the replacement of in vivo repeated dose systemic toxicity testing. Mol Inform
32: 47-63 (2013)
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J. CORAL: QSPR model of water
solubility based on local and global SMILES attributes. Chemosphere 90: 877-880 (2013)
Nendza M, Gabbert S, Kuhne R, Lombardo A, Roncaglioni A, Benfenati E, Benigni R, Bossa C, Strempel S,
Scheringer M, Fernández A, Rallo R, Giralt F, Dimitrov S, Mekenyan O, Bringezu F, Schuurmann G. A comparative
survey of chemistry-driven in silico methods to identify hazardous substances under REACH. Regul Toxicol
Pharmacol 66: 301-314 (2013)
Boriani E, Benfenati E, Baderna D, Thomsen M. Application of ERICA index to evaluation of soil ecosystem health
according to sustainability threshold for chemical impact. Sci Total Environ 443: 134-142 (2013)
Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Lodi M, Mariani Alessandro, Musmeci L, Rotella G, Senese V, Ziemacki G,
Fanelli R. PCDD/Fs and PCBs in ambient air in a highly industrialized city in Northern Italy. Chemosphere 90: 23522357 (2013)
Castiglioni S, Bijlsma L, Covaci A, Emke E, Hernandez F, Reid M, Ort C, Thomas K V, Van Nuijs A L N, de Voogt
P, Zuccato E. Evaluation of uncertainties associated with the determination of community drug use through the
measurement of sewage drug biomarkers. Environ Sci Technol 47: 1452-1460 (2013)
Benfenati E, Pardoe S, Martin T, Gonella Diaza R, Lombardo A, Manganaro A, Gissi A. Using toxicological
evidence from QSAR models in practice. ALTEX 30: 19-40 (2013)
Veselinovic A M, Milosavljevic J B, Toropov A A, Nikolic G M. SMILES-based QSAR model for arylpiperazines as
high-affinity 5-HT1A receptor ligands using CORAL. Eur J Pharm Sci 48: 532-541 (2013)
RAPPORTO ATTIVITA’
87
2013
IRFMN
Morosi L, Spinelli P, Zucchetti M, Pretto F, Carrà A, D'Incalci M, Giavazzi R, Davoli E. Determination of paclitaxel
distribution in solid tumors by nano-particle assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging. PLoS
One 8: e72532 (2013)
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J, De Nucci G. QSAR models for
inhibitors of physiological impact of Escherichia coli that leads to diarrhea. Biochem Biophys Res Commun 432:
214-225 (2013)
Pizzo F, Lombardo A, Manganaro A, Benfenati E. In silico models for predicting ready biodegradability under
REACH: a comparative study. Sci Total Environ 463-464: 161-168 (2013)
Golbamaki Bakhtyari N , Raitano G, Benfenati E, Martin T, Young Douglas. Comparison of in silico models for
prediction of mutagenicity. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 31: 45-66 (2013)
Toropova A P, Toropov A A, Martyanov S E, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J. CORAL: Monte
Carlo method as a tool for the prediction of the bioconcentration factor of industrial pollutants. Mol Inform 32: 145154 (2013
Cappelli C I, Manganelli S, Lombardo A, Gissi A, Benfenati E. Validation of Quantitative Structure-Activity
Relationships models to predict water-solubility of organic compounds. Sci Total Environ 463-464: 781-789 (2013)
Toropov A A, Toropova A P, Puzyn T, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J. QSAR as a random
event: Modeling of nanoparticles uptake in PaCa2 cancer cells. Chemosphere 92: 31-37 (2013)
Gissi A, Nicolotti O, Carotti A, Gadaleta D, Lombardo A, Benfenati E. Integration of QSAR models for
bioconcentration suitable for REACH.
Sci Total Environ 456-457: 325-332 (2013)
Ristagno G, Fries M, Brunelli L, Fumagalli F, Bagnati R, Russo I, Staszewsky L, Masson S, Li Volti G, Zappalà A,
Derwall M, Brücken A, Pastorelli R, Latini R. Early kynurenine pathway activation following cardiac arrest in rats,
pigs, and humans. Resuscitation 84: 1604-1610 (2013)
Baderna D, Colombo A, Amodei G, Cantù S, Teoldi F, Cambria F, Rotella G, Natolino F, Lodi M, Benfenati E.
Chemical-based risk assessment and in vitro models of human health effects induced by organic pollutants in soils
from the Olona valley. Sci Total Environ 463-464: 790-801 (2013)
Ferrari T, Cattaneo D, Gini G, Golbamaki Bakhtyari N , Manganaro A, Benfenati E. Automatic knowledge extraction
from chemical structures: the case of mutagenicity prediction. SAR QSAR Environ Res 24: 365-383 (2013)
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G. OCWLGI descriptors: Theory and praxis. Curr Comput Aided
Drug Des 9: 226-232 (2013)
Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J. CORAL: QSPRs of enthalpies of
formation of organometallic compounds. J Math Chem 51: 1684-1693 (2013)
Nesmerak K, Toropov A A, Toropova A P, Kohoutova P, Waisser K. SMILES-based quantitative structure-property
relationships for half-wave potential of N-benzylsalicylthioamides. Eur J Med Chem 67: 111-114 (2013)
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Fanelli R. The definition of the molecular structure for potential
anti-malaria agents by the Monte Carlo method. Struct Chem 24: 1369-1381 (2013)
Schiarea S, Arnoldi L, Fanelli R, De Combarieu E, Chiabrando C. In-depth glycoproteomic characterization of conglutin by high-resolution accurate mass spectrometry. PLoS One 8: e79306 (2013)
Papa S, Rossi F, Ferrari Raffaele, Mariani Alessandro, De Paola M, Caron I, Fiordaliso F, Bisighini C, Sammali E,
Colombo C, Gobbi M, Canovi M, Lucchetti J, Peviani M, Morbidelli M, Forloni G, Perale G, Moscatelli D,
Veglianese P. Selective nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophages in
spinal cord injury. ACS Nano 11: 9881-9895 (2013)
Sulaiman G M, Al-Amiery A A, Bagnati R. Theoretical, antioxidant and cytotoxic activities of caffeic acid phenethyl
ester and chrysin. Int J Food Sci Nutr E-pub: (2013)
RAPPORTO ATTIVITA’
88
2013
IRFMN
Magagnotti C, Matassa P G, Bachi A, Vendettuoli V, Fermo I, Colnaghi M R, Carletti R M, Mercadante D, Fattore E,
Mosca F, Andolfo A. Calcium signaling-related proteins are associated with broncho-pulmonary dysplasia
progression. J Proteomics 94: 401-412 (2013)
Castiglioni S, Thomas K V, Kasprzyk-Hordern B, Vandam L, Griffiths P. Testing wastewater to detect illicit drugs:
State of the art, potential and research needs. Sci Total Environ E-pub: (2013)
Blüthgen N, Castiglioni S, Sumpter J P, Fent K. Effects of low concentrations of the antiprogestin
mifepristone(RU486) in adults and embryos of zebrafish (Danio rerio): 1.Reproductive and early developmental
effects. Aquat Toxicol 144-145: 83-95 (2013)
Zucchi S, Castiglioni S, Fent K. Progesterone alters global transcription profiles at environmental concentrations in
brain and ovary of female zebrafish (Danio rerio). Environ Sci Technol 47: 12548-12556 (2013)
Tremolizzo L, Messina P, Conti E, Sala G, Cecchi M, Airoldi L, Pastorelli R, Pupillo E, Bandettini di Poggio M,
Filosto M, Lunetta C, Agliardi C, Guerini F, Mandrioli J, Calvo A, Beghi E, Ferrarese C, EURALS. Whole-blood
global DNA methylation is increased in amyotrophic lateral sclerosis independently of age of onset. Amyotroph
Lateral Scler Frontotemporal Degener E-pub: (2013)
Fattore E, Fanelli R. Palm oil and palmitic acid: a review on cardiovascular effects and carcinogenicity. Int J Food
Sci Nutr 64: 648-659 (2013)
Morosi L, Zucchetti M, D'Incalci M, Davoli E. Imaging mass spectrometry: challenges in visualization of drug
distribution in solid tumors. Curr Opin Pharmacol 13: 807-812 (2013)
Roncaglioni A, Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E. In silico methods to predict drug toxicity. Curr Opin
Pharmacol E-pub: (2013)
Golbamaki Bakhtyari N , Baderna D, Boriani E, Schuhmacher M, Heise S, Benfenati E. Toxicological and
ecotoxicological studies for additives.
In: Global risk-based management of chemical additives II: Risk-based assessment and management strategies.
Springer-Verlag, Berlin 73-90 (2013)
Baderna D, Golbamaki Bakhtyari N , Maggioni S, Vaccari M, Colacci A, Benfenati E. Toxicological characterization
of waste-related products using alternative methods: Three case studies. In: Global risk-based management of
chemical additives II: Risk-based assessment and management strategies. Springer-Verlag, Berlin 171-206 (2013)
Bianchi G, Palmiotto M, Giavini M, Davoli E. Environmental odor pollution: A complex GC-MS, olfactometry and
diffusion modeling approach to define air quality. In: Comprehensive analytical chemistry, vol 61: Advanced
techniques in gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS-MS and GC-TOF-MS) for environmental chemistry.
Elsevier, Amsterdam 97-114 (2013)
Palmiotto M, Colombo A, Davoli E.A GC/MS-MS versus GC/HRMS dioxin analysis comparison. Some critical
considerations for low-level environmental samples. In: Comprehensive analytical chemistry, vol 61: Advanced
techniques in gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS-MS and GC-TOF-MS) for environmental chemistry.
Elsevier, Amsterdam 455-469 (2013)
ATTIVITA’ DI RICERCA
Laboratorio di Tossicologia Molecolare
Analisi proteomica
I metodi prevalentemente usati per l’analisi del proteoma prevedono la separazione delle
proteine mediante elettroforesi mono- e bidimensionale, l’isolamento delle specie proteiche
d’interesse, la loro digestione con enzimi proteolitici e la loro identificazione mediante
spettrometria di massa (MALDI-TOF MS, MALDI-TOF-TOF MS, LC-ESI-MS/MS)
accoppiata all’uso di banche dati. In alternativa alla elettroforesi, le miscele di peptidi ottenuti
dopo digestione con proteasi specifiche vengono separate mediante cromatografia liquida
bidimensionale.
RAPPORTO ATTIVITA’
89
2013
IRFMN
Le analisi di proteomica quantitativa vengono condotte mediante diverse strategie: label-free
mass spectrometry (es. Spectral Counts) e Stable Isotope Labeling AminoAcids in Culture
(SILAC) per analisi semi-quantitative, e Selected Reaction Monitoring-Mass spectrometry
(SRM-MS) per l'analisi quantitativa assoluta.
Proteomica in Tossicologia
Sono in corso studi sulle modificazioni del profilo proteico indotto da composti tossici
ambientali, allo scopo di identificare indicatori proteici che abbiano la capacità di distinguere
due o più stati biologici diversi. In particolare, le modificazioni del profilo proteico indotte da
interferenti endocrini, estrogeni o cancerogeni ambientali in tessuti e organi bersaglio di animali
e in cellule sono messe in relazione con eventuali cambiamenti funzionali che determinano
l'effetto tossico.
Proteomica Clinica
L’attività del laboratorio in questo ambito è mirata allo studio di modificazioni qualitative e
quantitative del proteoma di fluidi biologici umani, soprattutto plasma, in risposta a esposizione
a composti tossici ambientali o in particolari condizioni patologiche. Lo scopo principale è
quello di identificare nuovi indicatori che permettano la diagnosi precoce delle malattie e/o la
scoperta di nuovi bersagli terapeutici.
Interactoma proteico
Identificazione e caratterizzazione dei networks proteici attraverso la combinazione della
stategia SILAC con la spettrometria di massa ad alta risoluzione per studiare le interazioni in
vitro proteina- proteina.
Metabolomica
L’approccio metabolomico comporta la misura quantitativa dei profili metabolici di un
organismo allo scopo di caratterizzare la risposta all’esposizione a stimuli patofisiologici
esogeni o endogeni o a modificazioni genetiche. I metaboliti rappresentano i prodotti finali della
espressione genica e dell’attività enzimatica e includono piccole molecole come amino acidi,
zuccheri, grassi, ormoni, etc., che definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. Lo
studio del profilo metabolomico si avvale di due diversi approcci: (i) metabolomica untargeted,
ossia l'analisi globale di tutti i metaboliti misurabili in un campione biologico senza la
conoscenza a priori della loro struttura chimica; (ii) metabolomica targeted, ossia l'analisi
quantitativa di metaboliti a struttura nota. Queste tecniche analitiche sono applicate all'analisi di
fluidi biologici umani in diverse condizioni patologiche (es. disfunzioni cardiovascolari, tumori,
malattie rare) e in modelli sperimentali in vivo e in vitro.
L’integrazione con i dati di proteomica può fornire le informazioni necessarie per conoscere
meglio i processi di sviluppo delle malattie e per individuare misure preventive.
Analisi di processi biologici
Per una interpretazione funzionale dei dati di proteomica e/o metabolomica vengono utilizzate
varie piattaforme bioinformatiche tra cui il software MetaCore ((GeneGo Inc., USA) per
l’analisi di pathways biologicie la costruzione di network proteici e metabolici.
Epidemiologia Molecolare
L'attività del laboratorio è mirata alla misura degli indicatori biologici usati per determinare il
rischio di malattia o l’esposizione umana a composti tossici ambientali. I nostri studi più recenti
includono l'analisi globale delle modificazioni dell'espressione delle proteine plasmatiche,
RAPPORTO ATTIVITA’
90
2013
IRFMN
seguita dalla determinazione quantitativa di possibili biomarker proteici di rischio di tumore.
Altri studi sono focalizzati sull'analisi dei livelli plasmatici di cancerogeni chimici,o sulla
formazione di addotti al DNA o alle proteine del sangue di diversi cancerogeni ambientali.
L'importanza dei fattori genetici nel determinare la suscettibilità umana agli agenti cancerogeni
ambientali, ha promosso una cooperazione a livello internazionale avente lo scopo di reperire
dati di riferimento sulla frequenza dei polimorfismi genetici più comuni per gli enzimi
metabolici in popolazioni di controllo.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di
massa
Nel laboratorio vengono messe a punto e utilizzate metodologie basate sulla spettrometria di
massa (LC-ESI-MS/MS e MALDI-TOF-MS) per l’identificazione e la caratterizzazione
strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici. Questa attività è mirata principalmente a
1) caratterizzare e comparare –con approccio proteomico globale– secretomi di linee cellulari;
2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi biomarker di interesse
fisiopatologico o tossicologico; 3) identificare e caratterizzare prodotti endogeni di
degradazione proteica; 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta a
determinati stimoli; 5) identificare e caratterizzare singole proteine di particolare interesse
biomedico isolate da campioni biologici con metodi di immunoaffinità.
Proteomica in oncologia
Questa attività è mirata principalmente ad individuare –tra le proteine che si rivelano
anormalmente secrete da linee di cellule tumorali umane– nuove molecole di interesse
oncologico, ed in particolare potenziali target terapeutici o biomarkers diagnostici/prognostici.
Le complesse differenze osservate nell’espressione proteica globale vengono poi interpretate
utilizzando metodi di “systems biology”, che sono in grado mettere in evidenza i network
funzionali significativamente alterati nei sistemi biologici analizzati. Tra i progetti in corso vi è
lo studio del secretoma di linee cellulari tumorali , per caratterizzarne i profili di espressione
proteica, ed identificare quali siano le principali alterazioni nella secrezione di proteine rispetto
alle corrispondenti cellule normali. Sono in particolare in corso indagini sulle modificazioni del
secretoma di cellule epiteliali del dotto pancreaticorese tumorigeniche dall’inserzione
dell’oncogene K-Ras.
Glicoproteomica
Caratterizzazione glicoproteomica (sequenza aminoacidica, siti di glicosilazione e tipo di
saccaridi legati) di proteine vegetali purificate di interesse farmaceutico/nutraceutico tramite gel
elettroforesi, degradazione enzimatica e spettrometria di massa.
Analisi degli effetti tossici di contaminanti ambientali sul Sistema Nervoso
Centrale in via di sviluppo
Sono attualmente in corso studi sugli effetti neurotossici di contaminanti ambientali (PBDE e
metilmercurio) in colture neuronali primarie e modelli animali che mimano l’esposizione
prenatale a tali sostanze. I principali markers di tossicità dello sviluppo neuronale vengono
analizzati in vitro con metodi biochimici, immunocitochimici, di microscopia confocale e
analisi di immagine tridimensionale. Gli effetti in vivo vengono studiati con analisi di
immunoblotting ed istologiche.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente
Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di
contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione
esposta
Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di
inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di
inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS,
LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti
includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività
endocrina, inquinanti industriali, etc.
Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed ecotossiche degli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, coinvolgendo un’ampia
varietà di proprietà tossicologiche ed ambientali al fine di ottenere sostanze chimiche più sicure
ed affidabili. L’uso di modelli computazionali permette di processare milioni di composti
chimici. Tutto ciò implica la ricerca di informazioni da letteratura, confrontando e valutando le
diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli predittivi per sopperire alla mancanza di dati
sperimentali. I modelli che sono sviluppati, quindi, partono dalla sola formula chimica. La
ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori e frammenti chimici relativi ai composti,
ottenuti con diversi software specifici. Quindi si sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali
reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici, classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi
sono comparati e integrati in una struttura organica. Sono stati sviluppati modelli standardizzati
e validati per pesticidi, sostanze cosmetiche e chimiche industriali. Sono stati sviluppati inoltre
strumenti innovativi per la valutazione del dominio di applicabilità dei modelli, per ottenere
predizioni utili a scopi regolatori, come ad esempio per il REACH, i biocidi, i pesticidi e altri
regolamenti.
Analisi del rischio associato agli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente,
associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione
del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel
contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle
analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità - per giungere a
un costrutto organico e articolato.
Studio di emissioni di inquinanti in atmosfera (Unità di igiene Industriale e
Ambientale)
Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio
riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche,
sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e
dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e
quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa,
in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB).
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Inquinamento da particolato
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Le evidenze epidemiologiche mostrano come un numero sempre crescente di patologie, sia
acute che croniche, siano associate all'inquinamento da particolato urbano. Questo riguarda non
solo malattie legate al sistema respiratorio, ma anche al sistema cardiovascolare. Vengono
sviluppate metodologie per il campionamento e l'analisi di particolato, al fine di caratterizzare
sia le sostanze adsorbite e veicolate, sia l'esposizione cui si è soggetti in differenti situazioni
ambientali.
Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale
Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche
problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla
spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce ed
ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere automatizzata
per effettuare monitoraggi.
Caratterizzazione dell’inquinamento olfattivo e della sua tossicità
Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla
popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla
formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse
sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla
formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle
diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie
analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie
chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa
principale della molestia olfattiva.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Studi in nutrizione: contaminanti chimici negli alimenti. Nutrizione e salute
Sono in corso studi per valutare l’esposizione alimentare del consumatore Italiano a PCB e
diossine. In particolare, sono state condotte indagini per determinare i livelli di questi inquinanti
nel latte materno di donne residenti in zone ad elevato inquinamento. Altri studi hanno misurato
la contaminazione di PCB e diossine nel pesce pescato in Italia e in alimenti vari provenienti da
aree geografiche italiane a rischio particolare.
Altri studi sono diretti a valutare la relazione tra contenuto di sodio nella dieta e salute. In
particolare la ricerca in corso intende identificare ed applicare in gruppi di soggetti volontari
metodologie pratiche per ridurre il contenuto di sodio nella dieta giornaliera.
Farmaci e droghe d’abuso nell’ambiente
I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente
in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi, di
depuratori di acque di scarico urbane e in acque potabili sul territorio nazionale, allo scopo di
definire il problema e studiare i rischi correlati. Altri studi in corso indagano la relazione tra
presenza di antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali.
Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle
acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione
afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello
stimato mediante metodi ufficiali. L’approccio è stato successivamente esteso ad includere altre
droghe di uso comune come cannabis, oppiacei (eroina e morfina) e amfetamine (amfetamina,
metamfetamina e ecstasy). Questo nuovo metodo fornisce risultati oggettivi, complementari a
quelli dei metodi epidemiologici tradizionali, e gli studi attuali sono tesi a valutare se il suo
utilizzo può consentire uno studio più completo del fenomeno droga, prestandosi al
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
monitoraggio in continuo dei consumi e permettendo di individuare in tempo reale nuove
tendenze di utilizzo delle sostanze stupefacenti nella popolazione. In particolare, sono in corso
studi a livello nazionale, in collaborazione con il Dipartimento per le Politiche Antidroga della
Presidenza del Consiglio dei Ministri, studi a livello regionale, in collaborazione con Regione
Lombardia e studi locali, in collaborazione con alcune ASL e con Metropolitana Milanese.
Altri studi attualmente in corso, condotti in collaborazione con numerosi gruppi di ricerca
Europei e con l’European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA),
intendono studiare il consumo di sostanze stupefacenti in Europa, misurando in contemporanea i
consumi in 19 città di 14 nazioni e confrontando i risultati con quelli ottenuti mediante metodi
epidemiologici tradizionali.
Attività regolatorie
E' in corso la valutazione di monografie di prodotti fitosanitari per incarico del Ministero della
Sanità, ai fini della registrazione nell’Unione Europea.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Valutazioni di Rischio Tossicologico
L’attività dell’unità è incentrata sulla valutazione dell’esposizione e dei rischi per la salute
determinati da specifiche situazioni di contaminazione ambientali, quali inquinamento dell’aria,
del terreno e delle acque superficiali o sotterranee. In particolare nel 2013 sono proseguite le
attività relative alla valutazione dell’ impatto sulla salute dovute alle emissioni provenienti da
discariche di rifiuti, e all’inquinamento indoor da ozono. L’unità si è anche occupata di rischi
legati all’alimentazione. Sono stati quantificati i livelli di acetaldeide in campioni di bevande
alcoliche e non, al fine di valutare l’impatto sulla salute per i consumatori, ed è stata condotta
una meta-analisi relativamente all’effetto dell’olio di palma sui marcatori di rischio di malattie
cardiovascolari.
Unità di Strumentazione Analitica
Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di
interesse e biologico e ambientale
Le attività di ricerca includono l’analisi di liquidi biologici e campioni ambientali usando
l’estrazione in fase solida (SPE) e la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di
massa (LC-ESI-MS/MS).
Gli strumenti utilizzati comprendono spettrometri di massa con analizzatori a tempo di volo
(TOF), a triplo quadrupolo, a trappola ionica e LTQ-Orbitrap XL ad alta risoluzione, con
sorgenti convenzionali e nanoSpray.
Le sostanze di interesse includono proteine, peptidi, steroidi, ormoni, farmaci, droghe, altri
contaminanti ambientali (pesticidi, composti per fluorurati, micotossine) e piccoli polimeri (PM
< 5000 Da).
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Capo Laboratorio
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative:
Capo Unità
Diego ALBANI, Dr. SCi.Biol,
Unità di Trauma spinale acuto e Rigenerazione
Capo Unità
Pietro VEGLIANESE, Dr. Sci Biol
Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Capo Laboratorio
Barbara D’AVANZO, Dr.Filo.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Capo Laboratorio
Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol.
Unità Terapia Cellulare e Danno Cerebrale Acuto
Capo Unità
Elisa Roncati Zanier, Dr. Med..Chir
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Capo Laboratorio
Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione
Capo Laboratorio
Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Capo Laboratorio
Caterina BENDOTTI, Dr.Farm.
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Capo Laboratorio
Roberto CHIESA, Dr.Biol
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
Capo Laboratorio
Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol
Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo:
Capo Unità
Mirjana CARLI, PhD
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol.
Unità Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale
Capo Unità
RAVIZZA, Dr.Sci.Biol
Teresa
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Capo Laboratorio
Ugo LUCCA, MSc
Unità di Epidemiologia Geriatrica
Capo Unità
Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Farmacologia Geriatrica
Capo Unità
Emma RIVA, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Luigi CERVO, PhD
Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano
Capo Laboratorio
Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
CURRICULA VITAE
Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano. nel 1985. Dal 1986 al
1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di
Baltimora (USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia
dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e
dal 2002 è anche Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi
genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla
malattia di Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro di diverse
commissioni europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e
attualmente fa parte del gruppo di coordinamento del Consorzio IMI-Pharmacog della Comunità Europea
(27 partner). E’ Presidente dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale
(AIRIC), del membro del Comitato Scientifico di SINDEM e dell’European Accademy of Science. E'
autore di oltre 240 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri.
Principali pubblicazioni

Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein
fragment. Nature 362: 543-546 (1993)

Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related
encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996)

Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone,
MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines
affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002)

Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M.
Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-SträusslerScheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007)

Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi
S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein
expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 60: 598609 (2008)

Balducci, C., Beeg, M., Stravalaci, M., Bastone, A.,, Sclip, A., Biasini, E., Tapelll., Colombo, L. Canzoni, C., Borsello, T.,
Chiesa, R., Gobbi, M., Salmona M. Forloni, G., A oligomers impair memory independently of cellular prion potein
Proc. Natl. Acad. Sci USA, 107: 2295-2300 (2010)
*
Senatore, A., Colleoni, S., Verderio, C., Restelli, E., Morini, R., Codliffe, SB, Bertani, I., Mantovani, S., Canovi, M.
Micotti, E., Forloni, G., Dolphin AC., Matteoli, M., Gobbi, M., Chiesa R. Mutant Prion Protein Suppresses
Glutamatergic Neurotransmission in Cerebellar Granule Neurons by Impairing Membrane Delivery of Voltage-gated
Calcium Channel 2d -1 Subunit. Neuron 74: 300-313 (2012)
*
Puoti, G., Bizzi, A., Forloni G., Safar JG.,Tagliavini, F., Gambetti, P. Sporadic human prion diseases: molecular insights
and diagnosis. Lancet Neurology 11: 618-28 (2012)
*
Polito, l, Kehoe P, Davin, A., Ghidoni, R., Benussi, L., Quadri, PL, Lucca, U., Tettamanti, M., Mariani, C., Forloni, G.,
Albani, D. The SIRT2 polymorphism rs10410544 as susceptibility factor for Alzheimer’s disease. Alzheimer & Dementia
9: 392-399 (2013)
*
Forloni, G., Sclip, A.,Borsello, T., Balducci, C. The neurodegeneration in Alzheimer's disease and the prion protein.
Prion 7: 60-65(2013)
Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976
presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di
Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di
Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per
l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza.
E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R &
D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences, Clinical Neurology and Neurosurgery, ed è
revisore di numerose riviste nazionali e internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca
riguardano studi di epidemiologia descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle
neuropatie periferiche, delle cefalee e della sclerosi laterale amiotrofica.
Principali pubblicazioni:

Beghi E, Pupillo E, Bonito V, Buzzi P, Caponnetto C, Chiò A, Corbo M, Giannini F, Inghilleri M, Bella Vl, Logroscino
G, Lorusso L, Lunetta C, Mazzini L, Messina P, Mora G, Perini M, Quadrelli Ml, Silani V, Simone Il, Tremolizzo L;
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IRFMN
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Italian Als Study Group. Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial Of Acetyl-L-Carnitine For Als.
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013:14:397-405.
Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Beghi E, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia
A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Macchia R, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M; IMC Trial Group.Intravenous
immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2012; 11:493-502
Beghi E, D'alessandro R, Beretta S, Consoli D, Crespi V, Delaj L, Gandolfo C, Greco G, La Neve A, Manfredi M,
Mattana F, Musolino R, Provinciali L, Santangelo M, Specchio Lm, Zaccara G; On Behalf Of The Epistroke Group.
Incidence And Predictors Of Acute Symptomatic Seizures After Stroke. Neurology 2011; 77:1785-1793.
E. Beghi, E. Pupillo, P. Messina, G. Giussani, A. Chio, S. Zoccolella, C. Moglia, M. Corbo, G. Logroscino, For The
Eurals Group. Coffee And Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Possible Preventive Role. Am J. Epidemiol 2011; 174 :
1002-1008.
Leone Ma, Vallalta R, Solari A, Beghi E, For The First Group. Treatment Of First Tonic-Clonic Seizure Does Not
Affect Mortality: Long-Term Follow-Up Of A Randomised Clinical Trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;
82(8):924-927.
A. Del Felice, E. Beghi, G. Boero, A. La Neve, G. Bogliun, A. De Palo, L.M. Specchio. Early Versus Late Remission
In A Cohort Of Patients With Newly Diagnosed Epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 37-42.
G. Logroscino, B.J. Traynor, O. Hardiman, A. Chiò, D. Mitchell, R.J. Swingler, A. Millul, E. Benn, E. Beghi.
Incidence Of Amyotrophic Lateral Sclerosis In Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 385-390.
Leone Ma, Solari A, Beghi E, For The First Group. Treatment Of The First Tonic-Clonic Seizure Does Not Affect
Long-Term Remission Of Epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229
Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata
ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il
1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata
responsabile dell’Unità di Neurobiologia Molecolare. Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca
principale è lo studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica. Dal 2002 è
membro dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry e dal 2009 della rivista CNS. Nel 2003-2007
è stata membro delle commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi,
la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica. Dal 2005-2009 è stata membro
del consiglio direttivo della Società Italiana di Neuroscienze. Nel 2006-2010 è stata membro del Research
Advisory Panel del “Motor neuron Disease Association” inglese, dal 2008 membro del comitato
scientifico della Thierry Latran Foundation francese. Nel 2007 ha co-organizzato il primo meeting
internazionale su ”Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man” a Milano (13-16
Settembre). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche internazionali e revisore di grants di 6
differenti agenzie di finanziamento. Autrice e coautrice di oltre 140 pubblicazioni di cui 130 con peerreview e relatrice di numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali.
Principali pubblicazioni
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Nardo G, Iennaco R, Fusi N, Heath PR, Marino M, Trolese MC, Ferraiuolo L, Lawrence N, Shaw PJ, Bendotti C.
Transcriptomic indices of fast and slow disease progression in two mouse models of amyotrophic lateral sclerosis. Brain.
2013; 136:3305-32
Basso M, Pozzi S, Tortarolo M, Fiordaliso F, Bisighini C, Pasetto L, Spaltro G, Lidonnici D, Gensano F, Battaglia E,
Bendotti C, Bonetto V.Mutant copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway alterations
and exosome release in astrocytes: implications for disease spreading and motor neuron pathology in amyotrophic lateral
sclerosis. J Biol Chem. 2013; 288:15699-711
Bendotti C, Marino M, Cheroni C, Fontana E, Crippa V, Poletti A, De Biasi S.. Dysfunction of constitutive and inducible
ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: Implication for protein aggregation and immune response.
Prog Neurobiol. 2012 97:101-26.
Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M,
Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. Amyotrophic lateral sclerosis
multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS One. 2011;6(10):e25545.
Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti
C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins
involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 19:3440-56, 2010
Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A, Greensmith L, Loeffler JP, Mead R, Niessen HG, Petri S, Pradat PF,
Robberecht W, Ruegg M, Schwalenstöcker B, Stiller D, van den Berg L, Vieira F, von Horsten S. Guidelines for
preclinical animal research in ALS/MND: A consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler.11(1-2):38-45, 2010
Bendotti C, Carrì MT. Amyotrophic lateral sclerosis: mechanisms and countermeasures. Antioxid Redox Signal.
11:1519-22, 2009
Pizzasegola C, Caron I, Daleno C, Ronchi A, Minoia C, Carrì MT, Bendotti C.Treatment with lithium carbonate does not
improve disease progression in two different strains of SOD1 mutant mice. Amyotroph Lateral Scler. 10(4):221-8, 2009
Nardo G, Pozzi S, Mantovani S, Garbelli S, Marinou K, Basso M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V.Nitroproteomics of
peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid Redox Signal. 11:1559-67, 2009
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
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Cheroni C, Marino M, Tortarolo M, Veglianese P, De Biasi S, Fontana E, Zuccarello LV, Maynard CJ, Dantuma NP,
Bendotti C.Functional alterations of the ubiquitin-proteasome system in motor neurons of a mouse model of familial
amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet. 18(1):82-96, 2009
Carri MT, Grignaschi G, Bendotti C. Targets in ALS: designing multidrug therapies. Trends Pharmacol Sci. 27(5):26773, 2006

Bendotti C, Carri MT. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004.

Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with
ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999.
Tiziana Borsello ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e il PhD in
Neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994. Ha poi passato un
periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands Research Institute of Amsterdam” con un
European Science Foundation scholarship. Dal 1997 al 1999 è stata una ricercatrice del progetto MURST
presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è stata Premier Assistant al
DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 è diventata capo laboratorio presso lo stesso Istituto.
Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario
Negri dove è diventata capo unità nel 2007. Nel 2005 ha vinto il premio Pfizer (Prize of the Pfizer
Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Ad oggi è capo del laboratorio di Morte
Neuronale e Neuroprotezione presso lo stesso istituto. I suoi interessi di ricerca sono focalizzati sulla
comprensione dei meccanismi di morte neuronale col fine ultimo di sviluppare nuove strategie
neuroprotettive. In particolare lo studio ha la finalità di studiare le molecole chiave che regolano i
pathways di morte neuronale attivati in condizioni patologiche nel sistema nervoso centrale (stress
eccitotossici, danno ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative croniche come
l’Alzheimer) per poter interferire specificatamente con questi in modo da ottenere neuroprotezione.
Principali pubblicazioni
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Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F, Antoniou X,
Welker E, Salmona M, Borsello T. Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-Jun N-terminal kinase's role. J Mol Cell
Biol. 2013;5 277-9.
Esposito S, Pristerà A, Maresca G, Cavallaro S, Felsani A, Florenzano F, Manni L, Ciotti MT, Pollegioni L, Borsello T,
Canu N. Contribution of serine racemase/d-serine pathway to neuronal apoptosis. Aging Cell. 2012;11(4):588-98.
Repici M, Chen X, Morel MP, Doulazmi M, Sclip A, Cannaya V, Veglianese P, Kraftsik R, Mariani J, Borsello T, Dusart
I. Specific inhibition of the JNK pathway promotes locomotor recovery and neuroprotection after mouse spinal cord injury.
Neurobiol Dis. 2012;46:710-21.
Feligioni M, Brambilla E, Camassa A, Sclip A, Arnaboldi A, Morelli F, Antoniou X, Borsello T. Crosstalk between JNK
and SUMO signalling pathways:deSUMOylation is protective agaist HO-induced cell injury. PLoS One.
2011;6(12):e28185. Epub 2011 Dec 2.
Sclip A, Antoniou X, Colombo A, Camici GG, Pozzi L, Cardinetti D, Feligioni M, Veglianese P, Bahlmann FH, Cervo L,
Balducci C, Costa C, Tozzi A, Calabresi P, Forloni G, Borsello T. c-jun N-terminal kinase regulates soluble Abeta
oligomers and cognitive impairment in AD mouse model . J Biol Chem. 2011 286:43871-80
Ploia C, Antoniou X, Sclip A, Grande V, Cardinetti D, Colombo A, Canu N, Benussi L, Ghidoni R, Forloni G, Borsello
T.JNK plays a key role in Tau hyperphosporilation in Alzheimer diseases models. J Alzheimers Dis. 2011;26(2):315-29.
Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa
R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G. Synthetic Amyloid-Beta Oligomers Impair Long-Term Memory Independently Of
Cellular Prion Protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:2295-300
Colombo A, Bastone A, Ploia C, Sclip A, Salmona M, Forloni G, Borsello T. JNK Regulates App Cleavage And
Degradation In A Model Of Alzheimer's Disease Neurobiol Dis, 2009;33:518-25
Borsello T Ed “Neuroprotection: Methods In Molecular Biology” Published By Humana Press, Usa HYPERLINK
"http://www.humanapress.com/"Humana Press, USA, Methods in Molecular Biology, June 2007
Colombo A, Repici M, Pesaresi M, Santambrogio S, Forloni G, Borsello T. The Tat-Jnk Inhibitor Peptide Interferes With
Beta Amyloid Protein Stability Cell Death Differ. 2007, 14:1845-8.
Borsello T and Forloni G. JNK signalling: a possible target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical Design
2007, 13, 1875-1886
Centeno C., Repici M., Chatton J. Y., Riederer B. M., Bonny C., Nicod P., Price M., Clarke P. G., Papa S., Franzoso G.
and Borsello T. Role of the JNK pathway in NMDA-mediated excitotoxicity of cortical neurons. Cell Death Differ , 2007,
14: 240-253.
Borsello T. and Bonny C.Use of cell-permeable peptides to prevent neuronal degeneration. Trend in Mol. Med. 2004, 10:
239-44
Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C. A peptide inhibitor of cJun N-terminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia. Nature Med. 2003, 9: 1180-6
RAPPORTO ATTIVITA’
99
2013
IRFMN
Luigi Cervo, Ph.D. (Open University, Milton Keynes, U.K.) dal 2006 è responsabile del Laboratorio di
Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 1978 ed il 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di
Farmacologia Comportamentale presso il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “M. Negri” dove
ha conseguito il Diploma in Ricerca Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso un periodo
formativo presso il Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Chicago (Prof. Charles Robert Schuster).
Le sue aree di interesse scientifico riguardano i fenomeni di dipendenza da sostanze d’abuso e il drug
craving. E’ inoltre interessato allo studio sperimentale di patologie quali l’ansia e la depressione. Autore e
coautore di molte pubblicazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a
congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali. Membro della
Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacological Society, Società Italiana di
Neuroscienze e della Società Italiana di Neuropsicofarmacologia.
Principali pubblicazioni
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Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats:
involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159.
Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural
sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20: 2833-2837.
Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R.
Deficits of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neurosci 2005; 25: 8165-8172.
Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine
seeking behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 167-181.
Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to drugassociated stimuli in rats. Psychopharmacology (Berl). 2008; 196: 15-27.
Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in response
to associated stimuli in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 103-109.
Fumagalli F, Franchi C, Caffino L, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Single session of cocaine intravenous selfadministration shapes goal-oriented behaviours and up-regulates Arc mRNA levels in rat medial prefrontal cortex. Int J
Neuropsychopharmacol. 2009; 12: 423-429.
Watson J, Guzzetti S, Franchi C, Di Clemente A, Burbassi S, Emri Z, Leresche N, Parri HR, Crunelli V, Cervo L.
Gamma-hydroxybutyrate does not maintain self-administration but induces conditioned place preference when injected
in the ventral tegmental area. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13:143-153.
Di Clemente A, Franchi C, Orrù A, Arnt J, Cervo L. Bifeprunox: a partial agonist at dopamine D2 and serotonin 1A
receptors, influences nicotine-seeking behaviour in response to drug-associated stimuli in rats. Addict Biol. 2012; 17:
274-286.
Cervo L, Torri V. Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related
responses in mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010).
Psychopharmacology (Berl). 2012; 220: 439-440.
Orrù A, Fujani D, Cassina C, Conti M, Di Clemente A, Cervo L. Operant, oral alcoholic beer self-administration by
C57BL/6J mice: effect of BHF177, a positive allosteric modulator of GABA(B) receptors. Psychopharmacology (Berl).
2012; 222: 685-700.
Fumagalli F, Moro F, Caffino L, Orrù A, Cassina C, Giannotti G, Di Clemente A, Racagni G, Riva MA, Cervo L.
Region-specific effects on BDNF expression after contingent or non-contingent cocaine i.v. self-administration in rats.
Int J Neuropsychopharmacol. 2013 16(4):913-8.
Cervo L, Di Clemente A, Orrù A, Moro F, Cassina C, Merlo Pich E, Corsi M, Gozzi A, Bifone A Inhibition of glycine
transporter-1 reduces cue-induced nicotine-seeking, but does not promote extinction of conditioned nicotine cue
responding in the rat. Addict Biol 2013 18: 800-811
Roberto Chiesa si è laureato in Scienze Biologiche con indirizzo genetico all’Università di Pavia nel
1991. Ha conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’istituto Mario Negri nel 1994.
Dal 1996 al 2000 ha lavorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia della Washington
University di St. Louis, Missouri, USA. Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon
Scientist (Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon) presso il Dipartimento di Neuroscienze
dell’Istituto Mario Negri, dove dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni. Studia i meccanismi
molecolari alla base della disfunzione neuronale e dell’eterogeneità fenotipica delle malattie da prioni
ereditarie. E’ stato insignito dei premi James L. O’Leary (1998) e Bruno Ceccarelli (2000) per la ricerca
nel campo delle neuroscienze. Fa parte dei comitati editoriali delle riviste PloS ONE e Biochemical
Journal.
Principali pubblicazioni

Fioriti L, Dossena S, Stewart LR, Stewart RS, Harris DA, Forloni G, Chiesa R. Cytosolic prion protein (PrP) is
not toxic in N2a cells and primary neurons expressing pathogenic PrP mutations. J Biol Chem. 280:11320-8
(2005)
RAPPORTO ATTIVITA’
100
2013
IRFMN
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Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R Analysis of
the cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of
calcineurin activity. Proteomics. 6:2823-34 (2006)
Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R.
Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic
mouse model. Neuron. 2008, 60:598-609 (2008).
Biasini E., Tapella L., Mantovani S., Stravalaci M., Gobbi M., Harris D.A. and Chiesa R. (2009)
Immunopurification of pathological prion protein aggregates. PloS ONE, 4(11): e7816
Massignan T. Stewart R.S., Biasini E. Solomon I.H., Bonetto V., Chiesa R. and Harris D.A. (2010) A novel,
drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein. J. Biol. Chem. 285: 77527765
Balducci C., Beeg M., Stravalaci M., Bastone A., Sclip A., Biasini E., Tapella L., Colombo L., Manzoni C.,
Borsello T., Chiesa R., Gobbi M., Salmona M., Forloni G. (2010) Ab oligomers impair memory independently of
cellular prion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 2295-2300
Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa
R., and Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP
dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics 9: 611-22
Biasini E., Tapella L., Restelli E., Pozzoli M., Massignan T., and Chiesa R. (2010) The hydrophobic core region
governs mutant prion protein aggregation and intracellular retention. Biochem Journal 430: 477-86
Restelli E., Fioriti L., Mantovani S., Airaghi S., Forloni G., and Chiesa R. (2010) Cell type-spcific neuroprotective
activity of untranslocated prion protein. PloS ONE, 5(10): e13725
Quaglio E., Restelli E., Garofoli A., Dossena S., De Luigi A., Tagliavacca L., Imperiale D., Migheli A., Salmona
M., Sitia R., Forloni G., and Chiesa R. (2011) Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells
is not associated with endoplasmic reticulum stress or proteasome dysfunction. PloS ONE, 6(4): e19339
Senatore A., Colleoni S., Verderio C., Restelli E., Morini R., Condliffe S.B., Bertani I., Mantovani S., Canovi M,
Micotti E., Forloni G, Dolphin A.C., Matteoli M., Gobbi M., and Chiesa R. (2012) Mutant PrP suppresses
glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of VGCC 2-1
subunit. Neuron, 74: 300-313
Tapella L., Stravalaci M., Bastone A., Biasini E., Gobbi M. and Chiesa R. (2013) Epitope scanning indicates
structural differences in brain-derived monomeric and aggregated mutant prion proteins related to genetic prion
diseases. Biochem J. 454: 417-425
Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha
seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio
di Epidemiologia Generale dell’Istituto nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel
Laboratorio di Epidemiologia Generale. Dal 1996 lavora nel Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria
Sociale, che coordina dal 2011.
Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica e
valutativa alla salute mentale ai servizi di salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle
modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei
servizi e della loro trasformazione, con particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per
pazienti gravi, dell’efficacia degli interventi psicosociali, alla valutazione del profilo rischio-beneficio
degli antipsicotici. In ambito di prevenzione del suicidio, si occupa dell’implementazione di un sistema di
monitoraggio dei tentativi di suicidio e degli episodi di autolesionismo e allo studio dei programmi di
prevenzione del suicidio. E’ attiva sul tema della partecipazione degli utenti e della produzione di
conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla
valorizzazione del loro punto di vista. E’ membro del direttivo nazionale della World Association for
Psychosocial Rehabilitation Italia. Negli anni più recenti ha svolto attività di referee per Epidemiologia e
Psichiatria Sociale e per BMC Public Health.
Principali pubblicazioni
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Barbato A, Bossini L, Calugi S, D'Avanzo B, Fagiolini A, Koukouna D, Parabiaghi A, Rapisarda F, Rucci P, Vallarino
M.Validation of the Italian version of the Functioning Assessment Short Test (FAST) for bipolar disorder.Epidemiol
Psychiatr Sci. 2013; 22:187-94
D'Avanzo B, Barbato A, Erzegovesi S, Lampertico L, Rapisarda F, Valsecchi L Formal and informal help-seeking for
mental health problems. A survey of preferences of italian students. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2012;8:47-51
Parabiaghi A, D'Avanzo B, Tettamanti M, Barbato A, GISAS Study Group. The GiSAS study. Rationale and design of a
pragmatic randomized controlled trial on aripiprazole, olanzapine and haloperidol in the long-term treatment of
schizophrenia. Contemp Clin Trials 2011; 32:675-684.
RAPPORTO ATTIVITA’
101
2013
IRFMN
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Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute
Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub
Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord
2009; 113:291-295.
Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008;
79:121-132.
D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture
residenziali e semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza? Epidemiologia e Psichiatria Sociale
2008; 17:57-64.
Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2.
Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health
of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:719-725.
Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186:542-543.
Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and
public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66:750-755.
D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential
facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38:619-628.
D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric
hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49 27-3.
Maria Grazia De Simoni. 1978: laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, 110/110
cum laude. 1981: specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri di Milano.
1981-1982: post-dottorato presso l’Università di Lione, Francia. Attualmente, Capo del Laboratorio di
Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso, presso all’Istituto Mario Negri. Principali aree di ricerca:
modelli sperimentali di patologie del sistema nervoso con speciale riferimento ad ischemia cerebrale e
trauma cranico; ruolo dell’immunità innata nelle patologie del sistema nervoso; la riposta infiammatoria
nel tessuto cerebrale: aspetti trofici e tossici; le cellule staminali come terapia del danno cerebrale acuto;
marcatori periferici di patologie del CNS. Membro dei seguenti comitati editoriali: Stroke, a journal of
cerebral circulation; ISRN Vascular Medicine; Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate
Immunity. Autore di circa 120 lavori scientifici su riviste internazionali.
Principali pubblicazioni
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Longhi L, Perego C, Ortolano F, Aresi S, Fumagalli S, Zanier ER, Stocchetti N, De Simoni MG. Tumor necrosis factor
in traumatic brain injury: effects of genetic deletion of p55 or p75 receptor. J Cereb Blood Flow Metab. 2013, 33:1182-9.
Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A,
Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG. Targeting mannosebinding lectin confers long-lasting protection with a surprisingly wide therapeutic window in cerebral
ischemia.Circulation. 2012;126:1484-94
Perego C, Fumagalli S, De Simoni MG. Temporal pattern of expression and colocalization of microglia/macrophage
phenotype markers following brain ischemic injury in mice. J Neuroinflam 2012; 8: 147
Helmy A, De Simoni MG, Guilfoyle MR, Carpenter KL, Hutchinson PJ. Cytokines and innate inflammation in the
pathogenesis of human traumatic brain injury. Prog Neurobiol 2011; 95: 352-372.
Cipriani R, Villa P, Chece G, Lauro C, Paladini A, Micotti E, Perego C, De Simoni MG, Fredholm B, Eusebi F, Limatola
C. CX3CL1 is neuroprotective in permanent focal cerebral ischemia in rodents. J Neurosci 2011; 31: 16327-16335.
Zanier ER, Montinaro M,Vigano’ V,Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N,
Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit
Care Med 2011; 39:2501-2510.
Ortolano F, Maffia P, Dever G, Rodolico G, Millington OR, De Simoni MG, Brewer JM, Bushell T, Garside P, Carswell
HV. Advances in imaging of new targets for pharmacological intervention in stroke: real-time tracking of T-cells in the
ischemic brain. Br J Pharmacol 2010; 159: 808-811.
Ortolano F, Colombo A, Zanier ER, Sclip A, Longhi L, Perego C, Stocchetti N, Borsello T, De Simoni MG. c-Jun Nterminal kinase pathway activation in human and experimental cerebral contusion. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68:
964-971.
Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M, De
Simoni MG. Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury. Annals Neurol 2009; 66: 332-342.
Longhi L, Perego C, Ortolano F, Zanier E R, Bianchi P, Stocchetti N, McIntosh T and De Simoni MG .C1-Inhibitor
attenuates neurobehavioral deficits and reduces contusion volume following controlled cortical impact brain injury in
mice. Critical Care Medicine 2009; 37: 659-665.
Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati M, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis M, Parati
E, De Simoni MG. Neurosphere - derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic
microenvironment. PLoS ONE 2007; 2(4): e373.
RAPPORTO ATTIVITA’
102
2013
IRFMN
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
Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell IL, De Simoni MG, Vezzani A. Tumor necrosis factor- inhibits
seizures in mice via p75 receptors. Annals Neurol 2005; 57: 804-812.
Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C, De Simoni MG.
Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and -amyloid accumulation in a
mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci 2004; 24: 4181-4186.
Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di
Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente
responsabile del Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze
Biologiche, presso l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di
Microdialisi Intracerebrale. Lo studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella
patogenesi delle principali malattie psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo
d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato
allo sviluppo della tecnica della microdialisi intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di
monoammine. Utilizzando questa tecnica, il laboratorio ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli
autorecettori presinaptici della serotonina e della noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi,
suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono
rivolti allo studio dei meccanismi neurochimici coinvolti nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al
ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica corticale nei processi attenzionali. Revisore per
varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della neurochimica. Autore e co-autore di oltre
70 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di
Farmacologia.
Principali pubblicazioni
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Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M.Dopamine D1-like and D2-like receptors in the dorsal striatum control
different aspects of attentional performance in the five-choice serial reaction time task under a condition of increased
activity of corticostriatal inputs. Neuropsychopharmacology. 2013;38:701-14.
Revel FG, Meyer CA, Bradaia A, Jeanneau K, Calcagno E, André CB, Haenggi M, Miss MT, Galley G, Norcross RD,
Invernizzi RW, Wettstein JG, Moreau JL, Hoener MC. Brain-specific overexpression of trace amine-associated receptor
1 alters monoaminergic neurotransmission and decreases sensitivity to amphetamine. Neuropsychopharmacology. 2012
Nov;37(12):2580-92
Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a
model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex.
Psychopharmacology (Berl). 2011;214:639-52.
Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses
glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):625-37
Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in
Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front
Behav Neurosci. 2011;5:65.
Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by
blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and
cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience.
2011;176:336-48
Calcagno E, Invernizzi RW Strain-dependent serotonin neuron feedback control: role of serotonin receptors. J
Neurochem 2010 114: 1701-1710
Calcagno E, Guzzetti S, Canetta A, Fracasso C, Caccia S, Cervo L, Invernizzi RW. Enhancement of cortical extracellular
5-HT by 5-HT1A and 5-HT2C receptor blockade restores the antidepressant-like effect of citalopram in non-responder
mice. Int J Neuropsychopharmacol 2009 12: 793-803
Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional
performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology 2008; 196: 269-280.
Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular
5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan with tryptophan
hydroxylase-2 activity. J Neurochem 2007; 103 : 1111-1120
Invernizzi RW, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E. Selective activation of
5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo
electrophysiological and neurochemical study. Neuroscience 2007 144 : 1523-1535
Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999.
Presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi
responsabile dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal
1996, è responsabile del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di
interesse riguardano l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle
RAPPORTO ATTIVITA’
103
2013
IRFMN
demenze, le malattie neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per
lo screening diagnostico e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione
clinica dei trattamenti anti-demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase
I, II, III e IV e studi osservazionali).
Principali pubblicazioni

Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732

Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s
disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49.

Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease.
Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856.

Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and
safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708.

Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122.

Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of
Medicine 2006; 355: 1390.

Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of
Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. Plos ONE 2008;3(4):e1920

Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly:
The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28

Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Lucca U, Riva E, Marzoni I, Monesi L, Cucchiani R, Bortolotti A, Fortino I, Merlino
L, Locatelli W. Giuliani G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of
an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009;34:1-10
•
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the “Health and Anemia”population-based study. Haematologica 2010; 95: 1849-1856.


•


•Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b
and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus”
prospective study. Age (Dordr). 2012; 34:519-26
Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterase
inhibitor use in Alzheimer's disease: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 497-505.
Lucca U, Garrì M, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna
M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A Population-based study of dementia in the oldest old: the
Monzino 80-plus study. BMC Neurology 2011; 11: 54.
Merlo A, Zemp D, Zanda E, Rocchi S, Meroni F, Tettamanti M, Recchia A Lucca U, Quadri P. Postural stability and
history of falls in cognitively able older adults: the Canton Ticino study. Gait Posture. 2012; 36:662-6
Pasina L, Djade CD, Lucca U, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci
M, Violi F, Mannucci PM. Association of anticholinergic burden with cognitive and functional status in a cohort of
hospitalized elderly: comparison of the anticholinergic cognitive burden scale and anticholinergic risk scale: results from
the REPOSI study. Drugs Aging. 2013; 30:103-12.
Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano.
Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano
1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing
Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano,
ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia
della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance con
particolare riferimento all’area geriatrica e alle problematiche correlate alla politerapia, alle interazioni tra
farmaci e alla gestione dei pazienti con patologie croniche multiple. Metodologia della valutazione e
verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi per gli anziani. Strategie di
valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle istituzioni geriatriche.
Epidemiologia, programmazione e valutazione dei servizi sul territorio per gli anziani. Metodologia
dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per
l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex®
Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal
2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano.
RAPPORTO ATTIVITA’
104
2013
IRFMN
Principali pubblicazioni

Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and
problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82.

Nobili A, Piana I, Balossi L, Pasina L, Matucci M, Tarantola M, Trevisan S, Riva E, Lucca U, Tettamanti M. Alzheimer
special care units compared with traditional nursing home for dementia care: are there differences at admission and in
clinical outcomes? Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008 22:352-61.

A. Nobili, L. Pasina, M. Tettamanti, U. Lucca, E. Riva, I. Marzona, L. Monesi, R. Cucchiani, A. Bortolotti, I. Fortino, L.
Merlino, G. Walter Locatelli, G. Giuliani. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an
observational study of an administrative prescription database. J Clin Pharma Ther. 2009; 34: 377-386.

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
Marengoni A, Bonometti F, Nobili A, Tettamanti M, Salerno F, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci PM; Italian
Society of Internal Medicine (SIMI) Investigators. In-hospital death and adverse clinical events in elderly patients
according to disease clustering: the REPOSI study. Rejuvenation Res. 2010; 3:469-77.
Nobili A, Licata G, Salerno F, Pasina L, Tettamanti M, Franchi C, De Vittorio L, Marengoni A, Corrao S, Iorio A,
Marcucci M, Mannucci P M, SIMI Investigators. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among
elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:507-519.
Nobili A, Marengoni A, Tettamanti M, Salerno F, Pasina L, Franchi C, Iorio A, Marcucci M, Corrao S, Licata G,
Mannucci P M. Association between clusters of diseases and polypharmacy in hospitalized elderly patients: Results from
the REPOSI study. Eur J Intern Med 2011; 22:597-602.
Franchi C, Cartabia M, Risso P, Mari D, Tettamanti M, Parabiaghi A, Pasina L, Djignefa Djade C, Fortino I, Bortolotti
A, Merlino L, Nobili A. Geographical differences in the prevalence of chronic polypharmacy in older people: eleven
years of the EPIFARM-Elderly Project. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69:1477-8
Franchi C, Arosio F, Djade CD, Salvini Porro G, Nobili A.Caregivers' perceptions of the therapeutic benefits of drug
treatments for dementia. Aging Clin Exp Res. 2013; 25:677-83
Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata
in Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato
all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in
modelli sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di
Stoccolma e all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi
biochimico-molecolari coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse
associato utilizzando modelli sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei
neuropeptidi e delle molecole infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della
neurodegenerazione. Focus della ricerca è inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza.
Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di
diverse riviste scientifiche e Editore Associato per le scienze di base di Epilepsia, la rivista ufficiale della
Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). E’ stata a capo della Commissione di Neurobiologia della
ILAE che si occupa dello sviluppo della ricerca traslazionale nell’epilessia. Ha ricevuto nel 2009 il
prestigioso riconoscimento Epilepsy Research Recognition Award per la ricerca traslazionale dalla
American Epilepsy Society.
Principali pubblicazioni

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Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta immunoreactivity
and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of
electrographic seizures.(1999) J Neurosci.19:5054-65.
Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S.,
Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon intracerebral
injection and astrocytic overexpression in mice (2000) Proc Natl Acad Sci USA, 97: 11534
Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin
R, Vezzani A. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance
(2002) J Neurosci, 22: 5833
Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acidinduced seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57: 804-12
Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E and Vezzani A. Innate and adaptive immunity during epiletogenesis
and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy (2008) Neurobiol Dis,
29: 142
Noè F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, Balducci C, Ferraguti F, Sperk G, During MJ, Pitkänen A,
Vezzani A. Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe
epilepsy (2008) Brain, 131:1506
Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, Ravizza T, Frasca A, Bartfai T, Vezzani A. A novel non-transcriptional
pathway mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. (2008) Brain, 131:3256
RAPPORTO ATTIVITA’
105
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IRFMN
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
Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer A, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA,
Bianchi ME and Vezzani A. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1)are involved in
ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16:413-9.
Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. (2011) Nat Rev Neurol, 7: 31-40.
Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. (2011)
Lancet Neurol. 10:99-108
Vezzani A. Before epilepsy unfolds: finding the epileptogenesis switch. Nat Med. 2012; 18:1626-7
Vezzani A Fetal brain inflammation may prime hyperexcitability and behavioral dysfunction later in life. Ann Neurol.
2013; 74:1-3
Balosso S, Ravizza T, Aronica E, Vezzani A. The dual role of TNF-α and its receptors in seizures. Exp Neurol. 2013;
;247:267-71
Diego Albani si è laureato in Scienze Biologiche a pieni voti nel 1996 e svolge la propria attività di
ricerca presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” dal 2002, dopo un periodo di postdottorato di 3 anni effettuato presso il laboratorio del Prof. Renato Dulbecco al CNR-ITBA di Milano. E’
diventato capo dell’Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative dal 2011. I suoi attuali interessi
riguardano le basi biologiche delle patologie neurodegenerative, compresa la Malattia di Alzheimer (AD)
e il Morbo di Parkinson (PD), con una particolare attenzione ad aspetti genetici, legati allo stress
ossidativo e all’uso di proteine ricombinanti quali possibili nuovi farmaci. Il Dr Albani è attivamente
coinvolto in progetti di ricerca che riguardano argomenti di farmacogenomica dell’AD, le basi genetiche
dell’invecchiamento e l’attivazione di enzimi neuronali della famiglia delle sirtuine tramite fitoprodotti
come possibile nuova strategia contro l’AD e il PD. E’ attualmente membro dell’Editorial Board di tre
riviste internazionali.
Principali pubblicazioni

Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Ginestra A, Albani D, Susani L, Sanchez JC, Liberatori S, Magi B, Raggiaschi R,
Hochstrasser DF, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2001) “Proteomic dissection of dome formation in a mammary cell
line: role of tropomyosin–5b and maspin Proc Natl Acad Sci USA, 98, 5608-5613

Albani D, Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Liberatori S, Montagna C, Susani L, Barbieri O, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco
R (2002) “Dome formation in cell cultures as expression of an early stage of lactogenic differentiation of the mammary
gland “ Proc Natl Acad Sci USA, 99, 8660-5

Albani D, Peverelli E, Rametta R, Batelli S, Veschini L, Negro A, Forloni G (2004): “Protective effect of TAT-delivered
a-synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70” FASEB J, 18, 1713-1715

Albani D, Roiter I, Artuso V, Batelli S, Prato F, Pesaresi M, Galimberti D, Scarpini E, Bruni A, Franceschi M, Piras MR,
Confaloni A, Forloni G (2007) “Presenilin-1 mutation E318G and familial Alzheimer's disease in the italian population”.
Neurobiol Aging, 28,1682-8.

Albani D., Polito L., Batelli S., De Mauro S., Fracasso C., Martelli G., Colombo L., Manzoni C., Salmona M., Caccia S.,
Negro A., Forloni G (2009) The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against
toxicity caused by α-synuclein or amyloid-β (1-42) peptide. J Neurochem, 110, 1445-56

Albani D, Polito L, Forloni G. Sirtuins as Novel Targets for Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative
Disorders: Experimental and Genetic Evidence (2010) J Alzheimer’s Disease, 19, 11-26

Batelli S, Peverelli E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D (2011). Macroautophagy and the proteasome are differently
involved in the degradation of alpha-synuclein wild type and mutated A30P in an in vitro inducible model
(PC12/TetOn). Neuroscience, 195, 128-37

Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b
and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus”
prospective study. Age (Dordr). 2012; 34:519-26

Martinelli-Boneschi F, Giacalone G, Magnani G, Biella G, Coppi E, Santangelo R, Brambilla P, Esposito F, Lupoli S,
Clerici F, Benussi L, Ghidoni R, Galimberti D, Squitti R, Confaloni A, Bruno G, Pichler S, Mayhaus M,
Riemenschneider M, Mariani C, Comi G, Scarpini E, Binetti G, Forloni G, Franceschi M, Albani D. Pharmacogenomics
in Alzheimer's disease: a genome-wide association study of response to cholinesterase inhibitors. Neurobiol Aging.
2013; 34:1711.e7-13

Polito L, Kehoe PG, Davin A, Benussi L, Ghidoni R, Binetti G, Quadri P, Lucca U, Tettamanti M, Clerici F, Bagnoli S,
Galimberti D, Nacmias B, Sorbi S, Guaita A, Scarpini E, Mariani C, Forloni G, Albani D. The SIRT2 polymorphism
rs10410544 and risk of Alzheimer's disease in two Caucasian case-control cohorts. Alzheimers Dement. 2013; 9:392-9
Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio
di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK)
diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei
processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di
Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo.
La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi
RAPPORTO ATTIVITA’
106
2013
IRFMN
quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della
serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici
coinvolti nei processi cognitivi.
Principali pubblicazioni
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Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M.Dopamine D1-like and D2-like receptors in the dorsal striatum control
different aspects of attentional performance in the five-choice serial reaction time task under a condition of increased
activity of corticostriatal inputs. Neuropsychopharmacology. 2013;38:701-14.
Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a
model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex.
Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52.
Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses
glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214:625-37
Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in
Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front
Behav Neurosci. 2011;5:65.
Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by
blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and
cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience.
2011;176:336-48
Pozzi L, Greco B, Sacchetti G, Leoni G, Invernizzi RW, Carli M. Blockade of serotonin 2A receptors prevents PCPinduced attentional performance deficit and CREB phosphorylation in the dorsal striatum of DBA/2 mice.
Psychopharmacology (Berl). 2010; 208:387-99.
Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, Sperk G, Carli M, During MJ, Vezzani A.
Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression
in rat hippocampus. Gene Ther. 2010 17::643-52.
Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the
ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem. 2009;
108:521-32.
Noè F, Frasca A, Balducci C, Carli M, Sperk G, Ferraguti F, Pitkonen A, Bland R, Fitzsimons H, During M, Vezzani
A. Neuropeptide Y overexpression using recombinant adeno-associated viral vectors. Neurotherapeutics. 2009; 6:300-6.
Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional
performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl). 2008
196:269-80.
Sorensen AT, Kanter-Schlifke I, Carli M, Balducci C, Noe F, During MJ, Mezzani A, Kokaia M. NPY gene transfer in
the hippocampus attenuates synaptic plasticity and learning. Hippocampus. 2008;18:564-74.
Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant
prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model.
Neuron. 2008; 60:598-609.
Teresa Ravizza si è laureata in Scienze Biologiche con indirizzo fisiopatologico all’Università di Milano
nel 1996. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’Istituto Mario Negri
di Milano nel 2000. Ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’”Albert Einstein College of
Medicine” di New York nel 2000-2001 dove ha studiato i meccanismi di epilettogenesi in modelli
sperimentali di epilessia pediatrica. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’”Academic Medical
Center” di Amsterdam e nel Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia della “University of Irvine”
(UCI), California, USA, tra il 2005 e il 2009. Dal 2010 è a capo dell’Unità di Patofisiologia della
Comunicazione Glio-Neuronale, che si occupa di caratterizzare da un punto di vista biochimico e
molecolare le modificazioni nell’espressione di molecole prodotte dagli astrociti e microglia in condizioni
patologiche quali epilessia, trauma, eccito tossicità ed infiammazione. Particolare attenzione viene data
alle molecole pro- e anti-infiammatorie, e al ruolo che tali molecole hanno nel contribuire alle alterazioni
morfologiche, biochimiche e funzionali del tessuto cerebrale (danno neuronale, eccitabilità neuronale,
modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica).
Principali pubblicazioni


Ravizza T, Boer K, Redeker S, Spliet WGM, van Rijen PC, Troost D, Vezzani A, Aronica E. (2006) The IL-1 system in
epilepsy-associated malformations of cortical development. Neurobiol Dis, 24, 128
Ravizza T, Lucas SM, Balosso S, Bernardino L, Ku G, Noè F, Malva J, Randle JC, Allan S, Vezzani A. (2006)
Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia, 47, 1160
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
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
Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E, Vezzani A. (2008) Innate and adaptive immunità during
epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy.
Neurobiol Dis, 29, 142
Ravizza T, Noé F, Zardoni D, Vaghi V, Sifringer M, Vezzani A. Interleukin converting enzyme inhibition impairs
kindling development in rats by blocking astrocytic IL-1 production (2008) Neurobiol Dis, 31, 327
Marcon J, Gagliardi B, Noé F, Morin M, Lerner-Natoli M, Vezzani A, Ravizza T. Age-dependent vascular changes
induced by status epilepticus in rat forebrain: implication for epileptogenesis (2009) Neurobiol Dis, 34, 121
Balosso S, Ravizza T, Pierucci M, Calcagno E, Invernizzi R, Di Giovanni G, Esposito E, Vezzani A. Molecular and
functional interactions between TNF-alpha receptors and the glutamatergic system in the mouse hippocampus:
implications for seizure susceptibility (2009) Neuroscience, 161, 293
Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA,
Bianchi ME, Vezzani A. Toll-like receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1) are involved in
ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16, 413
Dubé C, Ravizza T, Hamamura T, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, Andres A, Nalcioglu O, Obenaus A, Vezzani, Baram TZ.
Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers (2010) J Neurosci,
30, 7484
Ravizza T, Balosso S, Vezzani A Inflammation and prevention of epileptogenesis. Neurosci Lett. 2011; 497:223-30
Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, Aker RG, Vezzani A, Onat FY.IL-1β is induced in
reactive astrocytes in the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave
discharges, and contributes to their occurrence. Neurobiol Dis. 2011; 44:259-69
Librizzi L, Noè F, Vezzani A, de Curtis M, Ravizza T. Seizure-induced brain-borne inflammation sustains seizure
recurrence and blood-brain barrier damage. Ann Neurol. 2012; 72:82-90.
Ravizza T, Kostoula C, Vezzani A Immunity activation in brain cells in epilepsy: mechanistic insights and pathological
consequences. Neuropediatrics. 2013; 44:330-5

Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il
dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK).
Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina,
Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna presso l’Ospedale Luigi Sacco Milano;
Cardiac Fellow presso il St Thomas' Hospital, London, UK. Aree di interesse: Prevalenza e effetti
cognitivi, funzionali e clinici dell’anemia negli anziani; Disturbi comportamentali nei pazienti con
demenza; Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; Cure palliative, il malato
oncologico terminale, Diabete nell’anziano. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di
Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’hospice “via di Natale
Franco Gallini”, Aviano (PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano:
Membro del progetto PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care
Trends): a Transnational Comparison.
Principali pubblicazioni

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

Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly:
The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica. 2010;95:1849-1956
Lucca U, Garrì MT, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E,
Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A population-based study of dementia in the oldest
old: The Monzino 80-plus. Study design, methodological challenges, and population characteristics. BMC Neurol. 2011;
25:11-4
Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Busi G,Carbone S, Bellato L, Colombo EL, Foschi R, Riva E, Roncaglioni MC, De
Martini. Conversion from intravenous to subcutaneous insulin therapy: effectiveness and safety of a standardized
protocol and predictors of transition outcome. Diabetes Care. 2011, 34:1445-50
Baviera M, Monesi L, Garzona I, Avanzino F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A,
Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in
Italy's Lombardy Region: a large population-based study. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 93:123-30
Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterasi
inhibitor use in Alzheimer’s disease: the PEIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011;
20:497-505.
Nobil i A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A,
Fortino, I Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011; 20:488-96
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN


Franchi C, Tettamanti M, Marengoni A, Bonometti F, Pasina L, Cortesi L, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Lucca U,
Riva E, Nobili A. Changes in trend of antipsychotics prescription in patients treated with cholinesterase inhibitors after
warnings from Italian Medicines Agency. Results from the EPIFARM-Elderly Project. Eur Neuropsychopharmacol.
2012; 22: 569-77
Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti
A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an
Italian population-based study: Diabet Med. 2012; 29:385-92
Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal
1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di
Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore
Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in
Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per
la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: Ideazione, stesura del
protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in
particolare nel campo delle demenze; studi di fase I, II, III e osservazionali a lungo termine di farmaci per
la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di rischio e correlati della demenza;
morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani; caratteristiche del trattamento di
pazienti terminali; politerapia nei pazienti anziani; analisi delle variabili cliniche presenti nei database
amministrativi
Principali pubblicazioni

Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122

Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol
2006; 63:154-155

Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390

Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the
very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508

Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, et al. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010; 95:1849-56

Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, et al. Drug utilization and polypharmacy in an
Italian elderly population: the EPIFARM-elderly project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:488-496.

Parabiaghi A, Franchi C, Tettamanti M, Barbato A, D'Avanzo B, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A. The
declining use of reboxetine in years 2000 to 2006: a pharmacoepidemiological comparative study.J Clin
Psychopharmacol. 2012; 32:303-5

Franchi C, Sequi M, Tettamanti M, Bonometti F, Nobili A, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Djade CD,
Marengoni A. Antipsychotics prescription and cerebrovascular events in Italian older persons. J Clin Psychopharmacol.
2013; 33:542-5
Pietro Veglianese ha ottenuto la Laurea in Chimica e Tecnologie farmaceutiche nel 2000 presso
l’Università degli Studi di Milano. Nel 2005 ha conseguito la specializzazione in ricerca farmacologica
presso il Dipartimento di Neuroscienze (Unità di Neurobiologia Molecolare) dell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri di Milano. Nel 2007 ha conseguito il PhD presso la Open University (UK).
Da Gennaio 2014 è diventato capo dell’unità Trauma Spinale Acuto e Rigenerazione presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. I suoi interessi di ricerca al momento riguardano lo
sviluppo e caratterizzazione di biomateriali per il rilascio farmacologico nel sito di lesione del midollo
spinale. Negli 2013 i suoi lavori hanno dimostrato che l’uso di biomateriali, nello specifico idrogeli e
nanoparticelle, sono potenzialmente in grado di rilasciare ed incrementare l’efficacia di differenti farmaci,
anche in modo combinato, ponendo le basi per una nuova strategia terapeutica. Inoltre, alcuni smart
delivery tools (nanoparticelle) da noi in studio sono in grado di indirizzare in modo selettivo farmaci in
specifiche cellule del sistema nervoso centrale (microglia), aprendo un nuovo concetto di terapia nel
trattamento dell’infiammazione (cell-targeted therapy). Con un approccio di trattamento multifattoriale
direttamente nel sito di lesione l’unita sta anche portando avanti un progetto che prevede lo sviluppo di
una terapia multipla costituita da farmaco/cellule staminali mediante somministrazione attraverso idrogeli.
Questi progetti sono portati avanti in modo multidisciplinare mediante collaborazioni molto strette con il
Politecnico di Milano (biomateriali), la Cell Factory del Policlinico di Milano (cellule staminali) e la
SUPSI di Lugano (biomateriali). Inoltre, Pietro Veglianese è stato referee di diverse riviste scientifiche
RAPPORTO ATTIVITA’
109
2013
IRFMN
(Brain, Journal of Controlled Release, Cell Biology and Toxicology and British Journal of Pharmaceutical
Research)
Principali pubblicazioni

Papa, S., R. Ferrari, M. De Paola, F. Rossi, A. Mariani, I. Caron, E. Sammali, M. Peviani, V. Dell'oro, C. Colombo, M.
Morbidelli, G. Forloni, G. Perale, D. Moscatelli and P. Veglianese (2013). "Polymeric nanoparticle system to target
activated microglia/macrophages in spinal cord injury." J Control Release 174C: 15-26.

Papa, S., F. Rossi, R. Ferrari, A. Mariani, M. De Paola, I. Caron, F. Fiordaliso, C. Bisighini, E. Sammali, C. Colombo,
M. Gobbi, M. Canovi, J. Lucchetti, M. Peviani, M. Morbidelli, G. Forloni, G. Perale, D. Moscatelli and P. Veglianese
(2013). "Selective nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophages in spinal cord
injury." ACS Nano 7(11): 9881-9895.

Rossi, F., G. Perale, S. Papa, G. Forloni and P. Veglianese (2013). "Current options for drug delivery to the spinal cord."
Expert Opin Drug Deliv 10(3): 385-396.

Perale, G., F. Rossi, M. Santoro, M. Peviani, S. Papa, D. Llupi, P. Torriani, E. Micotti, S. Previdi, L. Cervo, E.
Sundstrom, A. R. Boccaccini, M. Masi, G. Forloni and P. Veglianese (2012). "Multiple drug delivery hydrogel system
for spinal cord injury repair strategies." J Control Release 159(2): 271-280.

Perale, G., F. Rossi, E. Sundstrom, S. Bacchiega, M. Masi, G. Forloni and P. Veglianese (2011). "Hydrogels in spinal
cord injury repair strategies." ACS Chem Neurosci 2(7): 336-345.
Elisa R. Zanier si è laureata in Medicina e Chirurgia a pieni voti nel 1998. Nel 2001 ha conseguito la
specialità in Anestesia e Rianimazione. Ha trascorso un periodo di post-dottorato di 2 anni presso il
Neurotrauma Laboratory-Neurosurgery Division diretto dal Prof. David D.A. Hovda, alla UCLA (Los
Angeles, California, USA). Dal 2003 al 2008 e’ stata Dirigente medico di primo livello presso la terapia
intensiva Neuroscienze, servizio Anestesia e Rianimazione, Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS,
Milano. Dal 2007 e’ docente a contratto presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di
Milano, Scuola di Specialità in Anestesia e Rianimazione. Dal 2008 e’ ricercatrice presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema
Nervoso. E’ diventata capo dell’Unità di terapia cellulare e danno cerebrale acuto nel 2012. I suoi attuali
interessi riguardano le basi biologiche del danno cerebrale acuto traumatico ed ischemico e l’impiego di
cellule staminali come possibile futura strategia terapeutica. Elisa Zanier è attivamente coinvolta in
progetti di ricerca sperimentale e clinica che riguardano il ruolo dell’infiammazione con particolare
interesse al complemento nella modulazione del danno cerebrale conseguente ad ictus, emorragia
subaracnoidea e trauma cranico.
Principali pubblicazioni

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
Pischiutta F, D'Amico G, Dander E, Biondi A, Biagi E, Citerio G, De Simoni MG, Zanier ER.Immunosuppression does
not affect human bone marrow mesenchymal stromal cell efficacy after transplantation in traumatized mice brain.
Neuropharmacology. 2013;79C:119-126
Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A,
Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG. Mannose binding
lectin, a novel target for stroke. Circulation. 2012 ;126:1484-94
Zanier ER, Montinaro M, Viganò M, Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N,
Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit
Care Med. 2011; 39:2501-2510.
Zanier ER, Brandi G, Peri G, Longhi L, ZoerleT, Tettamanti M, Garlanda C, Sigurtà A, Valaperta S, Mantovani A, De
Simoni MG, Stocchetti N. Cerebrospinal fluid pentraxin 3 early after subarachnoid hemorrhage is associated with
vasospasm. Intensive Care Med. 2011; 37:302-9.
Gesuete R. Storini C. Fantin A., Stravalaci M., Zanier ER, Orsini F, Vietsch H., Mannesse M. L. M., Ziere B., Gobbi M.
and De Simoni M.G. “Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury” Ann Neurol, 66:332-342, 2009.
Stocchetti N, Colombo A, Ortolano F, Videtta W, Marchesi R, Longhi L, Zanier ER. Time course of intracranial
hypertension after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 24: 1339-46, 2007.
Zanier ER, Ortolano F, Ghisoni L, Losappio S, Colombo A, Stocchetti N. Intracranial pressure monitoring in intensive
care: clinical advantages of a computerized system over manual recording. Crit Care 11: R7, 2007.
Stocchetti N, Protti A, Lattuada M, Magnoni S, Longhi L, Ghisoni L, Egidi M, Zanier ER: Impact of pyrexia on
neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 : 1135-1139, 2005.
Longhi L, Zanier ER, Royo N, Stocchetti N, McIntosh TK. Stem cell transplantation as a therapeutic strategy for
traumatic brain injury. Transplant Immunology 15, 143–148, 2005.
Zanier ER, Lee S, Vespa P, Giza C, Hovda D: Increased hippocampal CA3 vulnerability to low-level kainic acid
following lateral fluid percussion injury. J Neurotrauma 20: 409-420, 2003.
Ip EY, Zanier ER, Moore AH, Lee SM, Hovda DA: Metabolic, Neurochemical, and Histologic Responses to Vibrissa
Motor Cortex Stimulation After Traumatic Brain Injury. J Cereb Blood Flow Metab. 23: 900-910, 2003.
Rossi S, Zanier ER, Mauri I, Colombo A, Stocchetti N: Brain temperature, body core temperature, and intracranial
pressure in acute cerebral damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 71: 448-454, 2001.
RAPPORTO ATTIVITA’
110
2013
IRFMN
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dodici Laboratori, le attività di ricerca
riguardano lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista
delle basi biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a
queste attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili
esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano l'informazione sull'uso dei farmaci e
l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente una parte del
Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei meccanismi
patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie neurodegenerative,
come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o psichiatriche come la
depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio
della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze d'abuso. Per quanto
riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come
epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell'efficacia di trattamenti
farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione delle diverse competenze
per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare risposte integrate sul piano
della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte
irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.
PRINCIPALI RISULTATI
Il danno cognitivo indotto dall'applicazione intrecerebroventricolare di piccoli aggregati
(oligomeri) di peptidi  amiloide 1-40 e 1-42 è in parte dipendente dalla reazione infiammatoria
che coinvolge cellule non neuronali.
L'-sinucleina, componente essenziale degli aggregati intracellulari detti corpi di Levy, presenti
nel Morbo di Parkinson e in altre malattie neurodegenerative, in forma oligomerica iniettata nel
ventricolo cerebrale induce un danno cognitivo simile a quello indotto da oligomeri di 
amiloide
L’analisi comparata di risonanza magnetica per immagine (RMI) in diversi modelli sperimentali
di Alzheimer ha messo in evidenza come progressivamente con l'invecchiamento si osserva una
riduzione del volume striatale e dello spessore della corteccia entorinale, fenomeni riminiscenti
di ciò che accade nelle forme familiari di malattia di Alzheimer .
L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività
anti-amiloidogenica, oltre a ridurre la formazione di aggregati di  amiloide neutralizza in acuto
l’effetto di disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri.
Un polimorfismo presente sul gene che codifica per SIRT-2, una proteina con attività
deacetilasica che appartiene alla famiglia delle sirtuine, è stato associato allo sviluppo di
patologie croniche nell’anziano
In modelli animali in vivo è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire
l’attività di fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di 
amiloide indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer.
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In modelli in vitro in vivo è stato dimostrato JNK viene attivato nel compartimento
postsinaptico in risposta a oligomeri di Aβ, e induce sinaptopatia agendo su due diversi target:
l'inibizione specifica di JNK previene la degenerazione del terminale post-sinaptico nella
sinaptsi eccitatoria.
Un peptide con sequenza transmembranica TAT (TAT 1-6 A2V) disegnato sulla base delle
indicazioni ottenute studiando una mutazione che in omozigosi è associata alla malattia di
Alzheimer si è dimostrato efficace nel ridurre gli effetti tossici associati alla azione della 
amiloide in modelli in vitro ed in vivo.
E’ stata dimostrata un’interazione JNK- sintaxina 2, una proteina importante per il docking delle
vescicole sinaptiche, questa interazione è sensibile all’azione di D-JNK-1 aprendo nuove
prospettive di intervento nella modulazione dell’attività sinaptica e il rilascio di glutammato
Sono stati disegnati e studiati peptidi in grado di modulare selettivamente la chinasi MKK7,
responsabile dell’attivazione di JNK in seguito a stimoli di stress cellulare come
l’eccitotossicità, con possibili prospettive terapeutiche
Studi in diversi modelli cellulari hanno evidenziato che l'attivazione dello stress del reticolo
endoplasmatico o alterazioni dell’attività del proteasoma non sono responsabili della
neurodegenerazione nelle malattie da prioni di origine genetica.
L’indagine degli effetti biologici di molecole di PrP delete nella regione idrofobica centrale (PrP
CR) ha evidenziato che queste hanno una forte attività neurotossica che può essere inibita dalla
PrP wild-type. Abbiamo scoperto che mentre l’attività neurotossica di PrP CR si esplica solo
in cis, l’attività neuroprotettiva di PrP wild-type avviene sia in cis, sia in trans.
A causa dell’interazione con la PrP mutata, la subunità 2 dei canali per il calcio voltaggiodipendenti rimane intrappolata nel reticolo endoplasmico, il canale si accumula all’interno della
cellula e non raggiunge la membrana sinaptica. Questo provoca una riduzione del numero dei
canali sinaptici funzionali, con conseguente riduzione del rilascio evocato di glutammato e
disfunzione della neurotrasmissione cerebellare.
In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), un valore
più elevato di BMI alla visita iniziale è risultato associato a un ridotto rischio di demenza
suggerendo che la relazione tra BMI e demenza possa modificarsi nel tempo. Essere sottopeso
potrebbe rappresentare un marker di gravità della malattia dalle fasi prodromiche di demenza
Nello stesso studio di popolazione (Monzino 80-plus Study), è stato evidenziato come il
consumo di caffè, pur tendendo a diminuire dalla mezza età, resti comunque assai diffuso nella
popolazione dei grandi anziani. Nella parte prospettica dello studio è stato inoltre evidenziato
come il consumo di caffè prolungato nel tempo era associato a una riduzione del 30% del
rischio di sviluppare una demenza.
In una popolazione ambulatoriale di pazienti anziani cognitivamente normali o con mild
cognitive impairment visti consecutivamente alla Memory Clinic degli Ospedali Regionali di
Mendrisio e Lugano, (Canton Ticino Study), l’abilità di mantenere l’equilibrio stando in piedi a
occhi aperti su una piattaforma con superficie cedevole, si mostrava fortemente associata con la
storia di cadute degli anziani.
L’estensione al lungo periodo (5 anni dalla visita iniziale) dello studio sull’associazione tra
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anemia lieve e mortalità nella popolazione anziana residente nel comune di Biella (Studio Salute
e Anemia) ha mostrato un persistente effetto negativo dell’anemia lieve sulla sopravvivenza. La
prognosi sfavorevole era associata soprattutto all’anemia lieve dovuta a malattia cronica, a
insufficienza renale o associata a carenza di vitamina B12 e/o folati. La mortalità associata a
anemia lieve da tratto talassemico o da carenza di ferro era invece simile a quella dei soggetti
non anemici.
Nello studio sul morbo di Creutzfeldt-Jakob in Italia sono stati randomizzati e seguiti 55
pazienti; i loro dati sono stati uniti a quelli derivanti da 66 pazienti reclutati in Francia seguendo
un protocollo molto simile. Le analisi sono attualmente in corso e verranno divulgate nel corso
del 2013.
Una diminuzione delle prescrizioni di alcuni antipsicotici atipici nell’anno successivo alla
segnalazione da parte dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) di una correlazione fra il loro
uso e l’incidenza di eventi cerebrovascolari è emersa dall’analisi dei dati relativi all’uso di
antipsicotici in soggetti alzheimeriani trattati con anticolinesterasici. Altri antipsicotici hanno
invece mostrato una tendenza all’aumento dell’utilizzo nello stesso periodo.
Abbiamo analizzato i fattori che hanno determinato l’accoglienza nell’Hospice “via di Natale”
di Aviano. Le informazioni derivano dall’analisi dei dati raccolti tramite 2.217 colloqui condotti
durante il decennio di attività 2000-2009 con i familiari di malati in stadio avanzato che
avevano presentato domanda di accoglienza all’hospice. In seguito al colloquio, poco più della
metà dei malati (51,4%) sono stati accolti. I dati emersi dallo studio indicano che età e luogo di
cura di provenienza erano le variabili che differivano significativamente tra malati accolti e non
accolti nell’hospice. I fattori che hanno determinato una più probabile accoglienza erano la
condizione economica disagevole del malato o della famiglia e l’essere soli. Durante il decennio
di studio la quota dei malati informati di avere un tumore era aumentata e così pure la
consapevolezza dei familiari riguardo lo stato di malattia del loro congiunto.
Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antipsicotici (49%
tradizionali e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due
contemporaneamente e l’1% tre.
Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad
associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano
donne).
L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci
potenzialmente interagenti con warfarina sono associate al rischio di ospedalizzazione per
sanguinamento.
In Regione Lombardia, nel corso del 2005, il 76% delle donne e il 75 % degli era esposto ad una
terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani, senza differenze
tra uomini e donne, era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22%
degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici).
Durante il 2005 il 34% della popolazione residente in Regione Lombardia ha ricevuto almeno
una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle
da 0 a17 anni e quelle da 80 o più anni, con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. I pazienti con età
inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64;
95% CI: 1.63-1.65) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli
antibiotici.
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In tre ASL di Regione Lombardia, l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta
esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente)
mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a
0.04% nel 2006.
Il 52% degli anziani ricoverati in un campione di 38 reparti di medicina interna distribuiti sul
territorio nazionale, assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media
di 11 giorni. Alla dimissione si è osserva sia una crescita del numero di pazienti con
polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%).
La presenza di alcuni cluster di malattia (cluster cardiopolmonare: scompenso cardiaco,
fibrillazione atriale e BPCO; cluster cerebrovascolare cognitivo: CVD e demenza; cluster
metabolico: dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide) negli anziani ricoverati in reparti
di medicina interna è positivamente associata con l’assunzione di politerapie all’ingresso e a un
più alto rischio di mortalità intraospedaliera.
Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno
seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un
effetto nel migliorarne l’aderenza.
La presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità intraospedaliera. La politerapia è fortemente associata alla presenza di particolari gruppi (cluster) di
patologia tra loro associati come: diabete mellito più CHD più CVD, diabete più CHD e SC più
fibrillazione atriale.
La prescrizione di antipsicotici tipici è risultata associata a un aumentato rischio di CVEs,
mentre, dopo stratificazione, le persone che assumevano AChEI non mostravano alcuna
associazione con CVEs.
Il 19% dei pazienti sono stati riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione.
Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e
epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione.
Abbiamo evidenziato un’associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti
esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05).
L’ospedalizzazione è risultata associata ad un aumento delle DDIs potenzialmente gravi. Un
attento monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in particolare di quelle create al
momento della dimissione è importante per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi
farmaco-correlati.
In Regione Lombardia abbiamo evidenziato differenze geografiche nella prevalenza di anziani
in politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente. Questo
sottolinea la necessità di interventi mirati sulla pratica prescrittiva per ridurre la prevalenza di
politerapia in specifiche aree.
Nell’indagine sulla qualità del servizio secondo gli utenti del Dipartimento di Salute Mentale di
Pistoia, a due anni dalla prima rilevazione, i miglioramenti erano limitati ai tempi di attesa per le
visite, mentre rimanevano aspetti critici la possibilità di cambiare operatore, le informazioni sul
progetto di cura e sulla terapia farmacologica, gli effetti collaterali, l’utilità dei gruppi di autoaiuto.
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In uno studio svolto nella Provincia di Trento, il tasso di incidenza di suicidi era di 39 su
100.000 persone più basso di quanto registrato in altre aree italiane. Il tasso era maggiore nelle
donne eccetto che nella fascia 35-39 anni. Il rischio era più alto nelle persone divorziate e nei
maschi nubili. Il 26% presentava un alto profilo di rischio in termini di intenzionalità e letalità, e
nel 18% dei casi non vi era intenzionalità suicidaria. Il 45% dei casi era in contatto col servizio
di salute mentale al momento dell’evento.
Il tasso di prevalenza dell'uso di litio per 10.000 abitanti in Lombardia si è mantenuto costante
dal 2000 al 2010 nelle donne (da 16.7 a 17.0) e negli uomini (da 13.7 a 14.4). Anche l'incidenza
non ha registrato cambiamenti rilevanti (da 4.3 a 3.9 nelle donne, e da 4.2 a 3.5 negli uomini).
La survey sugli studenti delle scuole di Como ha mostrato che il 30% circa dei soggetti
dichiarava di aver provato almeno una volta la cannabis, con frequenze più elevate nei maschi e
nei soggetti più adulti. Il 28% circa dei soggetti aveva consumato la sostanza almeno una volta
negli ultimi sei mesi, e il 16% nell’ultimo mese. Tra i 235 utilizzatori di cannabis, l’80% l’aveva
consumata nel semestre e il 56% nel mese precedente. I maschi consumavano più cannabis delle
femmine.
Esiste una correlazione diretta tra SLA e traumi meccanici, documentata dalle seguenti
osservazioni: il rischio di SLA è maggiore quanto più elevato è il numero di eventi traumatici e
quanto più gravi sono stati i traumi. Esiste una correlazione inversa tra SLA ed assunzione di
caffè.
La prevalenza dei segni extrapiramidali nei pazienti con SLA è più elevata di quella attesa nella
popolazione generale. La SLA ad esordio precoce differisce dalla SLA ad esordio tardivo per la
maggiore esposizione a piombo, solventi, campi elettromagnetici, ed attività fisica di tipo
lavorativo.
Esiste una correlazione inversa tra esercizio fisico ed SLA. Per contro, tra i soggetti affetti, la
malattia insorge ad un’età più precoce in coloro che hanno effettuato attività fisica. La
sopravvivenza a lungo termine della SLA dipende dal fenotipo alla diagnosi.
La quota di pazienti vivi a 10 anni ammonta al 12%. Predittori di sopravvivenza a lungo termine
sono l’età più giovane, una SLA sospetta o possibile alla diagnosi, un esordio spinale dei
sintomi e una durata di malattia superiore a 12 mesi alla diagnosi. La sopravvivenza della SLA
contratta sopra i 75 anni è, nei maschi, sovrapponibile a quella della popolazione generale.
La l-acetilcarnitina associata a riluzolo è più efficace del solo riluzolo per il trattamento della
SLA. La somministrazione del farmaco si accompagna ad un rallentamento della
compromissione funzionale e ad una riduzione della mortalità a breve termine.
Il sodio valproato riduce significativamente il numero di giorni con cefalea rispetto al placebo e
dimostra un profilo di tollerabilità paragonabile al placebo. Il programma riabilitativo integrato
non riduce il numero di cadute nella malattia di Parkinson quando confrontato con la usual care.
Negli studi epidemiologici i dati amministrativi hanno elevata sensibilità e specificità come
traccianti di malattia con una lieve tendenza a sovrastimare la frequenza della malattia.
La popolazione generale e, specificamente, la categoria degli insegnanti della scuola primaria
dimostrano di avere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma di avere ancora
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atteggiamenti negativi nei confronti della malattia ed un inadeguato approccio alle sue
manifestazioni
In Italia le attitudini degli specialisti nei confronti della chirurgia dell’epilessia sono molto
diverse e riflettono il background culturale e la numerosità dei possibili candidati chirurgici
presi in esame.
E’ stato osservato che il decorso più veloce della SLA nei topi con mutazione SOD1 dipende da
un maggiore accumulo di aggregati proteici dovuti alla minor espressione e funzionalità di
chaperonine come la alfa beta cristallina e la ciclofillina A e ad una più precoce disfunzione del
proteasoma. Agire su questi sistema potrebbe dunque portare ad un significativo rallentamento
della malattia.
Lo studio in modelli sperimentali di SLA a diverso grado di progressione della malattia
permette lo sviluppo di biomarcatori prognostici, cioè di molecole in grado di prevedere la
progressione della malattia e di monitorare l'efficacia di trattamenti sperimentali.
Attraverso lo studio del ruolo di TNFR2 abbiamo dimostrato ancora una volta che la SLA è una
malattia neurodegenerativa multisistemica e che per ottenere un risultato terapeutico efficace è
importante considerare non più solo la protezione dei motoneuroni ma anche interventi mirati
ad altri distretti coinvolti nella malattia come i muscoli e il sistema immunitario.
Abbiamo messo in luce, per la prima volta, una risposta tipica dell' immunità adattativa come
l'attivazione del complesso MHCI nei motoneuroni sotto stress come accade nella SLA. Questo
fa intravedere nuove prospettive per capire i meccanismi di interazione tra i motoneuroni e il
sistema immunitario e quindi per evidenziare nuovi bersagli terapeutici.
Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella
insorgenza e ricorrenza dell'attività epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo
coinvolto nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto
Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella
insorgenza e ricorrenza dell'attivita' epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo
meccanismo coinvolto nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto.
Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato:
1. Che alcune proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivitate
nel tessuto epilettico ed hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni
cerebrali dei farmaci antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico
sull'attività di queste proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistenza
ai farmaci antiepilettici.
2. L'applicazione della terapia genica in un modello di crisi spontanee e ricorrenti che non
rispondono ad alcuni farmaci anticonvulsivanti, è in grado di inibire significativamente le
crisi senza indurre misurabili effetti collaterali
3. Specifici farmaci antiinfiammatori hanno significative proprietà anticonvulsive. Un farmaco
che inibisce la sintesi di IL-1beta e’ ora in uno studio clinico di fase 2b in pazienti con crisi
parziali e secondariamente generalizzate farmacoresistenti
Il sistema del complemento è un target importante nel danno cerebrale acuto:
-Il C1-INH ricombinante, inibitore pleiotropico del complemento, ha un potente effetto
neuroprotettivo ed un’ampia finestra terapeutica.
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- L’inibizione di mannose-binding lectin (MBL), una proteina della via delle lectine del
complemento protegge dal danno ischemico con un’ampia finestra terapeutica.
- in pazienti con emorragia subaracnoidea (ESA) ficolina-3, uno degli attivatori della via
lectinica del complemento, è associata a parametri clinici e strutturali di gravità della
patologia
Le cellule staminali ottenute dal cordone ombelicale riducono il danno funzionale e
istopatologico in un modello di trauma cranico. La microglia attivata può assumere un fenotipo
protettivo nel cervello leso e partecipa all’effetto protettivo delle cellule staminali
Le cellule staminali mesenchimali sono in grado di indirizzare la polarizzazione della microglia
in modelli di danno cerebrale sia in vivo che in vitro
L’effetto protettivo a lungo termine delle cellule staminali mesenchimali da midollo osseo nel
cervello traumatizzato non è influenzato da un trattamento immunosoppressivo
I deficit delle funzioni esecutive dipendenti dalla corteccia frontale sono compensati dal blocco
dei recettori dopaminergici D1-like e D2-like striatali
I recettori TAAR1 (trace amine-associated receptor1) modulano la trasmissione
monoamminergica cerebrale e riducono la sensibilità agli psicostimolanti
La troncazione del gene mecp2 riproduce i deficit motori della Sindrome di Rett
Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la
struttura della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio.
I livelli di BDNF nel nucleo accumbens e nella corteccia mediale prefrontale del ratto da
laboratorio sono finemente modulati dall’uso di cocaina e dalla sua mancanza nelle fasi iniziali
dell’astinenza.
Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la
struttura della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio.
I livelli di BDNF nel nucleo accumbens e nella corteccia mediale prefrontale del ratto da
laboratorio sono finemente modulati dall’uso di cocaina e dalla sua mancanza nelle fasi iniziali
dell’astinenza
L’astinenza dall’assunzione volontaria di cocaina aumenta l’autofosforilazione di αCaMKII nel
Nucleo Accumbens e nella Corteccia Mediale Prefrontale (mPFC). Il persistente aumento della
αCaMKII osservato nella mPFC potrebbe contribuire all’incubazione del craving per la cocaina.
Stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso quali cocaina,
nicotina o alcol sono in grado di indurre ricaduta sperimentale quando ripresentati a ratti o topi
da laboratorio anche dopo un lungo periodo di astinenza
Il bifeprunox, un parziale agonista ai recettori DA D2 e 5-HT1A, riduce nel ratto da laboratorio
la ricerca di nicotina indotta dalla presentazione di stimoli ambientali associati all'assunzione
della sostanza d’abuso
Gli inibitori GlyT1 potrebbero offrire una opportunità terapeutica per controllare in acuto il
craving per la nicotina. Tuttavia, la mancanza di effetti persistenti dopo trattamento sub-cronico
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fa ipotizzare che l’esposizione ai GlyT1 non sia sufficiente a promuovere l’estinzione delle
risposte evocate dagli stimoli condizionati alla nicotina.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma
Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso
Associazione Italiana GIST A.I.G.
Associazione Mondiale di Riabilitazione Psicosociale, Sezione Italiana, Milano
Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
Azienda Sanitaria Locale di Bergamo
Azienda per i Servizi Sanitari n.1 Triestina
Azienda ULS TO2, Torino
Bracco Imaging, Milano
Cell Factory, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano
Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano
Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio
Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano
Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento
Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino
Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano
Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano
Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano
Clinica Neurologica, Università di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia
Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca
Clinica Psichiatrica, Università di Parma
Clinica Psichiatrica, Università di L’Aquila
Clinica Psichiatrica Università degli Studi di Genova
Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc)
Consorzio MIA, Milano
Department of Quantitative Methods for Business Economic Sciences, Facoltà di Statistica,
Università Bicocca, Milano
Dept of Biomedical Sciences & Biotechnologies, University of Brescia
DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano
Dipartimento di Biologia Funzionale e Strutturale Università dell’Insubria
Dipartimento di Biologia, Biologia Struttutale Universita Tor Vergata di Roma
Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova
Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Firenze
Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Milano
Dipartimento di Chirurgia "P. Valdoni" - Lab., Ricerca Center for Research in Neurobiology
"Daniel Bovet" (CRiN), "Sapienza" Università di Roma
Dipartimento Dipendenze ASL di Como
Dipartimento Endocrinologia, Università di Milano
Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena
Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano
Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano
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IRFMN
Dipartimento di Immunologia, Fondazione Humanitas per la Ricerca di Milano
Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica,
Università di Verona
Dipartimento di Morfofisiologia, Scuola di Medicina veterinaria, Univedi Torino, Grugliasco
(TO).
Dipartimento di Neurologia, Seconda Università di Napoli
Dipartimento Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia
Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino
Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco.
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma
Dipartimento di Neuroscienze e Organi di Senso, Università di Bari, Bari.
Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Unità di Neuroimmunologia,Università
di Genova
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari di Trento, Trento
Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano
Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova
Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano
Dipartimento di Salute Mentale della Ulss 5 Ovest Vicentino
Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche Università di Milano, Milano
Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano
Dipartimento di Scienze Fisiologiche Università di Pavia, Pavia
Dipartimento di Scienze mediche e biologiche - Università di Udine
Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova
Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano
Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano
Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria
Divisione di Ematologia, Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
Divisione Neurologica, Università di Bologna
EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Atene, Grecia
Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma
Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano
Federazione Alzheimer Italia, Milano
Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti, FADOI
Federazione Italiana dei Medici di Medicina Generale
Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS
Ospedale Maggiore, Milano
Fondazione Casa della carità “Angelo Abriani”, Milano
Fondazione Clelio Angelino
Fondazione Cecchini Pace, Milano
Fondo Edo Tempia
Hospice “Franco Gallini”, Aviano (PN)
IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo
IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona
IRCSS Fatebenefratelli di Brescia
IRCSS "San Raffaele", Milano
IRCCS “Santa Maria Nascente”, Milano
I.S.B. - Ion Source & Biotechnologies
Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano
Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino
Istituto di Farmacologia, Università di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Istituto di Fisiologia Umana II Università degli Studi di Milano, Milano
Istituto “G. Ronzoni”, Milano
Istituto Italiano di Tecnologia, Genova
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Istituto Scientifico Humanitas
Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma
Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI)
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino
Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging e U.O. Alzheimer, IRCCS Fatebenefratelli,
Brescia.
Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano
Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano
Laboratory for Cell Therapy “Stefano Verri”, Paediatric Department, University of MilanoBicocca, San Gerardo Hospital, Monza, Italy
Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori
Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova
Nico, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Torino
Oncologia Medica, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Ospedale del Bambin Gesu’, Roma
Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso
Ospedale "Molinette", Torino
Polo Oncologico, Servizio Epidemiologia ASL 12, Biella
Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano
Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di
Cernusco sul Naviglio
Progetto Itaca, associazione Volontari per la Salute Mentale – ONLUS, Milano
Scuola Normale Superiore, Laboratorio NEST: National Enterprise for nanoScience and
nanoTechnology, Pisa
Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi,
Milano
Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano
Società Italiana Medicina Interna, Roma
Società Italiana di Geriatria e Gerontologia, SIGG
Società Italiana Geriatri Ospedalieri, SIGOs
Società INFORMA
Terzo Dipartimento di Medicina Interna, Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso
Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano
Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di MilanoUnità Operativa di
Neurologia, Casa di Cura S. Maria (Multimedica), Castellanza (VA).
Unità Operativa di Neurologia Riabilitativa , Centro S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo
Gnocchi Onlus, Milano.
Unità di Patologia Umana e Istologia, Dip. Sciense mediche di Base, Università di Bari
Unità di Patologia e Medicina Orale, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Ricostruttive e
Diagnostiche, Università degli Studi di Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza, Unità
Operativa di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate, Garbagnate
Milanese
Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli
e Regina Elena di Milano, Milano
Unità di Post-Genomica, Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro, Chieti
RAPPORTO ATTIVITA’
120
2013
IRFMN
Università degli Studi di Milano
Università degli Studi di Foggia
Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma
Università dell’Insubria, Varese
Università del Piemonte Orientale, Novara
Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Università Milano-Bicocca, Monza
Università La Sapienza, Roma
U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA).
UNASAM, Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Web Medica, Grottaferrata, Roma
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA
Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, Francia
Beaumont Hospital, Dublin, Irlanda
Brain Repair Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK
Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK
Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s
College, London, UK
Centre National de la Recherche Scientifique, Paris. Francia
Clinica Neurologica dell’Università di Tirana, Albania
Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley,
Cochrane Schizophrenia Group, Università di Nottingham, Nottingham, UK
Cochrane Collaboration Depression Anxiety Neurotics Disorders, UK
Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA
Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec, Canada
Department of Biochemistry, Boston University, Boston USA
Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA
Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia
Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK
Department of Internal Medicine, Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla, Spagna
Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali Lugano and Mendrisio, Svizzera
Department of Neuroscience, Karolinska Institute of stocholm , Svezia
Departiment of Neuroscience, Physiology & Pharmacology University College London, UK
Department of Pharmacology and Therapeutics, State University of Maringá, Maringá, PR,
Brasile.
Department (Neuro) Pathology, Academisch Medisch Centrum ,Amsterdam, Paesi Bassi
Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK
Department of Psychiatry, Geneva University Hospitals, Ginevra, Svizzera
Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA
Department of Psychiatry and Psychotherapy, Technische Universität Dresden, Germania
Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge, UK
Department of Psychiatry, University of Oxford, UK
Department of Psychiatry, University of Oslo, Norvegia
Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission,
Lussemburgo
Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera
RAPPORTO ATTIVITA’
121
2013
IRFMN
Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera
EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Grecia
European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI)
Fundació Privada Clinic per a la Recerca Biomèdica, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona,
Spagna
GH Pitié Salpêtrière, Paris, Francia
Harvard Institute of Medicine, Boston, MA, USA
Hoffmann-La Roche AG, Svizzera
HSPH Harvard University, Boston, USA
IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Svizzera
Imperial college London, UK
INSERM U 751, Marseille, Francia
Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, Francia
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Paris, Francia
Institute for Stroke and Dementia Research (ISD) University Hospital Monaco, Germania Harvard Institute of Medicine, Boston, MA, USA Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA
Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia
King’s College Hospital, London, UK
Lancaster University, Lancaster, UK.
Lexicon Pharmaceuticals Texas, USA
Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania
MPRC, Univ Baltimore, Baltimore, MD, USA
National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA
Neurobiologie des processus adaptative, Paris-6 Universite Francia
Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC
Neurological Department of the University of Tirana, Albania
Neurology, GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park North, Harlow UK
Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scozia, UK
Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA
Novartis Pharma, Basel, Svizzera
NYU, NY, USA
Observatoire National Santé mentale et Précarité, Région Rhône-Alpes, Lione, Francia
Ohio State Univ, Columbus, Ohio, USA
Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada
Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK
Royal Preston Hospital, Preston, UK
Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA
Servicio Andaluz de Salud, Sevilla, Spagna
Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Svizzera
Sheffield Care and Research Centre for Motor Neuron Disorders, University of Sheffield, UK
Strathclyde University, Glasgow, UK
The London School of Medicine and Dentistry, Whitechapel, London, UK
The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA
Technology Park of Bizkaia, Bizkaia, Spagna
Toxicology Unit MRC, Leicester, UK
Trinity College Dublin e Memory Clinic del St. James’s Hospital di Dublino, Irlanda
Université de la Méditerranée -Hôpital de la Timone Marseille, Francia
University of Alberta, Canada
University of Bristol, Frenchay Hospital, Frenchay, Bristol, UK
RAPPORTO ATTIVITA’
122
2013
IRFMN
University of Bristol, School of Medical Sciences, UK
Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA
University of Cardiff, UK
University of Chicago, Chicago, IL, USA
Univ of Colorado, Denver, USA
University of Copenhagen, Danimarca
University Hospital, London, ON, Canada
Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria
University of Lausanne, Lausanne Svizzera
Univ of Maryland, Baltimore, USA
University of Maastricht, Olanda
University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croazia
University of Szeged, Ungheria
University of Utrecht, the Netherlands
Université Victor Segalen, Bordeaux, Francia
Unit of Molecular Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera
Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finlandia
Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Olanda
Walton Hospital, Liverpool, UK
WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation)
Washington University, St Louis, MI, USA
Weill Cornell Medical College, New York, USA
World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva, Svizzera
World Association for Psychosocial Rehabilitation
World Health Organization, Disability and Rehabilitation Team
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Amyotrophic Lateral Sclerosis (Beghi)
Annals Pharmacotherapy (Nobili)
Biochemical Journal (Chiesa)
Brain Aging (Forloni)
Clinical Drug Investigation (Beghi)
Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi)
CNS & Neurological Disorders - Drug Targets (Bendotti)
Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi)
Conference Papers in Pharmacology (Nobili)
Dialogo sui Farmaci (Nobili)
Drugs in the R&D (Beghi)
Early Intervention in Psychiatry (Barbato)
Educazione Sanitaria e Promozione della Salute (Barbato)
Epidemiologia e Prevenzione (Lucca)
Epigenetic of Neurodegenerative diseases (Forloni)
Epilepsia (Beghi, Vezzani)
Epilepsy Current (Vezzani)
Epilepsy Research (Vezzani)
Epilepsy & Treatment (Vezzani)
European Journal of Internal Medicine (Nobili)
Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity (De Simoni)
Inpharma (Beghi)
Intensive Care Medicine experimental (De Simoni senior Zanier associate editor)
RAPPORTO ATTIVITA’
123
2013
IRFMN
International Journal of Cell Biology (Chiesa, Guest Editor)
International Journal of Mental Health (Barbato)
International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics (Forloni, senior, Albani
associate)
ISRN Vascular Medicine (De Simoni)
Journal of Alzhiemer’s disease (Albani, Forloni, Borsello)
Journal of Neuroscience Online (Forloni)
MAP Kinase (Borsello)
Neurological Sciences (Beghi)
Neuroepidemiology (Beghi)
Neuroscience (Vezzani)
Open Aging Journal (Forloni)
Open Geriatric Medicine Journal (Forloni)
PlosOne (Forloni, Chiesa, Accademic editors)
Pharmacoepidemiology and Drug Safety (Nobili)
Psychiatric Rehabilitation Journal (Barbato)
Quality of Life Research (Barbato)
Ricerca & Pratica (Nobili)
Sistema Salute (Barbato)
The Open Drug Metabolism Journal (Nobili)
The Open Pathology Journal (De Simoni)
The Scientific World Journal (Nobili)
WebmedCentral Pharmacology (Nobili)
World Journal of Pharmacology (Nobili)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Neurologica Scandinavica
Acta Psychiatrica Scandinava
Addiction Biology
Age
Age and Ageing
Alzheimer's & Dementia
Alzheimer Disease and Associated Disorders
American Journal of Clinical Nutrition
American Journal of Hematology
American Journal of Human Genetics
American Journal of Pathology
American Journal of Physiology
Amyotrophic Lateral Sclerosis
Annals of Neurology
Annals of Pharmacotherapy
Archives of Internal Medicine
Arthritis Research & Therapy
Behavioural Brain Research
Behavioural Neuroscience
Behavioural Pharmacology
Biochimica et Biophysica Acta
Biochemical Journal
Biochemistry
RAPPORTO ATTIVITA’
124
2013
IRFMN
BioMed Central Neurology
Biological Psychiatry
BMC Psychiatry
BMC Public Health
Brain
Brain Research
Brain Research Bulletin
Brain Research Review
Canadian Journal of Neurological Sciences
Clinical Drug Investigation
Clinical Neurology and Neurosurgery
Clin Pharm Therapy
CNS Drugs
Chronobioly International
Dementia and Geriatric Cognitive Disorders
Drugs
Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Epidemiology and Psychiatric Sciences
Epidemiology and Infection
Epilepsia
Epilepsy & Behavior
Epilepsy Research
European Journal of Clinical Pharmacology
European Journal of Immunology
European Journal of Internal Medicine
European Journal of Neuroscience
European Journal of Pharmacology
European Journal of Public Health
Experimental Neurology
European Neuropsychopharmacology
Expert Opinion on Pharmacotherapy
Expert Review in Neurotherapeutics
FASEB Journal
FEBS letters
Fundamental Clinical Psychopharmacology
Future Drugs
Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva
Glia
Health and Quality of Life Outcomes
Human Molecular Genetics
Intensive Care Medicine
International Journal of Mental Health Systems
International Journal of Neuropsychopharmacology
Journal of Alzhiemer’s disease
JAMA
Journal of the American Board of Family Practice
Journal of Biological Chemistry
Journal of Cell. Biology
Journal of Cell Physiology
Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism
Journal of Chemical Neuroanatomy
RAPPORTO ATTIVITA’
125
2013
IRFMN
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics
Journal of Clinical Psychiatry
Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology
Journal of Gerontology
Journal of Headache and Pain
Journal of Histochemistry and Cytochemistry
Journal of Immunology
Journal of Internal Medicine
Journal of Neurochemistry
Journal of Neuroimmunology
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry
Journal of Neuroscience
Journal of Pediatric Neurology
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
Journal of Pharmacy and Pharmacology
Journal of Psychopharmacology
Journal of Psychosomatic Research
Journal of Structural Biology
Journal of Virology
Life Sciences
Lancet
Lancet Neurology
Molecular Brain Research
Molecular and Cellular Neuroscience
Molecular Therapy
Nature Clinical Practice Neurology
Nature Neuroscience
Nature Reviews Neurology
Neurobiology of Learning and Memory
Neurobiology of Aging
Neurobiology of Disease
Neuroepidemiology
Neurology
Neurological Sciences
Neuromuscular Disorders
Neuropharmacology
Neuropsychopharmacology
Neuroscience
Neuroscience Letters
Neurotherapeutics
Neurotoxicity Research
N.S. Archives Pharmacology
Parkinsonism & Related Disorders
Pharmacological Reports
Pharmacological Research
Pharmacoepidemiology and Drug Safety
Pharmacology Biochemistry & Behavior
PloS Biology
PloS One
PloS Pathogens
Proc Natl Acad Sci, USA
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Research
RAPPORTO ATTIVITA’
126
2013
IRFMN
Psychopharmacology
Seizure
Schizophrenia Research
Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology
Stroke
Synapse
Trends Molecular Medicine
The International Journal of Neuropsychopharmacology
Vaccine
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA)
Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA)
Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente)
Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza)
Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases",
Milan University
Board Assessorato alle Politiche Sociali e Cultura della Salute, Comune di Milano
Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en
santé mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”.
Commissione di Epidemiologia dell’ILAE (Co-Chair)
Commission on European Affairs (CEA, ILAE)
Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE)
Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie
Neurodegenerative", Università di Milano
Comitato Scientifico SINDEM
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA
Committee for ENCALS Young Investigator Award
Consiglio di amministrazione, Fondazione Cecchini Pace, Milano
Consiglio Direttivo AIRIC
Coordination Group IMI-PharmaCog project
Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE)
Editorial Committee, Guidelines of community based rehabilitation, World Health
Organization.
Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (Esperto
per il
Etical Committe of the "Area B of Milan": Fondazione IRCCS "Cà Granda" Ospedale Maggiore
Policlinico, A.O. Fatebenefratelli ed Oftalmico, A.O. Istituto Ortopedico “G. Pini”, ASL
Milano.
Medical Research Council (MRC), UK
Gruppo di Approfondimento Tecnico per lo sviluppo dell’area ‘Promozione della salute
mentale’, Regione Lombardia
Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità
Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Medical Research Council Strategic Grant Application, UK
Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la
Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles.
RAPPORTO ATTIVITA’
127
2013
IRFMN
Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU
International Committee su “Epilepsy and the Law”
International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for
Community Mental
International Affair Commission (ILAE)
Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health Organization.
International Subcommittee della American Academy of Neurology
International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and
mental disorder prevention (EMHPA).
International Subcommittee dell’American Academy of Neurology
National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on
The Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda.
Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy
Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente)
Research Advisory Panel, MND Association, UK
Task Force sull’epidemiologia dell’epilessia della ILAE
Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND
Scientific Advisory Board del Thierry Latran Foundation, Francia
Scientific Advisory Board of ENCALS (European Network for the Cure of ALS
Working Group on Epilepsy della World Health Organization (WHO)
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
11a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer:
La contenzione fisica del paziente affetto da demenza
Apatia e demenze 16 March 2013, Ateneo Veneto, Venezia
International Seminar REPOSI 2013: Aging, multimorbidity and polypharmacy: which
strategies for the Third Millenium. Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore
Policlinico. Milano, 25-26 Settembre 2013
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Abbott GmbH & Co. KG
ADDF,USA
AFM, France
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio
AIFA
AiRett
AriSLA
Alzheimer's Association
Amgen, Milano
AriSLA
ASL 2 Piemonte.
ASL TO1 Torino
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
128
2013
IRFMN
Association pour la recherché sur la SLA, France
Auris medical
Azienda USL 3 Pistoia e Valdinievole
Bristol-Myers Squibb
Boehringer Ingelheim
Centro Studi in Psichiatria ASL TO2, Torino
CPADs EU grant
CURE
Czech Science Foundation
EISAI
Epilepsy
European Research Area Board – ERAB
Dana Foundation
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano
Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole Evidentia Medica, Grottaferrata
(Roma)
Fondazione Cariplo, Milano
Fondazione Mariani, Milano
Fondazione Italo Monzino, Milano
Fondazione Sestini, Italia
Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca
FP6, European Union
Glaxo-SmithKline, Italy
Grünenthal, Germany
Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN)
Human Frontiers Scientific Programme
IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General
Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI)
Istituto Regionale Lombardo di Formazione per l’Amministrazione Pubblica – IREF
I.R.I.S
Istituto San Paolo; Torino
Istituto Superiore di Sanità
Janssen-Cilag
H. Lundbeck A/S, Danimark
Hoffmann-La Roche AG, Svizzera
Metis, Società Scientifica FIMMG
Ministero della Ricerca Scientifica
Ministero della Salute
NIH-NINDS
MND Association, UK
Newron
Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo
Pharming
Provincia Autonoma di Trento
Progetto Itaca, Milano
Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità,
Milano
Rimoldi e Bergamini
Rotary Clubs Gruppo 1, Milano
Rotary Clubs Milano Naviglio Grande San Carlo, Milano Scala, Inner Wheel Milano San Carlo
Rotta-Pharm, Italy
Sanofi-Aventis
RAPPORTO ATTIVITA’
129
2013
IRFMN
San Paolo Foundation
SELECTA MEDICA, Pavia
Servier Laboratories, Parigi
Sienabiotech
Sigma Tau
Sinthopharm
Thierry Latran Foundation, France
Telethon
Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM
Vertex
WebMedica, Grottaferrata (Roma).
World Health Organisation
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2013)
Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi R, Carli M
Dopamine D1-like and D2-like receptors in the dorsal striatum control different aspects of attentional
performance in the five-choice serial reaction time task under a condition of increased activity of
corticostriatal inputs.
Neuropsychopharmacology 38: 701-714 (2013)
Albani D, Gloria A, Giordano C, Rodilossi S, Russo T, D'Amora U, Tunesi M, Cigada A, Ambrosio L,
Forloni G
Hydrogel-based nanocomposites and mesenchymal stem cells:a promising synergistic strategy for
neurodegenerative disorders therapy. ScientificWorld Journal 2013: 270260 (2013)
http://www.hindawi.com/journals/tswj/2013/270260/
Babiloni C, Infarinato F, Aujard F, Bentivoglio M, Bertini G, Del Percio C, Fabene P F, Forloni G,
Trinidad Herrero Ezquerro M, Noè F, Pifferi F, Ros-Bernal F, Christensen D Z, Dix S, Richardson J C,
Lamberty Y, Drinkenburg W, Rossini P M Effects of pharmacological agents, sleep deprivation, hypoxia
and transcranial magnetic stimulation on electroencephalographic rhythms in rodents: Towards
translational challange models for drug discovery in Alzheimer's disease. Clin Neurophysiol 124: 437451 (2013)
Balosso S, Ravizza T, Aronica E, Vezzani A The dual role of TNF- and its receptors in seizures.
Exp Neurol 247: 267-271 (2013)
Barbato A, Bajoni A, Rapisarda F, D'Anza V, De Luca L F, Inglese C, Japichino S, Mauriello F,
D'Avanzo B
Quality assessment of mental health care by people with severe mental disorders: a participatory research
project.
Community Ment Health J E-pub: (2013)
Basso M, Pozzi S, Tortarolo M, Fiordaliso F, Bisighini C, Pasetto L, Spaltro G, Lidonnici D, Gensano F,
Battaglia E, Bendotti C, Bonetto VMutant copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) induces protein
secretion pathway alterations and exosome release in astrocytes. Implications for disease spreading and
motor neuron pathology in amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem 288: 15699-15711 (2013)
Beghi E Are professional soccer players at higher risk for ALS?. Amyotroph Lateral Scler
Frontotemporal Degener 14: 501-506 (2013)
Beghi E, Schmidt D
When and how to stop antiepileptic drugs. Epileptology 1: 17-20 (2013)
RAPPORTO ATTIVITA’
130
2013
IRFMN
Beghi E, Pupillo E, Bonito V, Buzzi P, Caponnetto C, Chiò A, Corbo M, Giannini F, Inghilleri M, La
Bella V, Logroscino G, Lorusso L, Lunetta C, Mazzini L, Messina P, Mora G, Perini M, Quadrelli M L,
Silani V, Simone I L, Tremolizzo L, ALS Study Group Randomized double-blind placebo-controlled trial
of acetyl-L-carnitine for ALS.
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 14: 397-405 (2013)
Beghi E, Giussani G, Grosso S, Iudice A, La Neve A, Pisani F, Specchio L, Verrotti A, Capovilla G,
Michelucci R, Zaccara G Withdrawal of antipileptic drugs: guidelines of the Italian League Against
Epilepsy.
Epilepsia 54 Suppl 7: 2-12 (2013)
Benussi L, Rossi G, Glionna M, Piccoli E, Fostinelli S, Paterlini A, Flocco R, Albani D, Pantieri R,
Cereda C, Forloni G, Tagliavini F, Binetti G, Ghidoni R C9ORF72 hexanucleotide repeat number in
frontotemporal lobar degeneration: a genotype-phenotype correlation study. J Alzheimers Dis E-pub:
(2013)
Biasini E, Unterberger U, Solomon I H, Massignan T, Senatore A, Bian H, Voigtlaender T, Bowman F P,
Bonetto V, Chiesa R, Luebke J, Toselli P, Harris D A A mutant prion protein sensitizes neurons to
glutamate-induced excitotoxicity. J Neurosci 33: 2408-2418 (2013)
Biella G, Franceschi M, De Rino F, Davin A, Brambilla P, Bountris P, Haritou M, Magnani G,
Martinelli-Boneschi F, Forloni G, Albani D Multiplex assessment of a panel of 16 serum molecules for
the differential diagnosis of Alzheimer's disease . Am J Neurodegener Dis 2: 40-45 (2013)
Caccia S Safety and pharmacokinetics of atypical antipsychotics in children and adolescents.
Pediatr Drugs 15: 217-233 (2013)
Caccia S, Pasina L, Nobili A How pre-marketing data can be used for predicting the weight of drug
interactions in clinical practice. Eur J Intern Med 24: 217-221 (2013)
Caccia S, Invernizzi R, Nobili A, Pasina A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical
utility of cariprazine in schizophrenia. Ther Clin Risk Manag 9: 319-328 (2013)
Caffino L, Cassina C, Giannotti G, Orrù A, Moro F, Di Clemente A, Racagni G, Fumagalli F, Cervo L
Short-term abstinence from cocaine self-administration, but not passive cocaine infusion, elevates
αCaMKII autophosphorylation in the rat nucleus accumbens and medial prefrontal cortex.
Int J Neuropsychopharmacol E-pub: (2013)
Capovilla G, Beccaria F, Beghi E, Minicucci F, Sartori S, Vecchi M Treatment of convulsive status
epilepticus in childhood:recommendations of the italian league against epilepsy.
Epilepsia 34 Suppl 7: 23-34 (2013) IF:
Cervo L, Di Clemente A, Orrù A, Moro F, Cassina C, Merlo Pich E, Corsi M, Gozzi A, Bifone A
Inhibition of glycine transporter-1 reduces cue-induced nicotine-seeking, but does not promote extinction
of conditioned nicotine cue responding in the rat.
Addict Biol 18: 800-811 (2013)
Cova L, Bigini P, Diana V, Sitia L, Ferrari Raffaele, Pesce R M, Khalaf R, Bossolasco P, Ubezio P, Lupi
M, Tortarolo M, Colombo L, Giardino D, Silani V, Morbidelli M, Salmona M, Moscatelli D
Biocompatible fluorescent nanoparticles for in vivo stem cell tracking.
Nanotechnology 24: 245603 (2013)
Cross J H, Wait S, Arzimanoglou A, Beghi E, Bennett C, Lagae L, Mifsud J, Schmidt D, Harvey G
Are we failing to provide adequate rescue medication to children at risk of prolonged convulsive seizures
in schools?.
Arch Dis Child 98: 777-780 (2013)
RAPPORTO ATTIVITA’
131
2013
IRFMN
De La Higuera L, Riva E, Djade C D, Mandelli S, Franchi C, Marengoni A, Salerno F, Corrao S, Pasina
L, Tettamanti M, Marcucci M, Mannucci P M, Nobili A, REPOSI Investigatore Progostic value of
estimated glomerular filtration rate in hospitalized elderly patients. Intern Emerg Med E-pub: (2013)
Erba G, Messina P, Pupillo E, Beghi E, OPTEFF Group Acceptance of epilepsy surgery in the pediatric
age - What the parents think and what the doctors can do. Epilepsy Behav 29: 112-120 (2013)
Forloni G, Sclip A, Borsello T, Balducci C The neurodegeneration in Alzheimer disease and the prion
protein.
Prion E-pub: (2013)
Franke H, Parravicini C, Lecca D, Zanier E R, Heine C, Bremicker K, Fumagalli M, Rosa P, Longhi L,
Stocchetti N, De Simoni M G, Weber M, Abbracchio M P Changes of the GPR17 receptor, a new target
for neurorepair, in neurons and glial cells in patients with traumatic brain injury. Purinergic Signal 9: 451462 (2013)
Franchi C, Nobili A, Mari D, Tettamanti M, Djade C D, Pasina L, Salerno F, Corrao S, Marengoni A,
Iorio A, Marcucci F, Mannucci P M, REPOSI Investigatore Risk factors for hospital readmission of
elderly patients.
Eur J Intern Med 24: 45-51 (2013)
Fluharty B R, Biasini E, Stravalaci M, Sclip A, Diomede L, Balducci C, La Vitola P, Messa M, Colombo
L, Forloni G, Borsello T, Gobbi M, Harris D A An N-terminal fragment of the prion protein binds to
amyloid-β oligomers and inhibits their neurotoxicity in vivo.
J Biol Chem 288: 7857-7866 (2013)
Franchi C, Cartabia M, Risso P, Mari D, Tettamanti M, Parabiaghi A, Pasina L, Djade C D, Fortino I,
Bortolotti A, Merlino L, Nobili A Geographical differences in the prevalence of chronic polypharmacy in
older people: eleven years of the EPIFARM-Elderly Project.
Eur J Clin Pharmacol 69: 1477-1483 (2013)
Franchi C, Giussani G, Messina P, Montesano M, Romi S, Nobili A, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L,
Beghi E, EPIRES Group Validation of healthcare administrative data for the diagnosis of epilepsy.
J Clin Epidemiol 67: 1019-1024 (2013)
Franchi C, Sequi M, Tettamanti M, Bonometti F, Nobili A, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L,
Djade C D, Marengoni A Antipsychotics prescription and cerebrovascular events in Italian older persons.
J Clin Psychopharmacol E-pub: (2013)
Fumagalli S, Perego C, Ortolano F, De Simoni M G CX3CR1 deficiency induces an early protective
inflammatory environment in ischemic mice. GLIA 61: 827-842 (2013)
Galeotti F, Massari M, D'Alessandro R, Beghi E, Chiò A, Logroscino G, Filippini G, Benedetti M D,
Pugliatti M, Santuccio C, Raschetti R, ITANG Study Group Risk of Guillain-Barrè syndrome after
2010-2011 influenza vaccination. Eur J Epidemiol 28: 433-444 (2013)
Gallucci M, Mazzuco S, Ongaro F, Di Giorgi E, Mecocci P, Cesari M, Albani D, Forloni G, Durante E,
Gajo G B, Zanardo A, Siculi M, Caberlotto L, Regini C Body mass index, lifestyles, physical
performance and cognitive decline: the "Treviso Longeva (TRELONG)" study. J Nutr Health Aging 17:
378-384 (2013)
Gasparini S, Ferlazzo E, Beghi E, Tripepi G, Labate A, Mumoli L, Leonardi C G, Cianci V, Latella M A,
Gambardella A, Aguglia U Family history and frontal lobe seizures predict long-term remission in newly
diagnosed cryptogenic focal epilepsy. Epilepsy Res 107: 101-108 (2013)
RAPPORTO ATTIVITA’
132
2013
IRFMN
Ghibelli S, Marengoni A, Djade C D, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Caccia S, Giovarruscio F,
Remuzzi A, Pasina L Prevention of inappropriate prescribing in hospitalized older patients using a
computerized prescription support system (INTERcheck ®). Drugs Aging 30: 821-828 (2013)
Giussani G, Beghi E Does mechanism of drug action matter to inform rational polytherapy in epilepsy?.
CNS Neurol Disord Drug Targets 12: 426-435 (2013)
Grigoryan G, Biella G, Albani D, Forloni G, Segal M Stress impairs synaptic plasticity in tripletransgenic alzheimer's disease mice: rescue by ryanodine. Neurodegener Dis E-pub: (2013)
Guaita A, Colombo M, Vaccaro R, Fossi S, Vitali S F, Forloni G, Polito L, Davin A, Ferretti V V, Villani
S
Brain aging and dementia during the transition from late adulthood to old age: design and methodology of
the "Invece.Ab" population-based study.
BMC Geriatr E-pub: (2013)
Henry C, Andreassen O A, Barbato A, Demotes-Mainard J, Goodwin G, Leboyer M, Vieta E, Nolen W
A, Kessing L V, Scott J, Bauer M, ENBREC Group
European Network of Bipolar Research Expert Centre (ENBREC): a network to foster research and
promote innovative care. International Journal Bipolar Disorders 1: 2 (2013)
Iori V, Maroso M, Rizzi M, Iyer A, Vertemara R, Carli M, Agresti A, Antonelli A, Bianchi M E, Aronica
E, Ravizza T, Vezzani A Receptor for Advanced Glycation Endproducts is upregulated in temporal lobe
epilepsy and contributes to experimental seizures. Neurobiol Dis 58: 102-114 (2013)
Longhi L, Perego C, Ortolano F, Aresi S, Fumagalli S, Zanier E R, Stocchetti N, De Simoni M G
Tumor necrosis factor in traumatic brain injury: effects of genetic deletion of p55 or p75 receptor.
J Cereb Blood Flow Metab 33: 1182-1189 (2013)
Lovaglio P G, Parabiaghi A Assessment of meaningful change in routine outcome measurement (ROM)
with a combination of a longitudinal and a "classify and count" approach. Qual Quant E-pub: (2013)
Lucchetti J, Marino M, Papa S, Tortarolo M, Guiso G, Pozzi S, Bonetto V, Caccia S, Beghi E, Bendotti
C, Gobbi M
A mouse model of familial ALS has increased CNS levels of endogenous ubiquinol9/10 and does not
benefit from exogenous administration of ubiquinol10 . PLoS One 8: e69540 (2013)
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0069540#abstract0
Marcucci M, Iorio A, Nobili A, Tettamanti M, Pasina L, Djade C D, Marengoni A, Salerno F, Corrao S,
Mannucci P M, REPOSI Investigatore Prophylaxis of venous thromboembolism in elderly patients with
multimorbidity.
Intern Emerg Med 8: 509-520 (2013)
Marengoni A, Nobili A, Romano V, Tettamanti M, Pasina L, Djade C D, Corrao S, Salerno F, Iorio A,
Marcucci M, Mannucci P M, SIMI Investigatore Adverse clinical events and mortality during
hospitalization and 3 months after discharge in cognitively impaired elderly patients.
J Gerontol A Biol Sci Med Sci 68: 419-425 (2013)
Marizzoni M, Forloni G, Frisoni G B A new paradigm for testing AD drugs – neuroimaging biomarkers
as surrogate outcomes homologous inanimals and humans. Drug Discov Today Ther Strateg E-pub:
(2013) ùùhttp://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S174067731300017X
Meroni R, Beghi E, Beghi M, Brambilla G, Cerri C, Perin C, Peroni F, Cornaggia C M
Psychiatric disorders in patients suffering from an acute cerebrovascular accident or traumatic injury, and
their effects on rehabilitation: an observational study.
Eur J Phys Rehabil Med 49: 31-39 (2013)
RAPPORTO ATTIVITA’
133
2013
IRFMN
Millul A, Iudice A, Adami M, Porzio R, Mattana F, Beghi E, THEOREM Study Group
Alternative monotherapy or add-on therapy in patients with epilepsy whose seizures do not respond to the
first monotherapy: An Italian multicenter prospective observational study.
Epilepsy Behav 28: 494-500 (2013)
Nardo G, Iennaco R, Fusi N, Heath P, Marino M, Trolese M C, Ferraiuolo L, Lawrence N, Shaw P J,
Bendotti C
Transcriptomic indices of fast and slow disease progression in two mouse models of amyotrophic lateral
sclerosis.
Brain E-pub: (2013)
Noè F, Polascheck N, Frigerio F, Bankstahl M, Ravizza T, Marchini S, Beltrame L, Reschke Banderò C,
Loscher W, Vezzani A Pharmacological blockade of IL-1β/IL-1 receptor type 1 axis during
epileptogenesis provides neuroprotection in two rat models of temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis 59:
183-193 (2013)
Orcesi S, Ariaudo G, Mercuri E, Beghi E, Rezzani C, Balottin U, SOLE NMDs Study Group
A new self-report quality of life questionnaire for children with neuromuscular disorders: presentation of
the instrument, rationale for its development, and some preliminary results. J Child Neurol E-pub: (2013)
Papa S, Rossi F, Ferrari Raffaele, Mariani Alessandro, De Paola M, Caron I, Fiordaliso F, Bisighini C,
Sammali E, Colombo C, Gobbi M, Canovi M, Lucchetti J, Peviani M, Morbidelli M, Forloni G, Perale G,
Moscatelli D, Veglianese P Selective nanovector mediated treatment of activated proinflammatory
microglia/macrophages in spinal cord injury.
ACS Nano 11: 9881-9895 (2013)
Parabiaghi A, KortrijK H E, Mulder C L Defining multiple criteria for meaningful outcome in routine
outcome measurement using the Health of the Nation Outcome Scales. Soc Psychiatry Psychiatr
Epidemiol E-pub: (2013)
Pasina L, Djade C D, Lucca U, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A,
Iorio A, Marcucci M, Violi F, Mannucci P M Association of anticholinergic burden with cognitive and
functional status in a cohort of hospitalized elderly: comparison of the anticholinergic cognitive burden
scale and anticholinergic risk scale. Results from the REPOSI Study. Drugs Aging 30: 103-112 (2013)
Pasina L, Djade C D, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A,
Marcucci M, Mannucci P M Drug-drug interaction in a cohort of hospitalized elderly patients.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 22: 1054-1060 (2013)
Perego C, Fumagalli S, De Simoni M G Three-dimensional confocal analysis of microglia/macrophage
markers of polarization in experimental brain injury.
J Vis Exp 79: e50605 (2013)
Peviani M, Tortarolo M, Battaglia E, Piva R, Bendotti C
Specific induction of Akt3 in spinal cord motor neurons is neuroprotective in a mouse model of familial
amyotrophic lateral sclerosis. Mol Neurobiol E-pub: (2013)
Polito L, Kehoe P G, Davin A, Benussi L, Ghidoni R, Binetti G, Quadri P, Lucca U, Tettamanti M,
Clerici F, Bagnoli S, Galimberti D, Nacmias B, Sorbi S, Guaita A, Scarpini E, Mariani C, Forloni G,
Albani D
The SIRT2 polymorphism rs10410544 and risk of Alzheimer's disease in two Caucasian case-control
cohorts.
Alzheimers Dement 9: 392-399 (2013)
Ravizza T, Kostoula C, Vezzani A Immunity activation in brain cells in epilepsy: Mechanistic insights
and pathological consequences. Neuropediatrics 44: 330-335 (2013)
RAPPORTO ATTIVITA’
134
2013
IRFMN
Rossi F, Ferrari Raffaele, Papa S, Moscatelli D, Casalini T, Forloni G, Perale G, Veglianese P
Tunable hydrogel - nanoparticles release system for sustained combination therapies in the spinal cord.
Colloids Surf B Biointerfaces 108: 169-177 (2013)
Rossi F, Perale G, Papa S, Forloni G, Veglianese P Current options for drug delivery to the spinal cord .
Expert Opin Drug Deliv E-pub: (2013)
Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F,
Antoniou X, Welker E, Salmona M, Borsello T. Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-Jun Nterminal kinase's role. J Mol Cell Biol. 2013;5 277-9. (2013)
Senatore A, Restelli E, Chiesa R Synaptic dysfunction in prion diseases: a trafficking problem?.
Int J Cell Biol E-pub: (2013) http://www.hindawi.com/journals/ijcb/2013/543803/
Snellman A, Lopez-Picon F R, Rokka J, Salmona M, Forloni G, Scheinin M, Solin O, Rinne J O,
Haaparanta-Solin M
Longitudinal amyloid imaging in mouse brain with 11C-PIB: comparison of APP23, Tg2576, and
APPswe-PS1dE9 mouse models of Alzheimer disease.
J Nucl Med 54: 1434-1441 (2013)
Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M A new face for old antibiotics: tetracyclines
in treatment of amyloidoses. J Med Chem 56: 5987-6006 (2013)
Tapella L, Stravalaci M, Bastone A, Biasini E, Gobbi M, Chiesa R Epitope scanning indicates structural
differences in brain-derived, monomeric and aggregated mutant prion proteins related to genetic prion
diseases.
Biochem J 454: 417-425 (2013)
Thorsen R, Binda L, Chiaramonte S, Dalla Costa D, Redaelli T, Occhi E, Beghi E, Ferrarin M
Correlation among lesion level, muscle strength and hand function in cervical spinal cord injury.
Eur J Phys Rehabil Med E-pub: (2013)
Tremolizzo L, Messina P, Conti E, Sala G, Cecchi M, Airoldi L, Pastorelli R, Pupillo E, Bandettini di
Poggio M, Filosto M, Lunetta C, Agliardi C, Guerini F, Mandrioli J, Calvo A, Beghi E, Ferrarese C,
EURALS
Whole-blood global DNA methylation is increased in amyotrophic lateral sclerosis independently of age
of onset.
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener E-pub: (2013)
Vezzani A Fetal brain inflammation may prime hyperexcitability and behavioral dysfunction later in life.
Ann Neurol 74: 1-3 (2013)
Vezzani A, Aronica E, Mazarati A, Pittman Q J Epilepsy and brain inflammation. Exp Neurol 244: 11-21
(2013)
Vezzani A, Friedman A, Dingledine R J The role of inflammation in epileptogenesis.
Neuropharmacology 69: 16-24 (2013)
Vidale S, Beghi E, Gerardi F, De Piazza C, Proserpio S, Arnaboldi M, Bezzi G, Bono G, Grampa G,
Guidotti M, Perrone P, Porazzi D, Zarcone D, Zoli A, Agostoni E
Time to hospital admission and start of treatment in patients with ischemic stroke in Northern Italy and
predictors of delay. Eur J Neurol 70: 349-355 (2013)
Wait S, Lagae L, Arzimanoglou A, Beghi E, Bennett C, Cross J H, Mifsud J, Schmidt D, Harvey G
The administration of rescue medication to children with prolonged acute convulsive seizures in the
community: what happens in practice? .
RAPPORTO ATTIVITA’
135
2013
IRFMN
Eur J Paediatr Neurol 17: 14-23 (2013)
Yip P K, Pizzasegola C, Gladman S, Biggio M L, Marino M, Jayasinghe M, Ullah F, Dyall S C,
Malaspina A, Bendotti C, Michael-Titus A The omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid accelerates
disease progression in a model of amyotrophic lateral sclerosis.
Zanier E R, Zoerle T, Fiorini M, Longhi L, Cracco L, Bersano A, Branca V, Benedetti M D, De Simoni
M G, Monaco S, Stocchetti N Heart-fatty acid-binding and tau proteins relate to brain injury severity and
long-term outcome in subarachnoid haemorrhage patients.
Br J Anaesth E-pub: (2013)
Zanier E R, Pischiutta F, Villa P, Paladini A, Montinaro M, Micotti E, Orrù A, Cervo L, De Simoni M G
Six-month ischemic mice show sensorimotor and cognitive deficits associated with brain atrophy and
axonal disorganization. CNS Neurosci Ther 19: 695-704 (2013)
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2013)
Barbato A. L'approccio basato sulle evidenze in salute mentale: navigazione a vista tra
entusiasmo e scetticismo. Sistema Salute 2012; 56: 170-176.
Caccia S, Pasina L, Nobili A. Citocromo P450: polimorfismo genetico e variabilità
farmacologica. Ricerca & Pratica 2012 ; n. 164 : 60-71
Franchi C, Arosio F, Djade C D, Salvini Porro G, Nobili A. Valutazione della percezione
dell'efficacia dei trattamenti antidemenza in Italia. Ricerca & Pratica 2012 ; n. 166 : 149-159
Monesi L, Baviera M, Cortesi L, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M,
Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni M C. Dalla lettura dei
database amministrativi: l'epidemiologia e il trattamento del diabete in Regione Lombradia dal
2000 al 2007. Giornale Italiano Diabetologia Metabolismo: GIDM 2012 ; 32 : 70-78
Nobili A, Pasina L, Mangiagalli A, Marchetti A R, Frau S, Zimol R. Farmaci e anziani. Metodi
per gestire l'inappropriatezza prescrittiva. Dialogo sui Farmaci 2012 ; n. 3 : 112-120
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici
In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è
stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer
(AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare,
diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la
raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale. Gli studi genetici
sono finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle
forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano
per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e
coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della
RAPPORTO ATTIVITA’
136
2013
IRFMN
malattia. E’ in atto lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per presenilina 1 e
2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso associate ad
AD.
Malattia di Alzheimer: studi preclinici
L'accumulo di beta proteina (A) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il fenomeno
patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo causale nello
sviluppo della malattia. L'eliminazione di A è diventata quindi un obiettivo terapeutico
fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli enzimi di
sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del precursore o il
suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter aggredire i
depositi di A attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenico sugli aggregati,
capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Diverse sostanze sono state
caratterizzate da questo punto di vista e sono ormai alle soglie di un’indagine clinica che ne
valuti definitivamente l’efficacia curativa nell’uomo.
Malattia di Alzheimer: studi traslazionali
Nell’ambito del progetto europeo IMI-Pharmacog sono stati messi a punto dei protocolli di
studio per la valutazione in risonanza magnetica per immagine (MRI) di diversi modelli
transgenici di malattia di Alzheimer (AD). L’idea di base di PharmaCog è di ottimizzare gli
studi traslazionali per facilitare lo sviluppo di approcci terapeutici prendeno in considerazione
nei modelli sperimentali e nell’uomo gli stessi parametri, comportamentali, biochimici e di
immagine. In questo contesto saranno analizzati in maniera longitudinale topi trasgenici con la
proteina precursore dell’amiloide (APP) umana con mutazione associata all’AD, topi con
doppio trasgene APP e PS1 mutati e con triplo transgene APP, PS2 e Tau. Lo studio prevede
un’analisi a 4, 8, 12, 18 e 24 mesi negli stessi animali, sarà effettuata un’indagine MRI di tipo
strutturale e funzionale (fMRI) e di spettroscopia (MRS). I parametri strumentali (ROI, T2,
DTI) sono stati concordati con i partner che sviluppano analoghe analisi MRI nell’uomo. I primi
risultati nei doppi transgenici APP/PS1 sembrano confermare una riduzione del volume
ippocampale simile a quella osservata nei soggetti AD
Il ruolo degli oligomeri nella patogenesi dell’Alzheimer
Dati recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale svolto dagli oligomeri, ovvero piccoli
aggregati solubili di A nella patogenesi dell’AD ed in particolare nel danno cognitivo associato
alla patologia. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica abbiamo sviluppato alcuni
modelli in vivo in cui analizzare la disfunzione neuronale indotta da peptidi sintetici A1-42
strutturati in forma monomerica oligomerica o fibrillare. La microiniezione
intracerebroventricolare di queste diverse forme ha confermato che la disfunzione neuronale è
indotta dalle forme oligomeriche mentre invece A monomerica o in forma fibrillare non ha
effetto.
Sirtuine e neurodegenerazione
Le sirtuine sono una famiglia di proteine altamente conservate con attività de-acetilasica.
Nell’uomo le sirtuine sono codificate da 7 diversi geni e le proteine sono localizzate nel citosol,
nel nucleo e nel mitocondrio della cellula. SIRT-1, la più conosciuta, è coinvolta nella fisiologia
dell’invecchiamento e nel metabolismo energetico, la sua attivazione ha effetti benefici in
modelli di Alzheimer (AD) e Parkinson. Nel nostro gruppo le sirtuine sono studiate da diversi
RAPPORTO ATTIVITA’
137
2013
IRFMN
punti di vista, genetico, cellulare e comportamentale. Gli studi genetici sono volti
all’individuazione di alterazioni genetiche (polimorfismi) potenzialmente associabili alla AD in
popolazioni italiane. A questo proposito è stato fatto uno screening di tutte e sette le sequenze
con DHPLC evidenziando diversi polimorfismi che attualmente sono studiati in una
popolazione più ampia (560 soggetti AD). Gli studi cellulari sono imperniati sul ruolo di SIRT1 e SIRT 2 nei meccanismi di morte cellulare e di stress ossidativi in modelli cellulari di AD.
Poiché le sirtuine sono state coinvolte nel metabolismo energetico e l’esercizio fisico e quello
mentale risultano ridurre il rischio di AD, noi stiamo valutando in modelli animali di AD se le
sirtuine sono in grado di mediare gli effetti benefici che l’attività fisica e la stimolazione
ambientale produce in questi animali
Genetica dell’invecchiamento
In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino 80+
con il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, e con la
Fondazione Golgi-Cenci per lo studio Invece.Ab abbiamo raccolto un numero importante di
campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi campioni si sta effettuando
un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili alterazioni geniche associabili alla
longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con particolare riferimento alle demenze.
L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti ambientali, lo stile di vita, la dieta, le
condizioni socio economiche e le patologie più diffuse nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di
rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un
fattore di rischio per le demenze ma anche per altre patologie e per sirt-1, un gene che codifica
per un componente della famiglia delle sirtuine associato alla longevità in diversi modelli
sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma è necessario incrociare i dati ottenuti con
i diversi parametri a disposizione per elaborare delle ipotesi utili per futuri approfondimenti.
Malattie da prioni: studi in vivo
Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli
animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto.
I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi
di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico.
L’attività anti-amiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto
sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima
di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla
sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente
allo studio per verificarne la capacità curativa.
Morbo di Parkinson: studi genetici
Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso
la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto
sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione
dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che
hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui
esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica
RAPPORTO ATTIVITA’
138
2013
IRFMN
molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando
mutazioni su numerosi geni a partire dalla α-sinucleina che sono associati alle forme familiari di
PD Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la raccolta di
campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare. Il nostro
screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e altri fattori potenzialmente
coinvolti in PD. Recentemente sono state tentate alcune associazioni fra alterazioni del gene che
codifica per il trasportatore della serotonina e la presenza di depressione nei soggetti PD. In
realtà è risultato significativa l’associazione non con la comparsa di fenomeni depressivi ma con
lo sviluppo della stessa malattia che evidentemente ha una componente serotoninergica più
rilevante di quanto appaia dagli studi neuropatologici.
Morbo di Parkinson: studi in vitro e in vivo
L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito
informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di
modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato
il potenziale effetto tossico di -sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al
frammento fibrillogenico 61-95 di -sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla
collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono
stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di sinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari
condizioni, dannosa per le cellule ospiti. In collaborazione con l’Università dell’Insubria si è
ottenuto la sintesi di  sinucleina in forma nativa e mutata, acconto agli studi in vitro esponendo
cellule neuronali a concentrazioni microolari della proteina, si è sviluppato un modello in vivo
che replica quanto realizzato con oligomeri di  amiloide. I piccoli aggregati di -sinucleina
svengono iniettati nel ventricolo cerebrale e successivamente sono analizzati gli effetti sul
comportamento cognitivo, con vari tipi di interazione farmacologica sono studiate le
similitudini e le differenze dall’applicazioni di oligomeri di  amiloide.
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono
derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con
nuova diagnosi di SLA identificati sull’intero territorio regionale. Utilizzando simili protocolli
di indagine, informazioni analoghe sono raccolte in tre altri registri regionali (piemontese, ligure
e pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da
pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati
anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della
SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è
risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati
registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per
100.000). Anche la mortalità è risultata comparabile ai risultati degli studi di popolazioni
analoghe condotti con metodi più rigorosi. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA
attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono
validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori.
Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo
europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e
nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di
un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione), nel corso del 2009 sono stati pubblicati i
risultati di una analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti
inseriti nei registri di popolazione. Con il coordinamento del Laboratorio di Malattie
Neurologiche sono stati conclusi: 1. Uno studio caso-controllo su eventi traumatici e rischio di
SLA (condotto con la collaborazione dei registri italiani); 2. Uno studio sulla prevalenza del
deterioramento cognitivo e di segni extrapiramidali nelle SLA di nuova diagnosi (registri
italiani); 3. Uno studio sulla correlazione tra SLA e consumo di caffè; 4. Uno studio
comparativo del genotipo e fenotipo della SLA ad esordio precoce e ad esordio tardivo. 5. Uno
studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio fisico, traumi e rischio di SLA (condotto
con i partner del gruppo EURALS); 6. Uno studio sulla sopravvivenza a lungo termine della
SLA. Sono ancora in corso le seguenti indagini: 1. Studio della coorte 1998-2002 del registro
lombardo con conseguente verifica della correttezza diagnostica nel follow-up; 2. Studio del
deterioramento cognitivo e dei segni extrapiramidali in pazienti con SLA e in una popolazione
di controllo; 3. Studio osservazionale europeo volto ad identificare fattori di rischio ambientali
e genetici in diverse popolazioni europee; 4. Indagine dei regimi alimentari nei pazienti con
SLA e in controlli sani per verificare gli effetti dell’alimentazione sul rischio di malattia.
Trial terapeutici nelle malattie neurologiche
Nel corso nel 2010 sono stati continuati sei trial terapeutici finanziati dall’Agenzia Italiana per il
Farmaco (AIFA) ed un trial terapeutico finanziato dal Ministero della Salute. Si tratta
rispettivamente di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per
la verifica dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella SLA; 2. Un trial
randomizzato di confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata dell’Eritropoietina e
del Metilprednisolone nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3. Un trial
randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e
della tollerabilità del valproato nella cefalea da abuso di farmaci; 4. Un trial randomizzato sulla
efficacia di un programma riabilitativo integrato per la prevenzione delle cadute nella malattia
di Parkinson. 5. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un monitoraggio attivo degli
eventi avversi dei farmaci antiepilettici e delle interazioni farmacologiche in pazienti trattati con
altri farmaci. 6. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un programma di educazione a
distanza destinato a medici che operano in case di riposo e volto a verificare, rispetto alla “usual
care”, una riduzione del numero di trattamenti inappropriati. 7) Un trial randomizzato a bracci
paralleli in doppio cieco per la verifica dell’efficacia e tollerabilità delle immunoglobuline
endovena vs. metilprednisolone endovena nel trattamento della CIDP. La prima
sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una patologia che per
il momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne, seppure
lievemente, la mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in
modelli animali di malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare
l’efficacia dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di
origine traumatica ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco
di confronto (metil-prednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato
nella pratica clinica. La terza sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con
valproato (un farmaco correntemente utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di
abbattere la sintomatologia propria della cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di
cefalea cronica idiopatica talora gravemente invalidante. La quarta sperimentazione vuole
verificare se un programma integrato di riabilitazione rispetto alle terapie fisiche tradizionali in
pazienti con malattia di Parkinson a rischio di cadute comporta una riduzione della frequenza
delle cadute. La quinta sperimentazione intende verificare il valore aggiunto di un monitoraggio
attivo mediante contatti prolungati col paziente di eventi avversi ed interazioni farmacologiche
rispetto alla gestione abituale di questi fenomeni nel contesto della “usual care”. La sesta
sperimentazione intende dimostrare il valore aggiunto dell’educazione a distanza per il
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
miglioramento della pratica clinica. La settima sperimentazione mira a comparare l’efficacia e
tollerabilità delle immunoglobuline endovena vs. i corticosteroidi in pazienti con polineuropatia
cronica recidivante seguito per in un periodo di 6 mesi. Nella prima sperimentazione il
laboratorio di malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle altre il laboratorio è una
delle unità operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, di allestimento
del modulo di raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di
partecipazione alla stesura del rapporto scientifico finale.
Conoscenze e attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia
Tre studi sono stati condotti sul territorio nazionale per la valutazione delle conoscenze e delle
attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia. Il primo studio è stato svolto
intervistando telefonicamente un campione di 819 donne e 737 uomini in età adulta per
verificare alcune conoscenze elementari su frequenza, cause e caratteristiche della malattia e il
loro atteggiamento nei confronti dei soggetti affetti. Le risposte ottenute sono state confrontate
con quelle di una analoga indagine eseguita 25 anni prima. L’indagine ha rivelato una
conoscenza soddisfacente della malattia, fatti salvi alcuni aspetti, ed un miglioramento
complessivo delle nozioni acquisite e degli atteggiamenti nei confronti delle persone affette
rispetto al passato. Ciononostante, circa la metà degli intervistati riteneva ancora che l’epilessia
fosse una malattia psichiatrica ed una percentuale consistente riteneva che la malattia dovesse
imporre importanti limitazioni nella vita quotidiana. Le risposte variavano in base ad età, sesso
e grado di istruzione. Una analoga intervista è stata rivolta ad un campione di 600 insegnanti
delle scuole elementari e medie. Come nell’indagine precedente, gli intervistati hanno
dimostrato di possedere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma molti di loro hanno
difficoltà a gestire correttamente una crisi epilettica. Le risposte fornite sono variate sulla base
dell’età, dell’esperienza professionale e della sede dei soggetti intervistati. Una terza indagine è
stata effettuata intervistando un campione di 582 insegnanti della scuola elementare. Gli
intervistati hanno dimostrato in generale una buona conoscenza della malattia. La correttezza
delle risposte è risultata correlata all’età, alla residenza e agli anni di attività. Le attitudini nei
confronti della malattia sono risultate positive fatta eccezione per la guida e la pratica degli
sport. Tuttavia, la malattia è stata giudicata dai più fonte di disabilità e di disagio sociale. La
gestione del bambino con crisi è risultata in larga misura insoddisfacente.
Barriere nei confronti della chirurgia dell’epilessia
La chirurgia dell’epilessia è una valida opzione terapeutica nei pazienti che non rispondono ai
trattamenti farmacologici disponibili. Le conoscenze riguardanti la chirurgia dell’epilessia e la
disponibilità a candidare pazienti all’intervento sono state testate in una indagine conoscitiva
effettuata somministrando un questionario a neurologi ed epilettologi italiani e successivamente
ai pazienti (adulti ed adolescenti) e ai loro familiari. Il campione della prima indagine
riguardante i soli medici era rappresentato da 183 neurologi e neuropsichiatri infantili. Le
risposte ottenute sono state confrontate a quelle fornire da un gruppo di esperti. Lo studio ha
mostrato una marcata eterogeneità nelle risposte fornite, due terzi delle quali sono risultate
sfavorevoli all’intervento. Al contrario, gli esperti hanno in larga parte concordato sull’opzione
chirurgica. Le sole variabili risultate correlate ad una opinione sfavorevole erano il basso
numero di candidati chirurgici nelle rispettive casistiche e la sede di acquisizione della
specialità. La seconda indagine è stata svolta intervistando 228 pazienti maggiorenni afferenti
ad ambulatori neurologici lombardi. Le risposte ottenute hanno evidenziato come i pazienti,
anche coloro che, per caratteristiche cliniche, sarebbero candidabili alla chirurgia, siano poco
informati in merito e pertanto poco propensi ad accettare il trattamento. L’opinione cambia
qualora si forniscano loro informazioni dettagliate sui rischi e i benefici della chirurgia.
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Prevalenza e incidenza dell’epilessia in Nord Italia
E’ in corso uno studio volto a calcolare la prevalenza e l’incidenza dell’epilessia in un’area ben
definita della Lombardia usando i dati amministrativi della Regione relativi al periodo 20002008. I casi sono stati individuati utilizzando i codici ICD-9 per l’epilessia e le crisi epilettiche.,
il codice di esenzione per l’epilessia, la prescrizione di almeno un elettroencefalogramma (EEG)
e di farmaci antiepilettici in monoterapia o in varie combinazioni. La validità di questi criteri
diagnostici è stata verificata esaminando indipendentemente un campione di soggetti residenti
attraverso i rispettivi medici di famiglia. Il miglior algoritmo per l’individuazione dei casi di
epilessia è consistito nella combinazione EEG/farmaci antiepilettici selezionati (sensibilità
85,9%; specificità 99,8%; valore predittivo positivo 64,2%; valore predittivo negativo 99,9%).
Sulla base dei suddetti parametri sono state prodotte dai dati amministrativi stime aggiustate di
prevalenza e di incidenza, rispettivamente di 5,95 per 1.000 e di 46,68 per 100.000/anno. Questi
dati sono sovrapponibili a quelli di indagini epidemiologiche accurate effettuate in paesi
industrializzati.
Linee-guida per la terapia dell’epilessia
La Lega Italiana contro l’Epilessia ha prodotto una linea-guida “evidence-based” per aiutare gli
specialisti a decidere se, quando e in chi sospendere la terapia dopo prolungata remissione delle
crisi. 6 neurologi e 2 neuropsichiatri infantili hanno contribuito alla revisione della letteratura,
vagliando i risultati degli studi sulla base della qualità dei disegni, ed hanno emesso le seguenti
raccomandazioni: (1) I farmaci possono essere sospesi dopo un periodo minimo di 2 anni di
assenza di crisi; (2) Nei bambini può avvenire anche dopo periodi inferiori; (3) La presenza di
anormalità nell’EEG all’atto della sospensione, una documenta eziologia delle crisi, la presenza
di crisi parziali, un’età più avanzata all’esordio aumentano il rischio di ricorrenza alla
sospensione; tuttavia, questi pazienti non dovrebbero essere scoraggiati a sospendere il
trattamento a meno che due o più di questi fattori siano presenti; (4) Sesso, familiarità per
epilessia, storia di crisi febbrili, durata e gravità di malattia non dovrebbero influenzare la
decisione di sospendere il trattamento; (5) Il processo decisionale deve tenere conto della
classificazione sindromica; (6) La sospensione dovrebbe essere lenta (almeno 6 mesi) e
comunque individualizzata; (7) Il paziente dovrebbe essere seguito per non meno di 2 anni dopo
la sospensione. Come regola generale, la decisione di interrompere il trattamento va discussa e
condivisa col paziente considerando gli effetti personali e sociali della ricaduta e gli effetti
indesiderati di un trattamento cronico.
Laboratorio di Morte Neuronale e neuroprotezione
Sinaptopatie
Recenti evidenze mostrano come alla sinaptopatia che caraterizza la malattia di Alzheimer
partecipino le forme solubili oligomeriche del peptide Aβ che in vari modelli inducono
disfunzione e perdita sinaptica, un fenomeno che precede il deposito di amiloide nelle placche
senili. Ad oggi la relazione tra gli oligomeri di Aβ e la perdita sinaptica è ancora sconosciuta e
le vie di trasduzione del segnale coinvolte non sono note. Abbiamo contribuito ad identificare i
pathway che regolano gli eventi di tossicità sinaptica dimostrando che JNK svolge un ruolo
cruciale nell’insorgenza della sinaptopatia, sia in modelli in vitro che in modelli in vivo di
malattia di Alzheimer. JNK viene infatti attivato nel compartimento postsinaptico in risposta a
oligomeri di Aβ, e induce sinaptopatia agendo su due diversi target: l'inibizione specifica di
JNK previene la degenerazione del terminale post-sinaptico nella sinaptsi eccitatoria.Abbiamo
effettuato il primo trattamento cronico con un peptide cellula permeabile che inibisce in modo
specifico la chinasi JNK (D-JNKI1) in vivo. Utilizzando D-JNKI1 in un modello animale di
Alzheimer (topi TgCRND8) abbiamo dimostrato che la via di trasduzione del segnale di JNK
RAPPORTO ATTIVITA’
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regola i principali meccanismi patogenetici della malattia di Alzheimer. L’inibizione specifica
di JNK attraverso D-JNKI1 ha permesso infatti di prevenire completamente i deficit cognitivi
caratteristici della malattia di Alzheimer: perdita della memoria (valutata tramite test
comportamentali object recognition e radial maze) e dei fenomeni di potenziamento sinaptico a
lungo termine (LTP) alla base dei meccanismi di apprendimento e memoria (misurata con test
elettrofisiologici). Il recupero funzionale correla con la diminuzione degli oligomeri nel
parenchima cerebrale dei topi trattati e comprova la forte interazione tra la via di trasduzione di
JNK e la riduzione della produzione di peptide Ab e della sua aggregazione in oligomeri, le
specie maggiormente tossiche responsabili della patologia. Pensiamo che questo lavoro evidenzi
JNK come un target promettente ed innovativo per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche
contro la malattia di Alzheimer.
Studiando il ruolo di JNK nella plasticità sinaptica, abbiamo osservato che tale chinasi è
altamente espressa nel compartimento presinaptico. Abbiamo inoltre dimostrato che JNK regola
il rilascio di glutammato nello spazio sinaptico. L’inibizione di JNK infatti riduce drasticamente
il rilascio del neurotrasmettitore. Il meccanismo d’azione con cui JNK regola il compartimento
presinaptico prevede l’interazione della chinasi con sintaxina 2, proteina localizzata sulla
membrana presinaptica e importante per il docking delle vescicole contenenti il
neurotrasmettitore. Immunoprecipitando JNK e sintaxina 2 abbiamo dimostrato l’interazione
delle due proteine, che viene inibita dal trattamento con D-JNKI1. I risultati ottenuti non solo
permettono di comprendere meglio i meccanismi che regolano il funzionamento sinaptico ma
forniscono le basi per sviluppare molecole in grado di modulare il rilascio di glutammato.
Nuove strategie terapeutiche anti-amiloidogeniche
Il gene dell’APP è stato il primo ad essere stato trovato mutato in una forma ereditaria di AD.
Negli anni sono state scoperte numerose mutazioni missenso in questo gene e poiché sono
localizzate prevalentemente in prossimità degli esoni codificanti il peptide A influenzano il
processamento dell’APP e la conseguente produzione di -amiloide.
Abbiamo caratterizzato una nuova mutazione di questo gene (A673V), recentemente scoperta
dal gruppo del Prof. Tagliavini, dal punto di vista della sua interazione con il compartimento
sinaptico, coinvolto nei primi eventi tossici dell’AD. Questa mutazione differisce da quelle
precedentemente scoperte poiché causa la malattia solo se presente in omozigosi. Al contrario,
soggetti recanti la mutazione su un solo allele non risultano affetti da demenza, nemmeno in età
avanzata. Utilizzando un nuovo modello in vitro messo a punto nel nostro laboratorio, abbiamo
confrontato l’effetto di peptidi Aβ WT o mutati a livello post-sinaptico e confermato la maggior
sinaptotossicità degli ultimi. La miscela equimolare delle due forme, invece, si è rivelata non
tossica, lasciando inalterata la composizione biochimica della densità post-sinaptica (PSD) e la
densità delle spine dendritiche. L’azione neuroprotettiva dell’Aβ mutata in associazione con
quella WT ha condotto al disegno di una strategia terapeutica in grado di ricreare nel
parenchima cerebrale la condizione di eterozigosità osservata nei soggetti. È stato, quindi,
disegnato un peptide cellula permeabile (TAT 1-6 A2V) testato sia in vitro che in vivo. In vitro,
il peptide TAT 1-6 A2V non solo non è risultato tossico se somministrato singolarmente, ma in
combinazione con l’Aβ WT si è rivelato in grado di bloccarne la sinaptotossicità, prevenendo la
perdita di recettori e proteine strutturali della PSD da essa indotta e la diminuzione del numero
di spine dendritiche. Gli stessi risultati sono stati ottenuti in un esperimento preliminare su un
modello murino di AD (topi TgCNRD8). Il trattamento non è risultato tossico per la salute degli
animali e ha inibito la tossicità dell’amiloide sulle spine dendritiche, aumentando il numero dei
principali marcatori della membrana postsinaptica. Alla luce di questi risultati, la
neuroprotezione indotta dal peptide TAT1-6 A2V appare una promettente strategia per arrestare
la progressione dell’AD in una fase precoce della malattia.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Disegno e sintesi di nuovi peptidi cellula permeabili inibitori di MKK7
(MKK7Is)
E’ stato dimostrato nel laboratorio che è possibile bloccare selettivamente l’attivazione
patologica di JNK, separandola dal ruolo fisiologico che la chinasi svolge in condizioni di
omeostasi cellulare. Esistono infatti solamente due MAPKK che agiscono a monte di JNK
attivandola in maniera completa: MKK4 e MKK7. Tuttavia solo MKK7 è in grado di attivare
JNK in seguito a stimoli di stress cellulare come l’eccitotossicità, fenomeno alla base di diverse
patologie acute e croniche del sistema nervoso centrale.
È stato osservato infatti che, in seguito a trattamento eccitotossico con NMDA, si ha una rapida
attivazione di MKK7, a differenza di MKK4 che non subisce variazioni.
Attraverso studi di modellistica molecolare è stato disegnato un inibitore selettivo di MKK7,
basato sul sito di interazione della chinasi con GADD45β, fattore inserito nella via di
segnalazione di NFkB, in grado di inibire in maniera specifica l’attività di MKK7. Sono stati
sintetizzati due peptidi cellula permeabili MKK7I: Gadd45β (69-86), contenente la sola regione
di legame con MKK7, e Gadd45β (60-86), contenente la regione di legame e un’ulteriore
sequenza essenziale per l’inattivazione di MKK7. In primo luogo è stata verificata l’assenza di
tossicità da parte dei peptidi, somministrati a dosaggi crescenti, su colture primarie di neuroni
corticali. In seguito è stata studiata la capacità neuroprotettiva dei peptidi, valutando la morte
neuronale indotta da stimoli eccitotossici (NMDA 100 uM) ed ipossici (OGD). I dati ottenuti
mostrano che l’aggiunta dei peptidi alla concentrazione di 10 mM comporta una forte inibizione
della fosforilazione di MKK7, e quindi della sua attivazione, che permane anche a un’ora
dall’induzione dello stimolo tossico, senza interferire con la fosforilazione di MKK4, che resta
costante nel tempo. Pertanto i peptidi derivanti da Gadd45β sintetizzati e testati esercitano una
funzione neuroprotettiva mirata, regolando direttamente la via di trasduzione di MKK7.
I dati ottenuti in vitro sono poi stati verificati in due modelli in vivo di ischemia permanente.
Animali sottoposti al trattamento col peptide MKK7I, 1h prima dell’ischemia permanente,
hanno mostrato una riduzione dell’area infartuata pari al 50% rispetto ai controlli trattati con
veicolo, a 24h dall’operazione. Allo scopo di identificare la finestra terapeutica di intervento
post-ischemia del peptide MKK7I, sono stati effettuati campionamenti tissutali a diverse
tempistiche dal momento della lesione, concentrandosi sulle prime 6 ore dall’evento. In
particolare è stato osservato che già negli animali trattati con MKK7I dopo 3h dall'ischemia si
ha una riduzione significativa del'infarto rispetto ai controlli; riduzione che permane anche a 6h
quando Gadd45β viene iniettato 6h dopo l'ischemia. Questi risultati lasciano sperare che il
peptide inibitore di MKK7 abbia delle potenzialità cliniche.
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
I recettori delle amine in traccia (TAAR1) come target potenziale per
contrastare i deficit cognitivi
Il ruolo dei recettori cerebrali delle amine in traccia di tipo 1 (trace amine-associated receptor1;
TAAR1), è stato indagato solo in questi ultimi anni grazie al recente sviluppo di molecole
selettive con attività agonista e antagonista sul recettore e modelli animali knockout e
transgenici per il gene taar1. La maggior parte degli studi si è focalizzata sul ruolo di questi
recettori nella trasmissione monoamminergica cerebrale e quasi nulla è noto sull’interazione tra
TAAR1 e meccanismi glutammatergici importanti per le funzioni cognitive. Nel recente
passato, il nostro laboratorio ha investigato intensamente l’effetto di molecole attive sulla
neurotrasmissione per la loro capacità di contrastare i deficit di attenzione indotti da antagonisti
del recettore glutammatergico NMDA nel ratto e nel topo e rilevabili con un compito di
identificazione di stimoli visivi noto come 5-choice serial reaction time task, un analogo del test
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
di “continuous performance” utilizzato nei pazienti schizofrenici per testare la loro attenzione e
vigilanza. Utilizzando questo approccio abbiamo scoperto che i deficit di attenzione indotti
dagli antagonisti del recettore NMDA sono associati ad un eccessivo rilascio di glutammato
nella corteccia prefrontale misurato nel ratto e nel topo con la tecnica di microdialisi
intracerebrale. Dati preliminari indicano che la sovraespressione del recettore TAAR1 sopprime
il rilascio di glutammato corticale indotto da fenciclidina, un antagonista del recettore NMDA
utilizzato per mimare i deficit cognitivi della schizofrenia nei ratti e nei topi. In base a quanto
esposto è ipotizzabile che la stimolazione del recettore TAAR1 possa migliorare i deficit di
attenzione indotti da antagonisti del recettore NMDA. A questo scopo sono in corso studi
sperimentali nel ratto per vagliare la nostra ipotesi.
Modello sperimentale di sindrome di Rett
La sindrome di Rett è una malattia genetica legata prevalentemente alla perdita di funzione del
gene mecp2, un gene localizzato sul cromosoma X, che codifica per la proteina methyl-CpGbinding protein2, un regolatore della trascrizione genica. La sindrome colpisce prevalentemente
le bambine che dopo un normale sviluppo fino all’età di 6-18 mesi mostrano un arresto dello
sviluppo e inizia una fase regressiva caratterizzata da una sintomatologia neurologica grave che
comprende atassia, afasia, aprassia, disfunzioni motorie e respirazione irregolare, alterazioni del
ciclo sonno-veglia, sintomi autistici, movimenti ripetitivi delle mani, convulsioni, deformità
scheletriche e disturbi dell’alimentazione.
La disponibilità di modelli sperimentali è fondamentale per la comprensione delle basi
biologiche della malattia come tappa preliminare per lo sviluppo di potenziali approcci
terapeutici. Grazie al contributo dell’Associazione Italiana sulla Sindrome di Rett (AIRETT),
abbiamo caratterizzato il comportamento di topi femmina portatori della mutazione mecp2308-/che comporta la troncazione del gene. A differenza dei topi knockout convenzionali che
sopravvivono per poche settimane, la troncazione del gene comporta un fenotipo più lieve e una
sopravvivenza prolungata (>10 mesi) tale da permettere una valutazione delle funzioni motorie,
cognitive e comportamentali con una batteria di test ripetibili a diverse età. Nei topi mecp2308-/emerge precocemente un chiaro fenotipo neuromotorio (tremori, adduzione delle zampe
posteriori) con deficit di coordinamento e di performance motoria e cifosi che si aggravano nel
tempo. La performance cognitiva, il comportamento emotivo e sociale sembrano invece
conservati. Vogliamo ora confrontare il fenotipo di topi portatori di diverse mutazioni del gene
mecp2 per estendere la validità dei dati ottenuti e indagare il meccanismo sottostante che in base
a dati ottenuti recentemente potrebbe avere a che fare con un’alterazione del metabolismo
dell’acido glutammico.
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione
delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle
molecole dell’infiammazione
Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e molecole con
proprieta’ proinfiammatorie come HMGB1, nella genesi e propagazione delle convulsioni e nei
fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I nostri risultati sperimentali hanno dimostrato
che l’attivita’ epilettica induce la sintesi di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori
nelle aree cerebrali di insorgenza e propagazione delle crisi. IL-1beta e HMGB1 hanno
proprieta’ proconvulsive mentre farmaci antagonisti dei recettori di IL-1beta e HMGB1 ed
inibitori della sintesi di IL-1beta hanno proprieta’ anticonvulsivanti. Stiamo studiando questi
farmaci in modelli sperimentali di epilessia per permetterne una loro applicazione clinica; infatti
RAPPORTO ATTIVITA’
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alcune delle molecole oggetto del nostro studio sono gia' utilizzate nell'uomo per la terapia delle
malattie autoimmuni o infiammatorie come ad esempio anakinra, l’antagonista recettoriale di
IL-1beta. Stiamo inoltre studiando con approcci genetici e farmacologici quali sono i segnali
intracellulari attivati da IL-1beta e HMGB1 che mediano i loro effetti proconvulsivi, proneurotossici e di alterazione delle funzioni di memoria. E’ inoltre oggetto del nostro studio, la
caratterizzazione dei meccanismi cellulari responsabili della induzione e cronicizzazione di un
fenomeno di infiammazione nel cervello che genera crisi epilettiche.
Ruolo dei recettori Toll-like nell’epilessia e nei deficit neurologici
La famiglia dei recettori Toll-like (TLR) ha un ruolo chiave nell’attivazione dei processi
infiammatori in risposta ad un agente infettivo o ad un danno tissutale. In questo progetto,
vogliamo studiare se e come l’attivazione dei TLR2 e TLR3 contribuisca alla precipitazione e
ricorrenza delle crisi epilettiche e ai deficits cognitivi ad esse associati. Questo studio fornirà
informazioni anche sul rapporto tra infezioni del sistema nervoso centrale ed il rischio di
sviluppare epilessia, in quanto questi recetori riconoscono i batteri ed attivano di conseguenza
dei processi infiammatori atti alla loro rimozione dal tessuto. Se tali meccanismi non sono
opportunamente controllati dal tessuto possono insorgere disfunzioni e danno.
Studi di MRI in vivo per valutare l’attivazione gliale e le alterazioni della
barriera emato-encefalica al fine di trovare biomarcatori del processo
epilettico
L’attività di ricerca si occupa di sviluppare metodi di imaging in vivo con tecniche di risonanza
magnetica (MRI) e di spettroscopia (MRS) volti a valutare il ruolo dell’attivazione gliale e di
alterazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica nella eziopatogenesidelle crisi
epilettiche. L’intento è di caratterizzare e convalidare un biomarcatore del processo di
epilettogenesi e di infiammazione cerebrale che sia clinicamente applicabile, per selezionare la
popolazione di pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento anti-infiammatorio per il
controllo delle crisi, e per predirre lo sviluppo della patologia epilettica negli individui a rischio.
Controllo epigenetico dell’infiammazione
epilettica: il ruolo dei microRNA
cerebrale
nella
patologia
I microRNA (miRNA) sono sequenze di RNA non codificante a singolo filamento di 20-22
nucleotidi, coinvolti nella regolazione post-trascrizionale di molti processi cellulari, tra cui
l’infiammazione. La funzione principale dei miRNA è quella ridurre i livelli dei mRNA
bersaglio, promuovendone la degradazione oppure il sequestro in specifici compartimenti
subcellulari. Essi quindi agiscono di fatto come cruciali fattori post-trascrizionali che
controllano i livelli di determinate proteine nella cellula. Lo scopo principale di questo progetto
è quello di studiare il ruolo svolto da specifici miRNA deputati al controllo del processo
infiammatorio nella patologia epilettica, con il fine ultimo di identificare nuovi targets
terapeutici per la risoluzione dell’infiammazione cerebrale, quindi prevenire un danno tissutale.
Il nostro studio si focalizzerà inizialmente sul miR-146a perche’ la sua espressione aumenta nel
cervello nei modelli sperimentali di epilessia e nel tessuto epilettico in pazienti affetti da
epilessia farmacoresistente. Inoltre miRNA-146a è indotto dalla stimolazione recettori TLR e da
altre molecole proinfiammatorie che sono sovraespresse nel tessuto epilettico e che
contribuiscono alla genesi delle crisi (ad es. IL-1beta, HMGB1).
RAPPORTO ATTIVITA’
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Ruolo delle molecole risolutive del processo infiammatorio nella patologia
epilettica
L’attivazione dei processi immunitari e infiammatori nel cervello in risposta ad un evento
patologico intrinseco (trauma, danno ischemico, attivita’ convulsiva, etc) o ad un agente
patogeno durante una infezione, ha lo scopo primario di attivare meccanismi omeostatici in
specifiche popolazioni cellulari per promuovere la riparazione del tessuto. Questo processo
coinvolge il rilascio di mediatori solubili dell’infiammazione da cellule immunocompetenti,
quali le cellule gliali o i leucociti. Questi mediatori agiscono da molecole proinfiammatorie
riconoscendo recettori specifici sulle cellule bersaglio (glia, neuroni, endotelio della barriera
ematoencefalica). La rapida risoluzione del processo infiammatorio e’ un aspetto cruciale per
evitare danni tissutali provocati dal processo infiammatorio, ed e’ regolata da molecole
endogene, come ad esempio le Lipoxine, le Resolvine, la Chemerina ed Annexina-1. Queste
molecole, interagendo con specifici recettori transmembrana espressi dalle cellule bersaglio
attivano segnali intracellulari che determinano la rapida risoluzione del processo infiammatorio.
Se tale processo risolutivo non e’ efficiente, l’infiammazione nel tessuto diventa cronica
provocando disfunzione e danno cellulare. La nostra ipotesi è che la risposta infiammatoria
cerebrale indotta da un danno intrinseco o da una infezione (condizioni che possono
promuovere lo sviluppo di epilessia) non sia controllata in maniera adeguata dalle molecole
endogene atte a risolvere il fenomeno infiammatorio. Questo deficit omeostatico
promuoverebbe l’instaurarsi di uno stato infiammatorio aberrante, importante fattore implicato
nella eziopatogenesi delle crisi. Utilizzando modelli sperimentali di epilessia, analizzeremo il
ruolo svolto da specifiche molecole antiinfiammatorie endogene nel controllo della risposta
infiammatoria associata alla generazione delle crisi epilettiche.
Ca2+ imaging in colture neuronali e gliali
Questo progetto di ricerca si occupa di studiare l’attivita’ neuromodulatria e di
attivazione astrocitaria di molecole proinfiammatorie misurando come evento
molecolare l’influsso di Ca2+ nei neuroni. A tale scopo, vengono effettuati esperimenti
di time-lapse Ca2+ imaging utilizzando il microscopio confocale in colture cellulari di
topi wild-type o di topi geneticamente modificati in specifici pathways inflammatory.
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani
In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione
anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione
in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene,
dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero
complessivo di affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è
stato dunque avviato uno studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i
fattori di rischio e la storia naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati
all’invecchiamento in una popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto
comuni in provincia di Varese. L’indagine è stata successivamente estesa a tutti i centenari
residenti nella provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione Monzino.
RAPPORTO ATTIVITA’
147
2013
IRFMN
Salute e Anemia nella popolazione anziana
In collaborazione con la ASL di Biella e con la divisione di Ematologia, Università di Pavia e
Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, abbiamo condotto uno studio di popolazione
sull’anemia negli anziani di 65 o più anni di età residenti a Biella (circa 9000 persone) per
stimare la prevalenza e l’ncidenza dell’anemia (lieve, moderata e grave) e studiare se bassi
livelli di emoglobina associati ad alterazioni di alcuni parametri ematici (volume corpuscolare
medio, conta leucocitaria e/o piastrinica) fossero in grado di predirre o fossero associati a una
sindrome mielodisplastica.
Valutazione di profili di rischio in soggetti ambulatoriali e ospedalizzati
In collaborazione con il Servizio di Geriatria Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano
(Svizzera) i soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo
neuropsicologico, funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla
salute e la progressione della malattia (Canton Ticino Study).
Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI
In collaborazione con il Servizio di Geriatria degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano
(Svizzera), prosegue il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in questi
ultimi anni presso la Memory Clinic degli Ospedali al fine di stimare il tasso di conversione a
demenza di tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o Questionable Dementia
(CDR 0.5) alla visita basale e di valutare i fattori di rischio associati alla conversione (Canton
Ticino Study).
A European Multicentre Double-Blind Placebo Controlled trial of
Nilvadipine in Mild to Moderate Alzheimer’s disease (NILVAD Project European Union FP7 Program)
In collaborazione con il Trinity College e il St. James’s Hospital di Dublino (Irlanda) e insieme
ad altri 10 centri di 8 paesi europei che prendono parte al NILVAD Project. Il NILVAD è uno
studio clinico di fase III, in doppio cieco, parallelo, randomizzato, con controllo placebo.
Obiettivi dello studio sono quelli di studiare l’efficacia e la sicurezza della nilvadipina (8 mg
una volta al giorno) come trattamento “disease-modifying” nella malattia di Alzheimer di grado
da lieve a moderato La misura d’outcome principale sarà il cambiamento delle funzioni
cognitive (valutate con la scala ADAS-Cog-12) intervenuto dopo 78 settimane (1,5 anni) di
trattamento. Saranno reclutati un totale di 500 soggetti di età superiore ai 50 anni affetti da AD
(diagnosi secondo i criteri NINCDS-ADRDA) di grado da lieve a moderato: 250 nel gruppo
trattato con nilvadipina e 250 nel gruppo trattato con placebo. La durata totale dello studio sarà
di 82 settimane e i pazienti riceveranno il trattamento in studio per 78 settimane.
Analisi di dati sanitari estratti da database amministrativi
In seguito alla creazione dei database amministrativi, volti a tenere traccia delle spese in campo
medico rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale, si è aperta l’opportunità di effettuare
ricerche sulla condizione di salute degli assistiti. Abbiamo collaborato ad analizzare dati relativi
ai soggetti anziani e ai pazienti con demenza.
Studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo placebo per la
valutazione dell’efficacia e la tollerabilità della doxiciclina somministrata
per via orale in pazienti affetti da morbo di Creutzfeldt-Jakob
L’obiettivo primario di questo studio è la valutazione dell’efficacia della doxiciclina rispetto al
placebo nell’estendere la sopravvivenza dei pazienti affetti da morbo di Creutzfeldt-Jakob.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
L’obiettivo secondario è la valutazione dell’effetto del trattamento con doxiciclina sulla velocità
di peggioramento misurata attraverso scale funzionali ed esame neurologico. Viene inoltre
misurata anche la sicurezza del trattamento.
Insonnia Fatale Familiare (FFI): trattamento preventivo con doxiciclina di soggetti a rischio
Dipartimento di Neuroscienze, in collaborazione con terzo Dipartimento di Medicina Interna,
Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso e con Fondazione IRCCS Istituto
Neurologico "Carlo Besta".
L’obiettivo di questo studio è di valutare se la somministrazione in cronico di doxiciclina a una
dose di 100 mg/die è in grado di prevenire (o ritardare) l’insorgenza dell’insonnia familiare
fatale in soggetti appartenenti a una famiglia che presenta una specifica mutazione del gene
della proteina prionica. La sopravvivenza dei soggetti trattati sarà valutata dopo 11 anni.
Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali
Nel 2000 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di
Aviano (PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di studiare alcune variabili
cliniche e sociodemografiche associate a una maggiore consapevolezza della propria malattia e
della sua gravità da parte del malato oncologico in stadio avanzato al momento dell’ingresso in
hospice, dal 2001 al 2011.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Ruolo del sistema del complemento in modelli di ictus e trauma cranico
I nostri studi precedenti hanno mostrato che il sistema del complemento può rappresentare un
nuovo e potente bersaglio per sviluppare strategie terapeutiche efficaci. Abbiamo dimostrato che
il C1-INH, un inibitore endogeno del sistema del complemento, è in grado di svolgere un’azione
protettiva a seguito di danno cerebrale acuto. Inoltre, la molecola è dotata di una finestra
terapeutica sorprendentemente ampia, essendo efficace anche quando somministrata fino 18 ore
dopo l’induzione di ischemia. I dati ottenuti suggeriscono che questa importante proprietà del
C1-INH sia dovuta alla sua capacità di legare mannose-binding lectin (MBL), una proteina
chiave della via lectinica del complemento. Per questo motivo abbiamo focalizzato la nostra
attenzione su MBL come possibile nuovo target per la terapia del danno acuto cerebrale.
Abbiamo dimostrato che MBL si deposita sulle cellule endoteliali dei microvasi cerebrali a
seguito di ischemia, ipotizzando che questo possa rappresentare un evento patogenetico chiave
del danno cerebrale. Sulle base di questi risultati abbiamo sviluppato diverse strategie volte ad
inibire l’ attività funzionale di MBL. Tutti gli approcci utilizzati sono risultati efficaci nel
conferire neuroprotezione con un’ampia finestra terapeutica d’intervento. In particolare,
abbiamo identificato una nuova molecola capace di legare MBL (Polyman2, in collaborazione
con il Dipartimento di Chimica dell’Università di Milano) e abbiamo dimostrato che è efficace
nel ridurre i deficits neurologici e il danno anatomico anche quando somministrata fino a 24 h
dopo l’ischemia.
Gli studi in corso hanno lo scopo di capire i meccanismi attraverso i quali MBL esercita il suo
effetto tossico sull’endotelio attivato. Chiarire questo aspetto è di fondamentale importanza per
lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate a limitare il danno indotto da MBL. Un
obiettivo parallelo è quello di valutare il coinvolgimento di questa proteina anche nel danno
cerebrale da trauma cranico.
Una deficienza geneticamente determinata di MBL si riscontra nel 10-15% della popolazione
generale con una conseguente diminuzione dei livelli circolanti della proteina. Per confermare la
rilevanza di questa proteina anche nell’uomo, un’altra parte del progetto ha lo scopo di definire
se la presenza di difetti genetici per MBL nei pazienti con ictus è in grado di limitare la
progressione del danno cerebrale.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Cellule staminali: un approccio terapeutico per il danno cerebrale acuto
Negli ultimi anni il nostro laboratorio ha dimostrato che il trapianto di cellule staminali neurali
in modelli di ictus ha un effetto protettivo. Tuttavia ad oggi, l’impiego di cellule staminali
neurali nella terapia cellulare è limitato da problemi tecnici, dato il basso numero di cellule
staminali che si riescono ad ottenere dai tessuti, oltre che da problemi etici. Abbiamo quindi
focalizzato la nostra attenzione sulle cellule staminali mesenchimali (MSC) isolate dal cordone
ombelicale (CB-MSC) e da midollo osseo (BM-MSC): esse rappresentano delle fonti facilmente
reperibili di cellule staminali multipotenti, non gravate da problemi etici, costituendo quindi un
candidato ideale per la terapia cellulare a seguito di danno cerebrale acuto.
Abbiamo dimostrato l’efficacia delle CB-MSC (fornite dalla Cell Factory, Ospedale Maggiore
Policlinico, Milano) nel ridurre il danno funzionale ed anatomico quando somministrate 24 ore
dopo ictus o trauma cranico. Le MSC infuse interagiscono con le popolazioni cellulari residenti
e modificano il microambiente del tessuto traumatizzato determinando una polarizzazione di
microglia/macrofagi verso un fenotipo protettivo, l’inibizione della formazione della cicatrice
gliale e l'attivazione di eventi trofici che promuovono la riparazione e la rigenerazione.
Ora la nostra ricerca è volta ad indagare parallelamente 2 diversi ambiti: 1) definire gli aspetti
preclinici necessari per la formulazione di un protocollo di successo traslabile alla clinica. In
questo senso abbiamo recentemente dimostrato che dopo trauma cranico l’efficacia delle MSC
umane infuse (fornite dal Laboratorio di terapia cellulare "Stefano Verri", Ospedale San
Gerardo, Monza) non dipende dal regime di immunosoppressione e non induce rigetto nel topo
immunocompetente. Dal momento che l'immunosoppressione in pazienti con danno cerebrale
acuto e’ associata ad importanti complicanze infettive, questi risultati rappresentano un ulteriore
passo verso la possibile applicazione nella pratica clinica. Ci proponiamo ora di indagare
l’efficacia delle MSC a lungo termine e possibili effetti avversi in una specie animale diversa. 2)
chiarire i meccanismi implicati nella protezione osservata dopo trapianto. MSC isolate da
differenti sorgenti (BM rispetto a CB o amniotiche) hanno alcune caratteristiche generali in
comune che permettono la loro classificazione come cellule stromali, ma anche alcune
differenze peculiari che potrebbero renderle più o meno adatte per i diversi utilizzi clinici.
L’analisi, in relazione agli eventi associati al danno cerebrale acuto, delle caratteristiche in vitro
e degli effetti in vivo delle differenti MSC diventa cruciale per definire la loro applicabilità
clinica in termini di selezione della MSC migliore.
Imaging in vivo e in tempo reale del cervello di topo mediante microscopia
a due fotoni
L’ictus ischemico induce una risposta infiammatoria locale che include la rottura della barriera
ematoencefalica, il reclutamento di leucociti e monociti e l’attivazione della microglia. Questi
eventi contribuiscono alla progressione del danno ischemico e rappresentano quindi potenziali
target terapeutici. Un ideale approccio sperimentale per lo studio degli eventi infiammatori,
caratterizzati dalla dinamicità delle cellule immunitarie, è l’imaging tridimensionale in vivo ad
alta risoluzione con microscopia a due fotoni. Il microscopio a due fotoni sfrutta la transizione
elettronica ad alta energia che avviene in molecole fluorescenti eccitate da due fotoni a bassa
energia, permettendo l’imaging per lunghi periodi in vivo. Nel nostro laboratorio abbiamo
utilizzato questa tecnica per visualizzare e quantificare il comportamento dinamico delle cellule
immunitarie reclutate nel sito ischemico. In particolare, ci siamo focalizzati sul tracking dei
linfociti T (in collaborazione con il Centro di Biofotonica della Strathclyde University di
Glasgow) e della microglia attivata. Per quanto riguarda i linfociti T, abbiamo misurato il
movimento dei linfociti infiltrati quantificandone il numero, la velocità, il coefficiente di
spostamento e di zigzagamento. Abbiamo osservato che i linfociti presenti nel territorio
ischemico si dividono in due distinte classi sulla base dei parametri di motilità e che si muovono
lungo le pareti perivascolari prima di completare l’infiltrazione tissutale.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
La microglia è stata analizzata misurando la sue motilità (coefficiente di spostamento) e
caratteristiche morfologiche (analisi della morfologia di Sholl). I dati indicano che la microglia
è stazionaria e che, nelle prime 24 ore dopo ischemia, acquisisce una forma chiaramente
ameboide. In topi difettivi del recettore per la fractalchina, una importante chemochina che
regola l’attività microgliale, la trasformazione ameboide della microglia è inibita e la lesione
ischemica conseguentemente diminuita.
In conclusione, abbiamo descritto alcuni eventi dinamici associati alla progressione ed
evoluzione del danno ischemico cerebrale, fornendo le basi per future manipolazioni razionali
delle risposte immunitarie a scopo terapeutico.
Mappatura dell’espressione temporale e della colocalizzazione dei fenotipi
della microglia e dei macrofagi indotti dal danno cerebrale acuto
Tra le popolazione cellulari residenti nel cervello, la microglia gioca un ruolo determinante nella
risposta infiammatoria successiva al danno cerebrale acuto. La microglia si comporta come un
marcatore della comparsa e della progressione della patologia contribuendo al danno
neurologico finale indotto dalla lesione acuta. Queste cellule si attivano velocemente in risposta
al danno modificando drasticamente la loro morfologia ed il loro fenotipo. Questa risposta è
associata al richiamo dei macrofagi dal circolo ematico che si infiltrano nel tessuto cerebrale
danneggiato. La microglia attivata ed i macrofagi infiltrati (M/M) alterano la funzionalità delle
cellule neuronali attraverso la produzione ed il rilascio di sostanze neurotossiche come le
citochine infiammatorie, le proteasi e le specie reattive dell’ ossigeno e dell’azoto. Dall’altra
parte, queste cellule possiedono anche delle proprietà protettive che contribuiscono alla
neurogenesi e al riparo del danno, un effetto che noi abbiamo documentato precedentemente.
Questi differenti stati di attivazione sono caratterizzati dall’espressione di markers fenotipici
specifici, la cui espressione dipende dalla evoluzione temporale della lesione cerebrale.
L’obiettivo degli studi in corso nel nostro laboratorio è quello di ottenere informazioni sugli
aspetti ancora inesplorati dei cambiamenti fenotipici della microglia indotti dal danno cerebrale
acuto. In particolare stiamo studiando la comparsa di marcatori specifici dei fenotipi di M/M, la
loro localizzazione e l’eventuale coespressione nelle stesse sottopolazioni cellulari in relazione
all’evoluzione temporale della lesione.
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Studio dei meccanismi che regolano la patogenesi e il decorso della
Sclerosi Laterale Amiotrofica
Analisi comparativa di due modelli murini di SLA familiare con differenze fenotipiche
di malattia per l'identificazione di marcatori prognostici e di bersagli terapeutici.
Continua lo studio comparativo tra i due ceppi di topi portatori dello stesso numero di
copie del transgene per la SOD1 umana con mutazione G93A, che mostrano un fenotipo
di SLA molto diverso tra loro per età d'esordio e durata di malattia.
Dopo aver dettagliatamente descritto il profilo di espressione genica nei motoneuroni
dei due modelli murini di SLA all'esordio dei sintomi ( dati pubblicati in Nardo et al.
Brain 136: 3305-32) la nostra attenzione si è focalizzata sullo studio dei meccanismi di
controllo di qualità delle proteine. Infatti dal confronto tra i due modelli è emerso un
differente accumulo di SOD1 mutata insolubile e in generale delle proteine aggregate
nel midollo spinale dei due topi. Abbiamo quindi indagato i principali meccanismi
fisiologici di degradazione delle proteine quali: 1) le chaperonine importanti per il
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
"refolding" delle proteine alterate e per il loro processamento verso i " pathways" di
degradazione ; 2) i sistemi di degradazione proteica come il proteasoma e l'autofagia.
Abbiamo osservato che alcune chaperonine come la alfa-beta-cristallina e la
ciclofillina A sono più espresse nei topi con lento decorso della patologia, la prima già
allo stato basale mentre la seconda aumenta significativamente durante la pogressione
della malattia nei topi a lento ma non a rapido decorso. Inoltre, i livelli di alcune
subunità del proteasoma, il principale sistema di degradazione diminuiscono più
precocemente nei topi con malattia a rapido decorso rispetto a quelli in cui la malattia
progredisce più lentamente. Questi dati sostengono l'ipotesi che un malfunzionamento
dei meccanismi di degradazione proteica sia alla base di un rapido peggioramento della
malattia. La modulazione di questi sistemi potrebbe quindi portare ad un rallentamento
della patologia. Questi risultati sono risportati in un manoscritto attualmente in
revisione (Progetto finanziato da MNDA U.K. e EUROMOTOR FP7 program)
Ruolo della neuroinfiammazione e neuroimmunità nella patogenesi e nel
decorso della SLA
Dai nostri studi e da quelli di altri gruppi stanno emergendo numerose evidenze che
pongono il coinvolgimento del sistema immunitario nella SLA non più come evento
secondario alla progressiva degenerazione motoneuronale ma come fenomeno causale
nella patogenesi e soprattutto come meccanismo regolatorio del decorso più o meno
rapido della malattia. Il nostro interesse a questo riguardo è mirato allo studio dei
seguenti meccanismi:
Studi in vitro e in vivo su ruolo del pathway TNFalpha nella patogenesi della SLA
Numerose evidenze hanno dimostrato il coinvolgimento della neuroinfiammazione nello
sviluppo e nella progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). In particolare, la
citochina TNFalpha è stata spesso indicata come uno dei principali mediatori di questo
fenomeno. Nostri studi precedenti avevano mostrato un aumento dell'espressione dei recettori
TNFR1 e 2 nei motoneuroni dei topi SOD1-G93A già ad uno stato precoce della malattia e nei
pazienti con SLA sporadica. Per indagare ulteriormente il ruolo dell'attivazione di questi
pathways sulla morte dei motoneuroni, abbiamo effettuato studi in vitro utilizzando co-colture
di neuroni e astrociti prelevati dal midollo spinale di topi transgenici SOD1-G93A. L’uso di
questo modello cellulare ha dimostrato come il blocco funzionale o l’ablazione del recettore
TNFR2 sia sugli astrociti che sui neuroni prevenga la morte dei motoneuroni. In accordo con
questi risultati, abbiamo osservato una protezione parziale dei motoneuroni e delle placche
neuromuscolari in topi SOD1-G93A privi del recettore TNFR2 (SOD1-G93A/TNFR2-/-).
Tuttavia questo fenomeno protettivo non è stato sufficiente a migliorare significativamente la
sintomatologia o a prolungare sopravvivenza dei topi SOD1G93A(manoscritto in preparazione).
Studi recenti hanno dimostrato che TNFR2 è fondamentale per la stabilizzazione dei linfociti T
regolatori(Treg). E' stato altresi visto che queste cellule giocano un ruolo protettivo importante
nella SLA particolarmente nella progressione della malattia. Pertanto l'alterata stabilità delle
Treg data dalla mancanza di TNFR2 potrebbe aver mascherato l'effetto protettivo sui
motoneuroni osservato nei topi SOD1-G93A/TNFR2-/-, un aspetto che stiamo ora indagando.
Questo studio sottolinea ancora una volta che la SLA è una malattia neurodegenerativa
multisistemica. Quindi al fine di un risultato terapeutico efficace è importante considerare non
più solo la protezione dei motoneuroni ma anche interventi mirati ad altri distretti coinvolti
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
nella malattia come i muscoli e il sistema immunitario. I nostri studi si stanno indirizzando in
questo senso.
Questo studio è stato supportato dalla Regione Lombardia (Progetto Nepente) e vedrà nel suo
proseguimento la collaborazione con il Dipartimento di Immunologia della Fondazione
Humanitas per la Ricerca di Milano
Ruolo patogenico e possibile utilizzo clinico dell'asse CCL2/CCR2 nella
regolazione delle risposte immunitarie nella SLA.
Questo progetto di ricerca traslazionale si propone di capire il ruolo della chemochina CCL2,
nella patogenesi e nella progressione dela malattia in modelli animali e nei pazienti con
Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Il progetto si basa sull'ipotesi che un aumento precoce
dell' espressione di CCL2/MCP-1 osservato nel midollo spinale dei topi e presumibilmente dei
pazienti SLA, possa attrarre monociti e linfociti dal sangue in grado di esercitare un potenziale
effetto protettivo sui motoneuroni danneggiati. Tuttavia, poiché il recettore di CCL2, CCR2, è
meno espresso nei monociti dei topi SOD1G93A, un modello di SLA familiare analogamente a
quanto accade nei pazienti con SLA sporadica, questo farebbe ipotizzare un ridotto
reclutamento di queste cellule nel tessuto nervoso danneggiato. Lo scopo del progetto è quindi
di comprendere il ruolo dell'asse CCL2/CCR2 nell'induzione e nel mantenimento della risposta
immunitaria nella SLA. In particolare si vuole determinare se la minore espressione di CCR2
nei monociti, che si riscontra sia nei topi SOD1G93A che nei pazienti affetti da SLA sporadica,
alteri la capacità di queste cellule di rispondere a CCL2 in termini di mobilizzazione dal midollo
osseo, di attrazione verso il motoneurone danneggiato e di polarizzazione verso un fenotipo
antiinfiammatorio citoprotettivo. Inoltre, si valuterà se inducendo la sovraespressione di CCR2
in cellule immunitarie periferiche on cartteristiche antiinfiammatorie (Treg) sia possibile
migliorare la loro capacità di reclutamento nel midollo spinale dei topi SOD1G93A e avere un
impatto sulla progressione della malattia, fornendo le basi scientifiche per un potenziale
intervento terapeutico.
Questo progetto supportato dall'agenzia per la ricerca sulla SLA (ARISLA) si basa sulla
collaborazione tra il nostro gruppo, il dipartimento di Immunologia della Fondazione Humanitas
per la Ricerca di Milano e la Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, Istituto Scientifico di
Milano.
Ruolo del complesso di Maggiore Istocompatibilità di tipo 1 (MHC-I) nella
SLA
Dai nostri studi recenti è emerso per la prima volta che nei motoneuroni dei topi SOD1G93A
viene indotto, fin dall'esordio dei sintomi, un aumento significativo dell'espressione del
complesso di Maggiore Istocomaptibilità
di tipo 1 (MHC-I) e della beta 2
microglobulina(b2m), un meccanismo tipico dell'immunità adattativa che favorisce la
presentazione di antigeni sulla membrana per il riconoscimento da parte dei linfociti T
citotossici, CD8. In particolare abbiamo osservato che la molecola MHCI e la b2m aumentano
considerevolmente nei nervi e nelle placche neuromuscolari dei topi con un più lento decorso
della malattia facendo ipotizzare una possibile azione protettiva di questo sistema. Al fine di
capire il ruolo che questo complesso svolge nei meccanismi patogenetici cosi come sulla
progressione della malattia abbiamo incrociato i topi SOD1G93A con topi privi di b2m e quindi
della risposta immunitaria adattativa. Gli esperimenti sono tutt'ora in corso.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Questo progetto supportato dalla Fondazione Thierry Latran per la ricerca sulla SLA, francese,
si basa sulla collaborazione con il Dipartimento di Neuroscienze del Karolinska Institute di
Styoccolma.
Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la
progressione della malattia
In collaborazione con il laboratorio di Proteomica Traslazionale del dipartimento di Biochimica
stiamo continuando lo studio di identificazione di biomarcatori della SLA. In particolare, stiamo
cercando di validare in campioni di liquor di pazienti SLA in confronto a quelli affetti da altre
patologie, la specificità delle alterazioni precedentemente osservate nelle cellule periferiche del
sangue. I campioni di liquor provengono dal dipartimento di Neurologia della seconda
Università di Napoli.
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Modelli in vivo di malattie da prioni familiari
Nel laboratorio sono state sviluppate diverse linee transgeniche che esprimono sequenze mutate
di proteina PrP associate a forme familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote,
sviluppano con diversi gradi di gravità aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le
mutazioni sono associate. Da un punto di vista neuropatologico alcune linee presentano un
danno cerebellare molto evidente a carico delle cellule granulari, mentre nelle altre aree
cerebrali non ci sono alterazioni. Nel tessuto cerebrale è presente una forma di proteina scrapie
parzialmente resistente alla digestione con proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a
PrPsc. Le caratteristiche di queste forme proteiche sono intermedie tra la forma patologica e
quella fisiologica normalmente presente nel tessuto cerebrale. Studi recenti hanno messo in luce
nei modelli transgenici come alcune alterazioni dell’apparato di Golgi o del reticolo
endoplasmatico siano associati alla presenza di forme mutate di PrP che si distribuiscono in
maniera differente rispetto a quella nativa. Sono inoltre in corso studi sul meccanismo
molecolare responsabile dei fenomeni degenerativi che nei transgenici inserzionali (PG14)
compaiono a carico delle cellule granulari del cervelletto.
Meccanismi molecolari di disfunzione sinaptica nelle malattie da prioni
genetiche
Il meccanismo con cui la PrP mutata induce la disfunzione neurologica nelle malattie da prioni
genetiche non è noto. I topi transgenici Tg(PG14) producono una PrP con una mutazione
inserzionale il cui traffico nel reticolo endoplasmatico (ER) neuronale è rallentato. Con
l’invecchiamento questi topi sviluppano una sindrome neurologica caratterizzata da atassia e
marcata degenerazione dei neuroni granulari del cervelletto. In questo studio abbiamo scoperto
che la sintomatologia motoria nei topi Tg(PG14) esordisce prima della degenerazione neuronale
ed è associata a una diminuzione del rilascio del neurotrasmettitore glutammato dai neuroni
granulari cerebellari a causa di alterazione dell’influsso dello ione calcio. Le analisi molecolari
ci hanno permesso di scoprire che la PrP interagisce con la subunità 2-1 dei canali per il
calcio voltaggio-dipendenti, che è indispensabile per il corretto trasporto e inserzione dei canali
nella membrana sinaptica. A causa dell’interazione con la PrP mutata, la subunità 2 rimane
intrappolata nell’ER, il canale si accumula all’interno della cellula e non raggiunge la membrana
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
sinaptica. Questo provoca una riduzione del numero dei canali sinaptici funzionali, con
conseguente riduzione del rilascio evocato di glutammato e disfunzione della neurotrasmissione
cerebellare. Abbiamo quindi chiarito il meccanismo con cui l’accumulo intracellulare di PrP
mutata causa la disfunzione neurologica nel modello Tg(PG14). Questi risultati ci
permetteranno di sviluppare degli approcci terapeutici mirati a ripristinare la corretta
funzionalità neuronale.
Meccanismi di tossicità di molecole PrP delete
L’indagine degli effetti biologici di molecole di PrP delete nella regione idrofobica centrale (PrP
CR) ha evidenziato che queste hanno una forte attività neurotossica che può essere inibita dalla
PrP wild-type. In questo studio abbiamo indagato se la tossicità di PrP CR e l’attività
neuroprotettiva di PrP wild-type si esplicano attraverso un effetto sulla cellula in cui si trovano
(in cis) o se possono agire in trans su cellule adiacenti. A tal fine abbiamo utilizzato co-colture
di cellule neurali staminali derivate da topi transgenici che esprimono PrP CR o wild-type.
Abbiamo scoperto che mentre l’attività neurotossica di PrP CR si esplica solo in cis, l’attività
neuroprotettiva di PrP wild-type avviene sia in cis, sia in trans. Questo risultato ha contribuito a
chiarire il meccanismo cellulare con cui le molecole di PrP delete inducono neurotossicità e
come la PrP wild-type svolge la sua funzione neuroprotettiva.
Un nuovo metodo per rilevare forme oligomeriche della proteina βamiloide coinvolta nella malattia di Alzheimer
Forme oligomeriche solubili della proteina -amiloide giocano un ruolo chiave nella patogenesi
della malattia di Alzheimer. Tuttavia la natura transiente di queste specie molecolari ne rende
difficile l’individuazione e lo studio. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimicha e
Farmacologia Molecolare abbiamo messo a punto un saggio immunologico che permette di
rilevare forme oligomeriche transienti e abbiamo dimostrato che queste hanno attività
neurotossica utilizzando modelli in vitro e in vivo. Questo saggio, che si basa sull’utilizzo della
tecnica di surface plasmon resonance, permette di identificare in modo specifico le forme
oligomeriche di -amiloide con attività biologica e potrà eventualmente essere adattato allo
studio di altre proteine che tendono ad aggregare in altre patologie neurodegenerative.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Basi neuronali del consumo di sostanze psicoattive d’abuso
Nel tentativo di isolare gli effetti biochimici molecolari coinvolti nell’assunzione volontaria di
sostanze psicotrope d’abuso e nei conseguenti fenomeni di dipendenza, astinenza, craving e
relapse, si sta studiando la capacità della cocaina di indurre cambiamenti acuti e/o di lunga
durata nell’espressione di geni di risposta rapida quali l’Activity-Regulated Cytoskeletalassociated protein (Arc) o di fattori di crescita quali il Brain Derived Neurotrophic Factor
(BDNF) in ratti che si autosomministrano la sostanza d’abuso rispetto a ratti che la ricevono
passivamente (yoked control-operant paradigm).
I risultati ottenuti dimostrano che una singola esposizione alla cocaina aumenta selettivamente
l’espressione dell’mRNA che codifica per Arc, una proteina che ha un importante ruolo nella
memoria a lungo termine nella corteccia mediale prefrontale (mPFC) dei ratti che se la
autosomministravano, ma non in quelli che la ricevevano passivamente. Questo studio ha per la
prima volta dimostrato che la mPFC viene profondamente influenzata nella sua struttura da una
singola, volontaria esposizione alla cocaina. Stiamo ora valutando gli effetti prodotti
dall’autosomministrazione e dalla esposizione passiva cronica alla cocaina e ad altre sostanze
d’abuso quali l’alcool e la nicotina durante le fasi di astinenza a breve e lungo termine e nella
fase di ricaduta.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
L'effetto della cocaina sull’espressione del BDNF nel nucleo accumbens (NAc) e nella mPFC
del ratto da laboratorio dopo autosomministrazione o esposizione passiva alla cocaina è invece
un fenomeno dinamico, che dipende dall’area cerebrale, dalla presenza dello psicostimolante e
dal tempo di astinenza considerato. Nel NAc i livelli di BDNF aumentano immediatamente
dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione, maggiormente nei ratti passivi che in quelli
attivi, ma non a tempi di astinenza più lunghi. Nella mPFC l’espressione del BDNF è aumentata
24 ore dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione indipendentemente da come la cocaina
sia stata assunta (volontariamente o passivamente). Non si sono osservati cambiamenti nelle
due aree cerebrali 7 giorni dopo l’ultima esposizione allo psicostimolante.
Un aumento della αCaMKII nel nucleo accumbens shell è stato proposto come una componente
fondamentale nella motivazione ad assumere cocaina e nella ricaduta nei suoi consumi dovuta al
“priming”. Considerato che anche l’astinenza è un fattore che aumenta il desiderio di assumere
cocaina, abbiamo ipotizzato che la αCaMKII fosse aumentata durante questo periodo. I nostri
risultati dimostrano che l’astinenza dalla cocaina assunta volontariamente, ma non
passivamente, aumenta durante i primi periodi dell’astinenza l’autofosforilazione di αCaMKII,
ma non la sua espressione, in modo dinamico, tempo e regione cerebrale dipendente, nel
nucleus accumbens e nella corteccia mediale prefrontale (mPFC), ma non nello striato. Il
persistente aumento della αCaMKII osservato nella mPFC potrebbe rappresentare un contributo
fino ad ora sottovalutato nel fenomeno dell’incubazione della ricerca della sostanza d’abuso
“Drug craving” e “relapse” nell’assunzione di sostanze psicoattive
d’abuso
Il drug craving, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze
psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti
terapeutici in grado di prevenire la ricaduta (relapse) nel consumo di sostanze d’abuso. Nel
tentativo di individuare i meccanismi neurochimici che possono portare al relapse dopo un
periodo di astinenza, si sono messi a punto sia nel ratto che nel topo da laboratorio alcuni
modelli sperimentali di assunzione e di relapse indotto dalla presentazione di stimoli ambientali
associati all’autosomministrazione di cocaina, nicotina e alcol.
Ricerca di agenti farmacologici in grado di modulare il “craving” e la
ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso
Gli stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso possono assumere
la capacità di indurre “craving” che spesso prelude alla ricaduta nel consumo di sostanze
psicotrope d’abuso anche in pazienti formalmente disintossicati. Studiando la nicotina in un
modello sperimentale di assunzione e di “relapse” (ricaduta) indotta dalla presentazione di
stimoli ambientali associati alla sua autosomministrazione, si è dimostrato che il bifeprunox,
una molecola che agisce come parziale agonista ai recettori del tipo 2 della dopamina (DA) e ai
recettori del tipo 1A della serotonina (5-HT), preferenzialmente riduce i comportamenti di
ricerca della nicotina in ratti da laboratorio dopo un lungo periodo di astinenza.
La esposizione ripetuta agli stimoli condizionati alla sostanza d’abuso, è stata proposta
come terapia per ridurre il craving e la successiva ricaduta. In una serie di studi abbiamo
valutato se la stimolazione farmacologica dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDAR),
che potrebbero aumentare la plasticità neuronale e quindi velocizzare l’estinzione della
risposta comportamentale evocata, possa migliorare il risultato della cue-exposure
therapy per smettere di fumare.
In acuto, la stimolazione NMDAR ottenuta somministrando l’SSR504734, un inibitore
selettivo di tipo glicina I trasportatore (GlyT1), ha ridotto la ricerca di nicotina in una
RAPPORTO ATTIVITA’
156
2013
IRFMN
procedura di extinction-reinstatement in grado di indurre robusti e duraturi
comportamenti di ricerca della nicotina nei ratti da laboratorio.
Anche il trattamento sub-cronico ha ridotto la ricerca di nicotina, tuttavia, questo effetto
è transitorio. Il pieno recupero del comportamento di ricerca della nicotina osservato
dopo 1 mese fa ipotizzare che il trattamento sub-acuto con SSR504734 non ha indotto
meccanismi di plasticità a lungo termine, probabilmente coinvolti nel nicotine-seeking.
Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi
per l'Anziano
Farmacoepidemiologia
Utilizzo, integrazione e implementazione di database gestionali per la valutazione
dell’appropriatezza prescrittiva e della continuità terapeutica ospedale e
territorio.
L’informatizzazione dei processi diagnostico-prescrittivi e l’utilizzo sempre maggiore di
strumenti informatizzati sia a livello ospedaliero che territoriale forniscono nuove potenzialitàopportunità per la valutazione dell’appropriatezza prescrittiva e per la razionalizzazione della
prescrizione farmacologica. La collaborazione con la Regione Lombardia (Direzione Sanità),
con la ASL di Bergamo e con l’Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo, ha portato
all’avvio di un progetto collaborativo con l’obiettivo di sperimentare in aree clinico-terapeutiche
e in pazienti particolarmente esposti al consumo di farmaci, procedure di valutazione delle
criticità e percorsi condivisi per implementare l’appropriatezza prescrittiva e la continuità di
cure tra ospedale e territorio.
Interazioni tra farmaci negli anziani
In uno studio collaborativo con la Regione Lombardia sono state analizzate tutte le prescrizioni
relative al 2003 erogate a pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni residenti nella ASL di
Lecco. I pazienti esposti a due o più farmaci contemporaneamente sono stati valutati per il
rischio di potenziali interazioni tra farmaci. E’ emerso che il 16% di pazienti erano esposti ad
associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni (60.8% donne). Sono emerse un
totale di 13.520 potenziali interazioni relative principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8%
del totale). La prevalenza di potenziali interazioni è risultata associata all’età e al numero di
farmaci a cui erano esposti i pazienti. Alla luce delle difficoltà di identificare le situazioni a
maggior rischio, si è sottolineata la necessità di fornire al medico strumenti di valutazione del
rischio e della rilevanza clinica delle interazioni.
Studio sull’utilizzo e l’appropriatezza prescrittiva di farmaci antidepressivi nella
popolazione anziana
Scopo principale dello studio è quello di analizzare i trend prescrittivi dei farmaci antidepressivi
nella popolazione anziana (≥65 anni) in tre ASL campione (ASL di Milano, Brescia e Lecco )
della Regione Lombardia dal 2000 al 2007. Nel periodo considerato la prescrizione di
antidepressivi è raddoppiata. Se nel 2000 riguardava il 5,5% della popolazione anziana, sette
anni più tardi è passata all’11,4%. Tale aumento ha interessato soprattutto i farmaci SSRI, saliti
dal 2,5% all’8,6%. A ciò non si è associata una proporzionale diminuzione della prescrizione
degli antidepressivi triciclici. Gli SSRI citalopram, paroxetina e sertralina sono risultati gli
antidepressivi assunti con maggior frequenza.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Studio sull’utilizzo della Reboxetina negli anni 2000-2006 nelle ASL di Milano,
Brescia e Lecco
Si è osservato che l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al
2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della
reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006.
La proporzione di pazienti che utilizzano reboxetina per un uso prolungato (definito come un
consumo di almeno 4 confezioni di farmaco) risulta essere significativamente inferiore per la
reboxetina (42%) rispetto alla paroxetina (57%; OR: 0.55, 95% IC: 0.53-0.57, p<0.001) a la
fluoxetina (58%; OR: 0.53, 95% IC: 0.51-0.55, P<0.001). Durante il periodo studiato, poi, la
percentuale di persistenza annuale al trattamento (definita come un consumo di almeno 6
confezioni di farmaco in 8 mesi) va da 21%-27% per la reboxetina, 28%-43% per la paroxetina
e 30%-46% per la fluoxetina. La proporzione totale di persistenza al trattamento è
significativamente inferiore per la reboxetina (23%) rispetto alla paroxetina (34%; OR: 1.6, 95%
IC: 1.56-1.78,p<0.001) e alla fluoxetina (36%; OR: 1.89, 95% IC: 1.76-2.03).
Ipotizzando che la persistenza al trattamento sia un indicatore di efficacia della reboxetina,
possiamo quindi concludere che la relativa inefficacia del farmaco ha portato al conseguente
declino nel suo utilizzo nel corso degli anni.
Cambiamenti nella co-prescrizione di warfarina e farmaci potenzialmente
interagenti e rischio di ospedalizzazioni per sanguinamento negli anziani delle
ASL di Milano, Brescia e Lecco
Paragonata alla prescrizione di warfarina da sola, la co-prescrizione con farmaci antibatterici
(OR 1.32; 95% CI, 1.06-1.65) era associata ad un aumentato rischio di emorragia, mentre l’uso
di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non lo era.
L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci
potenzialmente interagenti con warfarina erano associate al rischio di ospedalizzazione per
sanguinamento. Si è inoltre osservato che dal 2001 al 2007 la percentuale di utilizzatori di
warfarina da sola è cresciuta, mentre la percentuale di soggetti che ricevono una coprescrizione
di farmaci potenzialmente interagenti con essa è diminuita gradualmente (χ2 trend: 3.74;
p<0.001).
La riduzione nel numero di pazienti anziani che utilizzano warfarina in concomitanza con altri
farmaci potenzialmente interagenti, potrebbe essere dovuta ad una maggiore consapevolezza da
parte dei medici dei danni che risulterebbero da queste interazioni e quindi da un possibile
miglioramento della loro pratica prescrittiva.
Prescrizione di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari in persone anziane
italiane
Lo scopo principale di questo studio è stato quello di valutare l'associazione tra qualsiasi
prescrizione di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari (CVE) negli anziani, in secondo luogo,
confrontare l'effetto degli antipsicotici tipici e atipici sui CVE, ed in terzo luogo, valutare
l'effetto degli antipsicotici sui CVE nel sottogruppo di persone con co-prescrizione di inibitori
dell’acetilcolinesterasi (AChEI). Grazie all’utilizzo di un database amministrativo della regione
Lombardia è stato messo a punto uno studio retrospettico caso-controllo, che ha coinvolto gli
anni dal 2003 al 2005. 3855 casi di CVE sono stati identificati e appaiati con 15.420 controlli.
Quando gli antipsicotici sono stati classificati in base al numero di scatole prescritte durante il
periodo di osservazione, l’utilizzo di almeno 19 scatole di antipsicotici tipici è risultato
associato in maniera statisticamente significativa con CVE (OR = 2.4, 95% CI = 1,08-5,5). E’
stata trovata un’interazione tra antipsicotico (di qualsiasi classe) coprescritto con AChEI e CVE
(OR = 0,46, IC 95% = 0,23-0,92). In conclusione, solo antipsicotici tipici sono stati associati ad
un aumento del rischio di CVE ma l'associazione è tempo-dipendente. Anziani con
coprescrizioni di AChEI e antipsicotici possono essere soggette ad un minor rischio di CVE.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Valutazione dell’andamento di coprescrizioni di spironolattone e ACE-inibitori
enzimatici e/o bloccanti del recettore dell'angiotensina dal 2001 al 2008.
Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare, in anziani che vivono in regione Lombardia, il
trend di co-prescrizione di spironolattone con gli inibitori dell'enzima di conversione
dell'angiotensina (ACE-I) e/o antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARB), e i controlli dei
valori di creatinina, sodio e potassio nel sangue effettuati. La cosomministrazione di
spironolattone con ARBs è aumentata dal 2001 al 2008 (P <0,001). Nei 6 mesi prima di iniziare
la co-prescrizione coi seguenti farmaci al 96-100% dei pazienti sono stati misurati i valori di
creatinina sierica (media 99,3%), sodio (97,3%) e di potassio (98,6%). Entro 3 mesi dall'inizio
della co-prescrizione il 96-99% dei pazienti analizzano i livelli di sodio sierico (media 97,3%) e
di potassio (98,6%), ma in media solo il 48% di essi controlla i valori di creatina sierica (range
43-53%). I nostri risultati confermano la necessità di una maggiore consapevolezza all'interno
della classe medica della potenziale tossicità renale dell’associazione di spironolattone con
ACE-I e/o ARB. Un adeguato controllo della creatinina sierica negli anziani che hanno ricevuto
la co-prescrizione è necessario al fine di garantire un uso sicuro di questi farmaci.
Reazioni avverse causate da interazioni tra farmaci nei pazienti anziani
ambulatoriali.
Sebbene la prevalenza di interazioni tra farmaci (DDI) in pazienti ambulatoriali anziani è
elevata, molte potenziali interazioni farmacologiche non hanno alcun effetto clinico e i dati sulla
presenza di reazioni avverse da farmaci (ADR) secondarie a DDI nei pazienti ambulatoriali
anziani sono scarse. Questo studio di coorte prospettico aveva l'obiettivo di valutare l'incidenza
e le caratteristiche di ADR secondarie a DDI tra i pazienti ambulatoriali anziani (di età ≥ 60
anni), così come i fattori associati a tali reazioni. L'incidenza di ADR secondarie a DDI è stata
del 6%. Warfarin è stato il farmaco più comunemente coinvolto (37% dei casi), seguito da acido
acetilsalicilico (17%), digossina (17%), e da spironolattone (17%). Tra le ADR secondarie a
DDI le più comuni sono risulate: i sanguinamenti gastrointestinali ( 37% dei casi) seguiti da
iperkaliemia (17%) e miopatia (13%). L’analisi di regressione logistica multipla ha mostrato
che età ≥ 80 anni, un indice di comorbilità Charlson ≥ 4, il consumo di cinque o più farmaci, e
l'uso di warfarin erano i fattori più comunemente associati con la comparsa di ADR secondarie a
DDI. Per quanto riguarda la gravità, circa il 37% delle ADR secondarie a DDI rilevate nella
nostra coorte ha reso necessario il ricovero in ospedale. Tutti le ADR secondarie a DDI
avrebbero potuto essere evitate (87% erano ameliorable e il 13% erano prevenibili). L'incidenza
di ADR non correlate a DDI è stato del 10% (n = 44).
Cure palliative negli anziani residenti in regione Lombardia
Data la mancanza di studi in letteratura che investigassero il tema delle cure palliative
utilizzando databases amministrativi, abbiamo effettuato questo studio partendo dai dati
contenuti nel database della regione Lombardia. Abbiamo quindi valutato la prevalenza di
utilizzo dei farmaci e del tasso di ospedalizzazione nell’ultimo anno di vita dei pazienti anziani
residenti in regione, con lo scopo di evidenziare quali trattamenti fossero da revisionare alla luce
di quanto già sottolineato in letteratura. Prendendo in esame il 2010, abbiamo selezionato
70.145 anziani morti nell’anno. Di questi abbiamo trovato che l’86% riceveva almeno un
farmaco prima di morire, il 75% era esposto ad una politerapia e il 54% ad una politerapia
cronica. Paragonando questi soggetti con individui ancora vivi nel 2010, la prevalenza della
politerapia e della politerapia cronica sono aumentate dal 53% al 75% e dal 28 al 54%,
rispettivamente. Tra i pazienti inclusi nello studio, il 75% era stato ospedalizzato almeno una
volta nell’anno precedente alla morte, la maggior parte dei casi (4,2%) per ricevere cure
palliative. Come suggerito in letteratura, al termine della vita molti trattamenti dovrebbero
essere rivisti alla luce della propria aspettativa di vita. Certi farmaci andrebbero evitati o non più
somministrati (es. statine, ACE-inibitori, antiaggreganti), specialmente quando il tempo
necessario per ottenere l’effetto desiderato è inferiore alla propria aspettativa di vita. I nostri
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
risultati mostrano però una tendenza a ricevere più farmaci nel periodo del fine vita rispetto a
soggetti vivi nello stesso anno.
STUDI DI “DRUG UTILIZATION”
Cambiamenti nel profilo prescrittivo degli anziani residenti in regione Lombardia
negli anni dal 2000 al 2010
Scopo dello studio è stato quello di valutare come è cambiato il profilo prescrittivo dei pazienti
anziani residenti in regione Lombardia dal 2000 al 2010. Dalle analisi si è evidenziato che le
prescrizioni di almeno un farmaco e di almeno un farmaco cronico sono aumentate
rispettivamente del 2% (2000-2010: 88.0-90.3%, p<0.0001) e dell’8% (2000-2010: 73.8-82.0%,
p<0.0001), mentre il numero di confezioni per persona all’anno è passato da un valore medio di
34,6 (DS 32.4) a 48,5 (DS 42,2). Gli anziani esposti a politerapia (5 o più principi attivi
differenti) sono cresciuti del 10% (2000-2010: 42.8-52.7%, p<0.0001), e quelli esposti ad una
politerapia cronica (5 o più farmaci cronici diversi) sono raddoppiati (2000-2010: 14.9-28.5%,
p<0.0001). Gli uomini sono stati sempre meno trattati delle donne, ad eccezione di quelli esposti
a politerapia cronica. Gli anziani ultraottantenni rappresentavano la fascia di popolazione che ha
subito gli incrementi maggiori in tutti i profili prescrittivi esaminati. Gli inibitori di pompa
protonica (31.1%), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica (30.1%) e le statine (23.8%) sono i
farmaci che hanno avuto gli aumenti più significativi. In generale, quindi, la prescrizione di
farmaci agli anziani ha subito incrementi considerevoli nel corso degli ultimi dieci anni. Lo
studio continuerà esaminando più nel dettaglio la situazione dei pazienti anziani esposti a
politerapia cronica.
Utilizzo dei farmaci nei soggetti anziani residenti in Regione
Lombardia
In uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia
(progetto EPIFARM-Anziani), è stata analizzata la prevalenza d’uso dei farmaci nella
popolazione residente di 1.555.142 anziani (eta ≥ 65 anni) nel corso del 2005. L’89% delle
donne e l’87% degli uomini di 65 o più anni, hanno avuto nel corso del 2005 la prescrizione di
almeno un farmaco. In media, ogni anziano trattato ha ricevuto la prescrizione di 5 diversi
farmaci. I farmaci cardiovascolari sono risultati i più prescritti (66%), seguiti dai
gastrointestinali (42%) antimicrobici (41%), e muscoloscheletrici (38%). Inoltre, il 76% delle
donne e il 75 % degli uomini sono risultati esposti ad una terapia cronica (4 o più confezioni di
uno stesso farmaco), il 46% degli anziani senza differenze tra uomini e donne era esposto a
politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica (5
o più farmaci cronici). L’analisi multivariata ha messo in evidenza che l’età e l’ASL di
appartenenza sono i principali predittori della politerapia cronica.
Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer
E’ stato condotto uno studio per valutare l’uso degli antipsicotici nei pazienti con demenza. Dei
349 pazienti reclutati, il 60% erano in trattamento con un antipsicotico (49% con un
antipsicotico tradizionale e 51% con un antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45%
dei pazienti prendeva un solo antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici
contemporaneamente. Il risperidone era il farmaco più prescritto, seguito da promazina,
olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il paziente assumeva un altro psicofarmaco
(antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di antipsicotici era correlato al sesso (maggiore nelle
donne), all’età (maggiore nei soggetti più anziani) e alla presenza di disturbi del
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
comportamento. Non è emersa nessuna influenza dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio
di ospedalizzazione, cadute e uso di contenzione fisica.
Uso degli antipsicotici e rischio
“ultraottantenni” con demenza
di
mortalità
in
una
popolazione
di
Con l’obiettivo di studiare l'associazione tra l'uso a lungo termine dei farmaci antipsicotici e il
rischio di morte nella popolazione dei grandi anziani (> 80 anni) affetti da demenza è stata
condotta un’analisi sulla popolazione dello studio Monzino, confrontando la mortalità tra i
pazienti dementi che ricevevano un antipsicotico rispetto a quelli che non ricevevano il farmaco.
Ai follow-up di 1, 2, 3, o 4 anni non sono state osservate differenze significative (p>0,33) nel
tasso di mortalità tra i dementi che ricevevano l’antipsicotico (30,5%, 49,2%, 64,4%, 68,6%) e
quelli che non lo ricevevano (33,5%, 49,8%, 63,5%, 71,7%). Anche la regressione logistica, che
ha considerato il potenziale effetto di fattori confondenti come l'età, il sesso, l'istruzione e la
comorbilità non ha mostrato alcun effetto dell’uso di antipsicotici sulla mortalità e la differenza
nel tasso di mortalità non è risultata significativamente diversa.
Studio sull’utilizzo di inibitori delle colinesterasi nei malati di Alzheimer: risultati del
progetto EPIFARM
Scopo dello studio è stato quello di esaminare l’utilizzo degli inibitori delle colinesterasi (ChEI)
dal 2002 al 2007 nelle tre ASL di Milano, Brescia e Lecco e di stimare la quota di pazienti
affetti da malattia di Alzheimer trattati con questi farmaci. La prescrizione di questi farmaci
aumentava da 0,5% nel 2002 a 0,7% nel 2004 per rimanere costante fino al 2007. La quota di
pazienti affetti da Alzheimer lieve-moderato di età più bassa (65-69 anni) era la più trattata,
mentre la percentuale di trattati diminuiva con l’età. Al contrario la prevalenza dell’Alzheimer
lieve-moderato aumentava all’aumentare dell’età. Seguendo nel tempo una popolazione
selezionata di pazienti che assumevano ChEIs a partire dal 2004, notiamo che dopo tre anni il
40% circa di essi rimaneva ancora in trattamento. La maggior parte di essi continuava ad
assumere questi farmaci a carico del SSN pur peggiorando nel loro stato cognitivo (secondo
MMSE test). Questo andamento denota un uso inappropriato di questi farmaci, contravvenendo
alle indicazioni di rimborsabilità dettate dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
Differenze intraregionali nella prescrizione di antibiotici nei pazienti lombardi
non ospedalizzati
Durante il 2005 un totale di 3.120.851 di persone (il 34% della popolazione) ha ricevuto almeno
una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle
dei più piccoli (0-17 anni) e dei più anziani (80 o più anni) con 41.6% e 41.9%, rispettivamente.
Numerose differenze sono state ritrovate tra le diverse ASL nella prevalenza (da 28.7% di
Milano a 39.4% di Brescia) e nelle DIDs (defined daily doses per 1,000 abitanti) (da 12.2 DID a
Sondrio a 19.8 DID a Brescia). L’età e la zona di residenza erano le principali determinanti
dell’esposizione ai farmaci.
In particolare, i pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani
con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) e i residenti a Brescia (OR: 1.66; 95% CI:
1.65-1.66) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici. In
conclusione sono state trovate notevoli differenze sia qualitative che quantitative all’interno
della regione Lombardia nella prescrizione di farmaci antibiotici.
Queste differenze dovrebbero perciò essere tenute in considerazione quando si monitora la
resistenza antimicrobica ai farmaci e quando si pianificano degli interventi di formazione
professionale allo scopo di migliorare l’uso razionale degli antibiotici.
RAPPORTO ATTIVITA’
161
2013
IRFMN
Co-prescrizione di farmaci antipsicotici in pazienti trattati con inibitori delle
colinesterasi
Scopo di questo studio è stato quello di valutare la co-prescrizione di antipsicotici in pazienti
anziani che assumevano inibitori delle colinesterasi (ChEIs) dal 2002 al 2008 e evidenziare
possibili cambiamenti susseguenti ai due principali warnings emanati dall’Agenzia italiana dei
farmaci (AIFA), finalizzati ad una riduzione del loro utilizzo. La co-prescrizione di antipsicotici
atipici in pazienti che assumevano ChEIs è diminuita da 21% nel 2002 a 14.6% nel 2008 (OR
0.92; 95%CI:0.90, 0.94; p<0.001), mentre la prevalenza di prescrizione degli antipsicotici tipici
è salita leggermente (OR 1.08; 95%CI:1.03, 1.13; p=0.001). In confronto ai due warnings,la
prevalenza dei pazienti che ricevevano una co-prescrizione di antipsicotici era
significativamente più bassa nel 2005 rispetto al 2004 (23.1% vs. 28.0%; OR 0.79; 95%CI:0.730.86; p<0.001) e nel 2007 rispetto al 2006 (19.4% vs. 23.0%; OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86;
p<0.001). Dopo la pubblicazione del primo warning la prevalenza prescrittiva di risperidone e
olanzapina è calata significativamente, mentre è aumentata quella della quetiapina. La
prescrizione di alloperidolo è aumentata, specialmente dopo il secondo warning. Nonostante
l’emanazione dei due warnings la prescrizione di questi farmaci risulta ancora elevata nei
soggetti più a rischio.
Differenze geografiche nella prevalenza della politerapia cronica nelle persone
anziane
Lo scopo dello studio è stato quello di confrontare le differenze geografiche nella prevalenza
della politerapia cronica di anziani che risiedono in Lombardia per un periodo di undici anni.
Questo studio ha analizzato quasi due milioni di pazienti di età compresa tra i 65-94 anni
registrati nel Database amministrativo della Regione Lombardia dal 2000 al 2010. La
politerapia cronica è stata definita come l’utilizzo di cinque o più farmaci in un mese per
almeno sei mesi (consecutivi o non) in un anno. I nostri risultati hanno mostrato la presenza di
cluster di alta e bassa prevalenza di politerapia cronica, che non sono risultati influenzati
dall’età. La prevalenza di politerapia cronica si è vista solo debolmente correlata con il ricovero
in ospedale (2000: ρ = 0,08, p = 0,0032; 2005: ρ = 0,11, p <0,0001; 2010: ρ = 0.18, p <0.0001),
ma non con la mortalità. In conclusione, i nostri risultati mostrano differenze geografiche nella
prevalenza di anziani in politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del
paziente. Questo sottolinea la necessità di interventi mirati sulla pratica prescrittiva per ridurre
la prevalenza di politerapia in specifiche aree.
Studi per il miglioramento dell’apropratezza prescrittiva
Non aderenza terapeutica tra i pazienti anziani in politerapia recentemente
dimessi dall’ospedale
Una scarsa aderenza alle terapie farmacologiche può avere un impatto importante sul piano
clinico, contribuendo alla peggioramento della salute, all'aumento dei costi sanitari e anche della
mortalità. Poco si sa circa l'aderenza ai farmaci tra gli anziani con multi morbilità recentemente
dimessi dall’ospedale, che vivono a casa e che richiedono regimi terapeutici complessi. Per
descrivere l'aderenza alle prescrizioni farmaceutiche in una coorte di pazienti anziani trattati con
politerapia e dimessi da un reparto di medicina interna italiana, abbiamo condotto uno studio
osservazionale chiedendo ai pazienti e ai relativi caregivers informazioni sull’aderenza alle
terapie farmacologiche in due periodi di follow -up. Un campione di pazienti anziani (65 anni o
più), dimessi da un reparto di medicina interna in Italia per tutto il 2012 sono stati seguiti per tre
mesi dopo la dimissione, con un'intervista telefonica strutturata per raccogliere informazioni
sulle terapie farmacologiche e sull’aderenza ai farmaci 15 giorni (primo follow-up) e tre mesi
(secondo follow-up) dopo la dimissione. Tra i 100 pazienti reclutati la non aderenza è stato
rilevata in 49 pazienti (55,1%) al primo follow-up e in 55 (69,6 %) a tre mesi dalla dimissione.
Sospensione volontaria di un farmaco e cambiamento del dosaggio senza consultazione medica
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sono stati i principali motivi della mancata adesione in entrambi i follow-up. Il numero di
farmaci prescritti alla dimissione è risultato correlato alla non-aderenza in entrambe le interviste
di follow-up. Nessuna associazione è stata trovata tra età e non- aderenza. Solo 25 pazienti
(28,1%) al primo follow-up e 20 (25,3%), al secondo avevano chiare le indicazioni per cui
dovevano assumere i loro farmaci. Dallo studio è emerso che il con più è alto il numero di
farmaci prescritti alla dimissione maggiore è la probabilità di non-aderenza e che un'elevata
percentuale di pazienti non ha chiare le indicazioni per cui devono assumere i loro farmaci. La
semplificazione dei regimi terapeutici e del numero di pillole alla dimissione, così come una
migliore spiegazione del motivo per cui i farmaci devono essere assunti dovrebbero essere gli
obiettivi di intervento per il miglioramento dell’aderenza alle terapie farmacologiche.
Effetto di un intervento integrato di e-learning, basato sulla valutazione geriatrica
multidimensionale, nel migliorare la qualità della prescrizione farmacologica in pazienti
anziani ospedalizzati. Progetto ELICADHE-AIFA
Con il progressivo invecchiamento della popolazione, i sistemi sanitari si trovano a dover
fronteggiare il continuo incremento di pazienti anziani affetti da patologie croniche multiple, a
cui vengono spesso prescritti più farmaci contemporaneamente (politerapie), in assenza di
chiare indicazioni di beneficio/rischio globale e con il rischio di reazioni avverse e interazioni
tra farmaci e di inapproriatezza prescrittiva.
Inoltre, la valutazione clinica tradizionale non è in grado di fornire sufficienti informazioni per
identificare e gestire i numerosi bisogni di cura e assistenza di questi pazienti “fragili”. Al fine
di diffondere queste conoscenze è stato avviato uno studio multicentrico, a cluster, controllato e
randomizzato a singolo cieco, dove i due gruppi paralleli (intervento vs controllo) sono costituiti
da un campione di reparti ospedalieri di medicina interna e geriatria collocati sul territorio
nazionale. Obiettivi primari sono valutare se un programma di formazione a distanza, mediante
e-learning, indirizzato a medici ospedalieri, che operano in unità per acuti, e finalizzato
all'apprendimento e all’implementazione della Valutazione Geriatrica Multidimensionale, in
aggiunta a elementi di farmacologia geriatrica e appropriatezza prescrittiva (FGeAP) (gruppo
intervento), sia superiore al semplice insegnamento di nozioni generali di farmacologia
dell’anziano (FG) (gruppo controllo), nel ridurre la prescrizione di farmaci potenzialmente
inappropriati (FPI) o di potenziali interazioni tra farmaci (PIF), durante l’ospedalizzazione e alla
dimissione dei pazienti anziani. Gli scopi secondari sono quelli di valutare l’impatto
dell’intervento integrato di e-learning sulla durata dell’ospedalizzazione, sulla mortalità intraospedaliera e in generale, sulla ri-ospedalizzazione e istituzionalizzazione durante il follow-up a
12 mesi. I risultati dello studio pilota indicano che il 26% dei pazienti nel gruppo intervento e
il18 % del gruppo controllo sono in trattamento al momento del ricovero con almeno un
farmaco inappropriato secondo i criteri di Beers. Queste percentuali scendono rispettivamente al
21% e al 16% alla dimissione. Il 56% dei pazienti del gruppo intervento e il 77% del gruppo
controllo stanno assumendo al momento del ricovero farmaci a potenziale rischio di rischio di
interazioni (il 12% e il 15% dei pazienti rispettivamente, a rischio di interazioni la cui rilevanza
clinica è considerata come maggiore). Per quanto concerne l’uso di farmaci inappropriati o
duplicati emerge una riduzione in entrambi i gruppi, mentre relativamente alle interazioni tra
farmaci, si registra un calo per quelle classificate con rilevanza clinica maggiore.
Razionalizzazione delle prescrizioni da farmaci nella ASL di Bergamo
La valutazione attraverso macro-indicatori dei profili prescrittivi prima e dopo un’intervento
strutturato di razionalizzazione riferita a 4 aree terapeutiche critiche (antibioticoterapia,
antipertensivi, anti-infiammatori non steroidei-FANS e inibitori della pompa protonica-IPP) ha
messo in evidenza che - anche in una realtà locale già “ben posizionata” in termini di consumi e
di spesa rispetto alle altre ASL lombarde - l’attivazione e l’implementazione di iniziative mirate
a promuovere l’appropriatezza prescrittiva attraverso l’integrazione tra Ospedale e Territorio e
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con un valido supporto scientifico, possono contribuire a ridurre la spesa, a contenere i consumi
ed a promuovere l’uso del farmaco equivalente.
All'interno del Gruppo di Lavoro sull’appropriatezza prescrittiva negli anziani è stata realizzata
un'applicazione in linguaggio Java per la valutazione della prescrizione di farmaci attraverso le
funzionalità di:
‐ verifica delle interazioni tra farmaci
‐ verifica delle inappropriatezze prescrittive
‐ analisi dell'attività anticolinergica
‐ indicazione del dosaggio appropriato in caso di ridotta funzionalità renale
L'applicativo sviluppato interroga un database “embedded” per le rilevazione delle funzionalità
descritte. L’applicativo si interfaccia inoltre con il software aziendale “Farmasafe” utilizzato nel
reparto di Medicina Interna degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Mediante la creazione di viste
sulle tabelle dei dati dei pazienti e delle terapie in atto l’applicativo scarica automaticamente le
informazioni relative ai farmaci prescritti ai pazienti appartenenti al reparto.
A fronte di una scarsa letteratura relativa al problema dell’aderenza terapeutica nei soggetti
anziani in politerapia, il GLM ha inoltre ritenuto interessante approfondire questo aspetto in un
campione di soggetti anziani dimessi dal Reparto di Medicina Interna, attraverso il
coinvolgimento del personale infermieristico. L’aderenza alla terapia è infatti una condizione
fondamentale al fine di ottenere il massimo beneficio da un trattamento farmacologico.
Obiettivo principale è quello di a) valutare il grado di aderenza alla terapia Interna dell’AO
OORRBG; b) identificare le classi di farmaci maggiormente associate ad una ridotta aderenza;
c) identificare le principali cause di un’aderenza non ottimale; d) valutare l’impiego di
integratori, omeopatici e fitoterapici. Al fine di facilitare e standardizzare la raccolte delle
informazioni il GLM Anziani ha messo a punto una scheda elettronica diraccolta dati sul server
dell’AO OORRBG.
Studi sulla politerapia e la multimorbilita’
Progetto REPOSI (REgistro delle POliterapie SImi)
Il progetto REPOSI è uno studio collaborativo con la Società Italiana di Medicina Interna
(SIMI) realizzato con l’obiettivo di attivare una rete-osservatorio dei reparti di medicina interna
per lo studio dei pazienti con età di 65 anni o più con polipatologie e politerapie. Hanno aderito
al progetto 38 reparti di medicina interna distribuiti su tutto il territorio nazionale. Nel corso di 4
settimane indice sono stati reclutati 1.332 pazienti. Utilizzando questa coorte sono state
condotte diverse analisi che hanno portato ai seguenti risultati:
1. al ricovero i pazienti reclutati avevano un numero medio di 5 diagnosi ed assumevano
in media 5 farmaci ciascuno. Il 52% degli anziani assumeva 5 o più farmaci
(politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni.
2. Il confronto dimissione-ricovero ha evidenziato che alla dimissione si osserva sia una
crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia
(+13%).
3. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra i
pazienti in politerapia e gli altri.
4. All’analisi multivariata la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza sono
risultate correlate positivamente all’età, alla comparsa di eventi clinici intercorrenti
durante il ricovero, e alla comorbilita (indice di Charlson).
‐ Con l’obiettivo di identificare l’esistenza di cluster di malattie negli anziani ospedalizzati
affetti da multimorbilità (coesistenza di 2 o più malattie) e di identificare quelli a maggior
rischio di eventi avversi durante il ricovero e di outcome sfavorevole alla dimissione, è stata
condotta una analisi di regressione logistica che ha permesso di identificare diversi cluster
di malattie, di cui i principali erano: cluster cardiopolmonare (scompenso cardiaco,
fibrillazione atriale e BPCO), cluster cerebrovascolare cognitivo (CVD e demenza), cluster
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metabolico (dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide). I pazienti in questi cluster
presentavano un’associazione positiva con l’assunzione di politerapie all’ingresso ed erano
associate a un più alto rischio di mortalità intraospedaliera.
Con l’obiettivo di valutare l’appropriatezza d’uso dei farmaci antiulcera e reflusso
gastroesofageo (GERD) al momento del ricovero e della dimissione è stata condotta una
stratificazione dei pazienti trattati con questi farmaci secondo la presenza di patologie o
associazioni di farmaci che ne richiedessero l’uso. I pazienti trattati erano 466 al ricovero e
647 alla dimissione. Circa il 62,5% dei pazienti al ricovero e 64,1% alla dimissione riceveva
il farmaco senza una reale necessità d’uso. Tra i pazienti trattati in maniera inappropriata il
numero totale di altri farmaci prescritti è risultato significativamente associato alla
prescrizione di farmaci antiulcera peptica o GERD, sia all’analisi univariata, che dopo aver
corretto i risultati per età, sesso e numero di diagnosi.
Con l’obiettivo di verificare l’esistenza di un’associazione tra la presenza di infezione
batterica o polmonite contratta in comunità (CAP) e l’uso di farmaci inibitori della
secrezione acida gastrica, quali gli inibitori della pompa protonica (IPP) e gli antagonisti dei
recettori H2 (anti-H2) è stata condotta un’analisi di regressione logistica che ha permesso di
osservare che i soggetti con più di 64 anni ricoverati in reparti di medicina interna o
geriatria hanno dimostrato una relazione significativa tra la presenza di infezione batterica e
l’assunzione di PPI. Questa associazione è maggiore nei soggetti che assumono il farmaco
da oltre 14 giorni e anche dopo aver corretto i risultati per età, sesso e comorbidità.
Con l’obiettivo di valuatere l’aderenza alle attuali linee guida per la profilassi cardioembolica negli anziani di 65 o più anni affetti da fibrillazione atriale (FA) ricoverati in
reparti di medicina interna, è stata condotta un’anali specifica sui dati raccolti. Si è visto che
al ricovero, il 27% dei pazienti non sono in profilassi antitrombotica, percentuale che sale al
33% alla dimissione. Inoltre, il 68% dei pazienti con FA ha un punteggio al CHADS2 >2
all’ingresso in ospedale, mentre alla dimissione questa percentuale sale al 76%. Il 44% dei
pazienti con FA al ricovero e il 41% alla dimissione non stanno effettuando una profilassi
appropriata in base all’indice di CHADS2. Risulta quindi che nei reparti di medicina interna
studiati, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente le linee guida
della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza.
Con l’obiettivo di studiare l’associazione tra demenza e mortalità intra-ospedaliera dei
pazienti reclutati nel registro REPOSI, si è visto che la presenza di demenza è associata con
un aumento di due volte del rischio di mortalità (odds ratio = 2,1 IC95%: 1,0-4,5).
E’ stato inoltre studiato come l'associazione di particolari patologie croniche (cluster) con la
politerapia. Dalle analisi si è visto che tra i diversi gruppi di malattie, il più alto numero
medio di farmaci è presente nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC) e
broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), SC più insufficienza renale cronica (IRC),
BPCO più malattie coronariche (CHD), diabete mellito più CRF e diabete mellitu più CHD
più malattie cerebrovascolari (CVD). La più forte associazione tra i cluster di malattie e la
politerapia è stata trovata per il diabete mellito più CHD più CVD, il diabete più CHD, e HF
più fibrillazione atriale (FA).
E’ stata inoltre valutata la prevalenza della prescrizione antidepressivi e i fattori ad essa
correlati e la coerenza tra prescrizione di antidepressivi e la presenza di diagnosi specifiche
che richiedono questi farmaci. Il numero di pazienti trattati con farmaci antidepressivi al
momento del ricovero ospedaliero era di 115 (9,9%) e alla dimissione 119 (10,3%). In
un'analisi multivariata, un numero elevato di farmaci (OR = 1,2, IC 95% = 1,1-1,3), l’uso di
farmaci ansiolitici (OR = 2,1, IC 95% = 1,2-3,6 e OR = 3.8, 95% CI = 2,1 -6,8), e la
diagnosi di demenza (OR = 6.1, 95% CI = 3,1-11,8 e OR = 5,8, IC 95% = 3,3-10,3,
rispettivamente, al momento del ricovero e dimissione) erano indipendentemente associati
con la prescrizione degli antidepressivi. Una diagnosi specifica che supporta l'uso di
antidepressivi era presente solo in 66 (57,4%) pazienti al momento del ricovero e 76
(66,1%) al momento della dimissione.
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Con l’obiettivo di identificare i fattori associati al rischio di riospedalizzazione entro 3 mesi
dalla dimissione di un campione di pazienti anziani ricoverati in reparti di medicina interna
e geriatria, è stata analizzata una coorte di 1178 pazienti dell’età di 65 e più anni dimessi da
66 reparti di medicina interna e geriatria nel 2010. 766 sono stati seguiti tramite intervista
telefonica a 3 mesi e sono stati inclusi in questa analisi. Dai risultati è emerso che il 19% dei
pazienti sono stati riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione. Solo gli
eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e
epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione. In
conclusione, i risultati dimostrano la necessità di una maggiore assistenza medica nei
confronti dei pazienti anziani dimessi dall'ospedale con tali caratteristiche.
Con l’obiettivo di valutare l'associazione tra uso di farmaci anticolinergici e
compromissione dello stato cognitivo e funzionale, è stato calcolato per ciascun paziente il
carico anticolinergico totale attraverso l’uso di due differenti scale l’Anticholinergic
Cognitive Burden (ACB) scale e l’Anticholinergic Risk Scale (ARS) ed il punteggio
ottenuto è stato correlato alle performance cognitive e funzionali misurate attraverso
apposite scale (Short Blessed Test e Barthel Index, rispettivamente). I pazienti con maggior
carico anticolinergico alla ACB scale avevano un peggior deficit cognitivo e un minor
grado di autonomia nelle attività strumentali. L’associazione è risultata significativa anche
dopo correzione per età, sesso, scolarità, ictus e TIA (9,2, IC 95%, 8,6-9,9 vs 8,5, 95% CI,
7,8-9,2, p = 0,05). Si è osservata una relazione dose-risposta tra il punteggio totale misurato
alla scale ACB e il deficit cognitivo. I pazienti individuati dalla ARS avevano un maggior
deficit cognitivo e funzionale, ma la relazione dose-risposta è stata osservata solo per le
attività della vita quotidiana. Nessuna correlazione è stata osservata con la lunghezza della
degenza ospedaliera.
Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti esposti a interazioni tra farmaci potenzialmente
gravi (DDIs) al momento del ricovero e della dimissione ospedaliera con l’obiettivo di
stimare il rischio di mortalità intra-ospedaliera e di eventi clinici avversi, reospedalizzazione e mortalità a 3 mesi. L'analisi multivariata ha evidenziato un’associazione
significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti esposti ad almeno 2 interazioni
potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05). Eventi avversi
potenzialmente correlati a DDIs potenzialmente gravi sono stati riportati in 2 pazienti che
sono deceduti durante il ricovero, in 5 pazienti re-ospedalizzati ed in uno deceduto a 3 mesi
dopo la dimissione. L’ospedalizzazione è associata ad un aumento delle DDIs
potenzialmente gravi. Un attento monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in
particolare di quelle create al momento della dimissione è importante per ridurre al minimo
il rischio di eventi avversi farmaco-correlati.
Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti esposti all’uso di farmaci potenzialmente
inappropriati nell’anziano (PIMs) secondo i criteri di Beers (versione 2003 e 2012) con
l’obiettivo di stimare il rischio di eventi clinici avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3
mesi. Abbiamo anche valutato l'associazione tra l’uso di farmaci anticolinergici utilizzando
l’Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) scale e il rischio di esiti avversi. La prevalenza
di pazienti trattati con almeno un PIM secondo i criteri di Beers era del 20,1% e 23,5%
usando i criteri 2003 e 2012 rispettivamente. Non è stata osservata una correlazione
significativa tra PIM e rischio di eventi avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi sia
all’analisi univariata che multivariata, dopo correzione per età, sesso e indice di comorbilità
(CIRS). Al contrario è stato osservato un aumentato rischio di re-ospedalizzazione per l’uso
di farmaci anticolinergici sia all’analisi univariata (OR = 1.73, 95% CI, 1,16-2,56, p =
0,006) che multivariata (OR = 1.67 95% CI, 1,12-2,53, p = 0,01).
Abbiamo valutato la prevalenza di pazienti affetti da gotta con l’obiettivo di descrivere le
principali comorbidità asocciate. Su 1380 pazienti inclusi nelle analisi, il 10% era affetto da
gotta o iperuricemia. Abbiamo osservato che la maggior parte dei pazienti affetti erano
uomini (61% vs 48%; P=0.003) con un indice di massa corporea più alto rispetto alla
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popolazione restante (27.7 vs 25.8; P=0.0004). Questi pazienti presentavano un elevato
numero di comorbidità (7 vs 5.6; P<0.0001); e consumavano più farmaci (6.8 vs 5.0;
P<0.0001). L’indice di comorbidità (CIRS) era peggiore in questi pazienti (OR 1.28 95%CI
1.15-1.41). Le diagnosi più frequentemente associate alla gotta erano: l’ipertensione (85%
vs 76%, P=0.011); l’insufficienza renale cronica (45% vs 14%, P<0.0001), il diabete (37%
vs 26%, P=0.005), l’infarto del miocardio (37% vs 14%, P< 0.0001), e le coronaropatie
(30% vs 21%, P=0.025). All’analisi multivariata solo l’insufficienza renale cronica e
l’infarto del miocardio erano associate alla gotta. Inoltre, la gotta era associata ad un
aumentato rischio di avere un evento clinico avverso durante il ricovero ospedaliero (OR
1.66, 95%IC 1.16 – 2.36), ma non ad un maggior rischio di riospedalizzazione o di morte.
Per valutare i predittori di prescrizioni inappropriate di allopurinolo sono state confrontate
le caratteristiche dei pazienti trattati impropriamente con quelli trattati correttamente. Tra i
2.712 pazienti eleggibili per l'analisi, 303 (11,2%) erano trattati con allopurinolo al
momento del ricovero e 292 (12,6%) tra i 2.314 pazienti dimessi. Solo 16 (5,3%) dei
pazienti trattati con allopurinolo al momento del ricovero e 22 (7,5%) al momento della
dimissione erano trattati in maniera appropriata. Tra i fattori analizzati, iperuricemia
asintomatica, politerapia, insufficienza renale cronica, diabete, cardiopatia ischemica,
BPCO e fibrillazione atriale sono risultati associati in maniera statisticamente significativa
con un maggiore uso di allopurinolo. La prevalenza della prescrizione inadeguata di
allopurinolo è rimasta quasi la stessa al momento del ricovero e alla dimissione. L'uso
inappropriato di questi farmaci è principalmente legato alla iperuricemia asintomatica.
L'attenta valutazione delle condizioni cliniche e una più rigorosa aderenza alle linee guida
evidence-based sono essenziali per un uso razionale di questi farmaci.
Studi sull’epilessia
Prevalenza ed incidenza dell’epilessia nella provincia di Lecco
Lo scopo dello studio è stato quello di calcolare prevalenza ed incidenza dell’epilessia nella
provincia di Lecco. La popolazione in esame comprendeva 320.609 soggetti, raccolti nel
database della regione Lombardia dal 2000 al 2008. L’epilessia è stata definita con la comparsa
di due o più attacchi epilettici non provocati nelle 24 ore e confermati dall’esame neurologico.
2663 pazienti sono stati inclusi nelle analisi. La prevalenza totale era di 8,28 per 1,000 (donne
7,83 e uomini 8,75), con un leggero incremento con l’aumento dell’età. L’incidenza totale
annuale era di 52,82 per 100,000 (donne 50.53; uomini 55.20). Anche in questo caso il picco
d’incidenza si è osservato nel gruppo dei più anziani. La prevalenza standardizzata era di 6.20
per 1000 e l’incidenza standardizzata era di 48.35 per 100,000. Abbiamo, quindi, riscontrato che
la prevalenza nella provincia di Lecco era comparabile a quella trovata in altri studi, mentre
l’incidenza era tra le più alte. Questi risultati hanno confermato che l’utilizzo di databases
amministrativi sono un valido supporto nel monitorare sia temporalmente che spazialmente la
frequenza di una patologia come l’epilessia.
Studio di validazione del database amministrativo della regione Lombardia per la
diagnosi di epilessia
Lo studio aveva l’intento di correlare i dati sull’epilessia raccolti ad uso amministrativo dalla
regione Lombardia a un gruppo indipendente di pazienti epilettici residenti nella provincia di
Lecco dal 2000 al 2008. I pazienti che presentavano un codice ICD-9 e un’esenzione per
epilessia, avevano almeno un farmaco antiepilettico in monoterapia o in combinazione ed
effettuavano almeno un elettroencefalogramma sono stati inclusi nello studio. Tra i 15728
pazienti in carico agli 11 medici generici operanti in provincia di Lecco, 71 presentavano
diagnosi di epilessia. Il miglior algoritmo sviluppato ha incluso le variabili
“elettroencefalogramma” e “farmaci antiepilettici” ed ha incluso 61 su 71 pazienti con epilessia,
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con una sensibilità dell’85.9% (CI 76.0%-92.2%), e 15623 su 15657 pazienti senza epilessia,
con una specificità del 99.8% (CI 99.7%-99.8%).
Valutazione della qualita’ dei servizi
Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza
Un campione di Nuclei Alzheimer (NA) della Regione Lombardia è stato confrontato con un
campione di Residenze Sanitario Assistenziali (RSA) per valutare la qualità e l’impatto delle
caratteristiche strutturali, organizzative ed assistenziali sullo stato cognitivo, funzionale e
comportamentale di un campione di 450 pazienti affetti da demenza seguiti per 18 mesi. I
pazienti degenti nei NA sono risultati meno compromessi sul piano cognitivo e funzionale, con
una maggior frequenza di disturbi del comportamento di quelli delle case di riposo senza NA.
Al follow-up a 18 mesi i pazienti degenti nei NA avevano un minor rischio di essere
ospedalizzati, di essere sottoposti a contenzione fisica e di andare incontro ad una sospensione
della terapia con antipsicotici. Non è emersa nessuna differenza per quanto concerne la
mortalità e le cadute.
Censimento e valutazione delle Unità di Valutazione Alzheimer in Regione
Lombardia
In collaborazione con la Federazione Alzheimer è stato avviato uno studio con l’obiettivo di
valutare la qualità delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) in Lombardia, dopo un
censimento di queste strutture concluso nel 2008. Il campione ha coinvolto 18 UVA delle 81
presenti su tutto il territorio lombardo. Le varie strutture sono state confrontate sulla base di un
sistema di indicatori che hanno indagato sia gli aspetti strutturali delle UVA (ad es. accessibilità
e connessione territoriale), sia gli aspetti organizzativi (come i tempi di prenotazione di una
visita e la composizione dell’equipe medica), sia sulle ricadute di questi aspetti sulla fase del
“dopo diagnosi”. L’analisi quantitativa ha mostrato un punteggio medio pari a 50% per gli
indicatori di struttura, 46% per quelli di processo e 56% per quelli di esito, denotando maggiori
difficoltà da parte delle UVA negli aspetti organizzativi.
Si sono inoltre evidenziate differenze tra i singoli centri che, portate all’attenzione delle singole
realtà, consentiranno di avviare, ove opportuno, azioni rivolte ad aumentare gli standard
qualitativi, in modo da garantire ai malati e alle loro famiglie servizi più efficienti ed efficaci.
Percezione dei caregivers dei benefici terapeutici degli inibitori della
colinesterasi (ChEIs)
Lo scopo dello studio è stato quello di raccogliere in un ampio campione di caregiver le loro
opinioni, percezioni e aspettative sui benefici terapeutici dei ChEIs e l'impatto che ha avuto la
loro presa in cura del paziente. Per questo è stato usato un questionario creato ad hoc che era
accessibile online per quasi quattro mesi sul sito web della Federazione Alzheimer Italia ed era
diviso in tre sezioni: 1) raccolta delle informazioni sul paziente con demenza, 2) raccolta delle
informazioni sulla percezione del caregiver dei benefici terapeutici dei ChEIs, 3) raccolta delle
informazioni riguardanti i caregivers. 369 questionari sono risultati validati ed inclusi
nell’analisi; di questi, 329 hanno dato informazioni anche sui caregivers. Il risultato più
importante è stato quello di dare voce alle persone che si occupano dei malati di demenza per
conoscerne le aspettative e il giudizio circa i trattamenti ad oggi disponibili.
Sistema di supporto computerizzato alla prescrizione (InterCheck ®)
I sistemi di supporto computerizzato alla prescrizione (Computerizzati Support Systems
prescrizione o CPSSs) sono software sviluppati per evidenziare prescrizioni inappropriate e
ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse da farmaci (ADR). Abbiamo sviluppato un
sistema di supporto computerizzato alla prescrizione chiamatao InterCheck® al fine di
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ottimizzare la prescrizione farmacologica nei pazienti anziani con complessa comorbidità.
- Per valutare l'efficacia di InterCheck ® nel ridurre l'uso di farmaci potenzialmente
inappropriati (PIMs), di interazioni tra farmaci potenzialmente gravi (DDIs) e il carico
anticolinergico abbiamo condotto uno studio prospettico su due campioni di pazienti anziani
ricoverati in un reparto di geriatria. Nella fase di osservazione il numero di pazienti esposti
ad almeno un PIM è rimasto invariato tra ricovero (n = 29, 39,1%) e dimissione (n = 28,
37,8%). Nella fase di intervento 25 pazienti (41,7%) erano esposti ad almeno un PIMs al
momento del ricovero e 7 (11,6%) alla dimissione (p <0,001). Analogamente il numero di
pazienti esposti ad almeno una DDI potenzialmente grave è diminuito rispettivamente da 27
(45,0%) a 20 (33,3%), p = 0,703. Il numero di nuove interazioni farmacologiche
potenzialmente gravi è diminuito da 37 (59,0%) nella fase di osservazione a 9 (33% .0), p
<0,001. InterCheck ® si è dimostrato utile nel ridurre significativamente il numero di
pazienti esposti a PIMs ed il numero di DDIs potenzialmente gravi.
Informazione sui farmaci
Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano
Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o
via e-mail di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti.
Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale
GISAS. Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli Antipsicotici di
Seconda Generazione
Lo studio valuta il profilo efficacia-tollerabilità di tre antipsicotici – aripiprazolo, olanzapina e
aloperidolo – attraverso l’applicazione di un disegno sperimentale pragmatico su un ampio
campione di pazienti con diagnosi di schizofrenia seguiti nei servizi di salute mentale di tutto il
territorio italiano, e con un follow-up a 12 mesi. Sono stati randomizzati e seguiti fino al followup 301 pazienti.
Diffusione e valutazione di uno strumento finalizzato all’empowerment di pazienti e familiari
nella salute mentale: i percorsi di cura condivisi (PCC)
Viene descritto il processo di implementazione e di valutazione di uno strumento costruito in
modo condiviso da utenti, operatori e familiari avente come scopo il miglioramento e la
valutazione del livello di condivisione delle strategie di cura. Tale obiettivo veniva perseguito
attraverso l’adozione di forme di “contratto” su obiettivi esplicitati in cui tutte le figure
coinvolte si impegnano ad assumersi compiti concordati e a compiere azioni giudicate utili al
raggiungimento degli obiettivi e al miglioramento del clima di lavoro del gruppo. La
valutazione del grado di adempimento dei contratti veniva valutata separatamente da utente,
familiare e operatore.
L’impatto dei PCC sulla relazione operatore-paziente e su ruolo e identità dell’operatore è stato
studiato con un approccio qualitativo, ed è stato condotto un processo di triangolazione del
contenuto delle interviste con dati quantitativi derivanti da questionari per utenti, familiari e
operatori sullo stesso tema.
Monitoraggio dei tentati suicidi
La registrazione su base routinaria dei tentati suicidi e dei gesti autlesivi in Pronto Soccorso è
attiva dal 2009 presso tutti i Pronto Soccorso della Provincia Autonoma di Trento. Alla fine di
novembre 2012 i casi raccolti erano 596, a carico di 507 persone.
RAPPORTO ATTIVITA’
169
2013
IRFMN
European Network of Bipolar Research Export Centres – ENBREC
Come prodotto finale del progetto che ha integrato il lavoro di gruppi europei con competenze
diverse impegnati nello studio di eziologia, diagnosi e trattamento del disturbo bipolare, è stato
predisposto un pacchetto di strumenti di assessment per le persone con disturbo bipolare,
l’ENBREC Toolkit e una batteria di test per la valutazione del funzionamento cognitivo.
Valutazione della qualità dei Servizi del Dipartimento di Salute Mentale di
Pistoia e Valdinievole con la partecipazione degli utenti
Lo studio ha indagato la qualità dell’offerta assistenziale per pazienti con disturbi gravi seguiti
intensivamente dai servizi di salute mentale con modalità di predisposizione e somministrazione
degli strumenti che valorizzano e utilizzano le competenze degli utenti stessi. Il questionario
prodotto con un gruppo di pazienti è stato sottoposto una prima e una seconda volta, dopo una
discussione dei miglioramenti da introdurre nel servizio.
Database delle prescrizioni della Regione Lombardia
Sono state analizzate tutte le dispensazioni di litio effettuate tra il 2000 e il 2010 in un'area che
comprendeva circa tre milioni di persne, il 30% della popolazione lombarda.
Banca dati HoNOS
Utilizzando la banca dati HoNOS (Health of the Nation Outcome Scale) che comprende
valutazioni ripetute di 6500 pazienti dei servizi di salute mentale, sono stati messi a punto due
modelli per l'individuazione del cambiamento affidabile e clinicamente significativo (reliable
and clinically significant change) nella valutazione routinaria d'esito. Abbiamo combinato due
approcci per valutare l'esito: i modelli gerarchici lineari (HLM) e il cambiamento affidabile e
clinicamente significativo (RCSC), che sono stati applicati ad un campione di 842 utenti.
Studio di affidabilità e validazione della traduzione italiana della Beck
Cognitive Insight Scale (BCIS)
Lo studio ha l’obiettivo di verificare la validità e l’attendibilità della versione italiana della
BCIS e la presenza di differenze strutturali e di punteggio tra soggetti clinici e controlli; studiare
la relazione tra i punteggi della BCIS e quelli di altre scale per i sintomi psicotici e la gravità
della malattia; valutare l'utilità della scala come strumento per la valutazione d'esito.
Survey e studio ecologico sull’abuso di sostanze nella ASL di Como
Nel quadro del progetto “Istituzione di una rete di rilevamento regionale per la stima dei
consumi di sostanze d’abuso in Lombardia mediante l’analisi delle acque reflue. Un metodo
innovativo basato sulle evidenze”, è stata condotta una ricerca sui comportamenti d’uso di alcol
tabacco e sostanze illegali da parte degli studenti delle scuole medie superiori della città di
Como.
RAPPORTO ATTIVITA’
170
2013
IRFMN
DIPARTIMENTO DI RICERCA
CARDIOVASCOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Roberto LATINI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Capo Laboratorio
Roberto LATINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Bio-imaging
Capo Unità
Fabio FIORDALISO, Dr.Sci.Biol.
Unità di Coltura di Tessuti
Capo Unità
Giovanna BALCONI, BSc.
Unità di Endocrinologia Cardiovascolare
Capo Unità
Serge MASSON, Ph.D.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
Capo Laboratorio
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Bioinformatica
Capo Unità
Enrico NICOLIS
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Capo Laboratorio
M. Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Statistica Medica
Capo Laboratorio
Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Capo Laboratorio
Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca Infermieristica
Capo Unità
Paola DI GIULIO, Infermiera, MSc.
RAPPORTO ATTIVITA’
171
2013
IRFMN
CURRICULA VITAE
Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1970-1978
Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano
1981-1983
Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology. Cardiology
Fellow a Stanford University Medical Center, California, USA
Aree di interesse
Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati
all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale
derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial
nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal Mar 2013 Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1991
Membro degli Steering Committee di studi clinici multicentrici in ambito
cardiovascolare: ALOFT, ValHeFT, GISSI-HF, GISSI-AF, CandHeart, CYCLE, ICOSONE
dal 1990
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
1999-2009
Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY,
USA
1981-1983
Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center,
CA, USA
1973-1990
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G), Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
360: 1606-1617

Taccone P, Pesenti A, Latini R, Polli F, Vagginelli F, Mietto C, Caspani L, Raimondi F, Bordone G, Iapichino G,
Mancebo J, Guerin C, Ayzac L, Blanch L, Fumagalli R, Tognoni G, Gattinoni L, for the Prone-Supine II Study Group.
Prone positioning in patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome. A randomized controlled
trial. JAMA 2009; 302: 1977-1984

Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F,
Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32:
2705–2712

Latini R, Gullestad L, Masson S, Nymo SH , Ueland T, Cuccovillo I, Vårdal M , Bottazzi B, Mantovani A, Lucci D,
Masuda N, Sudo Y, Wikstrand J, Tognoni G, Aukrust P, Tavazzi L, on behalf of the Investigators of the Controlled
Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) and GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial. Pentraxin-3 in
chronic heart failure: the CORONA and GISSI-HF trials. Eur J Heart Fail 2012; 14. 992-999

Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini
R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive
assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288

Damman K, Masson S, Hillege HL, Voors AA, van Veldhuisen DJ, Rossignol P, Proietti G, Barbuzzi S, Nicolosi GL,
Tavazzi L, Maggioni AP, Latini R. Tubular damage and worsening renal function in chronic heart failure. J Am Coll
Cardiol HF 2013; 1: 417-424
Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico nel 1992 presso l’Università degli
Studi di Milano e ha conseguito un Master of Science in Statistica Medica nel 1998.
Attività formative
1992
Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze
Politiche dell’Università degli Studi di Milano
1995
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario
Negri” di Milano
1997-1998
Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene
and Tropical Medicine, University of London, Londra (UK)
1998-1999
Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
RAPPORTO ATTIVITA’
172
2013
IRFMN
Human Genetics, University of Oxford (UK)
Aree di interesse
Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di
ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste
scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici attraverso studi di linkage
per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronarica; studi caso-controllo per
l’identificazione di geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2006
Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
1999- 2006
Capo dell’Unità di Statistica Medica del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
1992-1997
Ricercatore presso l’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R,
Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart
failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230

Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D,
Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R,
Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) Lipoprotein Level and
Coronary Disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528

GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
360: 1606-1617

Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians
identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011; 43: 339-344

Holliday EG, Maguire JM, Evans TJ, Koblar SA, Jannes J, Sturm JW, Hankey GJ, Baker R, Golledge J, Parsons MW,
Malik R, McEvoy M, Biros E, Lewis MD, Lincz LF, Peel R, Oldmeadow C, Smith W, Moscato P, Barlera S, Bevan S,
Bis JC, Boerwinkle E, Boncoraglio GB, Brott TG, Brown RD Jr, Cheng YC, Cole JW, Cotlarciuc I, Devan WJ, Fornage
M, Furie KL, Grétarsdóttir S, Gschwendtner A, Ikram MA, Longstreth WT Jr, Meschia JF, Mitchell BD, Mosley TH,
Nalls MA, Parati EA, Psaty BM, Sharma P, Stefansson K, Thorleifsson G, Thorsteinsdottir U, Traylor M, Verhaaren BF,
Wiggins KL, Worrall BB; The Australian Stroke Genetics Collaborative; The International Stroke Genetics Consortium;
The Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sudlow C, Rothwell PM, Farrall M, Dichgans M, Rosand J, Markus
HS, Scott RJ, Levi C, Attia J. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke. Nat
Genet 2012; 44: 1147-1151

Barlera S, Tavazzi L, Franzosi MG, Marchioli R, Raimondi E, Masson S, Urso R, Lucci D, Nicolosi GL, Maggioni AP,
Tognoni G, on behalf of the GISSI-HF Investigators. Predictors of mortality in 6975 patients with chronic heart failure in
the Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico-Heart Failure Trial. Proposal for a
Nomogram. Circ Heart Fail 2013; 6: 31-39
Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
1972
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1978
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario
Negri” di Milano
Aree di interesse
Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche
multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie.
Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco. Epidemiologia genetica cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002 al Feb 2013 Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
dal 2005
Membro del Comitato Ordinatore del Corso di Master in Ricerca Clinica della
Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
173
2013
IRFMN
dal 1998
dal 1997
dal 1996
1994-1996
dal 1993
dal 1992
dal 1989
1985-1988
dal 1984
1975-1984
Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A
genome-wide strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery
disease - University of Oxford, UK
Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK
Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della
Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4
CURE, Michelangelo OASIS-5 e OASIS 6, CURRENT OASIS-7, FUTURA
OASIS-8), dello studio INTER-HEART e degli studi ACTIVE, RE-LY,
AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, MANAGE, Population Health Research
Institue, McMaster University, Hamilton, Canada
Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee,
Collaborative Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster
University, Hamilton, Canada
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano
Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del
“Collaborative Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”,
National Institutes of Health, Bethesda, Washington, USA
Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica
dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio
della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3)
Milano
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e
Documentazione sul Farmaco (CRIF) della Regione Lombardia
Principali pubblicazioni

Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J,
Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ, on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran
compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial
fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983

Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians
identifies five new loci for coronary artery disease Nat Genet 2011; 43: 339-344

Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C, Gori
F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG. Influence of
pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels. PLoS One 2012; 7: e53030

Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom JW, Oldgren J, Reilly PA, Brueckmann M, Pogue J, Alings M,
Amerena JV, Avezum A, Baumgartner I, Budaj AJ, Chen JH, Dans AL, Darius H, Di Pasquale G, Ferreira J, Flaker GC,
Flather MD, Franzosi MG, Golitsyn SP, Halon DA, Heidbuchel H, Hohnloser SH, Huber K, Jansky P, Kamensky G,
Keltai M, Kim SS, Lau CP, Le Heuzey JY, Lewis BS, Liu L, Nanas J, Omar R, Pais P, Pedersen KE, Piegas LS, Raev D,
Smith PJ, Talajic M, Tan RS, Tanomsup S, Toivonen L, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Wang SQ, Duffy CO, Themeles
E, Yusuf S. The long term multi-center observational study of dabigatran treatment in patients with atrial fibrillation
(RELY-ABLE) study. Circulation 2013; 128: 237-243

Hohnloser SH, Shestakovska O, Eikelboom J, Franzosi MG, Tan RS, Zhu J, Yusuf S, Connolly SJ.The effects of
apixaban on hospitalizations in patients with different types of atrial fibrillation: insights from the AVERROES trial.
Eur Heart J 2013; 34: 2752–2759

Sabater-Lleal M, Huang J, Chasman D, Naitza S, Dehghan A, Johnson AD, Teumer A, Reiner AP, Folkersen L, Basu S,
Rudnicka AR, Trompet S, Mälarstig A, Baumert J, Bis JC, Guo X, Hottenga JJ, Shin SY, Lopez LM, Lahti J, Tanaka T,
Yanek LR, Oudot-Mellakh T, Wilson JF, Navarro P, Huffman JE, Zemunik T, Redline S, Mehra R, Pulanic D, Rudan I,
Wright AF, Kolcic I, Polasek O, Wild SH, Campbell H, Curb JD, Wallace R, Liu S, Eaton CB, Becker DM, Becker LC,
Bandinelli S, Räikkönen K, Widen E, Palotie A, Fornage M, Green D, Gross M, Davies G, Harris SE, Liewald DC, Starr
JM, Williams FMK, Grant PJ, Spector TD, Strawbridge RJ, Silveira A, Sennblad B, Rivadeneira F, Uitterlinden AG,
Franco OH, Hofman A, van Dongen J, Willemsen G, Boomsma DI, Yao J, Swords Jenny N, Haritunians T, McKnight B,
Lumley T, Taylor KD, Rotter JI, Psaty BM, Peters A, Gieger C, Illig T, Grotevendt A, Homuth G, Völzke H, Kocher T,
Goel A, Franzosi MG, Seedorf U, Clarke R, Steri M, Tarasov KV, Sanna S, Schlessinger D, Stott DJ, Sattar N, Buckley
BM, Rumley A, Lowe GD, McArdle WL, Chen MH, Tofler GH, Song J, Boerwinkle E, Folsom AR, Rose LM, FrancoCereceda A, Teichert M, Ikram MA, Mosley TH, Bevan S, Dichgans M, Rothwell PM, Sudlow CL, Hopewell JC,
Chambers JC, Saleheen D, Kooner JS, Danesh J, Nelson CP, Erdmann J, Reilly MP, Kathiresan S, Schunkert H,
Morange PE, Ferrucci L, Eriksson JG, Jacobs D, Deary IJ, Soranzo N, Witteman JCM, de Geus EJC, Tracy RP,
Hayward C, Koenig W, Cucca F, Jukema JW, Eriksson P, Seshadri S, Markus HS, Watkins H, Samani NJ; VTE
Consortium; STROKE Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2); C4D Consortium;
CARDIoGRAM Consortium, Wallaschofski H, Smith NL, Tregouet D, Ridker PM, Tang W, Strachan DP, Hamsten A,
RAPPORTO ATTIVITA’
174
2013
IRFMN
O'Donnell CJ. Multiethnic meta-analysis of Genome-Wide Association studies in > 100000 subjects identifies 23
fibrinogen-associated loci but no strong evidence of a causal association between circulating fibrinogen and
cardiovascular disease. Circulation 2013; 128: 1310-1324
Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
1987
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina,
Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht, Olanda (Prof. C. Hemker)
1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital,
London, UK (Prof. A. Maseri)
Aree di interesse
Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica,
angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale
attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione
delle malattie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri” di Milano
dal 1989
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
dal 1974
Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio,
Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A
randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95

Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of
cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;
295: 306-313

Montalvo G, Avanzini F, Anselmi M, Prandi R, Ibarra S, Marquez M, Armani D, Moreira J M, Caicedo C, Roncaglioni
MC, Colombo Fabio, Camisasca P, Milani V, Quimi' S, Gonzabay F, Tognoni G. Diagnostic evaluation of people with
hypertension in low income country: cohort study of &quot;essential&quot; method of risk stratification. BMJ 2008;
337: a1387

Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:
collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860

Rothwell PM, Price JF, Fowkes FGR , Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JFF, Wilson M, Mehta
Z, Meade TW. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the
time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet 2012; 379: 1602-1612

Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V. Longoni
P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular
risk factors. N Engl J Med 2013; 368: 1800-1808
Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1970
Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano
Aree di interesse
Farmacoepidemiologia e valutazione dell'efficacia clinica di farmaci e strategie terapeutiche (RCT di
popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza
tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello
di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di
aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS).
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
2004-2010
Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA)
2001-2003
Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità
dal 2002
Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti
RAPPORTO ATTIVITA’
175
2013
IRFMN
1996-2002
dal 1990
dal 1976
dal 1983
dal 1977
1976-1999
1975-1984
1969-1974
Coordinatore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG)
Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug
Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana
della Regione Lombardia
Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza
Infermieristica e Ricerca
Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi
Paesi d'America Latina e Africa
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri”, Milano
Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco
(CRIF) Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri",
Milano
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
Principali pubblicazioni
 Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Tonelli M, Garg AX, Pellegrini F, Ravani P, Jardine M, Perkovic
V, Graziano G, McGee R, Nicolucci A, Tognoni G, Strippoli GF. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in
patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010; 153: 23-33
 Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SRK, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema
JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM,
Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR,
Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of
randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742
 Sud S, Friedrich JO, Taccone P, Polli F, Adhikari NKJ, Latini R, Pesenti A, Guérin C, Mancebo J, Curley MAQ,
Fernandez R, Chan M-C, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G, Gattinoni L. Prone ventilation reduces mortality
in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med
2010; 36: 585-599
 The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J
Med 2010; 362: 1463-1476
 Mozaffarian D, Marchioli R, Macchia A, Silletta MG, Ferrazzi P, Gardner TJ, Latini R, Libby P, Lombardi F, O'Gara
PT, Page RL, Tavazzi L, Tognoni G, for the OPERA Investigators. Fish oil and postoperative atrial fibrillation: the
Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-operative Atrial Fibrillation (OPERA) randomized trial. JAMA 2012; 308:
2001-2011
 Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V. Longoni
P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular
risk factors. N Engl J Med 2013; 368: 1800-1808
Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel
1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e
Istologia Patologica della stessa Università.
Aree di interesse
Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di
pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Coltura di cellule staminali per riparare il danno strutturale e
funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento. Gestione di banche biologiche in
studi clinici.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare
Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare
Dic 83-Ott 95
Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia
Antitumorale
Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale
Principali pubblicazioni

Cusella De Angelis MG, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G. Skeletal myogenic
progenitors in the endothelium of lung and yolk sac. Exp Cell Res 2003; 290: 207-216
RAPPORTO ATTIVITA’
176
2013
IRFMN





Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F,
Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair
the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and
endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697
Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C,
Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R.
Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13:
701-708
Galvez BG, Sampaolesi M, Barbuti A, Crespi A, Covarello D, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Balconi G, Cuccovillo
I, Molla F, Staszewsky L, Latini R, DiFrancesco D, Cossu G. Cardiac mesoangioblasts are committed, self-renewable
progenitors, associated with small vessels of juvenile mouse ventricle. Cell Death Differ 2008; 15: 1417-1428
Balconi G, Lehmann R, Fiordaliso F, Assmus B, Dimmeler S, Sarto P, Carbonieri E, Gualco A, Campana C, Angelici L,
Masson S, Mohammed SAA, Dejana E, Gorini M, Zeiher AM, Latini R, GISSI-HF Investigators. Levels of circulating
pro-angiogenic cells predict cardiovascular outcomes in patients with chronic heart failure. J Cardiac Fail 2009; 15: 747755
Raimondi MT, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed SAA, Quaglini V, Araneo L, Galvéz BG, Lupi M,
Latini R, Remuzzi A. An opto-structural method to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on
substrates of controlled stiffness in vitro. J Appl Biomater Funct Mater 2013; 11: 143-150
Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto
Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing
presso l’Università di Guildford (UK).
Aree di interesse
Coordinamento di studi multicentrici e osservazionali in area cardiologica e cure palliative.
Coordinamento di reti infermieristiche.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2007
Docente e Responsabile (dal 2008) dell’area Cure dell’Unità di Ricerca della SUPSI (Scuola
Universitaria delle Professioni Sanitarie della Svizzera Italiana)
dal 2001
Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di
redazione di: “Assistenza infermieristica e Ricerca”
dal 1997
Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri” di Milano
dal 1995
Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1989
Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

Amodeo R, De Ponti A, Sorbara L, Avanzini F, Di Giulio P, De Martini M. Come aumentare le conoscenze dei pazienti
con cardiopatia ischemica sulla loro malattia? Utilità di un incontro educazionale tenuto da infermieri. G Ital Cardiol
2009; 10: 249-255

Di Giulio P, Pera C, Scarano M, Ferri B, Lepore V, Miani D, Tognoni G. Rapporto finale dello studio QDF (Qualità di
vita, Depressione e Funzioni cognitive) nei pazienti con scompenso cardiaco. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2009;
28: 5-38

Gouchon S, Gregori D, Picotto A, Patrucco G, Nangeroni M, Di Giulio P. Skin-to-Skin contact after cesarean delivery:
an experimental study. Nurs Res 2010; 59: 78-84

Baldi I, Gouchon SM, Di Giulio P, Buja A, Gregori D. Group sequential and adaptive designs: a novel, promising tool
for nursing research. J Adv Nurs 2011; 67: 1824-1833.

Avanzini F, Di Giulio P, Amodeo R, Baldo S, Bergna ML, Busi G, Carlino L, Colombo F, Cotza R, De Ponti A, Di
Rocco E, Marigliani C, Negri E, Roncaglioni MC, Saltarel I, Sorbara L, Tavani A, De Martini M. Efficacia di un
intervento educativo infermieristico in pazienti ricoverati per una sindrome coronarica acuta. Assistenza Infermieristica e
Ricerca 2011; 30: 16-23

Network of Nurses of GISSI-HF, Di Giulio P. Should patients perception of health status be integrated in the prognostic
assessment of heart failure patients? A prospective study. Qual Life Res 2014; 23: 49-56
Fabio Fiordaliso si è laureato in Scienza Biologiche nel 1995 presso l’Università di Milano
Attività formative
1998
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”, sede di Milano
1995
Laurea in Scienze Biologiche, Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi di
Milano
Aree di interesse
RAPPORTO ATTIVITA’
177
2013
IRFMN
Potenziale terapeutico di cellule staminali e composti anti-ossidanti in modelli animali di cardiomiopatia
diabetica ed in colture primarie di miociti esposti ad iperglicemia.
Studio dell’organizzazione morfologica e strutturale di cellule e tessuti utilizzando tecniche di
microscopia ottica, confocale ed elettronica.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2007
Capo dell’Unità di Bio-imaging presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
dal 2006
Membro dell’Heart Failure Association (HFA) della European Society of Cardiology
dal 2005
Membro del Working group on myocardial function (WG 4) della European Society of
Cardiology
dal 2005
Membro del Consiglio d’Amministrazione del Consorzio of Microscopy and Image
Analysis (MIA)
dal 2001
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
1997-2001 Post-Doctoral Research Fellow presso il Cardiovascular Research Institute (Department of
Medicine), New York Medical College, Valhalla, New York
1994-1997 Ricercatore presso Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
1992-1994 Tesista presso Istituto di Patologia Generale dell’Università di Milano
Principali pubblicazioni

Fiordaliso F, De Angelis N, Cuccovillo I, Bai A, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S. Effect
of β-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in diabetic
hypertensive rats. Life Sci 2007; 81: 951-959

Neri T, Merico V, Fiordaliso F, Salio M, Rebuzzini P, Sacchi L, Bellazzi R, Redi CA, Zuccotti M, Garagna S. The
differentiation of cardiomyocytes from mouse embryonic stem cells is altered by dioxin. Toxicol Lett 2011; 202: 226236

Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi
G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2
diabetes. Am J Physiol - Renal Physiology 2011; 301: F1114-F1123

Basso M, Pozzi S, Tortarolo M, Fiordaliso F, Bisighini C, Pasetto L, Spaltro G, Lidonnici D, Gensano F, Battaglia E,
Bendotti C, Bonetto V. Mutant copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway alterations
and exosome release in astrocytes: implications for disease spreading and motor neuron pathology in amyotrophic lateral
sclerosis. J Biol Chem 2013; 288: 15699-15711

Papa S, Rossi F, Ferrari R, Mariani A, De Paola M, Caron I, Fiordaliso F, Bisighini C, Sammali E, Colombo C, Gobbi
M, Canovi M, Lucchetti J, Peviani M, Morbidelli M, Forloni G, Perale G, Moscatelli D, Veglianese P. Selective
nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophage in spinal cord injury. ACS Nano
2013; 7: 9881-9895

Bigini P, Previdi S, Casarin E, Silvestri D, Violatto MB, Facchin S, Sitia L, Rosato A, Zuccolotto G, Realdon N,
Fiordaliso F, Salmona M, Morpurgo M. In vivo fate of avidin-nucleic acid nanoassemblies as multifunctional diagnostic
tools. ACS Nano 2014; 8: 175-187
Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia)
e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur en Sciences, PhD) presso
l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di
Copenaghen (Danimarca).
Aree di interesse
Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle
patologie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri" di Milano
dal 2011
Esaminatore Tesi PhD per Open University di Londra
dal 2002
Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on
Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia
dal 1994
Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri",
Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
178
2013
IRFMN
1993
1990-1993
1988-1990
Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”,
Milano
Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di
Copenaghen, Danimarca
Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia
Principali pubblicazioni

Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J,
Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators. Circulating cardiovascular biomarkers
in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial. J Intern Med 2011; 269: 160-171

Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini
R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive
assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288

Aleksova A, Masson S, Maggioni AP, Lucci D, Fabbri G, Beretta L, Mos L, Paino AM, Nicolosi GL, Marchioli R,
Tognoni G, Tavazzi L, Sinagra G, Latini R, on behalf of the GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) Investigators. n-3
polyunsaturated fatty acids and atrial fibrillation in patients with chronic heart failure: the GISSI-HF trial. Eur J Heart
Fail 2013; 15: 1289-1295

Masson S, Latini R, Cioffi G, Urso R, Vago T, Lucci D, Mureddu GF, Tarantini L, Faggiano P, Girfoglio D, Velussi M,
Maggioni AP, Giorda CB, Comaschi M, DYDA Investigators. Cardiovascular biomarkers, cardiac dysfunction, and
outcomes in patients with type 2 diabetes: A prospective, multicenter study. Diabetes Care 2013; 36: e137-e138

Masson S, Latini R, Mureddu GF, Agabiti N, Miceli M, Cesaroni G, Forastiere F, Wienhues-Thelen U-H, Block D,
Zaugg C, Vago T, Boccanelli R, on behalf of the Investigators of the PREDICTOR study. High-sensitivity cardiac
troponin T for detection of subtle abnormalities of cardiac phenotype in a general population of elderly individuals. J
Inter Med 2013; 273: 306-317

Masson S, Marchioli R, Mozaffarian D, Bernasconi R, Milani V, Dragani L, Tacconi MT, Marfisi RM, Borgese L,
Cirrincione V, Febo O, Nicolis E, Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, Latini R, on behalf of the GISSI-HF
Investigators. Plasma n-3 polyunsaturated fatty acids in chronic heart failure in the GISSI-Heart Failure Trial: Relation
with fish intake, circulating biomarkers, and mortality. Am Heart J 2013; 165: 208-215.e4
Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università
degli Studi di Milano.
Attività formative
1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Aree di interesse
Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di
genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo dell’Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1999
Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1997
Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di
Milano
dal 1991
Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

Nobili A, Gebru F, Rossetti A, Schettino F, Zahn R W, Nicolis E, Macario G, Celani L, Acik V O, Farina ML, Naldi L.
Doctorline: A private toll-free telephone medical information service. Five years of activity: Old problems and new
perspectives. Ann Pharmacother 1998; 32: 120-125

Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The
GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223

Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS
Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery
disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774

Specchia C, Barlera S, Chiodini BD, Nicolis EB, Farrall M, Peden J, Collins R, Watkins H, Tognoni G, Franzosi MG,
PROCARDIS Consortium. Quantitative trait genetic linkage analysis of body-mass index in familial coronary artery
disease. Hum Hered 2008; 66: 19-24

Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C, Gori
F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG. Influence of
pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels. PLoS One 2012; 7: e53030

Ohmann C, Canham S, Cornu C, Dreß J, Gueyffier F, Kuchinke W, Nicolis EB, Wittenberg M. Revising the ECRIN
standard requirements for information technology and data management in clinical trials. Trials 2013; 14: 97
RAPPORTO ATTIVITA’
179
2013
IRFMN
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO
I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato dalla lunga esperienza
degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca
di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie
diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento
privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, che si interfaccia con
la clinica, anche per quanto riguarda lo studio di biomarcatori di rischio cardiovascolare.
L’attività di ricerca sperimentale è dedicata allo studio dell’attivazione dei processi
infiammatori nell’infarto miocardico e nell’insufficienza cardiaca. A queste attività si è aggiunto
un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare (RCP) nel ratto e nel maiale con
lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo (cuore e cervello) conseguenti
alla rianimazione e nuovi trattamenti di preservazione di cuore e cervello.
L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche
in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in
patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche
acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla
valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più
recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla
definizione del ruolo di geni candidati come associati alla cardiopatia ischemica e allo
scompenso cardiaco. La collaborazione con reti di ricerca europee ha permesso la realizzazione
di studi genetici di linkage e di associazione “genome wide” (GWAS) di larghe dimensioni.
Infine, una linea di ricerca clinica riguarda la valutazione di marcatori circolanti (i cosiddetti
“biomarkers”) nell’ambito di studi clinici multicentrici in patologie cardiologiche e in altre
malattie.
La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la
realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel
panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni
cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale
trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana
attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire
dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi.
Tra le diverse attività il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ha contribuito ad accreditare
l'Istituto come CRO (Contract Research Organization) accademica per la conduzione di studi
clinici per lo più non-profit. Il Dipartimento è in grado di svolgere attività di monitoraggio (con
il supporto di monitor certificati) ed è anche abilitato all'utilizzo di Eudravigilance per la
sottomissione online dei report di safety.
Il Dipartimento conduce inoltre studi di farmacoepidemiologia attraverso l'analisi di grandi
database amministrativi di prescrizioni di farmaci effettuate in un grande campione di Unità
Sanitarie Locali.
La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei
pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il
benessere e l'outcome dei pazienti.
Partecipazione a progetti a finanziamento pubblico assegnati su base competitiva:
RAPPORTO ATTIVITA’
180
2013
IRFMN
1.
2.
Progetti europei (FP7):
- FOCUS
- HOMAGE
- CREACTIVE
- SHOCKOMICS
Progetti di Ricerca Finalizzata (Bando Ministero della Salute 2011-2012):
- Immune procoagulant and inflammatory responses in severe sepsis and septic shock
- Preclinical optimization of treatment with inhaled argon to improve neurological outcome
and survival after cardiac arrest
PRINCIPALI RISULTATI
L’analisi di un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio GISSI-AF ha mostrato che il rischio
di ricorrenza di fibrillazione atriale è predetto dai livelli circolanti di biomarcatori cardiaci
(peptidi natriuretici e troponina T) e dalla funzione dell'atrio sinistro valutata all'ecocardiografia
quando il paziente era in ritmo sinusale. La disponibilità di predittori di fibrillazione atriale
potrebbe aiutare nel trattamento precoce o additirittura preventivo di questa aritmia, che
raggiunge incidenze intorno al 5-6% nella popolazione di soggetti superiori a 70 anni e che
aumenta di circa 10 volte il rischio di ictus.
Una recente analisi condotta sui 7000 pazienti con insufficienza cardiaca cronica, arruolati nello
studio GISSI-HF, ha dimostrato che una diminuzione involontaria di peso in 3-6 mesi di almeno
2 kg costituisce un fattore di rischio rilevante, indipendente da tutti gli altri fattori. Sono in
corso studi per meglio comprendere i meccanismi di questa perdita di peso e per valutare la
possibilità di modularla.
Sono in corso sperimentazioni sugli effetti cardio e neuroprotettivi del gas nobile argon,
somministrato dopo arresto cardiaco. Risultati di esperimenti preliminari condotti sul maiale
suggeriscono che la ventilazione con argon 70% e ossigeno a partire dall'inizio delle manovre
rianimatorie migliora il recupero delle funzioni neurologiche e riduce i danni istologici a livello
cerebrale e cardiaco.
Il C4D Genetic Consortium, di cui il Consorzio PROCARDIS fa parte, ha dimostrato, insieme
ad un altro importante gruppo europeo, l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo
della malattia coronarica e che la stessa è causata dal concorso di molti geni. Sono state
identificate complessivamente 17 nuove varianti genetiche associate ad un aumento del rischio
di infarto, che non si sapevano coinvolte nello sviluppo della malattia coronarica.
Un grande studio internazionale focalizzato sulla ricerca delle cause genetiche dell’ictus
cerebrale ischemic, promosso dall’International Stroke Genetics Consortium e dal Wellcome
Trust Case Control Consortium 2, ha analizzato un’enorme massa di dati genetici di circa
50.000 persone di origine europea, delle quali circa 10.000 affetti da ictus ischemico. Lo
studio, che ha ricevuto un contributo importante dal gruppo Malattie Cerebrovascolari
dell’Istituto Neurologico Besta e dallo studio Procardis del Mario Negri, ha permesso di
identificare un nuovo polimorfismo del gene HDAC9 sul cromosoma 7p21 associato all’ictus
cerebrale ischemico, in particolare in quei soggetti che sviluppano infarti cerebrali dovuti alla
stenosi o all’occlusione delle grosse arterie del collo e della testa (arterie carotidi, arterie
vertebrali, arteria basilare).
Sono stati pubblicati i risultati del trial Rischio&Prevenzione (N Engl J Med 2013; 368: 18001808) che aveva lo scopo di verificare se l’assunzione giornaliera di un grammo di acidi grassi
polinsaturi (Omega-3) potesse prevenire, come già documentato nei pazienti con infarto del
miocardio, le principali complicanze in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare. Lo
studio, condotto su più di 12.000 pazienti, con una età media di 64 anni, di cui il 39% donne,
seguiti per 5 anni, ha evidenziato che un trattamento farmacologico con Omega-3 non comporta
RAPPORTO ATTIVITA’
181
2013
IRFMN
vantaggi specifici in termini di riduzione di mortalità ed ospedalizzazione per motivi
cardiovascolari, se aggiunta ad una buona assistenza medica così come è disponibile nella
pratica degli 860 medici di medicina generale distribuiti in tutta Italia che hanno partecipato allo
studio.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
AMD (Associazione Medici Diabetologi) - Lombardia
ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri)
AREU - Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia
Azienda Ospedaliera CTO/Maria Adelaide, Torino
Centro Cardiologico Monzino IRCCS, Milano
Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi, Fondazione Ca' Granda - Ospedale
Maggiore Policlinico, Milano
CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale)
CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale)
Dipartimento Cardio-Vascolare ed Endocrino-Metabolico, Ospedale Casa Sollievo della
Sofferenza IRCCS, San Giovanni Rotondo (FG)
Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis” - Struttura Complessa di Cardiologia 2 Insufficienza Cardiaca e Trapianto, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda,
Milano
Dipartimento di Cardiologia e UTIC, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano (MI)
Dipartimento di Immunologia, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano (MI)
Ematologia, Ospedale Sant’Anna, Torino
Fondazione Don Gnocchi IRCCS, Milano
Fondazione Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Fondazione per il Tuo Cuore - Heart Care Foundation - ONLUS, Firenze
Fondazione Sestini, Bergamo
Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI)
IEO - Istituto Europeo di Oncologia, Milano
IFOM-FIRC, Milano
ISMETT Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo
Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli,
Regina Elena, Milano
Istituto di Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Gerardo, Monza (MI)
Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni, Cremona
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna
IRCCS Fondazione Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano
PoliMi Politecnico, Milano
Regione Emilia Romagna
Regione Lombardia
Regione Lazio, Dipartimento di Epidemiologia
Servizio Farmaceutico, USSL 20, Verona
SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare)
Unità Operativa di Anatomia e Istologia Patologica, Ospedale Luigi Sacco, Milano
Unità Operativa Semplice di Neuroanestesia e Neurorianimazione, Dipartimento di Medicina
Perioperatoria e Terapie Intensive, Ospedale San Gerardo, Monza (MI)
Unità Operativa Piede Diabetico, IRCCS Multimedica, Sesto San Giovanni (MI)
RAPPORTO ATTIVITA’
182
2013
IRFMN
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Interna
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Università degli Studi di Milano, Polo Veterinario di Lodi (MI)
Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze
Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Scienze della Salute, Centro di
Biostatistica per l’Epidemiologia Clinica
Università degli Studi di Catania, Dipartimento di Anestesia e Terapia Intensiva
Università degli Studi di Catania, Dipartimento di Scienze del Farmaco, Sezione di Biochimica
Università degli Studi di Palermo, Scuola di Specializzazione in Anestesia e Rinimazione
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche
Università degli Studi di Verona, Dipartimento di Sanità Pubblica
Università degli Studi di Verona, Istituto di Anatomia Umana
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador
Cochrane Collaboration, Oxford, UK
Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda
CNIC Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid , Spagna
CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford,
UK
Department of Cardiology, Italian Hospital of Buenos Aires, Argentina
Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA
DSAN SUPSI (Scuola Universitaria Professioni Sanitarie), Lugano, Svizzera
ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America)
ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network)
Helsingborg Hospital, Sweden
Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux Louis Mathieu, Vandoeuvre-les-Nancy, Francia
Institute of Clinical Medicine, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norvegia
Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia
Laerdal Foundation for Acute Medicine, Stavanger, Norway
Mayo Clinic, Cardiorenal Research Lab, Rochester, MN, USA
PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada
The Third Military University, Chong Qing, China
University of Cambridge, UK
University of Aachen, Germany
University of Helsinki, Central Hospital, Finland
University of Manchester, Medicine/Cardiology Manchester Royal Infirmary, UK
University of Minnesota, Minneapolis, USA
University Medical Center, Groningen, Olanda
Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK
WONCA (World Organization of Family Doctors)
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Oncology Nursing, International
Journal of Practice Development (Paola Di Giulio)
Current Controlled Trials, Global Heart (Maria Grazia Franzosi)
RAPPORTO ATTIVITA’
183
2013
IRFMN
Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini)
Disease Markers (Serge Masson)
Open Access Critical Care, Resuscitation, The Scientific World Journal (Giuseppe Ristagno)
European Heart Journal, International Journal of Health Services, Journal of Cardiovascular
Medicine (Gianni Tognoni)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Heart Journal, American Journal of Cardiology, American Journal of Medicine,
Annali di Igiene, Archives of Medical Research, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular
Biology, Biomarkers in Medicine, BMC Cardiovascular Disorders, Canadian Medical
Association Journal, Cardiology, Cardiovascular Drugs and Therapy, Cardiovascular Research,
Circulation, Clinical Biochemistry, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Critical Care
Medicine, Diabetes Research and Clinical Practice, European Heart Journal, European Journal
of Cardiovascular Nursing, European Journal of Heart Failure, European Journal of Oncology
Nursing, Expert Review Molecular Diagnostics, Free Radical Biology & Medicine, Health and
Quality of Life, Heart, Heart Vessels, International Journal of Cardiology, International Journal
Diabetes in Developing Countries, ISRN Nursing (International Scholarly Research Network),
International Journal of Obesity, Intensive Care Medicine, JACC, JACC-HF, JAMA, Journal of
Cardiac Failure, Journal of Clinical Laboratory Analysis, Journal of Cardiovascular Medicine,
Journal of Critical Care, Journal of Internal Medicine, Lancet, Life Sciences, Metabolism,
Nursing Research, PLoS Medicine, PharmacoEconomics, Pharmacological Research,
Postgraduate Medical Journal, Recent Patents in Endocrinology Metabolism Immune Drug
Discovery, Redox Report, Resuscitation, Trials
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico della Provincia di Trento
Comitato Scientifico IRC - Italian Resuscitation Council, Bologna
Gruppo di Studio SIAARTI - Società Italiana Anestesia Analgesia Rianimazione Terapia
Intensiva
Working Group Basic Life Support, European Resuscitation Council
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Investigator's Meeting - Incontro finale Ricercatori ALBIOS - ALBumin Italian Outcome Sepsis
study
28/03/13, Aula Guasti, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio REGIA - Rischio
Emorragico GInocchio e Anca
Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti
sottoposti ad interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca
08/05/13, Aula E, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio ICOS-ONE
(International CardioOncology Society-ONE Trial)
14/05/13, Aula Poster, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
184
2013
IRFMN
Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio CYCLE (Ciclosporina
A nell’infarto miocardico acuto riperfuso)
30/05/13, Sala Giacomo Binda - Fortezza da Basso, Firenze
Investigator's Meeting - Riunione di avvio dello Studio FALCO (Sorveglianza dei pazienti con
Fibrillazione Atriale in Lombardia trattati con AntiCoagulanti Orali)
03/12/13, Aula E, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Master di I° Livello in Ricerca Clinica dell’Università degli Studi di Milano, Facoltà di
Medicina e Chirurgia (Anno Accademico 2013-2014)
05/11/13 Introduzione al corso
La ricerca clinica oggi: profit e no-profit
Corso di introduzione alla statistica medica
06/11/13 Elementi di statistica descrittiva
Il disegno dello studio in epidemiologia
07/11/13 Inferenza statistica 1: Stima e intervalli di confidenza
Esercitazioni di Inferenza Statistica - 1
11/11/13 Il disegno degli studi clinici
Metodi statistici per l’analisi dell’outcome. Le principali misure di rischio
13/11/13 Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici - 1
Esercitazioni di Inferenza Statistica - 2
14/11/13 Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici - 2
18/11/13 La dimensione del campione negli studi clinici
Dagli studi primari alla sintesi delle evidenze: revisioni sistematiche e metanalisi
19/11/13 Revisioni sistematiche e metanalisi
Sistemi free per la gestione delle referenze
Gestione della ricerca clinica in un IRCCS
20/11/13 Reazioni avverse e farmacovigilanza
Uso clinico dei biomarker in oncologia
21/11/13 Gestione della complessità clinico-terapeutica del paziente anziano ospedalizzato
Le interazioni tra farmaci
Monitoraggio delle sperimentazioni cliniche in medicina generale
Monitoraggio negli studi no-profit
25/11/13 Trial di non-inferiorità
Ricerca clinica nel campo dell’epilessia. Ricerca clinica nell’ictus
26/11/13 La ricerca bibliografica oggi
Internet e le nuove tecnologie per l'aggiornamento medico-scientifico
Ricerca Traslazionale
Outcome Research
27/11/13 Dalla preclinica alla clinica: sviluppo di nuovi farmaci cardiovascolari
Il monitoraggio dei Clinical Trial in Ricerca Cardiovascolare
28/11/13 Gestione della ricerca clinica in Azienda
La farmacovigilanza degli studi no profit: nuove direttive e prospettive future
02/12/13 Problemi aperti nella scoperta e nello sviluppo di farmaci
Ricerca in medicina generale
Monitoraggio degli studi clinici profit & report delle reazioni avverse
03/12/13 Il “discorso etico”: dalla linearità dei buoni principi alla provocazione del reale
05/12/13 Test diagnostici e Teorema di Bayes
Inferenza statistica 2: Test statistici
06/12/13 Analisi della sopravvivenza
Esercitazione
RAPPORTO ATTIVITA’
185
2013
IRFMN
IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Unità di Terapia Intensiva Cardiologica - Clinica Cardiologica, Dipartimento di Scienze
Cardiologiche, Toraciche e Vascolari dell’Università di Padova. I° Congresso Nazionale di
ipotermia terapeutica in cardiologia. Una nuova era nelle cure post-arresto cardiaco. 01/02/13,
Crowne Plaza Hotel, Padova, Italy
- Fisiopatologia della sindrome post arresto cardiaco
ESC European Society of Cardiology - ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacology
and Drug Therapy. Biomarkers for innovative medicine in heart failure - Biomarker and clinical
decision making in CV disease: focus on heart failure. Eighth Annual Meeting: Transatlantic
Heart Failure Biomarker Working Group. 20-21/04/13, Cannes, France
- Potential novel heart failure biomarkers
- Potential novel biomarkers of left ventricular hypertrophy in elderly people. The PREDICTOR
Study
SMART - Organizing and Scientific Committee. 24° SMART - Simposio Mostra Anestesia,
Rianimazione e Terapia Intensiva. Emergenza I. 08-10/05/13, MiCo-Milano Congressi Ala
Nord, Milano, Italy
- New circulating biomarkers predictive of outcome after resuscitation from cardiac arrest
Istituto Clinico Humanitas IRCCS. Seminar: Inflammation in cardiovascular diseases: the case
of heart failure and artrial fibrillation. 16/05/13, Rozzano MI, Italy
- Inflammation in cardiovascular diseases: the case of heart failure and artrial fibrillation
Università degli Studi di Palermo - Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato
Cardiovascolare. Aggiornamenti della Scuola in tema di: Sindrome post-arresto cardiaco,
Aritmologia interventistica, Supporti meccanici all’assistenza ventricolare, Risonanza
magnetica e diagnostica cardiologica, Ischemia miocardica (Sessione: La sindrome post-arresto
cardiaco). 17-18/05/13, Steri, Sala delle Capriate, Palermo, Italy
- Fisiopatologia della sindrome post arresto cardiaco
EFLM European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. EUROMEDLAB
2013, 20th IFCC-EFLM European Congress and 45th SIBioC Congress. 19-23/05/13, Milano,
Italy
- Presepsin (sCD14-ST) is an early predictors of outcome in patients with severe sepsis or septic
shock. Preliminary data from the ALBumin Italian Outcome Sepsis (ALBIOS) Study
AMD Associazione Medici Diabetologi. XIX Congresso Nazionale AMD. 29/05-01/06/13,
Marriott Park Hotel, Roma, Italy
- ANNO 2010: viaggio nella prescrizione farmacologica del diabetico anziano in Lombardia
ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - Fondazione per il tuo Cuore
ONLUS - Heart Care Foundation. 50 anni uniti nel cuore, 44° Congresso Nazionale di
Cardiologia ANMCO. 30/05-01/06/13, Fortezza da Basso, Firenze, Italy
- Il modello di score del rischio GISSI-HF nei pazienti con scompenso cardiaco
RAPPORTO ATTIVITA’
186
2013
IRFMN
European Atherosclerosis Society. 81st EAS Congress. Centro Congressi Cité Internationale,
02-05/06/13, Lyone, France
- Association of ADIPOQ gene variants and heart failure in an italian population
IRC Italian Resuscitation Council. Rispondere, Agire, Ricostruire. Scegliere la solidarietà.
Congresso Nazionale IRC, 07-09/06/13, Pieve di Cento (BO), Italy
- Compressori meccanici per RCP
- Debriefing dopo RCP: cosa, come, quali dati
- Campagna VIVA! Iniziative realizzate e in via di sviluppo
ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - Fondazione per il tuo Cuore
ONLUS - Heart Care Foundation. Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e
tecniche della ricerca clinica. Edizione 2012-2013 - Introduzione alla ricerca Clinica, 11/06/13,
Learning Centre ANMCO, Firenze, Italy
- Trial clinici. Laboratori centralizzati (core labs) per imaging e analisi di laboratorio.
Sottoprogetti
ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - Fondazione per il tuo Cuore
ONLUS - Heart Care Foundation. Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e
tecniche della ricerca clinica. Edizione 2012-2013 Modulo 5 - Storia naturale di un farmaco. Dal
laboratorio di ricerca alla pratica clinica, 26-28/06/13, Learning Centre ANMCO, Firenze, Italy
- Biomarkers in cardiologia
Roche Diagnostics International Ltd. ProCardio Symposium, 9th International Symposium. The
value of biomarkers in cardiovascular disease. 29-30/08/2013, Amsterdam, The Netherlands
- Monitoring risk in chronic heart failure: the GISSI and Val-HeFT study
European Society of Cardiology. ESC Congress 2013. 31/08-04/09/13, Amsterdam, The
Netherlands
- The fibroblast growth factor-23/vitamin D axis, left ventricular mass and mortality in elderly
people
- Reduction in body weight is an independent risk factor for mortality in chronic heart failure.
Insights from GISSI-HF and Val-HeFT trial
German Sepsis Society. 6th International Congress. Sepsis and multiorgan dysfunction of
cardiology. 04-06/09/13, Weimar, Germany
- Comparison of presepsin (sCD 14-ST) and procalcitonin for early prediction of outcome in
severe septic shock. Preliminary findings from the Albumin Italian Outcome Sepsis (ALBIOS)
study
Heart Failure Society. 17th Annual Scientific Meeting. 22-25/09/13, The Peabody Orlando
Hotel, Orlando, Florida, USA
- The ANP genetic variant rs5068 is associated with higher circulating concentrations of
natriuretic peptides in patients with chronic heart failure
ESICM European Society of Intensive Care Medicine. Lives 2013, 26th Annual Congress
(President’s Session - Improving patient outcomes across the globe: insights from the latest
randomized studies). 05-09/10/13, Paris, France
- Amplitude spectrum area to predict defibrillation outcome and survival during pre-hospital
cardiopulmonary resuscitation in 1617 cardiac arrest patients in Lombardia, Italy
RAPPORTO ATTIVITA’
187
2013
IRFMN
Maastricht University - Faculty of Health Medicine and Life Science - Department of
Cardiology. Grand Rounds Lecture at the azM. 11/10/13, Maastricht Universitair Medical
Center, The Netherlands
- Inflammation, consequence or cause? The case of heart failure and artrial fibrillation
European Resuscitation Council - Polish Resuscitation Council Resuscitation. Scientific
Symposyum of the ERC on Outcomes (Session: Monitoring the efficiency of resuscitation). 2526/10/13, Krakow, Poland
- Ventricular fibrillation analyses to guide CPR intervention and predict success of
defibrillation”
GiViTI (Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva). 22° GiViTI
Meeting - CREACTIVE Kickoff Meeting. 13-15/11/13, Centro Congressi, Pesaro, Italy
- Imaging e biomarker nello studio CREACTIVE
SITI - Società Italiana di Terapia Intensiva. 26° Congresso Nazionale SITI (Sessione: Nuove
Tecnologie). 14-16/11/13, Firenze, Italy
- Novità nel campo della defibrillazione
American Heart Association - American Stroke Association. Annual Meeting ReSS.
Resuscitation Science Symposium (Session: Best of the best oral abstract presentations). 1617/11/13, Dallas, Texas, USA
- Activation of the kynurenine pathway in patients resuscitated from ventricular fibrillation outof-hospital cardiac arrest
American Heart Association. AHA Annual Meeting. Scientific Session 2013 (Session: Cardiac
arrest and resuscitation: mechanisms and laboratory studies and Session: Novel strategies to
improve outcome from cardiac arrest). 16-20/11/13, Dallas, Texas, USA.
- Post-resuscitation treatment with argon improves neurological outcome in a porcine model of
myocardial infarction and cardiac arrest
- Ventricular fibrillation waveform analysis to better guide resuscitation interventions
Boheringer Ingelheim. GLORIA-AF Global Registry on Long-Term Oral Antithombotic
Treatment in Patients with Atrial Fibrillation. Investigators’ Meeting. 09/12/13, Boheringer
Ingelheim, Milano, Italy.
- Presentazione del protocollo dello studio GLORIA-AF
Azienda Ospedaliera di Padova - GEPA (Gestione Elettromedicali Prodotti per Analisi).
PreSEPSIn pathfast. Utilizzo di presepsin (sCD14-ST) quale marcatore di sepsi. 18/12/13, Aula
Didattica, Istituto di Anestesia e Rianimazione, Padova, Italy
- Risultati trial ALBIOS: 100 Terapie Intensive in Italia
- La presepsina in pazienti con sepsi severa e shock settico: risultati dello studio ALBIOS. Una
banca biologica rappresentativa
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’
Granda Milano, Azienda Ospedaliera San Gerardo Monza, Bluegreen Biotech Srl,
Boehringer Ingelheim Italia Spa, Chiesi Farmaceutici, Centro Nacional de
Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) Madrid, Comunità Europea, Consorzio Mario
RAPPORTO ATTIVITA’
188
2013
IRFMN
Negri Sud Santa Maria Imbaro, Elior Ristorazione SpA, Fondazione Banca Popolare di
Bergamo Onlus, Fondazione San Raffaele del Monte Tabor Milano, Fondazione
Humanitas per la Ricerca Rozzano, Fondazione per il Tuo Cuore - Heart Care
Foundation Onlus Firenze, Fondazione Livia Tonolli Pallanza, Fondazione Sestini
Bergamo, Fondazione Veronesi, Health Diagnostic Laboratory, Inc., USA, Helsinki
University - Central Hospital, Helsingborg Hospital, Institute of Clinical Medicine Akershus University Hospital - Lørenskog, Istituto Europeo di Oncologia IRCCS
Milano, Laerdal Foundation for Acute Medicine Stavanger, Ministero della Salute,
Mitsubishi Chemical Europe, Novartis Pharma SpA, Perfetti Van Melle SpA, Prima
Vera SpA, Population Health Research Institute-Mc Master University, Regione
Lombardia, ROCHE Diagnostics, Sigma Tau SpA, SPA Società Prodotti Antibiotici
SpA, Università degli Studi di Milano, Università degli Studi Milano Bicocca,
University of Manchester, UK
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2013)
Aleksova A, Masson S, Maggioni AP, Lucci D, Fabbri G, Beretta L, Mos L, Paino AM, Nicolosi GL, Marchioli R,
Tognoni G, Tavazzi L, Sinagra G, Latini R, on behalf of the GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) Investigators
n-3 polyunsaturated fatty acids and atrial fibrillation in patients with chronic heart failure: the GISSI-HF trial
Eur J Heart Fail 2013; 15: 1289-1295
Amigoni M, Bellani G, Zambelli V, Scanziani M, Farina F, Fagnani L, Latini R, Fumagalli R, Pesenti A
Unilateral acid aspiration augments the effects of ventilator lung injury in the contralateral lung
Anesthesiology 2013; 119: 642-651
Askevold ET, Aukrust P, Nymo SH , Lunde I G, Kaasbøll OJ, Aakhus S, Florholmen G, Ohm I K, Strand ME,
Attramadal H, Fiane A, Dahl CP, Finsen AV, Vinge LE, Christensen G, Yndestad A, Gullestad L, Latini R, Masson
S, Tavazzi L, GISSI-HF Investigators, Ueland T
The cardiokine secreted Frizzled-related protein 3, a modulator of Wnt signalling, in clinical and experimental heart
failure
J Intern Med 2013; E-pub
Aspromonte N, Di Fusco SA, Latini R, Cruz DN, Masson S, Tubaro M, Palazzuoli A
Natriuretic peptides in acute chest pain and acute coronary syndrome: from pathophysiology to clinical and
prognostic applications
Coron Artery Dis 2013; 24: 33-39
Barlera S, Tavazzi L, Franzosi MG, Marchioli R, Raimondi E, Masson S, Urso R, Lucci D, Nicolosi GL, Maggioni
AP, Tognoni G, on behalf of the GISSI-HF Investigators
Predictors of mortality in 6975 patients with chronic heart failure in the Gruppo Italiano per lo Studio della
Streptochinasi nell'Infarto Miocardico-Heart Failure Trial. Proposal for a Nomogram
Circ Heart Fail 2013; 6: 31-39
Basso M, Pozzi S, Tortarolo M, Fiordaliso F, Bisighini C, Pasetto L, Spaltro G, Lidonnici D, Gensano F, Battaglia E,
Bendotti C, Bonetto V
Mutant copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway alterations and exosome release
in astrocytes: implications for disease spreading and motor neuron pathology in amyotrophic lateral sclerosis
J Biol Chem 2013; 288: 15699-15711
Brunelli L, Ristagno G, Bagnati R, Fumagalli F, Latini R, Fanelli R, Pastorelli R
A combination of untargeted and targeted metabolomics approaches unveils changes in the kynurenine pathway
following cardiopulmonary resuscitation
Metabolomics 2013; 9: 839-852
Cerchiari EL, Grieco N, Pellis T, Ristagno G, Scapigliati A, Semeraro F
Social networks as a tool to promote the week of cardiac arrest awareness “Viva!” in Italy
RAPPORTO ATTIVITA’
189
2013
IRFMN
Resuscitation 2013; 84: e85-e86
Chen B, Yin C, Ristagno G, Quan W, Tan Q, Freeman G, Li Y
Retrospective evaluation of current-based impedance compensation defibrillation in out-of-hospital cardiac arrest
Resuscitation 2013; 84: 580-585
Cioffi G, Faggiano P, Lucci D, Maggioni AP, Manicardi V, Travaglini A, Girfoglio D, Masson S, Giorda CB,
Velussi M, Di Lenarda A, Verdecchia P, Comaschi M
Left ventricular dysfunction and outcome at two-year follow-up in patients with type 2 diabetes: The DYDA study
Diabetes Res Clin Pract 2013; 101: 236-242
Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom JW, Oldgren J, Reilly PA, Brueckmann M, Pogue J, Alings M,
Amerena JV, Avezum A, Baumgartner I, Budaj AJ, Chen JH, Dans AL, Darius H, Di Pasquale G, Ferreira J, Flaker
GC, Flather MD, Franzosi MG, Golitsyn SP, Halon DA, Heidbuchel H, Hohnloser SH, Huber K, Jansky P,
Kamensky G, Keltai M, Kim SS, Lau CP, Le Heuzey JY, Lewis BS, Liu L, Nanas J, Omar R, Pais P, Pedersen KE,
Piegas LS, Raev D, Smith PJ, Talajic M, Tan RS, Tanomsup S, Toivonen L, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Wang
SQ, Duffy CO, Themeles E, Yusuf S
The long term multi-center observational study of dabigatran treatment in patients with atrial fibrillation (RELYABLE) study
Circulation 2013; 128: 237-243
Damman K, Masson S, Hillege HL, Voors AA, van Veldhuisen DJ, Rossignol P, Proietti G, Barbuzzi S, Nicolosi GL,
Tavazzi L, Maggioni AP, Latini R
Tubular damage and worsening renal function in chronic heart failure
J Am Coll Cardiol HF 2013; 1: 417-424
Disertori M, Franzosi MG, Barlera S, Cosmi F, Quintarelli S, Favero C, Cappellini G, Fabbri G, Maggioni A P,
Staszewsky L, Moroni LA, Latini R, on behalf of the GISSI-AF Investigators
Thromboembolic event rate in paroxysmal and persistent atrial fibrillation: Data from the GISSI-AF trial
BMC Cardiovasc Disord 2013; 13: 28
Dokainish H, Rajaram M, Prabhakaran D, Afzal R, Orlandini A, Staszewsky L, Franzosi MG, Llanos J, Martinoli E,
Roy A, Yusuf S, Mehta S, Lonn E, Echocardiographic Substudy of the OASIS-6 Trial Investigators - Echo OASIS 6
Incremental value of left ventricular systolic and diastolic function to determine outcome in patients with acute STSegment elevation myocardial infarction: The Echocardiographic Substudy of the OASIS-6 Trial
Ecocardiography 2013, E-pub
Dubourg J , Messerer M, Karakitsos D, Rajajee V, Antonsen E, Javouhey E, Cammarata A, Cotton M, Daniel RT,
Denaro C, Douzinas E, Dubost C, Berhouma M, Kassai B, Rabilloud M, Gullo A, Hamlat A , Kouraklis G ,
Mannanici G, Marill K, Merceron S, Poularas J, Ristagno G, Noble V, Shah S, Kimberly H, Cammarata G, Moretti
R, Geeraerts T
Individual patient data systematic review and meta-analysis of optic nerve sheath diameter ultrasonography for
detecting raised intracranial pressure: protocol of the ONSD research group
Syst Rev 2013; 2: 62
Hohnloser SH, Shestakovska O, Eikelboom J, Franzosi MG, Tan RS, Zhu J, Yusuf S, Connolly SJ
The effects of apixaban on hospitalizations in patients with different types of atrial fibrillation: insights from the
AVERROES trial
Eur Heart J 2013; 34: 2752–2759
Kette F, Locatelli A, Bozzola M, Zoli A, Li Y, Salmoiraghi M, Ristagno G, Andreassi A
Electrical features of eighteen automated external defibrillators: A systematic evaluation
Resuscitation 2013; 84: 1596-1603
Latini R, Masson S
Significance of measurable cardiac troponin by high-sensitivity assays in patients with chronic stable heart failure
Coron Artery Dis 2013; 24: 716-719
Latini R, Staszewsky L, Sun J, Bethel MA, Disertori M, Haffner SM, Holman RR, Chang F, Giles TD, Maggioni AP,
Rutten GEHM, Standl E, Thomas L, Tognoni G, Califf RM, McMurray JJV
Incidence of atrial fibrillation in a population with impaired glucose tolerance: The contribution of glucose
metabolism and other risk factors. A post hoc analysis of the Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose
Tolerance Outcomes Research trial
RAPPORTO ATTIVITA’
190
2013
IRFMN
Am Heart J 2013; 166: 935-940.e1
La Rovere MT, Staszewsky L, Barlera S, Maestri R, Mezzani A, Midi P, Marchioli R, Maggioni AP, Tognoni G,
Tavazzi L, Latini R, on behalf of the GISSI-HF Investigators
n-3PUFA and holter derived autonomic variables in patients with heart failure: Data from the Gruppo Italiano per lo
Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSI-HF) Holter Substudy
Heart Rhythm 2013; 10: 226-232
Lesogor A, Cohn JN, Latini R, Tognoni G, Krum H, Massie B, Zalewski A, Kandra A, Hua TA, Gimpelewicz C
Interaction between baseline and early worsening of renal function and efficacy of renin-angiotensin-aldosterone
system blockade in patients with heart failure: insights from the Val-HeFT study
Eur J Heart Fail 2013; 15: 1236-1244
Levantesi G, Marfisi RM, Franzosi MG, Maggioni AP, Nicolosi GL, Schweiger C, Silletta MG, Tavazzi L, Tognoni
G, Marchioli R
Uric acid: A cardiovascular risk factor in patients with recent myocardial infarction
Int J Cardiol 2013; 167: 262-269
Levantesi G, Marfisi RM, Mozaffarian D, Franzosi MG, Maggioni AP, Nicolosi GL, Schweiger C, Silletta MG,
Tavazzi L, Tognoni G, Marchioli R
Wine consumption and risk of cardiovascular events after myocardial infarction: Results from the GISSI-Prevenzione
trial
Int J Cardiol 2013; 163: 282-287
Marijon E, Le Heuzey J-Y, Connolly SJ, Yang S, Pogue J, Brueckmann M, Eikelboom J, Themeles E, Ezekowitz M,
Wallentin L, Yusuf S, RE-LY Investigators
Causes of death and influencing factors in patients with atrial fibrillation. A competing-risk analysis from the
Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy Study
Circulation 2013; 128: 2193-2201
Masson S, Latini R, Cioffi G, Urso R, Vago T, Lucci D, Mureddu GF, Tarantini L, Faggiano P, Girfoglio D, Velussi
M, Maggioni AP, Giorda CB, Comaschi M, DYDA Investigators
Cardiovascular biomarkers, cardiac dysfunction, and outcomes in patients with type 2 diabetes: A prospective,
multicenter study
Diabetes Care 2013; 36: e137-e138
Masson S, Latini R, Mureddu GF, Agabiti N, Miceli M, Cesaroni G, Forastiere F, Wienhues-Thelen U-H, Block D,
Zaugg C, Vago T, Boccanelli R, on behalf of the Investigators of the PREDICTOR study
High-sensitivity cardiac troponin T for detection of subtle abnormalities of cardiac phenotype in a general population
of elderly individuals
J Inter Med 2013; 273: 306-317
Masson S, Marchioli R, Mozaffarian D, Bernasconi R, Milani V, Dragani L, Tacconi MT, Marfisi RM, Borgese L,
Cirrincione V, Febo O, Nicolis E, Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, Latini R, on behalf of the GISSI-HF
Investigators
Plasma n-3 polyunsaturated fatty acids in chronic heart failure in the GISSI-Heart Failure Trial: Relation with fish
intake, circulating biomarkers, and mortality
Am Heart J 2013; 165: 208-215.e4
Monesi L, Tettamanti M, Cortesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Riva E, Fortino I,
Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Trevisan R, Roncaglioni M C
Elevated risk of death and major cardiovascular events in subjects with newly diagnosed diabetes: Findings from an
administrative database.
Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013 E-pub
Mozaffarian D, Wu JHY, de Oliveira Otto MC , Sandesara CM, Metcalf RG, Latini R, Libby P, Lombardi F, O'Gara
PT, Page RL, Silletta MG, Tavazzi L, Marchioli R
Fish oil and post-operative atrial fibrillation. A meta-analysis of randomized controlled trials
J Am Coll Cardiol 2013; 61: 2194-2196
Mureddu GF, Tarantini L, Agabiti N, Faggiano P, Masson S, Latini R, Cesaroni G, Miceli M, Forastiere F, Scardovi
AB, Uguccioni M, Boccanelli A
RAPPORTO ATTIVITA’
191
2013
IRFMN
Evaluation of different strategies for identifying asymptomatic left ventricular dysfunction and pre-clinical (stage B)
heart failure in the elderly. Results from "PREDICTOR", a population based-study in central Italy
Eur J Heart Fail 2013; 15: 1102-1112
Nobili A, Pasina L. Latini R
Beta-adrenoceptor antagonists and antianginal drugs Chapter 18
In: Aronson JK, Side Effects of Drugs. Annual 35
Elsevier, Amsterdam 2013, In press
Ohmann C, Canham S, Cornu C, Dreß J, Gueyffier F, Kuchinke W, Nicolis EB, Wittenberg M
Revising the ECRIN standard requirements for information technology and data management in clinical trials
Trials 2013; 14: 97
Olivieri F, Antonicelli R, Recchioni R, Mariotti S , Marcheselli F, Lisa R, Spazzafumo L, Galeazzi R, Caraceni D,
Testa R, Latini R, Procopio AD
Telomere/telomerase system impairment in circulating angiogenic cells of geriatric patients with heart failure
Int J Cardiol 2013; 164: 99-105
Palazzuoli A, Masson S, Ronco C, Maisel M
Clinical relevance of biomarkers in heart failure and cardiorenal syndrome: the role of natriuretic peptides and
troponin
Heart Fail Rev 2013; Epub
Papa S, Rossi F, Ferrari R, Mariani A, De Paola M, Caron I, Fiordaliso F, Bisighini C, Sammali E, Colombo C,
Gobbi M, Canovi M, Lucchetti J, Peviani M, Morbidelli M, Forloni G, Perale G, Moscatelli D, Veglianese P
Selective nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophage in spinal cord injury
ACS Nano 2013; 7: 9881-9895
Protti A, Andreis DT, Monti M, Santini A, Sparacino CC, Langer T, Votta E, Gatti S, Lombardi L, Leopardi O,
Masson S, Cressoni M, Gattinoni L
Lung stress and strain during mechanical ventilation: any difference between statics and dynamics?
Crit Care Med 2013; 41: 1046-1055
Raimondi MT, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed SAA, Quaglini V, Araneo L, Galvéz BG, Lupi M, Latini
R, Remuzzi A
An opto-structural method to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on substrates of controlled
stiffness in vitro
J Appl Biomater Funct Mater 2013; 11: 143-150
Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V.
Longoni P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R
n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors
N Engl J Med 2013; 368: 1800-1808
Ristagno G, Fries M, Brunelli L, Fumagalli F, Bagnati R, Russo I, Staszewsky L, Masson S, Li Volti G, Zappalà A,
Derwall M, Brücken A, Pastorelli G, Latini R
Early kynurenine pathway activation following cardiac arrest in rats, pigs, and humans
Resuscitation 2013; 84: 1604-1610
Ristagno G, Gullo A, Lumb P
The First Weil Conference: A conference on cardiac arrest, shock, and trauma to address the state of the art and the
goals of resuscitation science
J Crit Care 2013; 28: 113-115
Ristagno G, Li Y, Fumagalli F, Finzi A, Quan W
Amplitude spectrum area to guide resuscitation - A retrospective analysis during out-of-hospital cardiopulmonary
resuscitation in 609 patients with ventricular fibrillation cardiac arrest
Resuscitation 2013; 84: 1697-1703
Ristagno G, Yu T, Quan W, Freeman G, Li Y
Current is better than energy as predictor of success for biphasic defibrillatory shocks in a porcine model of
ventricular fibrillation
Resuscitation 2013; 84: 678-683
RAPPORTO ATTIVITA’
192
2013
IRFMN
Roncaglioni MC, Tombesi M, Silletta MG
n–3 fatty acids in patients with cardiac risk factors
N Engl J Med 2013; 369: 781-782
Sabater-Lleal M, Huang J, Chasman D, Naitza S, Dehghan A, Johnson AD, Teumer A, Reiner AP, Folkersen L, Basu
S, Rudnicka AR, Trompet S, Mälarstig A, Baumert J, Bis JC, Guo X, Hottenga JJ, Shin SY, Lopez LM, Lahti J,
Tanaka T, Yanek LR, Oudot-Mellakh T, Wilson JF, Navarro P, Huffman JE, Zemunik T, Redline S, Mehra R,
Pulanic D, Rudan I, Wright AF, Kolcic I, Polasek O, Wild SH, Campbell H, Curb JD, Wallace R, Liu S, Eaton CB,
Becker DM, Becker LC, Bandinelli S, Räikkönen K, Widen E, Palotie A, Fornage M, Green D, Gross M, Davies G,
Harris SE, Liewald DC, Starr JM, Williams FMK, Grant PJ, Spector TD, Strawbridge RJ, Silveira A, Sennblad B,
Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Franco OH, Hofman A, van Dongen J, Willemsen G, Boomsma DI, Yao J, Swords
Jenny N, Haritunians T, McKnight B, Lumley T, Taylor KD, Rotter JI, Psaty BM, Peters A, Gieger C, Illig T,
Grotevendt A, Homuth G, Völzke H, Kocher T, Goel A, Franzosi MG, Seedorf U, Clarke R, Steri M, Tarasov KV,
Sanna S, Schlessinger D, Stott DJ, Sattar N, Buckley BM, Rumley A, Lowe GD, McArdle WL, Chen MH, Tofler
GH, Song J, Boerwinkle E, Folsom AR, Rose LM, Franco-Cereceda A, Teichert M, Ikram MA, Mosley TH, Bevan
S, Dichgans M, Rothwell PM, Sudlow CL, Hopewell JC, Chambers JC, Saleheen D, Kooner JS, Danesh J, Nelson
CP, Erdmann J, Reilly MP, Kathiresan S, Schunkert H, Morange PE, Ferrucci L, Eriksson JG, Jacobs D, Deary IJ,
Soranzo N, Witteman JCM, de Geus EJC, Tracy RP, Hayward C, Koenig W, Cucca F, Jukema JW, Eriksson P,
Seshadri S, Markus HS, Watkins H, Samani NJ; VTE Consortium; STROKE Consortium; Wellcome Trust Case
Control Consortium 2 (WTCCC2); C4D Consortium; CARDIoGRAM Consortium, Wallaschofski H, Smith NL,
Tregouet D, Ridker PM, Tang W, Strachan DP, Hamsten A, O'Donnell CJ.
Multiethnic meta-analysis of Genome-Wide Association studies in > 100000 subjects identifies 23 fibrinogenassociated loci but no strong evidence of a causal association between circulating fibrinogen and cardiovascular
disease
Circulation 2013; 128: 1310-1324
Santonocito C, Ristagno G, Gullo A, Weil MH
Do-not-resuscitate order: a view throughout the world
J Crit Care 2013; 28: 14-21
Scapigliati A, Ristagno G, Cavaliere F
The best timing for defibrillation in shockable cardiac arrest
Minerva Anestesiol 2013; 79: 92-101
Sciorati C, Staszewsky L, Zambelli V, Russo I, Salio M, Novelli D, Di Grigoli G, Moresco RM, Clementi E, Latini R
Ibuprofen plus isosorbide dinitrate treatment in the mdx mice ameliorates dystrophic heart structure
Pharmacol Res 2013; 73: 35-43
Staszewsky L, Latini R
What is the atrium trying to tell us?
Eur Heart J 2013; 34: 255-257
Talan MI, Latini R
Myocardial infarction: cardioprotection by erythropoietin. Chapter 17
In: Ghezzi P, Cerami A (eds) Tissue-Protective Cytokines: Methods and Protocols.
Methods Mol Biol 2013; 982: 265-302
Trudu M, Janas S, Lanzani C, Debaix H, Schaeffer C, Ikehata M, Citterio L, Demaretz S, Trevisani F, Ristagno G,
Glaudemans B, Laghmani K, Dell'Antonio G, Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension (SKIPOGH) team ,
Loffing J, Rastaldi MP, Manunta P, Devuyst O, Rampoldi L
Common noncoding UMOD gene variants induce salt-sensitive hypertension and kidney damage by increasing
uromodulin expression
Nat Med 2013; 19: 1655-1660
Ueland T, Nymo SH , Latini R, McMurray JJV, Kjekshus J, Yndestad A, Fucili A, Grosu A, Masson S, Maggioni
AP, Gullestad L, Aukrust P, on behalf of the Investigators of the Controlled Rosuvastatin Multinational Study in
Heart Failure (CORONA), GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trials
CCL21 is associated with fatal outcomes in chronic heart failure: data from CORONA and GISSI-HF trials
Eur J Heart Fail 2013, 15: 747-755
Wu JHY, Marchioli R, Silletta MG, Macchia A, Song X, Siscovick DS, Harris WS, Masson S, Latini R, Albert C,
Brown NJ, Lamarra M, Favaloro RR, Mozaffarian D
RAPPORTO ATTIVITA’
193
2013
IRFMN
Plasma phospholipid omega-3 fatty acids and incidence of postoperative atrial fibrillation in the OPERA Trial
J Am Heart Assoc 2013; 2: e000397
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Studio pilota prospettico sulla presenza di microangiopatia nel piede
diabetico ulcerato
La microangiopatia è considerata una possibile componente delle alterazioni che avvengono nel
piede diabetico, tuttavia l’esatto ruolo che le alterazioni microvascolari svolgono nella
eziopatogenesi dell’ulcera nel piede diabetico e nella determinazione della sua gravità sono
pressochè totalmente ignote. Rimangono comunque numerosi quesiti irrisolti riguardo la
presenza di questa complicanza sia nei pazienti neuropatici che in quelli arteriopatici. Lo studio
si propone quindi di valutare la presenza di microangiopatia determinata come aumento dello
spessore della membrana basale capillare e diminuzione dell’area del lume dei capillari
determinati in microscopia elettronica a livello del piede in pazienti diabetici di tipo 2
neuropatici o neuroischemici con ulcera del piede rispetto ai soggetti sani. Si procede inoltre a
valutare la correlazione della presenza di capillari e di formazioni trombotiche con i parametri di
ischemia (TcPO2, ankle-brachial index, pressione alla caviglia) e sul rischio di diastasi e la
correlazione tra presenza di infiltrati infiammatori con i parametri usuali di infezione: globuli
bianchi, VES, proteina C reattiva, numero e tipo di germi al tampone. Attualmente sono stati
arruolati tutti i pazienti arteriopatici e oltre metà di quelli neuropatici previsti dal protocollo
dello studio.
Studi preclinici e clinici sull’arresto cardiaco e la rianimazione
cardiopolmonare
Ogni anno più di 350.000 persone negli Stati Uniti e 700.000 in Europa sono vittime di arresto
cardiaco. Tra coloro che sono rianimati con successo, più del 60% muore in terapia intensiva
entro le 72 ore a causa di un grave scompenso cardiaco o dell’insorgenza di aritmie maligne e
ricorrenza di fibrillazione ventricolare.
L’arresto cardiaco rappresenta una condizione di ischemia e riperfusione globale che coinvolge
tutti gli organi. A tal riguardo, presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
sono in corso studi preclinici su un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare
(RCP) nel ratto e nel maiale (in collaborazione con l’Università di Milano) con lo scopo di
valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo conseguenti la rianimazione, nell’animale
sano e/o con patologia dismetabolica (es. obesità e diabete), e valutare, inoltre, il successo delle
manovre di RCP e la sopravvivenza dopo interventi terapeutici nuovi (es. ipecapnia, ranolazina,
ventilazione con argon). Si stanno eseguendo studi sperimentali e clinici sul metabolismo del
triptofano, ed in particolare sulla via metabolica delle kinurenine, per comprendere la sua
relazione e coinvolgimento nel danno post-rianimazione e nell’esito.
E’ ormai ben noto che la severità della disfunzione miocardica post rianimazione è anche legata
all’entità dell’energia erogata con la defibrillazione e di conseguenza, la possibilità di predire il
successo di una defibrillazione potrebbe ridurre gli effetti avversi di defibrillazioni ripetitive e
non necessarie. In ambito clinico la ricerca è quindi diretta all’individuazione e valutazione di
nuove applicazioni tecnologiche che siano in grado di fornire informazioni essenziali ai
soccorritori riguardanti la durata dell’arresto cardiaco non trattato e la priorità dell’intervento
rianimatorio da intraprendere (compressioni toraciche o defibrillazione). A tal fine si stanno
valutando e analizzando parametri predittori del successo della rianimazione derivati dall’analisi
RAPPORTO ATTIVITA’
194
2013
IRFMN
dell’onda di fibrillazione ventricolare (in collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza
e l’Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia).
Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Study
L’obiettivo primario dello studio è di verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con
l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo
fisiologico (≥ 30 g/l) migliori la sopravvivenza di pazienti affetti da sepsi severa o shock settico,
rispetto a rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Lo studio multicentrico coinvolge più
di 150 reparti di terapia intensiva sul territorio nazionale. E’ coordinato dall’Istituto di
Anestesiologia e Rianimazione, dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e dal Consorzio
Mario Negri Sud e finanziato da AIFA. Un gruppo di 50 Centri partecipa al sottoprogetto
“biomarkers” coordinato dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare dell’Istituto
Mario Negri, con l’obiettivo di arruolare circa 800 pazienti. Sono raccolti campioni ematici
ottenuti sequenzialmente da pazienti per valutare gli eventuali effetti dell’albumina su marcatori
d’infiammazione, infezione, funzione cardiaca e coagulazione. Sono stati randomizzati 1818
pazienti e sono stati raccolti campioni ematici in circa 1000 di loro. Sono in corso i primi
dosaggi di marcatori circolanti legati alla sepsi (un manoscritto accettato per pubblicazione e un
altro in preparazione), all’immunità (pentraxina-3 e immunoglobuline circolanti), alla
coagulazione e alla fibrinolisi (in collaborazione con ricercatori dell’Università di Bari) e a
marcatori cardiaci (peptide natriuretico e troponina).
Valutazione della prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di
scompenso cardiaco conclamato in un campione di popolazione di età ≥
65 anni nel Lazio. Lo studio PREDICTOR
Questo studio osservazionale si pone per obiettivo primario la valutazione della prevalenza di
disfunzione cardiaca asintomatica e di scompenso cardiaco conclamato in un campione di
popolazione generale del Lazio. L’obiettivo secondario è di identificare le variabili predittive
cliniche, bioumorali (peptide natriuretico) e strumentali non invasive della disfunzione cardiaca
asintomatica e dello scompenso cardiaco conclamato. La popolazione in studio è rappresentata
da un campione di persone di età compresa tra 65 e 84 anni residente nell’area geografica di
afferenza dei 10 Centri di Cardiologia partecipanti. Sono stati raccolti campioni ematici da 2000
soggetti. Un primo manoscritto (Masson et al., Journal of Internal Medicine, 2013) valuta
l’associazione fra 2 marcatori cardiaci (troponina e peptide mnatriuretico) e l’ipertrofia del
ventricolo sinistro. Sono stati misurati diversi marcatori circolanti legati all’infiammazione
(proteina C-reattiva), la funzione renale (cisteina C), il controllo del metabolismo del fosfato
(FGF-23 e vitamina D, manoscritto sottoposto per valutazione), il metabolismo del collagene
(PINP). Sono in corso di valutazione altri marcatori legati alla fibrillazione atriale.
Valutazione degli acidi grassi n-3 poliinsaturi (n-3 PUFA) per la
prevenzione della comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria in
pazienti sottoposti a interventi di chirurgia cardiaca. Lo studio OPERA
L’obiettivo di questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco,
internazionale multicentrico è di valutare se la somministrazione peri-operatoria di n-3 PUFA (8
g prima dell’intervento, e 2 g al giorno per 10 giorni) è in grado di ridurre l’incidenza di
fibrillazione atriale in 1516 pazienti sottoposti ad un intervento di chirurgia cardiaca. Il
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la
raccolta di campioni biologici (sangue, urina e tessuti) provenienti da centri Italiani e Argentini
e per la valutazione di marcatori di rischio cardiovascolare (peptide natriuretico, troponina,
proteina C-reattiva). I risultati principali dello studio sono stati pubblicati recentemente
(Mozaffarian et al., JAMA 2012; 308: 2001-2011). Stiamo valutando il valore predittivo per la
comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria di marcatori circolanti legati allo stress o al
RAPPORTO ATTIVITA’
195
2013
IRFMN
danno cardiaco (peptide natriuretico, troponina, manoscritto in preparazione), oppure ai
processi infiammatori (proteina C-reattiva o conta leucocitaria, analisi statistiche in corso). In un
gruppo rilevante di pazienti, sono stati raccolti campioni tissutali di atrio, e in collaborazione
con ricercatori dell’Università di Parma, si valutano alcune caratteristiche istomorfologiche
(deposito di collagene, miocitolisi e dimensione dei miociti) in relazione alla comparsa di
fibrillazione atriale post-operatoria.
Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei
confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle
relative manifestazioni cliniche: lo studio GISSI-Outliers CAPIRE
Lo studio CAPIRE si propone di analizzare il ruolo di fattori protettivi o predisponenti nei
confronti della malattia aterosclerotica coronarica e delle relative manifestazioni cliniche in
pazienti (già sottoposti per indicazione clinica a tomografia computerizzata multistrato) con un
profilo di rischio clinico agli estremi della distribuzione del rischio di eventi cardiovascolari.
Tale approccio ha lo scopo di consentire la generazione di possibili nuove ipotesi su
meccanismi eziopatogenetici ancora sconosciuti del processo di aterosclerosi coronarica. Lo
studio è di tipo prospettico, osservazionale, multinazionale, multicentrico con una fase
trasversale di confronto tra le popolazioni selezionate e una fase longitudinale, di follow-up. Il
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la
raccolta di campioni biologici (sangue, plasma e siero) provenienti dai centri partecipanti e per
la valutazione di marcatori legati al profilo infiammatorio, lipidico, metabolico e di
coagulazione dei pazienti. Sono stati arruolati 544 pazienti, con un follow-up a 5 anni in corso.
E’ stato preparato un manoscritto sul disegno e gli obiettivi dello studio. I marcatori circolanti
predefiniti sono stati misurati all’ingresso dello studio in tutti pazienti arruolati; le analisi
statistiche sono in corso.
Ciclosporina A nell’infarto miocardico acuto riperfuso - Lo studio CYCLE
La dimensione finale di un infarto miocardico è il determinante principale della prognosi del
paziente. Uno studio preliminare ha dimostrato che un bolo di ciclosporina A (CsA), iniettato
subito prima di una procedura di angioplastica primaria, può ridurre l’area finale di necrosi
conseguente ad un infarto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI). Obiettivo primario di
questo studio è verificare se CsA possa migliorare l’esito di un infarto STEMI riperfuso con
successo, favorendo la riperfusione miocardica. Vengono arruolati pazienti di entrambi i sessi,
>=18 anni, con uno STEMI esteso (definito come angina pectoris o sintomi equivalenti da più di
20 minuti), nelle prime 6 ore dall’inizio dei sintomi e con indicazione alla angioplastica
primaria (PCI). Obiettivi secondari sono la riduzione della Troponina-T ad alta sensibilità
(hsTnT) in quarta giornata dopo PCI, mortalità totale della insufficienza cardiaca sintomatica o
shock cardiogeno o riospedalizzazione per ragioni cardiovascolari nei 6 mesi seguenti la
randomizzazione. A fine dicembre 2013, sono stati arruolati 314 pazienti in 26 centri attivi; si
prevede di concludere l’arruolamento entro fine aprile 2014. Lo studio è condotto in
collaborazione con il Centro Studi dell’ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi
Ospedalieri).
Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: uno studio multicentrico
randomizzato che mette a confronto due strategie terapeutiche - Lo studio
ICOS-ONE
Il trattamento chemioterapico contenente antracicline è solito causare un progressivo danno
cardiaco dose-dipendente, diminuendo in particolare la gittata cardiaca del ventricolo sinistro.
Lo sviluppo della disfunzione cardiaca, anche se asintomatico, potrebbe avere un impatto
negativo sulla prognosi del paziente oncologico. La misurazione delle troponine cardiache
circolanti (cTn) durante la chemioterapia con antracicline (AC) permette di identificare
RAPPORTO ATTIVITA’
196
2013
IRFMN
precocemente danni cardiaci, prima che possano causare una disfunzione ventricolare sinistra
conclamata.
La somministrazione di ACE-inibitori (ACEi) e beta-bloccanti (BB) dopo la prima occorrenza
di innalzamento delle cTn, durante o dopo la chemioterapia, ha mostrato proprietà cardioprotettive in diversi studi monocentrici. Una profilassi precoce a base di enalapril (ACEi) con
l’eventuale aggiunta di bisoprololo (BB) in pazienti sottoposti a terapie di AC potrebbe ridurre
ulteriormente l’incidenza da danno cardiovascolare, aumentando la probabilità di
completamento del trattamento chemioterapico.
Obiettivo primario dello studio ICOS-ONE è valutare se un trattamento con enalapril
somministrato dall’inizio della terapia con antracicline è più efficace nel prevenire la tossicità̀
cardiaca rispetto allo stesso trattamento cominciato al momento del primo innalzamento della
troponina cardiaca circolante. Verranno arruolati pazienti con indicazione al trattamento con
antracicline per la cura di sarcoma tumori solidi o del sangue. Lo studio coinvolge centri clinici
italiani, è randomizzato, a due bracci. Il primo braccio prevede la somministrazione di enalapril
in concomitanza con la chemioterapia (prevenzione primaria), il secondo braccio prevede la
somministrazione di enalapril soltanto dopo innalzamento delle troponine cardiache oltre i
valori soglia (prevenzione secondaria). La terapia concomitante con bisoprololo viene
racommandata in una serie di manifestazioni cliniche o di laboratorio. I pazienti saranno seguiti
con visite seriate per 1 anno a partire dalla fine dei cicli di chemioterapia con antracicline.
Al 31 dicembre 2013 sono stati inclusi 109 pazienti in 15 centri attivi; si prevede di concludere
l’arruolamento entro fine gennaio 2015.
Lo studio è promosso da IEO (Istituto Europeo di Oncologia) e coordinato in collaborazione
con il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, grazie a un finanziamento Ricerca
Finalizzata 2009 e Fondazione Umberto Veronesi 2012.
Marcatori biologici in pazienti con trauma cranico. Un progetto
collaborativo Europeo in Terapia Intensiva. CREACTIVE - Collaborative
REsearch on ACute Traumatic brain Injury in intensiVe care medicine in
Europe
Il trauma cranico è tra le principali cause di morte e disabilità nei paesi sviluppati e la principale
causa di morte al di sotto dei 45 anni. La maggior parte dei pazienti affetti da trauma cranico di
gravità medio-alta viene ammessa in un reparto di terapia intensiva. Recentemente si è costituita
la rete di ricerca collaborativa in terapia intensiva denominata “PROSAFE”, attualmente attiva
in 6 paesi europei, coordinato dal Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia
Intensiva (GiViTi). Il progetto CREACTIVE, finanziato dall’Unione Europa (bando FP7–
HEALTH–2013-INNOVATION-1), si colloca all’interno di questa rete collaborativa e ha i
seguenti obiettivi: descrivere meglio l'epidemiologia del trauma cranico moderato-grave in 7
paesi (Cipro, Grecia, Israele, Italia, Polonia, Slovenia, Ungheria); stabilire archivi centralizzati
di campioni biologici e immagini cliniche, da analizzare a fini prognostici; costruire un modello
prognostico basato su dati clinici e biologici per predire l'esito a breve e lungo termine dei
pazienti; individuare gli interventi terapeutici più efficaci nei confronti del trauma cranico;
individuare i centri di eccellenza nel trattamento dei pazienti con trauma cranico moderatograve. In un sottogruppo di reparti verranno raccolti e centralizzati campioni biologici (sangue e
liquor) per l'analisi dei biomarcatori fenotipici in circa 2000 pazienti. Il Laboratorio di
Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la raccolta di campioni
biologici e per la valutazione di marcatori fenotipici legati al danno cerebrale,
all’infiammazione, all’asse ipotalamo-ipofisario e alla coagulazione/fibrinolisi.
Heart “Omics” in AGEing - HOMAGE
Il progetto HOMAGE è una rete collaborativa finanziata dalla Unione Europea, sotto il
programma FP7 Health 2012.2.1.1-2. L’ipotesi fondamentale è che i marcatori biologici
RAPPORTO ATTIVITA’
197
2013
IRFMN
derivanti da scoperte basate su tecniche “omics” consentono di rivelare dei processi patologici
asintomatici e individuano dei soggetti anziani a rischio di sviluppare una insufficienza cardiaca
e altre patologie cardiovascolari gravi, ma anche di caratterizzare dei fenotipi clinici particolari
più propensi a rispondere ad una terapia preventiva e quindi a favorire un invecchiamento più
salubre. Gli obietti del progetto HOMAGE sono di 1) identificare dei marcatori biologici
derivanti da tecniche “omics” che riflettono dei processi patologici specifici (diagnosi precoce)
che portano alla insufficienza cardiaca e altre patologie cardiovascolari gravi che fungano anche
bersagli terapeutici (stratificazione per medicina personalizzata), 2) validare il ruolo di questi
marcatori nella predizione dell’insorgenza di insufficienza cardiaca e di altre patologie
comunemente associate, e 3) dimostrare la fattibilità di un approccio basato su marcatori
biologici derivanti da tecniche “omics” per selezionare dei pazienti in cui un trattamento possa
prevenire o ritardare l’insorgenza di insufficienza cardiaca. Il laboratorio di Farmacologia
Clinica Cardiovascolare contribuisce al consorzio HOMAGE attraverso la condivisione di
campioni biologici selezionati e di dati clinici relativi a pazienti con diabete mellito di tipo II (in
collaborazione con il Centro Studi dell’Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi
Ospedalieri e con l’Associazione dei Medici Diabetologi) e a soggetti anziani (in collaborazione
con il Dipartimento di Epidemiologia e medici cardiologi della Regione Lazio). Il laboratorio è
anche coinvolto in uno studio clinico di tipo proof-of-concept sulla valutazione di terapia
dell’insufficienza cardiaca basata sull’uso di marcatori derivati da tecniche ‘omics. Nella
presente fase del progetto, gli sforzi si concentrano sul trasferimento ad un database centrale e il
controllo dei dati clinici dalle varie coorte di soggetti e pazienti che contribuiscono al consorzio
HOMAGE.
Multiscale approach to the identification of molecular biomarkers in acute
heart failure induced by shock - ShockOmics
Questo progetto, finanziato dall’Unione Europea (FP7), diretto dal Prof. Giuseppe Baselli del
Politecnico di Milano (Dipartimento di Elettronica, Informazione e Bioingegneria, Sezione di
Bioingegneria), si propone di studiare i meccanismi fisiopatologici di differenti forme di shock.
L’Unità del Mario Negri, diretta da Giuseppe Ristagno, studierà sul modello animale suino le
conseguenze dello shock emorragico mediante valutazione di biomarcatori, istologiche ed
ecocardiografiche, oltreché emodinamiche e funzionali. Il progetto prevede anche uno studio di
nuovi biomarcatori circolanti nell’uomo.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
BeTACTIC Study: Best Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian
Challenge
BeTACTIC è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, che ha l’obiettivo di
confrontare efficacia e sicurezza di un trattamento con Everolimus (Ev) rispetto a un trattamento
con Micofenolato (MMF) in associazione con Ciclosporina, in pazienti trapiantati di cuore da
più di un anno, con un decorso complicato dalla presenza di rigetto acuto multiplo, malattia
coronarica del graft e/o disfunzione renale. La sopravvivenza nei pazienti trapiantati di cuore è
migliorata negli ultimi anni in seguito ad una riduzione della mortalità a breve termine, mentre
oltre il primo anno non ci sono stati cambiamenti significativi. La malattia coronarica del graft
(CAV) e il cancro sono le principali cause di morte a lungo termine dopo trapianto di cuore.
Numerosi fattori, inclusi episodi di rigetto acuto e infezioni da Citomegalovirus, sono
responsabili della patogenesi della CAV e le neoplasie mostrano una maggior incidenza nei
pazienti immunosoppressi rispetto alla popolazione generale. In tali pazienti quote significative
di morbilità e mortalità derivano anche da insufficienza renale e complicazioni cardiovascolari.
MMF ed Ev sono stati introdotti nella pratica clinica del trattamento di pazienti trapiantati di
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IRFMN
cuore in seguito alla dimostrazione della loro superiorità rispetto ad Azatioprina in trapianti de
novo. Ad oggi la superiorità di Ev rispetto a MMF non è mai stata valutata in uno studio
specifico di confronto head-to-head in pazienti trapiantati a lungo termine.
Lo studio, supportato da un finanziamento AIFA, prevede una durata di 5 anni con l’inclusione
di 400 pazienti in 12 centri trapiantologici italiani. E’ promosso dal Reparto di Cardiologia,
Trapianti e Insufficienza Cardiaca dell’Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano, con il
supporto del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell’Istituto Mario Negri.
REGIA - Rischio Emorragico GInocchio e Anca
Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi
emorragici nei pazienti sottoposti a interventi di sostituzione protesica di
ginocchio ed anca
Gli interventi chirurgici per sostituzione protesica di anca e di ginocchio sono caratterizzati da
un'alta incidenza di eventi tromboembolici venosi riducibili con una profilassi anticoagulante
adeguata, il cui più grave effetto avverso è costituito dalle emorragie maggiori, che hanno
un'incidenza stimata intorno all'1-3% negli studi clinici controllati (RCT). Nella pratica clinica
tale incidenza potrebbe tuttavia discostarsi molto dalla suddetta stima per almeno tre motivi: 1)
la sottostima conseguente alla possibile esclusione negli RCT dei soggetti ad alto rischio (come
i grandi anziani o i pazienti con comorbidità, assai comuni invece nella pratica clinica); 2) la
mancanza di una definizione standardizzata degli eventi emorragici, che non permette una
classificazione univoca della gravità dell'evento stesso; 3) l'influenza sull'incidenza delle
emorragie determinata dal tipo di intervento, di anestesia, di tromboprofilassi utilizzata e della
tempistica inerente alla procedura chirurgica. A fronte della scarsità di informazioni sulla
frequenza di emorragie dopo un intervento di sostituzione protesica di anca o di ginocchio nella
pratica clinica in Italia, questo studio si è posto l’obiettivo di valutare l'incidenza di emorragie
maggiori nei primi tre mesi dopo l'intervento.
Lo studio, supportato da un finanziamento dell’AIFA, è di tipo osservazionale di coorte,
prospettico e ha raccolto dati sull’incidenza delle emorragie maggiori e minori in 3000 pazienti
ammessi nei quattro ospedali ortopedici partecipanti (Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano;
Istituto Rizzoli, Bologna; CTO Maria Adelaide, Torino, Policlinico Tor Vergata, Roma) per
interventi di protesi di anca e di ginocchio, nella fase di ospedalizzazione e le loro conseguenze
durante un follow-up di tre mesi. I risultati sono in corso di valutazione. La relazione finale è
stata condivisa con i partecipanti e presentata ad AIFA.
Studio ICOS-ONE - Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: uno
studio multicentrico randomizzato che mette a confronto due strategie
terapeutiche
Per quanto concerne il razionale e gli obiettivi dello studio ICOS-ONE si rimanda al paragrafo
riportato tra le attività del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare.
Il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci svolge il ruolo di Segreteria Scientifica ed
Organizzativa dello studio, essendo responsabile degli aspetti regolatori ed amministrativi, delle
attività di monitoraggio centrale e on site, del supporto bioinformatico alla raccolta e gestione
dei dati.
Studio MANAGE - Management of myocardial injury After NoncArdiac
surGEry Trial.A large, international, randomized, placebo-controlled trial
to assess the impact of dabigatran (a direct thrombin inhibitor) and
omeprazole (a proton-pump inhibitor) inpatients suffering myocardial
injury after noncardiac surgery.
Il Population Health Research Institute (PHRI), affiliato ad Hamilton Health Sciences (HHS) e
alla Università McMaster di Hamilton, Ontario, Canada, diretto dal Prof. Salim Yusuf, coordina
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2013
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una serie di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni, multinazionali e multicentrici (3040 Paesi con 600-700 centri di cardiologia). Per l’Italia il coordinamento scientifico di alcuni di
questi studi (INTER-HEART, CURE, ACTIVE, CURRENT, OASIS-8 FUTURA, RE-LY,
AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, MANAGE) viene svolto dal Laboratorio di
Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, nell’ambito di
una collaborazione operante da ormai 20 anni.
Il MANAGE, è uno studio controllato verso placebo, con disegno fattoriale, volto a valutare
l’impatto di dabigatran (un nuovo farmaco anticoagulante orale, inibitore diretto della trombina)
e di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) in pazienti che manifestano un danno
miocardico a seguito di un intervento chirurgico non cardiaco (MINS). Il MINS rappresenta la
complicazione vascolare maggiore più comune della chirurgia non-cardiaca. Circa 10 milioni di
adulti sono colpiti in un anno da MINS, andando a rappresentare il 15-20% dei casi di infarto
miocardico. Questa condizione clinica ha un forte impatto negativo sulla prognosi dei pazienti
che la subiscono, ed è un predittore indipendente di mortalità a 30 giorni e ad un anno.
L’obiettivo primario dello studio è quello di determinare l’efficacia di dabigatran rispetto al
placebo, sul rischio di gravi complicazioni vascolari (un composito di mortalità vascolare,
infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, trombosi arteriosa periferica non fatale ed
embolia polmonare sintomatica non fatale) e di omeprazolo, rispetto al placebo, sul rischio di
gravi complicazioni del tratto gastrointestinale superiore (un composito di emorragia
conclamata gastroduodenale, emorragia conclamata del tratto gastrointestinale superiore di
origine sconosciuta, o perforazione gastrointestinale superiore) in pazienti che hanno
manifestato un MINS e che sono seguiti in media per 1 anno.
Lo studio prevede l’inclusione di circa 3200 pazienti nel mondo. Per l’Italia è prevista la
partecipazione di 5 centri e di circa 100 pazienti.
Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico
Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una
collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici
Cardiologi Ospedalieri) che opera da 25 anni nel campo della ricerca cardiovascolare.
Il GISSI-HF è uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo
che ha randomizzato 7046 pazienti con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi
eziologia e senza limiti di età a n-3 PUFA o placebo e a rosuvastatina o placebo. Lo studio ha
dimostrato che un trattamento a lungo termine con 1gr al giorno di n-3 PUFA (acidi grassi
polinsaturi) riduce la mortalità totale del 9%, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale per
problemi cardiovascolari del 8% in pazienti affetti da scompenso cardiaco, già trattati al meglio
della terapia raccomandata per questa malattia. Lo stesso studio non ha invece messo in
evidenza vantaggi rispetto al placebo di un trattamento a lungo termine con rosuvastatina.
Lo studio comprendeva un sottoprogetto sui marker genetici, che ha incluso 2500 pazienti e ha
dato origine ad una biobanca di DNA. E’ in corso di valutazione il ruolo di varianti genetiche
nello scompenso cardiaco, con particolare attenzione alle relazioni tra i polimorfismi di geni
candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella risposta infiammatoria e la prognosi dei
pazienti scompensati. In collaborazione con il laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare è stata valutata l’associazione di alcuni polimorfismi del gene che esprime
adiponectina con i livelli plasmatici della stessa e la prognosi dei pazienti diabetici con
scompenso cronico. Uno studio di associazione tra alcune importanti varianti del gene che
codifica per adiponectina e lo sviluppo dello scompenso cardiaco è al presente in corso.
Inoltre, nell’ambito della biobanca GISSI-HF, l’attività di ricerca del Laboratorio si è occupata
della genotipizzazione di cinque varianti geniche: tre individuate in una meta-analisi effettuata
dal consorzio CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology) in
una popolazione di origine Europea e Africana e associati allo scompenso e due identificati in
un Genome Wide Association Study europeo relativo in particolare a soggetti con
Cardiomiopatia Dilatativa.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Studio GISSI-Prevenzione-Genetica
Lo studio GISSI-Prevenzione-genetica ha l'obiettivo di valutare il ruolo di alcuni polimorfismi
genetici implicati nel metabolismo lipidico e nella risposta infiammatoria nella prognosi di
pazienti con cardiopatia ischemica e nella loro risposta alla terapia farmacologica con n-3 PUFA
e/o statine.
In questa logica è stato valutato il ruolo delle varianti genetiche dell´Apolipoproteina E nella
sopravvivenza dopo infarto miocardico e nella risposta alla terapia con pravastatina, sono stati
condotti studi di associazione sul ruolo dei polimorfismi del gene che codifica per adiponectina,
sul ruolo dei polimorfismi del gene che codifica per la proteina C reattiva, sul ruolo di alcuni
polimorfismi di geni della regione del cromosoma 9p21 nello sviluppo della malattia coronarica
e dell’infarto miocardico e del diabete, sul ruolo di polimorfismi dei geni che codificano per
PTX3, una proteina appartenente alla famiglia delle pentraxine.
A completamento di quanto valutato rispetto a questo ultimo punto, in collaborazione con il
gruppo di Cecilia Garlanda dell’Istituto Clinico Humanitas si sta procedendo con
l’amplificazione e sequenziamento del promotore del gene che codifica per PTX3 in oltre 600
soggetti controllo (GISSI-P) di cui erano stati precedentemente valutati i livelli plasmatici al
fine di verificare la correlazione identificata in esperimenti di mutagenesi sito specifica in vitro.
Studio GISSI Outliers
CAPIRE - Coronary Atherosclerosis in outlier subjects: Protective and
Individual Risk factor Evaluation.
Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei
confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle
relative manifestazioni cliniche - Genetica
L’associazione tra fattori di rischio, aterosclerosi coronarica e manifestazioni cliniche è stata
dimostrata in modo chiaro; tuttavia esiste una rilevante variabilità individuale e i limiti di questa
correlazione sono dimostrati dall’esistenza di un numero non trascurabile di soggetti che si
collocano agli estremi opposti del comportamento medio rispetto al modello di predizione
classico (outliers). Sono i soggetti che pur in presenza di molteplici fattori di rischio non
sviluppano né eventi coronarici né aterosclerosi coronarica oppure quelli che presentano eventi
e malattia coronarica in assenza di fattori di rischio. Questa osservazione dimostra come la
presenza di fattori di rischio in un singolo individuo non sia di per sé condizione né necessaria
né sufficiente per lo sviluppo della malattia. Il presente studio, di tipo prospettico con una fase
trasversale di confronto tra le popolazioni e una fase longitudinale di follow-up delle diverse
popolazioni, analizzerà popolazioni agli estremi (outliers) per presenza di malattia
aterosclerotica coronarica e rischio cardiovascolare, con l’obiettivo di individuare eventuali
nuovi fattori di protezione o di rischio.
La popolazione dello studio verrà selezionata partendo dal dato anatomico, fornito dallo studio
non invasivo TC multistrato delle arterie coronarie (MSCT), che verrà integrato con il profilo di
rischio cardiovascolare e dal dosaggio di marcatori noti ed emergenti nell’ambito del profilo
lipidico, metabolico, trombotico, infiammatorio, immunologico e genetico. Il Laboratorio di
Valutazione Clinica dei Farmaci si occuperà della genotipizzazione dei soggetti, iniziando con
le varianti più note come associate al rischio di malattia aterosclerotica (per esempio le varianti
associate al cromosoma 9p21, alcuni polimorfismi legati al profilo lipidico).
Studio GISSI Outliers
GISSI-VAR - Investigation of patients with BAV requiring valve and/or
aortic repair.
Correlation of surgical and ECO distinctive features with histologic and
genetic findings in phenotypically homogeneous outlier cases.
RAPPORTO ATTIVITA’
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La bicuspidia valvolare aortica (BAV - valvola aortica congenitamente sviluppata con due sole
cuspidi) rappresenta una condizione relativamente diffusa tra la popolazione (ne è affetto circa il
2%) ed è fattore di rischio per lo sviluppo nel tempo di complicanze valvolari ed aortiche. Gli studi a disposizione indicano diverse caratteristiche della BAV che possono identificare
differenti fenotipi della malattia e riconoscono una componente genetica specifica. Al presente
non sono disponibili dati che mettano in relazione le componenti morfologiche, istologiche e
genetiche della BAV per identificare se vi siano fenotipi più a rischio in termini di
degenerazione valvolare e della parete aortica e se a tali fenotipi corrispondano genotipi
identificabili.
Nello studio in oggetto, longitudinale prospettico multicentrico, verranno valutati gli aspetti
morfologici, istopatologici e genetici di fenotipi molto selezionati di BAV, con indicazione a
trattamento chirurgico.
Lo studio, sostenuto da Heart Care Foundation nell’ambito della collaborazione GISSIOutliers, prevede la partecipazione di 11 centri a livello nazionale, con le relative unità di
cardiochirurgia e cardiologia.
Il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci si occuperà dello studio genetico. Il primo
step prevede l’analisi di sequenziamento diretto del gene NOTCH1 con lo scopo di identificare
variazioni geniche associate alla patologia. I campioni ematici e tissutali provenienti dai centri
partecipanti verranno conservati in una banca biologica centrale con la possibilità di applicare in
futuro eventuali test specifici attinenti la BAV.
Laboratorio of Ricerca in Medicina Generale
Studio Rischio e Prevenzione (R&P)
Lo studio R&P, uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti ad
alto rischio, è stato condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale (MMG).
Obiettivo e disegno dello studio
- Valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un
trattamento con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in
una popolazione definita ad alto rischio dai MMG partecipanti.
- La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione (studio di outcome).
Popolazione in studio
Criteri di inclusione
Tra i soggetti considerati dai MMG ad elevato rischio cardiovascolare venivano selezionati/e
i/le pazienti con:
- fattori di rischio multipli (e.g. ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia
familiare di infarto miocardico, obesità, sesso e età)
- pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o manifestazioni cliniche di patologia
aterosclerotica (ictus cerebrale, TIA, arteriopatie periferiche, precedenti interventi di
rivascolarizzazione arteriosa, angina pectoris).
Criteri di esclusione
- condizioni di co-morbidità tali da far considerare infausta la prognosi in un tempo breve (es.
neoplasie maligne); attesa non-compliance in un follow-up di lungo periodo;
controindicazioni (allergie note agli n-3 PUFA) o indicazioni (IMA pregresso) al trattamento
con n-3 PUFA.
Misure di efficacia
L’obiettivo primario era quello di valutare se una somministrazione a lungo termine con n-3
PUFA (1 gr al giorno) era più efficace del corrispondente placebo nel ridurre l’insieme della
mortalità cardiovascolare e delle ospedalizzazioni per motivi cardiovascolari. La durata del
RAPPORTO ATTIVITA’
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follow-up era prevista di 5 anni.
Stato di avanzamento
La randomizzazione è iniziata nel Febbraio del 2004 e si è conclusa a Marzo del 2007. In questo
arco di tempo sono stati randomizzati 12521 pazienti da una rete di 860 MMG. Le ASL che
hanno partecipato attivamente allo studio sono state 57. Durante una mediana di 5 anni di
follow-up sono stati registrati 1468 eventi, superando di fatto il numero di eventi previsti dal
protocollo (n=1.383). La rete di 860 Medici di Medicina Generale si è mantenuta per tutta la
durata dello studio (solo 62 Medici si sono ritirati nel corso dello studio) e solo 86 pazienti sono
stati persi al follow-up.
Due i risultati chiave dello studio, pubblicati sul New England Journal of Medicine in Maggio
del 2013. Il primo è quello prettamente scientifico e di salute pubblica: l'aggiunta di n-3 PUFA
ai trattamenti raccomandati (farmacologici e non) per la prevenzione cardiovascolare di soggetti
ad alto rischio - già trattati al meglio delle possibilità - non è efficace nel ridurre ulteriormente le
principali complicanze fatali e non fatali. Il secondo risultato è altrettanto rilevante: per la prima
volta, e con uno studio che è in assoluto il più grande in questo settore, la medicina generale
italiana è riconosciuta dai più alti livelli della letteratura scientifica come produttrice di
conoscenze che diventano di riferimento internazionale per il settore chiave della prevenzione
cardiovascolare.
Valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete
mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database
amministrativi
Lo studio si inserisce nell’ambito della collaborazione con la Regione Lombardia e ha come
obiettivo generale la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse
sanitarie dei pazienti diabetici, attraverso l’uso integrato di database amministrativi.
Obiettivi generali dello studio sono:
identificare la popolazione diabetica residente in regione Lombardia e stimare la prevalenza,
l’incidenza, i ricoveri e la mortalità.
Nello specifico valutare:
 il carico farmacologico associato alla patologia, attraverso l’analisi delle prescrizioni di
farmaci antidiabetici e dei trattamenti per il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare;
 il carico assistenziale attraverso l’analisi dei ricoveri ospedalieri; e delle prestazioni
ambulatoriali
 il rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari e di mortalità nei pazienti con nuova
diagnosi di diabete;
 le differenze di genere negli eventi cardiovascolari, mortalità, trattamenti farmacologici e
indicatori di cura nei pazienti con nuova diagnosi di diabete;
 i cambiamenti nei pattern prescrittivi nei diabetici anziani dal 2000 al 2010.
L’analisi riguarda la popolazione con diabete residente in Regione lungo 10 anni di
osservazione dal 2000 al 2010. La popolazione diabetica è stata selezionata in base ad uno dei
seguenti criteri: a) consumo di almeno un farmaco categoria A10 (farmaci usati nel diabete) b)
ricovero con Disease-Related Group (DRG) 294 (diabete età > 35 aa) o 295 (diabete età < 35
aa); c) codice esenzione 013.250 (diabete mellito). Sulla base di questo criterio sono state create
10 diverse banche dati di pazienti diabetici, una per ogni anno preso in esame. I pazienti sono
stati seguiti nel corso dell’anno e per tutti gli anni, incrociando i dati del database dell’anagrafe
sanitaria, con quelli delle prescrizioni farmaceutiche e delle Schede di Dimissione Ospedaliera
(SDO). Dalle diverse analisi condotte è emerso quanto segue:
 i pazienti diabetici di nuova diagnosi, rispetto ai soggetti non diabetici di pari sesso ed età,
hanno un rischio più alto di sviluppare eventi cardiovascolari e di morire, già nei primi anni
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
dopo la diagnosi della malattia. Questo rischio nei nuovi diabetici di età 40-49 anni era
paragonabile a quello osservato nei soggetti non diabetici 10-15 anni più vecchi. Si
sottolinea pertanto l’importanza di intervenire con i farmaci raccomandati per la prevenzione
cardiovascolare, ad oggi ancora sottoutilizzati, sin dai primi tempi dalla diagnosi di diabete;
 le donne con nuova diagnosi di diabete presentano un profilo di rischio cardiovascolare
paragonabile a quello degli uomini confermando che le donne diabetiche rappresentano una
categoria a rischio rispetto a quelle non diabetiche. Il diabete conferisce alle donne un rischio
più alto di morire rispetto ai maschi con la stessa patologia. Questo potrebbe essere, spiegato
almeno in parte dalla differenza osservata nel minor utilizzo delle terapie cardiovascolari
raccomandate e delle tecniche di rivascolarizzazione nelle donne;
 nei diabetici anziani, si è osservato un cambiamento rilevante nel pattern prescrittivo dal
2000 al 2010, con una maggior tendenza a seguire le raccomandazioni sia per la scelta dei
farmaci antidiabetici sia per quelli attivi nella prevenzione cardiovascolare (ACE-inibitori,
statine, antiaggreganti piastrinici). Questi miglioramenti potrebbero essere correlati alla
riduzione osservata, nelle ospedalizzazioni e nella mortalità in particolare nelle fasce di età
65-74 e 75-84 anni.
Studio “GLICINE-SPIDER”
Lo studio Glicine Spider è uno studio osservazionale prospettico, condotto presso le Unità di
Terapia Intensiva Coronarica (UTIC), della regione Lombardia. Lo studio, nato da una
collaborazione tra l’ANMCO lombarda (Associazione Nazionale Medici Cardiologici
Ospedalieri), l’AMD lombarda (Associazione Medici Diabetologici) e l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, ha lo scopo di valutare la gestione dell’iperglicemia in corso di
sindrome coronarica acuta (SCA) ed è coordinato dai Laboratori di “Ricerca in Medicina
Generale” e “Valutazione Clinica dei Farmaci”.
L’iperglicemia e l’ipoglicemia hanno un significato prognostico negativo nelle sindromi
coronariche acute, sia nei pazienti diabetici che nei non diabetici e benché venga riconosciuta
l’importanza di controllare la glicemia in corso di SCA, non vi sono linee guida che definiscano
le strategie terapeutiche da applicare e i target glicemici da raggiungere.
Obiettivo primario di questo studio osservazionale è quello di descrivere in un ampio campione
di pazienti con SCA ammessi in UTIC:
 la prevalenza di diabete noto e l’iperglicemia
 il tipo di trattamento e il controllo glicemico durante la fase acuta
 l’incidenza della mortalità e delle complicanze cardiovascolari durante l’ospedalizzazione in
funzione della diagnosi e dei livelli glicemici.
Lo studio si è concluso con l’inclusione di 1282 pazienti da parte di 31 UTIC. I risultati sono in
fase di pubblicazione.
Studio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary
Cardiovascular Prevention. Improving Equitable Access and Adherence
to Secondary Prevention Therapy with a Fixed-Dose Combination Drug)
Studi clinici randomizzati e risultati di diverse meta-analisi hanno dimostrato che la
somministrazione a lungo termine di aspirina, statina, beta-bloccante e ACE-inibitore
migliorano la prognosi nei pazienti ad alto rischio, in particolare dopo un evento coronarico.
Tuttavia, svariati fattori quali l’ampia variabilità prescrittiva dei medici, la limitata accessibilità
e disponibilità a farmaci costosi nei paesi economicamente meno sviluppati e la scarsa aderenza
ai trattamenti determinano un uso inadeguato di queste terapie compromettendo, così, l’efficacia
della prevenzione cardiovascolare. L’idea di una pillola contenente una combinazione a dose
fissa di farmaci (CDF) per la prevenzione cardiovascolare era stata proposta per la prima volta
da Wald e Law nel 2000 e supportata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
Durante gli ultimi anni questo concetto, in particolar modo nel campo della prevenzione
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primaria è stato messo in discussione da molti esperti mentre il ruolo potenziale di una
polipillola in prevenzione secondaria cardiovascolare sta ricevendo sempre più attenzione.
Tuttavia, ad oggi, mancano studi che valutino il reale impatto di tale terapia sul miglioramento
dell’aderenza ai trattamenti nei pazienti con infarto miocardico. L’obiettivo generale dello
studio FOCUS, supportato da un finanziamento dalla Comunità Europea all’interno del 7°
Programma Quadro, è quello di rendere disponibile a livello mondiale una combinazione a dose
fissa di farmaci per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico a prezzi sostenibili allo
scopo di migliorare l’accessibilità di tale trattamento nei paesi a basso reddito e al tempo stesso
di migliorare l’aderenza alla terapia.
Il Centro Nacional de Investigationes Cardiovasculares (CNIC) di Madrid è il promotore dello
studio e coordinatore del Consorzio FOCUS di cui fanno parte anche i seguenti membri:
l’Istituto Mario Negri l’Istituto DAMIC, la Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica
(FCRB), l’ARTTIC, la World Heart Federation (WHF), l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII),
la FERRER e la Federación Argentina de Cardiología (FAC).
Lo studio è internazionale, multicentrico articolato in due fasi: osservazionale e sperimentale di
fase III randomizzata in aperto. Obiettivo della fase 1 è quello di conoscere le problematiche che
impediscono un adeguato accesso alle terapie utilizzate per la prevenzione cardiovascolare nei
pazienti infartuati. Obiettivo primario fase 2 è di valutare se, nei pazienti con infarto, la
somministrazione in un’unica pillola (CDF) di tre farmaci raccomandati per la prevenzione
secondaria (aspirina, simvastatina, ramipril) migliora l’aderenza al trattamento rispetto
all’assunzione dei tre separatamente.
Lo studio interesserà due paesi europei (Italia e Spagna) e tre del Sud America (Argentina,
Brasile e Paraguay).
Attualmente, in Italia, sono stati inclusi 666 pazienti nella fase 1 e 227 sono stati randomizzati
nella fase 2. Lo studio terminerà a Maggio 2014 e la pubblicazione dei risultati è attesa per
Settembre 2014.
Progetto “Il Sale è meglio averlo in Zucca”
Il progetto origina dalla consapevolezza che la dieta media Italiana è eccessivamente ricca di
sale e che tale eccesso è causa di un gran numero di patologie soprattutto a carico del sistema
cardiovascolare. I dati disponibili dimostrano che una riduzione anche parziale del sale
nell’alimentazione riduce l’insorgenza di ipertensione e ne migliora il controllo. La riduzione
del sale può però causare la diminuzione della palatabilità degli alimenti e quindi essere
difficilmente adottata dalla popolazione. E’ però possibile introdurre una serie di accorgimenti
per ridurre il contenuto di sale negli alimenti senza pregiudicarne il gusto, utilizzando ad
esempio certi alimenti al posto di altri, ricorrendo ai sostituti del sale, utilizzando spezie ed erbe
aromatiche. Questo progetto pilota, condotto in collaborazione con il Laboratorio di
Tossicologia della Nutrizione dell’Istituto Mario Negri ed Elior (ditta operante nella
ristorazione), aveva l’intento pratico di raccogliere dati sugli accorgimenti utili a ridurre il
contenuto di sale nella dieta senza diminuirne la palatabilità. Sono stati selezionati 13 piatti dal
menù invernale di una mensa campione e da ognuno di questi è stato prelevato un campione per
l’analisi del contenuto di sodio. Le ricette sono state modificate con l’obiettivo di ridurre il
contenuto di sodio di almeno il 20% compensando, per esempio, con l’aggiunta di spezie o erbe
aromatiche. Anche da queste ricette sono stati prelevati dei campioni per verificare il contenuto
di sodio e il gradimento dei commensali è stato rilevato con dei questionari specifici in cui è
stato richiesto di riconoscere tra i piatti consumati quali potevano essere quelli a ridotto
contenuto di sodio e se il commensale aveva aggiunto sale ai piatti consumati. I risultati ottenuti
sono stati incoraggianti, è stato dimostrato che è possibile abbassare notevolmente il contenuto
di sale dei piatti proposti in una mensa e che ciò non modifica il gradimento degli utenti poiché
questi non sono portati a salarli di più di quanto facciano abitualmente.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Studio FALCO: Sorveglianza dei pazienti con Fibrillazione Atriale in
Lombardia trattati con antiCoagulanti Orali.
I nuovi farmaci anticoagulanti orali diretti (DOAC) - inibitori diretti della trombina e inibitori
del fattore X attivato - sono ora disponibili sul mercato italiano con l’indicazione per profilassi
tromboembolica della fibrillazione atriale non reumatica (FA). La novità di questi farmaci
rispetto all’attuale terapia anticoagulante orale raccomandata - warfarin e acenocumarolo (AC) è la rapidità d’azione, il basso potenziale di interazioni con altri farmaci e gli alimenti, e un
effetto anticoagulante stabile e prevedibile senza necessità di monitoraggio routinario con
l’INR, quindi una maggiore stabilità dell’effetto anticoagulante. Questi farmaci sono dabigatran,
rivaroxaban e apixaban (che entrerà verosimilmente in commercio in un prossimo futuro). Le
caratteristiche di questi nuovi farmaci, e specialmente la loro maggiore praticità d’uso, fanno
prevedere un rapido trasferimento delle attuali prescrizioni di warfarin a prescrizioni di DOAC.
Questo “switching” implicherà un cambiamento di gestione dei pazienti affetti da FA (minor
necessità di monitoraggio routinario); che dovranno però comunque essere sorvegliati e indagati
per eventuali eventi avversi una volta che il farmaco sarà utilizzato nella pratica clinica.
Obiettivo dello studio
Il presente studio pilota si prefigge di avviare la sorveglianza di un campione rappresentativo di
pazienti con FA non reumatica residenti in Regione Lombardia che iniziano una nuova terapia
antitrombotica (sia DOAC che AC).
Popolazione in studio
Saranno inclusi nello studio i soggetti con FA non reumatica che iniziano una nuova terapia
antitrombotica, selezionati consecutivamente. Sarà possibile quindi includere pazienti:
 che iniziano per la prima volta una terapia con un antitrombotico
 che passano da una terapia antitrombotica ad un’altra
Allo studio hanno aderito 46 Centri: 21 Cardiologie, 14 Centri TAO e 11 Medicine
Interne/Geriatrie.
Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon – Ecuador
Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de
Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il
trattamento dell’ipertensione arteriosa. In questa zona rurale dell’Ecuador, situata nel distretto
sanitario di Borbon, al nord della provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta
risulta ipertesa e più della metà degli ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110
mmHg.
Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di
valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di
una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel
tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che dall’inizio dello studio ad oggi:
 i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al 59%
 le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei
pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio
cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è
attualmente trattata)
 il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione sistolica
>180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli <160-179 mmHg rispetto al
26% dell’inizio)
 la frazione di pazienti a rischio alto o molto alto si è ridotta (dal 40% al 33%).
Resta tuttavia ancora insoddisfacente la compliance ai trattamenti: solo la metà dei pazienti
assume i farmaci antiipertensivi prescritti. Il follow-up dei pazienti prosegue mediante visite
periodiche ai villaggi.
RAPPORTO ATTIVITA’
206
2013
IRFMN
Laboratorio di Statistica Medica
Il Laboratorio di Statistica Medica sviluppa ricerca applicata in tre aree principali: le
sperimentazioni cliniche controllate, gli studi osservazionali e l’epidemiologia genetica.
Sperimentazioni cliniche controllate
Il laboratorio si occupa della pianificazione, organizzazione e analisi statistica delle
sperimentazioni cliniche controllate condotte nei diversi laboratori del Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare. Al presente l’attività è focalizzata sui trial clinici GISSI-HF, GISSI-AF e
OPERA condotti rispettivamente nell’ambito dello scompenso e della fibrillazione atriale e dei
rispettivi sottoprogetti che mirano allo studio approfondito dei biomarcatori, dei livelli di acidi
grassi circolanti, dei parametri ecocardiografici e della perdita di peso. Di recente attivazione
sono: il trial di superiorità BeTACTIC che prevede la randomizzazione di 400 pazienti
sottoposti a trapianto cardiaco e il trial CYCLE, per il quale è prevista la randomizzazione di
444 pazienti sottoposti ad angioplastica primaria dopo infarto. Infine è stato attivato il trial
multicentrico di superiorità ICOS-ONE nell’ambito della cardio-oncologia al fine di testare se
due strategie terapeutiche differenti possano prevenire la cardiotossicità da antracicline. Lo
studio prevede di randomizzare 268 pazienti con neoplasie sottoposti a chemioterapia da
antracicline.
Sono stati resi noti i risultati del trial Rischio & Prevenzione nell’ambito della prevenzione
cardiovascolare, che ha randomizzato circa 12500 pazienti assegnati a n-3PUFA e a rispettivo
controllo. La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione è oggetto di
valutazione secondo numerosi piani di analisi predefiniti.
La metodologia statistica applicata agli studi clinici riveste un ruolo fondamentale e in continuo
approfondimento per quanto riguarda i metodi di analisi statistica (esempio: gestione dei
missing data, sviluppo di indicatori prognostici di rischio, metodi per la valutazione dei rischi
competitivi, di modelli predittivi di rischio per valutare il contributo dei biomarcatori rispetto ai
più noti fattori di rischio mediante la tecnica della Reclassification e di indici di
Discrimination etc). La gestione di un trial clinico comporta inoltre la messa a punto di metodi
per la pianificazione e per il monitoraggio dei dati, le analisi ad interim e la scelta del disegno di
studio ottimale (disegni di superiorità, non–inferiorità, equivalenza).
Studi osservazionali
Recentemente l’attivazione di studi osservazionali ha permesso di valutare il profilo
epidemiologico di alcune categorie di pazienti attraverso l’osservazione della pratica clinica
corrente. Lo studio osservazionale prospettico GLICINE-SPIDER ha valutato il profilo di
rischio di pazienti iperglicemici in corso di sindrome coronarica acuta (SCA) nell’ambito
ospedaliero lombardo. Lo studio di coorte REGIA ha permesso di calcolare l’incidenza di
emorragie maggiori e minori e di valutare il percorso epidemiologico-assistenziale in una
casistica di circa 3000 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica per protesi d’anca e ginocchio,
largamente rappresentativa della realtà italiana. I risultati dello studio sono stati presentati e
saranno presto pubblicati.
Di recente attivazione è lo studio FALCO (Sorveglianza dei pazienti con Fibrillazione Atriale in
Lombardia trattati con AntiCoagulanti Orali) che prevede il reclutamento e l’osservazione di
800 pazienti nei maggiori centri italiani.
Epidemiologia genetica
Il laboratorio ha sviluppato una competenza specifica nell’analisi di studi di epidemiologia
genetica condotti in collaborazione con il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci. Le
tecniche di analisi statistica nell’ambito della genetica cardiovascolare sono state approfondite
RAPPORTO ATTIVITA’
207
2013
IRFMN
nel corso dell’ultimo quinquennio. Lo studio della componente genetica di malattie complesse
come la patologia cardiovascolare è stato affrontato nello studio PROCARDIS attraverso lo
screening sull’intero genoma (genome-wide), tecnica che mira ad individuare geni di
suscettibilità alla malattia coronarica. Il database PROCARDIS ha dato l’occasione per indagare
alcuni tratti quantitativi quali i livelli lipidici o indici di massa corporea.
Nell’ambito della seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework
Programme della Comunità Europea, è stato condotto uno screening sull’intero genoma
attraverso la tecnica “genome wide association” per la quale sono stati analizzati circa 1 milione
di polimorfismi (SNPs) al fine di individuare una potenziale associazione con la malattia
coronarica. Di recente, il C4D Genetic Consortium, di cui il Consorzio PROCARDIS fa parte,
ha dimostrato, insieme ad un altro importante gruppo europeo, l’esistenza di nuovi geni
responsabili dello sviluppo della malattia coronarica e che la stessa è causata dal concorso di
molti geni attraverso meta-analisi di GWAS. Nell’ambito dello studio GISSI-PrevenzioneGenetica, il laboratorio ha sviluppato tecniche di statistica genetica per l’analisi degli studi casocontrollo che mirano a valutare l’associazione di varianti genetiche legate all’adiponectina, alla
proteina C reattiva, alla PTX3 con la malattia coronarica . Nell’ambito del sottoprogetto
genetico dello studio GISSI-HF, che ha incluso 2500 pazienti sui quali valutare il ruolo di
varianti genetiche nello scompenso cardiaco, ad oggi è stata studiata l’associazione di 4
polimorfismi del gene che esprime adiponectina mediante un disegno caso-controllo. E’ stata
inoltre studiata l’associazione delle varianti genetiche del polimorfismo rs5068, dei livelli
circolanti di importanti biomarcatori nell’insufficienza cardiaca cronica.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive nei pazienti con
scompenso: QDF-GISSI-HF
Lo studio QDF è un sottoprogetto dello studio GISSI-HF. Gli obiettivi sono: a) descrivere
l’andamento della depressione, dei problemi cognitivi e della qualità di vita in un campione di
1500 pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco; b) valutare l'uso in pratica di strumenti
comunemente usati per misurare queste variabili e confrontare la valutazione del paziente
eseguita con gli strumenti (la Geriatric Depression Scale, il Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire e il Mini Mental State Examination) con la percezione clinica degli infermieri;
documentare se, quanto, come la valutazione delle variabili QDF porta a decisioni assistenziali e
terapeutiche specifiche (es. interventi farmacologici e/o di supporto specialistico).
Le caratteristiche dei 1564 pazienti inclusi nello studio e reclutati da 83 centri sono risultate
comparabili a quelle della popolazione di pazienti del GISSI-HF. I questionari sono stati
somministrati alla maggioranza dei pazienti (KCCQ 97.2%, GDS 94.9%, MMSE 80.6% dei
pazienti >70 anni).
Le infermiere che hanno partecipato a questo studio collaborativo hanno prodotto dati su una
delle più grosse coorti di pazienti con scompenso, che vengono valutati prospetticamente per
avere una valutazione integrata della rilevanza e delle implicazioni delle misure QDF anche
sugli esiti clinici. E’ in corso la stesura degli articoli per la pubblicazione dei risultati.
RAPPORTO ATTIVITA’
208
2013
IRFMN
DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA
E FARMACOLOGIA MOLECOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Capo Laboratorio
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Unità di Patologia Umana in Organismi Modello
Capo Unità
Luisa DIOMEDE, Dr. Anal.Chim.Biol.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Capo Laboratorio
Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacogenomica
Capo Unità
Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Struttura e Regolazione del Gene
Capo Unità
Mineko TERAO, Ph.D.Bioch.
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Capo Laboratorio
Marco GOBBI, Dr.Farm.
Laboratorio di Patologia Molecolare
Capo Laboratorio
Lavinia CANTONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Proteomica Traslazionale
Capo Laboratorio
Valentina BONETTO, Dr.CTF
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Capo Laboratorio
Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Trasduzione del Segnale
Capo Laboratorio
Ester ZITO, Dr. CTF, Ph.D. Genetics
RAPPORTO ATTIVITA’
209
2013
IRFMN
CURRICULA VITAE
Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di
Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario
Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base
dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 300 articoli pubblicati su riviste
internazionali. Il numero totale di citazioni dei suoi lavori è di 10.500 e il suo fattore h è di 55.
1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1975 e 1986 Visiting Scientist presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele
1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri
1995-2011 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri
1997- Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 2007 membro effettivo del panel europeo che sta implementando il progetto “The European
Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine” (EATRIS).
Principali pubblicazioni

Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A,
Benussi L, Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M. Expression of A2V-mutated Aβ in
Caenorhabditis elegans results in oligomer formation and toxicity. Neurobiol Dis. 2014 62: 521-32

Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. A new face for old antibiotics: tetracyclines in treatment of
amyloidoses. J Med Chem. 2013 56: 5987-6006

Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F, Antoniou X,
Welker E, Salmona M, Borsello T. Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-Jun N-terminal kinase's role. J Mol
Cell Biol. 2013 5: 277-9

Beeg M, Diomede L, Stravalaci M, Salmona M, Gobbi M. Novel approaches for studying amyloidogenic
peptides/proteins. Curr Opin Pharmacol. 2013 13: 797-801

Rossi G, Bastone A, Piccoli E, Morbin M, Mazzoleni G, Fugnanesi V, Beeg M, Del Favero E, Cantù L, Motta S, Salsano
E, Pareyson D, Erbetta A, Elia AE, Del Sorbo F, Silani V, Morelli C, Salmona M, Tagliavini F. Different mutations at
V363 MAPT codon are associated with atypical clinical phenotypes and show unusual structural and functional features.
Neurobiol Aging. 2014 35: 408-17

Bigini P, Previdi S, Casarin E, Silvestri D, Violatto MB, Facchin S, Sitia L, Rosato A, Zuccolotto G, Realdon N,
Fiordaliso F, Salmona M, Morpurgo M. In vivo fate of avidin-nucleic Acid nanoassemblies as multifunctional diagnostic
tools. ACS Nano. 2014 8: 175-87
Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli
Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso
l’Istituto Mario Negri di Milano. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare
lo studio dell’adesione e della migrazione delle cellule.
1988-2000 Borsista, Istituto Mario Negri
1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School,
Boston, MA
2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri
2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri
Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri
Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD.
Principali pubblicazioni

Paris L, Bazzoni G The protein interaction network of the epithelial junctional complex: a system-level analysis Mol
Biol Cell 2008 19: 5409-5421

Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta 2008
1778: 646-659

Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J.
Cell Physiol 2006; 209; 122-130.

Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble
fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288:
L1081-L1088.

Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents
spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632.

Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol
Rev 2004; 84(3): 869-901.
RAPPORTO ATTIVITA’
210
2013
IRFMN
Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'Università di Padova nel
1993. Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica
e Biofisica Medica dell'Istituto Karolinska, Stoccolma, Svezia. Le sue principali linee di ricerca sono: 1)
Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione
di biomarcatori della SLA; 3) Analisi delle modifiche ossidative e delle alterazioni proteomiche nelle
malattie neurodegenerative. Questi aspetti sono indagati con diversi approcci sperimentali, in vivo e in
vitro, utilizzando tecnologie avanzate come la spettrometria di massa.
2000-2009 Ricercatore nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine dell’Istituto Mario Negri
2002-2009 anche Assistant Telethon Scientist all'Istituto Telethon Dulbecco presso l’Istituto Mario Negri
2007-2009 Capo dell’Unità di Biochimica Medica dell’Istituto Mario Negri
Dal 2009 ad oggi Capo del Laboratorio di Proteomica Traslazionale e Associate Telethon Scientist.
Principali pubblicazioni
•
Basso M., Pozzi S., Tortarolo M., Fiordaliso F., Bisighini C., Pasetto L., Spaltro G., Lidonnici D., Gensano F., Battaglia
E., Bendotti C., Bonetto V. ( 2013) Mutant Copper-Zinc Superoxide Dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway
alterations and exosome release in astrocytes: implications for disease spreading and motor neuron pathology in
amyotrophic lateral sclerosis. J. Biol. Chem., 288:15699-15711.
•
Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M,
Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. (2011) Amyotrophic lateral sclerosis
multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS ONE, 6:e25545.
•
Basso M., Samengo G., Nardo G., Massignan T., D’Alessandro G., Tartari S., Cantoni L., Marino M., Cheroni C., De
Biasi S., Giordana M. T., Strong M.J., Estevez A.G., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2009) Characterization of
detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis. PLoS
ONE, 4:e8130.
•
Nardo, G., Pozzi, S., Mantovani, S., Garbelli, S., Marinou, K., Basso, M., Mora, G., Bendotti, C., Bonetto, V. (2009)
Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid. Redox Signal.,
11: 1559-1567.
•
Basso M., Massignan T., Samengo G., Cheroni C., De Biasi S., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2006) Insoluble
mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281:33325-33335.
•
Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein
nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J.
Biol. Chem., 280: 16295-16304.
Lavinia Cantoni si è laureata con lode nel 1973 in Scienze Biologiche presso l'Università degli Studi di
Milano. Nel 1977 ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto
Mario Negri di Milano.
Le principali aree di ricerca riguardano i meccanismi biochimico-molecolari attivati dallo stress
ossidativo e il ruolo di porfirine ed emoproteine nel metabolismo dei farmaci e in patologia.
1974-1977 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1977-1978 Post-doctoral Fellow presso il Medical Research Council, Toxicology Unit, Carshalton, UK
(Vincitore di una WellcomeTrust Research Fellowship)
1979-1982 Ricercatore, Istituto Mario Negri
1980-1990 Visiting Scientist per brevi periodi presso la Toxicology Unit, Carshalton, UK, e presso il
Cornell Medical Center di New York, USA
1983-1997 Capo dell'Unità di Metabolismo dell'Eme e delle Emoproteine, Istituto Mario Negri
Dal 1998 Capo del Laboratorio di Patologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 1975 Membro Ordine Nazionale dei Biologi
Dal 1983 Membro Società Italiana di Tossicologia.
Revisore per lo stress ossidativo e le neuroscienze per riviste scientifiche internazionali.
Principali pubblicazioni

Cimini S, Rizzardini M, Biella G, Cantoni L. Hypoxia causes autophagic stress and derangement of metabolic adaptation
in a cell model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 2013 epub.




D'Alessandro G, Calcagno E, Tartari S, Rizzardini M, Invernizzi RW, Cantoni L. Glutamate and glutathione interplay in
a motor neuronal model of amyotrophic lateral sclerosis reveals altered energy metabolism. Neurobiol Dis. 2011,
43:346-55.
Tartari S, D’Alessandro G, Babetto E, Rizzardini M, Conforti L, Cantoni L. Adaptation to G93Asuperoxide dismutase 1
in a motor neuron cell line model of amyotrophic lateral sclerosis. The role of glutathione. FEBS J. 2009; 276: 28612874.
Babetto E, Mangolini A, Rizzardini M, Lupi M, Conforti L, Poletti A, Rusmini P, Cantoni L. Tetracycline-regulated gene
expression in the NSC-34-tTA cell line for investigation of motor neuron diseases. Mol. Brain Res. 2005; 140: 63-72.
Cantoni L,Valaperta R, Ponsoda X, Castell JV, Barelli D, Rizzardini M, Mangolini A, Hauri L, Villa P. Induction of
RAPPORTO ATTIVITA’
211
2013
IRFMN

hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J.
Hepatology 2003; 38: 776-783.
Rizzardini M, Zappone M, Villa P, Gnocchi P, Sironi M, Diomede L, Meazza C, Monshouwer M, Cantoni L. Kupffer
cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic inflammation in
mice: role of interleukin 1 beta. Hepatology 1998; 27: 703-710.
Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1982-1990 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New
Jersey, USA
1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare,
Istituto Mario Negri
Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri
Dal 2011 Responsabile Attività Didattica, Istituto Mario Negri
Principali pubblicazioni

Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M, and
Garattini E. Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of ERBB2 and RARA. Oncogene 2012; 31: 3431-3443

Gianni’ M, Peviani M, Bruck N, Rambaldi A, Borleri G, Terao M, Kurosaki M, Paroni G, Rochette-Egly C, and
Garattini E. The MAPK p38α interacts with Ser-369 and inhibits RARα: suppression of the kinase enhances the
therapeutic activity of retinoids in acute myeloid leukemia cells. Leukemia 2012; 26:1850-1861

Gianni M, Boldetti A, Guarnaccia V, Rambaldi A, Parrella E, Raska I Jr, Rochette-Egly C, Del Sal G, Rustighi A, Terao
M, Garattini E
Inhibition of the peptidyl-propyl-isomerase Pin1 enhances the responses of acute myeloid leukemia cells to retinoic acid
via stabilization of RARα and PML-RARα. Cancer Res 2009 69 : 1016-1026

Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C,
Garattini E. Role of the molybdo-flavoenzyme, aldehyde oxidase homolog 2, in the biosynthesis of retinoic acid:
generation and characterization of a knock-out mouse, Mol Cell Biol 2009 29: 357-77

Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent
phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006; 25:739-51

Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989.
Le principali aree di interesse riguardano: i) le patologie neurodegenerative associate al misfolding e
all’aggregazione di peptidi/proteine, come la beta-amiloide e il prione; ii) aspetti della funzionalità
sinaptica, relativi in particolare allo studio di molecole che agiscono a livello del sistema nervoso
centrale: iii) sviluppo e applicazione di nanotecnologie a scopo diagnostico e terapeutico. Tali studi
riguardano sia aspetti farmacodinamici (interazioni molecolari, soprattutto con la Risonanza Plasmonica
di Superficie) che aspetti farmacocinetici (con metodiche analitiche che includono la spettrometria di
massa).
1981-1995 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia e, poi, nel Laboratorio di Farmacologia
Recettoriale.
1995-2009 responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri.
Dal 2010 è responsabile del Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Co-autore in più di 100 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o
ultimo autore in più di 50 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti
Neuroscienze-Neurofarmacologia- Nanotecnologie.
Principali pubblicazioni

Beeg M, Diomede L, Stravalaci M, Salmona M and Gobbi M. Novel approaches for studying amyloidogenic
peptides/proteins. Curr Opin Pharmacol. 13: 797-801 (2013)

Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A,
Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M and De Simoni MG. Targeting mannosebinding lectin confers long-lasting protection with a surprisingly wide therapeutic window in cerebral ischemia.
Circulation 126:1484-1494 (2012).

Gobbi M, Re F, Canovi M, Beeg M, Gregori M, Sesana S, Sonnino S, Brogioli D, Musicanti C, Gasco P, Salmona M and
Masserini ME. Lipid-based nanoparticles with high binding affinity for amyloid-beta1-42 peptide. Biomaterials 31:65196529 (2010).
RAPPORTO ATTIVITA’
212
2013
IRFMN



Caccia S and Gobbi M. St. John's Wort components and the brain: Uptake, concentrations reached and the mechanisms
underlying pharmacological effects. Curr Drug Metab 10(9):1055-1065 (2009).
Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner DA, Manzoni
C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F and Salmona M. Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid
protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. J Biol Chem 281:843-849 (2006).
Crespi D, Mennini T and Gobbi M. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by
(+)-amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol
121:1735-1743 (1997).
Ester Zito si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel 2001 presso l'Università di Napoli.
Nel 2007 ha conseguito il dottorato in Genetica Medica presso la Seconda Università di Napoli.
Le principali aree di interesse riguardano lo studio delle alterazioni dell’omeostasi redox del reticolo
endoplasmatico quali cause patogenetiche di alcune miopatie congenite.
2008-2010 presso la NYU (New York University, USA) supportata da una EMBO Long Term
Fellowship
2010-2012 a Cambridge (UK) supportata da un IRG (International Reintagration Grant) Marie Curie
Dal 2013 riveste il ruolo di Capo del Laboratorio di Trasduzione del Segnale presso l’Istituto Mario
Negri, supportata da un DTI (Dulbecco TELETHON Institute) career award.
Principali pubblicazioni

Zito E. PRDX4, an endoplasmic reticulum-localized peroxiredoxin at the crossroads between enzymatic oxidative
protein folding and nonenzymatic protein oxidation. Antioxid Redox Signal. 2013; 18:1666-74

Zito E, Hansen HG, Yeo GS, Fujii J, Ron D. Endoplasmic reticulum thiol oxidase deficiency leads to ascorbic acid
depletion and noncanonical scurvy in mice. Mol Cell. 2012; 48: 39-51

Zito E, Melo EP, Yang Y, Wahlander Å, Neubert TA, Ron D. Oxidative protein folding by an endoplasmic reticulumlocalized peroxiredoxin. Mol Cell. 2010; 40:787-97

Zito E, Chin KT, Blais J, Harding HP, Ron D. ERO1-beta, a pancreas-specific disulfide oxidase, promotes insulin
biogenesis and glucose homeostasis. J Cell Biol. 2010; 189:769

Zito E, Buono M, Pepe S, Settembre C, Annunziata I, Surace EM, Dierks T, Monti M, Cozzolino M, Pucci P, Ballabio
A, Cosma MP. Sulfatase modifying factor 1 trafficking through the cells: from endoplasmic reticulum to the
endoplasmic reticulum. EMBO J. 2007; 26: 2443-53

Zito E, Fraldi A, Pepe S, Annunziata I, Kobinger G, Di Natale P, Ballabio A, Cosma MP. Sulphatase activities are
regulated by the interaction of sulphatase-modifying factor 1 with SUMF2. EMBO Rep. 2005; 6: 655-60
Luisa Diomede si è laureata in Analisi Chimico-Biologica presso l’Università “Carlo Bo” di Urbino nel
2007. Le principali aree di interesse riguardano: i) l’uso di Caenorhabditis elegans come organismo
modello per lo studio dei meccanismi biochimici e molecolari alla base delle malattie da misfolding
proteico ii) lo sviluppo e la validazione di nuove strategie terapeutiche per queste patologie. E’ co-autrice
di circa 60 pubblicazioni peer-reviewed suriviste internazionali.
1985-1991 Ricercatrice nel Laboratorio di Enzimologia e, poi, nel Laboratorio di Biochimica e Chimica
delle Proteine.
1991-1992 Ricercatrice per Angelini SpA, Pomezia (Roma).
1992-2010 Ricercatrice Senior nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine.
Dal 2005 Membro del Comitato Qualità dell’Istituto Mario Negri.
Dal 2011 è Responsabile dell’Unità di Patologie Umane in Organismi Modello.
Co-autore in più di 60 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Revisore
“ad hoc” per riviste scientifiche internazionali
Principali pubblicazioni

Diomede L, Cassata G, Fiordaliso F, Salio M, Ami D, Natalello A, Doglia SM, De Luigi A, Salmona M. Tetracycline
and its analogues protect Caenorhabditis elegans from β amyloid-induced toxicity by targeting oligomers. Neurobiol
Dis. 2010 Nov;40(2):424-31

Diomede L, Soria C, Romeo M, Giorgetti S, Marchese L, Mangione PP, Porcari R, Zorzoli I, Salmona M, Bellotti V,
Stoppini M. C. elegans expressing human β2-microglobulin: a novel model for studying the relationship between the
molecular assembly and the toxic phenotype.PLoS One. 2012;7(12):e52314.

Stravalaci M, Bastone A, Beeg M, Cagnotto A, Colombo L, Di Fede G, Tagliavini F, Cantù L, Del Favero E, Mazzanti
M, Chiesa R, Salmona M, Diomede L, Gobbi M. Specific recognition of biologically active amyloid-β oligomers by a
new surface plasmon resonance-based immunoassay and an in vivo assay in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem. 2012
Aug 10;287(33):27796-805.

Di Fede G, Catania M, Morbin M, Giaccone G, Moro ML, Ghidoni R, Colombo L, Messa M, Cagnotto A, Romeo M,
Stravalaci M, Diomede L, Gobbi M, Salmona M, Tagliavini F. Good gene, bad gene: new APP variant may be both.
Prog Neurobiol. 2012 Dec;99(3):281-92.

Diomede L, Rigacci S, Romeo M, Stefani M, Salmona M. Oleuropein aglycone protects transgenic C. elegans strains
expressing Aβ42 by reducing plaque load and motor deficit. PLoS One. 2013;8(3):e58893.
RAPPORTO ATTIVITA’
213
2013
IRFMN

Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A,
Benussi L, Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M. Expression of A2V-mutated Aβ in
Caenorhabditis elegans results in oligomer formation and toxicity. Neurobiol Dis. 2014 Feb;62:521-32
Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata
nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca
Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986. Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “highthroughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione
redox della funzione proteica e dell’espressione genica: profili di espressione genica delle risposte
dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo
1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK
Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia,
Istituto Mario Negri
Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni

Fratelli M, Fisher J N, Paroni G, Di Francesco A M, Pierri F, Pisano C, Godl K, Marx S, Tebbe A, Valli C, Gianni M,
Stravalaci M, Gobbi M, Terao M, Garattini E. New insights into the molecular mechanisms underlying
sensitivity/resistance to the atypical retinoid ST1926 in acute myeloid leukaemia cells: The role of histone H2A.Z,
cAMP-dependent protein kinase A and the proteasome, Eur J Cancer 2012 E-pub

Garattini E, Fratelli M, Terao M. The mammalian aldehyde oxidase gene family. Hum Genomics. 2009 4: 119-30

Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals
a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003

Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E,
Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin
and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12

Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P,
Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S,
Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42

Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E,
Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in
oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10
Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del
Giappone.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone.
1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone
1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadelphia, USA
1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri
Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni

Locatelli D, Terao M, Fratelli M, Zanetti A, Kurosaki M, Lupi M, Barzago M M, Uggetti A, Capra S, D'Errico P,
Battaglia G S, Garattini E. Human axonal survival of motor neuron (a-SMN) protein stimulates axon growth, cell
motility, C-C motif ligand 2 (CCL2), and insulin-like growth factor-1 (IGF1) production. J Biol Chem 2012 287 : 2578225794

Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni M, Goodall G J,
Garattini E. Induction of miR-21 by retinoic acid in estrogen receptor-positive breast carcinoma cells: biological
correlates and molecular targets. J Biol Chem 2011 286 : 4027-4042

Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A,
Tiveron C, Garattini E
Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and
characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 29 : 357-377

Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine
aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem. 2006 Jul
14;281(28):19748-61

Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
RAPPORTO ATTIVITA’
214
2013
IRFMN

Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and
biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde
oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase.
J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sette laboratori con
interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo
studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A
questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei
bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e
biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello
molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli
animali a simulazioni computazionali.
PRINCIPALI RISULTATI
Sviluppo di protocolli per la preparazione della β-amiloide.
Identificazione dei meccanismi molecolari responsabili della formazione di oligomeri da parte
delle proteine amiloidogeniche.
Caratterizzazione della cinetica di elongazione delle fibrille di β-amiloide attraverso Risonanza
Plasmonica di Superficie (RPS).
La mutazione A2V favorisce la formazione di oligomeri tossici di Aβ1-40, in vitro e in
vivo.
Caratterizzazione del binding di oligomeri di β-amiloide alla proteina prionica.
Caratterizzazione delle proprietà di legame di un inibitore peptidico della aggregazione del βamiloide.
Riconoscimento di oligomeri solubili tramite un nuove immuno-assay basato sulla RPS
e conferma delle loro proprietà tossiche in un nuovo test su C. elegans.
L’epigallocatechina-gallato, un componente del tè verde, previene la formazione di oligomeri
tossici.
Sviluppo di nuovi ceppi transgenici di C. elegans che esprimono a livello neuronale
Aβ1-40 umana nella forma wild-type e con mutazione A2V.
Sviluppo di nuovi ceppi transgenici di C. elegans che esprimono diverse isoforme di
β2-microglobulina umana per lo studio della Dialysis Related Amyloidosis (DRA).
La β2-microglobulina con la mutazione P32G o troncata nella forma ∆N6 favorisce la
formazione di oligomeri tossici.
Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle
amiloidosi
periferiche.
Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica e biologica di peptidi dedotti dalla sequenza della
proteina prionica.
Differenze strutturali nelle forme mutate della proteina prionica evidenziate da nuovi approcci
di “epitope-scanning” basati sulla RPS.
Il trattamento con un recettore solubile del TNF nel topo wobbler riduce la degenerazione dei
motoneuroni e la fosforilazione delle due principali stress chinasi (p38 e JNK) associate alla
stimolazione dei recettori del TNF.
L’espressione di una proteina prionica mutata (PG14) è associata ad alterazioni della
trasmissione glutamatergica, secondarie ad un difetto dei canali al calcio voltaggio-dipendenti.
RAPPORTO ATTIVITA’
215
2013
IRFMN
Coinvolgimento di SEPN1, una proteina le cui mutazioni sono causa di alcune miopatie
congenite, nell’omeostasi redox del reticolo endoplasmatico e indicazione che l’acido ascorbico
puo’ compensare la carenza di SEPN1 in alcuni aspetti fenotipici delle miopatie congenite
correlate a SEPN1.
Accumulo di doxiciclina nel cervello di pazienti con la malattia di Creutzfeldt–Jakob, trattati
cronicamente con il farmaco.
I livelli plasmatici di doxiciclina non sono alterati dall’emodialisi in pazienti nei quali il
farmaco è stato efficace nel ridurre la disabilità articolare dovuta all’amiloidosi da Beta2microglobulina.
Identificazione di un pannello di biomarcatori nelle cellule mononucleate del sangue periferico
di pazienti SLA e di un modello di ratto.
Identificazione di un nuovo meccanismo patogenetico che può contribuire alla diffusione da
cellula a cellula della patologia e alla morte del motoneurone in un modello murino di SLA.
Sviluppo di modelli cellulari motoneuronali per lo studio della tossicità della forma mutata
G93A di superossido dismutasi 1 umana, presente in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica
familiare.
La forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana altera la morfologia dei mitocondri
selettivamente nelle cellule motoneuronali.
Farmaci e sostanze esogene che inibiscono la catena mitocondriale di trasporto degli elettroni
sono fattori di rischio per i motoneuroni che esprimono forme mutate di superossido dismutasi 1
umana.
La sintesi di glutatione, il principale antiossidante cellulare, e i livelli intracellulari di
glutammato, un aminoacido precursore del glutatione e neurotrasmettitore, sono alterati in un
modello cellulare di sclerosi laterale amiotrofica.
La forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana è neurotossica in una condizione di
ipossia.
Il Riluzolo, un agente neuro protettivo, aumenta l’efficacia della ricaptazione del glutammato in
colture cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1,
GLAST ed EAAC1).
Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi a marcata attività
apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia
acuta
mieloide.
Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della
leucemia acuta mieloide.
Sviluppo di nuove strategie per la terapia stratificata del carcinoma della mammella, utilizzando
combinazioni a base di acido retinoico.
Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle
molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1
umano e sul cromosoma 2 murino.
Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2,
AOH3.
Creazione di strumenti integrati per la razionalizzazione del processo di analisi di Microarray.
Il C1-inibitore ricombinante interagisce con alta affinità con le Mannose Binding Lectins
(MBL).
Evidenza di un legame tra C3 a P-selettina nella formazione di trombi micro vascolari.
Conferma e caratterizzazione del binding di pentrassina-3 alla P-selettina, un nuovo
meccanismo coinvolto nel reclutamento leucocitario ai siti di infiammazione.
Sviluppo di nuovi ligandi per FGF-2, dotati di attività anti-angiogenetica.
Sviluppo di protocolli in RPS per valutare l’interazione tra nano particelle (NP) e i loro
potenziali target: applicazione a NP funzionalizzate per legare il β-amiloide.
Sviluppo di protocolli in RPS per valutare la formazione della corona proteica sulla superficie
delle nanoparticelle.
RAPPORTO ATTIVITA’
216
2013
IRFMN
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Advanced Biology Center, Genova
Fondazione Maugeri, Milano
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano
Fondo Edo Tempia, Biella
IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano
IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia
IRCCS Multimedica, Polo Scientifico e Tecnologico, Milano
Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo
Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano
Istituto Clinico Humanitas, Milano
Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa
Istituto G. Gaslini, Genova
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli
Istituto Oncologico Europeo, Milano
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto Toscano Tumori, Firenze
Nanovector S.r.l., Torino
Newron Pharmaceuticals, Milano
Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Ospedale Maggiore Policlinico. Istituto di Clinica Neurologica, Milano
Ospedale Niguarda, Centro Clinico Nemo, Milano
Ospedale S. Gerardo, Monza
Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
Ospedale San Matteo, Pavia
Sigma-Tau, Pomezia, Roma
Università degli Studi di Messina, Dip. Farmaco-Chimico, Messina
Università degli Studi di Milano, Dip. Biotecnologie, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina,
Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Organica e Industriale, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Farmacologia Medica, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Farmacologiche, Milano
Università degli Studi di Milano, Dip. Studi pre-clinici, Milano
Università degli Studi di Milano, Facoltà di Biologia, Milano
Università degli Studi di Milano, Facoltà di Chimica, Milano
Università degli Studi di Milano, Istituto di Endocrinologia, Centro di Eccellenza per le Malattie
Neurodegenerative, Milano
Università di Catania, Dip. Scienze Farmaceutiche, Catania
Università di Genova, Dip. Scienze Farmaceutiche, Genova
Università di Ferrara, Facoltà di Chimica, Ferrara
Università di Firenze, Dip. Scienze Biochimiche, Firenze
Università di Milano, Centro di Eccellenza per lo studio delle Malattie Neurodegenerative,
Segrate
Università di Milano, Dip. Scienze Molecolari, Milano
Università di Milano Bicocca, Dip. Medicina Sperimentale, Monza
RAPPORTO ATTIVITA’
217
2013
IRFMN
Università di Padova, Dip. Scienze Biomediche, Padova
Università di Pavia, Dip. Biochimica, Pavia
Università di Pavia, Dip. Scienze Fisiologiche e Farmacologiche, Pavia
Università di Siena, Dip. Farmaco-Chimico-Tecnologico, Siena
Università di Torino, Dip. Anatomia, Farmacologia, Medicina Legale, Torino
Università di Torino, Dip. Chimica, Torino
Zambon, Milano
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem,
Gerusalemme, Israele
Boston College, Boston, MA, USA
Burke Medical Research Institute, White Plains, New York, USA
Case Western Research University, Cleveland, OH, USA
Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna
Division of Biomedical and Life Sciences, School of Health and Medicine, Lancaster
University, Lancaster, Gran Bretagna
ETH, Zurigo, Svizzera
Faculdad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Cile
FMP, Berlino, Germania
Giessen Polyclinic University, Giessen, Germania
Group of Elegans New Investigators in Europe
Houston University, TX, USA
IBSN CNRS, Marseille, Francia
Imperial College London, Gran Bretagna
Indiana University, Indianapolis, USA
Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia
Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado, USA
Institute Pasteur, Paris, Francia
Laboratoire de Physico-Chimie, Pharmacotechnie et Biopharmacie, , Univ Paris-Sud 11,
Chatenay-Malabry, Francia
John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna
Keio University, Tokyo, Giappone
Lundbeck, USA
Max Planck Research Unit for Enzymology of Protein Folding, Halle, Germania
Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, FL, USA
National Institute of Health, Bethesda, MD, USA
Nippon University, Tokyo, Giappone
Pepscan System BV, Lelystad, Olanda
Polichem S.A., Lugano, Svizzera
Politecnico di Zurigo (ETH), Svizzera
Technical University Braunschweig, Germania
Trinity College, Dublin, Irlanda
Universidad de La Laguna, Tenerife, Spagna
Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo
Universitat des Saarlandes, Homburg, Germania
Universitat Freiburg, Germania
Université Paris, Francia
RAPPORTO ATTIVITA’
218
2013
IRFMN
Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, Francia
University of Aberdeen, Gran Bretagna
University of Amsterdam, Olanda
University of Birmingham, Gran Bretagna
University of Cambridge, Gran Bretagna
University of Cardiff, Gran Bretagna
University of Glasgow, Gran Bretagna
University of Gottingen, Germania
University of Muenster, Germania
University of Patrasso, Grecia
University of Southampton, Gran Bretagna
University of Sussex, Gran Bretagna
University of Vienna, Austria
Vanderbilt University, Nashville, USA
Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver, USA
Weizmann Institut, Rehovot, Israele
Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster, Germania
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Current Opinion in Pharmacology ( M. Gobbi)
European Journal of Cancer (E. Garattini)
BioMolecular Concepts (V. Bonetto)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Advanced Drug Delivery Reviews, American Journal Physiology, Antioxidants and Redox
Signaling, BBA-Proteomics, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica
Biophysica Acta, BioMolecular Concepts, Biosensors and Bioelectronics, BMC-Biochemistry,
Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell Research, Cellular and
Molecular Life Sciences, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer,
European Journal of Immunology, European Journal of Neuroscience, International Journal of
Cancer, International Journal of Molecular Sciences, Journal of Alzheimer’s Disease, Journal of
Biomedical Nanotechnology, Journal of Cell Biology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal
of Hepatology, Journal of Immunology, Journal of Investigative Dermatology, Journal of Lipid
Mediators, Journal of Neurochemistry, Journal of Neuroimmunology, Journal of Translational
Medicine, Life Sciences, Nanomedicine, Neuroscience, Neuroscience Letters, Neurobiology of
Disease, Neurochemistry International, Pharmacological Research, Physiological Genomics,
PLoS ONE, Prion, Proceedings of the National Academy of Sciences, Proteomics, Proteome
Science, Sensors.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Conferenza: “Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases: Mechanisms, Clinical Strategies, and
Promising Treatments of Neurodegenerative Diseases, 11th International Conference
AD/PDTM”, “Different mutations at codon 363 of the tau gene produce different structural and
functional properties”, 6-10 Marzo, Firenze, Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
219
2013
IRFMN
Congresso: “XVII Convention Scientifica Telethon”, “Development of an innovative strategy
for the treatment of Alzheimer’s disease based on the anti-amyloidogenic ability of A2A Abeta
variant”, “Dissecting the molecular basis of SEPN1 myopathies”, 11-13 Marzo, Riva del Garda,
Trento, Italia
Convegno: “Miniworkshop e Convegno CIMN: Misfolding Proteico e Amiloidosi VIII”,
“Radicali liberi dell’ossigeno e cardiotossicità delle catene leggere delle immunoglobuline”,
“Effetti del peptide Humanin nella formazione di oligomeri tossici di beta-amiloide”, 10-11
Maggio, Genova, Italia
Convegno: “ENCALS, European Network for the Cure of ALS”, “Cyclophilin A is a molecular
linker between SOD1- and TDP-43-mediated pathologies in ALS”, 31 Maggio - 2 Giugno,
Sheffield, Gran Bretagna
Conferenza: “Inaugural EATRIS Conference”, “Translational medicine and small molecules”,
3-4 Giugno, Amsterdam, Paesi Bassi
Convegno: “BIOMEDIA - la condivisione del sapere - 28° convegno di studio - il laboratorio
nelle malattie del sistema nervoso”, “Biomarcatori multiproteici di sclerosi laterale
amiotrofica”, 6-7 Giugno, Vicenza, Italia
Conferenza: “International Conference for Nanoparticles and Nanotechnology in Medicine NPMED 2013”, “New applications of Surface Plasmon Resonance for the analysis of
nanoparticles protein corona”, “Optimization of an integrated system for the quantitative
measurements of nanoparticles cellular uptake and cellular localization”, “Efficacy of NP
tailored for AD”, 19-21 Giugno, Bresso, Milano, Italia
Meeting: “19th International C. elegans Meeting”, “C. elegans expressing human beta2microglobulin: a novel model for studying the amyloid toxicity”, 26-30 Giugno, Los Angeles,
California, USA
Meeting: “VIIIth Joint Meeting of Medicinal Chemistry”, “Thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one
derivatives as novel 5-HT7 receptor ligands”, “New thienopyrimidine and quinazoline
derivatives as potential 5-HT7 receptor ligands”, 30 Giugno – 4 Luglio, Lublino, Polonia
Simposio: “17th European Carboydrate Symposium”, “Synthesis and affinity for mannose
binding lectin of multivalent saccharide compounds”, 7-11 Luglio, Tel Aviv, Israele
Congresso: “15th ICI - Immunitas Vis Naturae - Milan 2013 - International Congress of
Immunology”, “Orchestration of tissue repair by the humoral pattern recognition molecule
PTX3: linking microbe and matrix recognition”, 22-27 Agosto, Milano, Italia
Simposio: “International Symposium on Cyclophilins and other Foldases: Cell Signaling
Catalysts and Drug Targets”, “Cyclophilin A is a translational biomarker and a potential
therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis”, 19-21 Settembre, Hallen, Germania
Meeting: “3rd MS Food Day”, “A new method for the determination of BHA in chewing
gums”, 9-11 Ottobre, Trento, Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
220
2013
IRFMN
Conferenza: “23rd Neuropharmacology Conference 2013 - Official Satellite to the 2013
Meeting of the Society for Neuroscience”, “Synaptic dysfunction in genetic prion diseases: a
trafficking problem?”, 7-8 Novembre, San Diego, California, USA
Simposio: “IXth International Symposium on Familial Amyloidotic Polyneuropathy”, “A phase
II study of doxycycline tauroursodeoxycholic acid in transthyretin amyloidosis”, 10-13
Novembre, Rio de Janeiro, Brasile
Convegno: “American Heart Association Scientific Sessions 2013”, “Activation of the
kynurenine pathway in patients resuscitated from ventricular fibrillation out-of-hospital cardiac
arrest”, 16-20 Novembre, Dallas, Texas, USA
Meeting: “European ProteOnTM System User Meeting - Joining Information”, “SPR-based
Scanning of Native Brain-extracted Prion Protein”, 19 Novembre, Vienna, Austria
Simposio: “24th International Symposium on ALS/MND”, “Inhibition of extracellular
cyclophilin A as a possible therapeutic target for ALS”, “Cyclophilin A interaction network
perturbation is a converging patho-mechanism in different forms of amyotrophic lateral
sclerosis”, 6-8 Dicembre, Milano, Italia
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Agenzia Italiana del Farmaco, Roma, Italia
Alzheimer’s Association, USA
Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia
Biotecnologie BT - Perugia, Italia
Comunità Europea (EU), Bruxelles, Belgio
Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Palermo, Italia
Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia
Fondazione Cariplo, Milano, Italia
Fondazione Italiana di Ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA)
Fondazione Mariani, Milano, Italia
Fondazione Monzino, Milano, Italia
Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Parigi, Francia
Indena S.p.A., Milano, Italia
Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia
Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia
Lundbeck A/S, Copenhagen, Danimarca
Ministero della Salute, Roma, Italia
Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia
North Shore University Hospital, NY, USA
Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia
Sigma Tau, Pomezia (Roma), Italia
Società Autostrade per l’Italia, Milano
Telethon, Milano, Italia
Università di Firenze, Italia
Università di Milano-Bicocca, Italia
Università di Siena, Italia
Zambon Group, Bresso (Mi), Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
221
2013
IRFMN
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2013)
Airoldi C, Cardona F, Sironi E, Colombo L, Salmona M, Cambianica I, Ornaghi F, Sancini G, Nicotra F,
La Ferla B
Fluorescent amyloid β-peptide ligand derivatives as potential diagnostic tools for Alzheimer's disease
Pure Appl Chem E-pub: 2013
Basso M, Pozzi S, Tortarolo M, Fiordaliso F, Bisighini C, Pasetto L, Spaltro G, Lidonnici D, Gensano F,
Battaglia E, Bendotti C, Bonetto V
Mutant copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway alterations and
exosome release in astrocytes. Implications for disease spreading and motor neuron pathology in
amyotrophic lateral sclerosis
J Biol Chem 2013 288: 15699-15711
Beeg M, Diomede L, Stravalaci M, Salmona M, Gobbi M
Novel approaches for studying amyloidogenic peptides/proteins
Curr Opin Pharmacol 2013 13: 797-801
Biasini E, Unterberger U, Solomon I H, Massignan T, Senatore A, Bian H, Voigtlaender T, Bowman F P,
Bonetto V, Chiesa R, Luebke J, Toselli P, Harris D A
A mutant prion protein sensitizes neurons to glutamate-induced excitotoxicity
J Neurosci 2013 33: 2408-2418
Bigini P, Previdi S, Casarin E, Silvestri D, Violatto M, Facchin S, Sitia L, Rosato A, Zuccolotto G,
Realdon N, Fiordaliso F, Salmona M, Morpurgo M
In vivo fate of Avidin-Nucleic Acid Nanoassemblies as multifuctional diagnostic tools
ACS Nano E-pub: 2013
Borgo F, Diomede L
The nematode Caenorhabditis elegans as an innovative tool for studying foodborne metabolites and
emerging pathogens in the food industry
Nutrafoods E-pub: 2013
Cimini S, Rizzardini M, Biella G, Cantoni L
Hypoxia causes autophagic stress and derangement of metabolic adaptation in a cell model of
amyotrophic lateral sclerosis
J Neurochem E-pub: 2013
Cova L, Bigini P, Diana V, Sitia L, Ferrari Raffaele, Pesce R M, Khalaf R, Bossolasco P, Ubezio P, Lupi
M, Tortarolo M, Colombo L, Giardino D, Silani V, Morbidelli M, Salmona M, Moscatelli D
Biocompatible fluorescent nanoparticles for in vivo stem cell tracking
Nanotechnology 2013 24: 245603
Diomede L, Rigacci S, Romeo M, Stefani M, Salmona M
Oleuropein aglycone protects transgenic C. elegans strains expressing Aβ42 by reducing plaque load and
motor deficit
PLoS One 2013 8: e58893
Fluharty B R, Biasini E, Stravalaci M, Sclip A, Diomede L, Balducci C, La Vitola P, Messa M, Colombo
L, Forloni G, Borsello T, Gobbi M, Harris D A
An N-terminal fragment of the prion protein binds to amyloid-β oligomers and inhibits their neurotoxicity
in vivo
J Biol Chem 2013 288: 7857-7866
RAPPORTO ATTIVITA’
222
2013
IRFMN
Fratelli M, Fisher J N, Paroni G, Di Francesco A M, Pierri F, Pisano C, Godl K, Marx S, Tebbe A, Valli
C, Gianni M, Stravalaci M, Gobbi M, Terao M, Garattini E
New insights into the molecular mechanisms underlying sensitivity/resistance to the atypical retinoid
ST1926 in acute myeloid leukaemia cells: The role of histone H2A.Z, cAMP-dependent protein kinase A
and the proteasome
Eur J Cancer 2013 49: 1491-1500
Fumagalli L, Pallavicini M, Budriesi R, Bolchi C, Canovi M, Chiarini A, Chiodini G, Gobbi M, Laurino
P, Micucci M, Straniero V, Valoti E
6-methoxy7-benzofuranoxy and 6-methoxy-7-indolyloxy analogues of 2-[2-(2,6dimethoxyphenoxy)ethyl]aminomethyl-1,4-benzodioxane (WB4101): discovery of a potent and selective
α1D-adrenoceptor antagonist
J Med Chem 2013 56: 6402-6412
Garattini E, Terao M
Aldehyde oxidase and its importance in novel drug discovery: present and future challenges
Expert Opin Drug Discov 2013 8: 641-654
Gescher A, Gobbi M
Pharmacology in the high tech age - new developments, opportunities and limitations
Curr Opin Pharmacol 2013 13: 775-777
Kurosaki M, Bolis M, Fratelli M, Barzago MM, Pattini L, Perretta G, Terao M, Garattini E.
Structure and evolution of vertebrate aldehyde oxidases: from gene duplication to gene suppression.
Cell Mol Life Sci. 2013 70: 1807-30
Lesma G, Cecchi R, Cagnotto A, Gobbi M, Meneghetti F, Musolino M, Sacchetti A, Silvani A
Tetrahydro-β-carboline-based spirocyclic lactam as type II' β-turn: application to the synthesis and
biological evalution of somatostatine mimetics
J Org Chem 2013 78: 2600-2610
Lucchetti J, Marino M, Papa S, Tortarolo M, Guiso G, Pozzi S, Bonetto V, Caccia S, Beghi E, Bendotti
C, Gobbi M
A mouse model of familial ALS has increased CNS levels of endogenous ubiquinol9/10 and does not
benefit from exogenous administration of ubiquinol10
PLoS One 2013 8: e69540
Markoutsa E, Papadia K, Giannou A, Spella M, Cagnotto A, Salmona M, Stathopoulos G T, Antimisiaris
SG
Mono and dually decorated nanoliposomes for brain targeting, in vitro and in vivo studies
Pharm Res E-pub: 2013
Massa O, Alessio M, Russo L, Nardo G, Bonetto V, Bertuzzi F, Paladini A, Iafusco D, Patera P, Federici
G, Not T, Tiberti C, Bonfanti R, Barbetti F
Serological Proteome Analysis (SERPA) as a tool for the identification of new candidate autoantigens in
type 1 diabetes
J Proteomics 2013 82: 263-273
Montagna G, Cazzulani B, Obici L, Uggetti C, Giorgetti S, Porcari R, Ruggiero R, Mangione P Patrizia,
Brambilla M, Lucchetti J, Guiso G, Gobbi M, Merlini G, Salmona M, Stoppini M, Villa G, Bellotti V
Benefit of doxycycline treatment on articular disability caused by dialysis related amyloidosis
Amyloid 2013 20: 173-178
Moser J M, Bigini P, Schmitt-John T
The wobbler mouse, an ALS animal model
Mol Genet Genomics 2013 288: 207-229
RAPPORTO ATTIVITA’
223
2013
IRFMN
Palamidessi A, Frittoli E, Ducano N, Offenhauser N, Sigismund S, Kajiho H, Parazzoli D, Oldani A,
Gobbi M, Serini G, Di Fiore PP, Scita G, Lanzetti L.
The GTPase-activating protein RN-tre controls focal adhesion turnover and cell migration.
Curr Biol. 2013 23: 2355-64
Papa S, Rossi F, Ferrari Raffaele, Mariani Alessandro, De Paola M, Caron I, Fiordaliso F, Bisighini C,
Sammali E, Colombo C, Gobbi M, Canovi M, Lucchetti J, Peviani M, Morbidelli M, Forloni G, Perale G,
Moscatelli D, Veglianese P
Selective nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophages in spinal
cord injury
ACS Nano 2013 11: 9881-9895
Russo L, Marsella C, Nardo G, Massignan T, Alessio M, Piermarini E, La Rosa S, Finzi G, Bonetto V,
Bertuzzi F, Maechler P, Massa O
Transglutaminase 2 transamidation activity during first-phase insulin secretion: natural substrates in INS1E
Acta Diabetol 2013 50: 61-72
Sancini G, Gregori M, Salvati E, Cambianica I, Re F, Ornaghi F, Canovi M, Fracasso C, Cagnotto A,
Colombo M, Zona C, Gobbi M, Salmona M, La Ferla B, Nicotra F, Masserini M
Functionalization with TAT-peptide enhances blood-brain crossing in-vitro of nanoliposomes carrying a
curcumin-derivative to bind amyloid-β peptide
J Nanomed Nanotechol 2013 4: 171
Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F,
Antoniou X, Welker E, Salmona M, Borsello T.
Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-Jun N-terminal kinase's role.
J Mol Cell Biol. 2013 5: 277-9
Snellman A, Lopez-Picon F R, Rokka J, Salmona M, Forloni G, Scheinin M, Solin O, Rinne J O,
Haaparanta-Solin M
Longitudinal amyloid imaging in mouse brain with 11C-PIB: comparison of APP23, Tg2576, and
APPswe-PS1dE9 mouse models of Alzheimer disease
J Nucl Med 2013 54: 1434-1441
Sommi P, Necchi V, Vitali A, Montagna D, De Luigi A, Salmona M, Ricci V, Solcia E
PaCS is a novel cytoplasmic structure containing functional proteasome and inducible by
cytokines/trophic factors
PLoS One 2013 8: e82560
Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M
A new face for old antibiotics: tetracyclines in treatment of amyloidoses
J Med Chem 2013 56: 5987-6006
Tapella L, Stravalaci M, Bastone A, Biasini E, Gobbi M, Chiesa R
Epitope scanning indicates structural differences in brain-derived, monomeric and aggregated mutant
prion proteins related to genetic prion diseases
Biochem J 2013 454: 417-425
Zito E
PRDX4, an endoplasmic reticulum-localized peroxiredoxin at the crossroads between enzymatic
oxidative protein folding and nonenzymatic protein oxidation
Antioxid Redox Signal 2013 18: 1666-1670
RAPPORTO ATTIVITA’
224
2013
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura delle amiloidosi
centrali e periferiche
Lo sviluppo di una strategia terapeutica efficace per la prevenzione e la cura della malattia di
Alzheimer e delle amiloidosi sistemiche è di primaria importanza in quanto non esiste
attualmente una cura e la loro gravità, condiziona pesantemente la vita dei pazienti e dei loro
famigliari. La formazione di fibrille amiloidi e il loro deposito in tessuti specifici sono stati
considerati per molto tempo la causa della malattia ma studi recenti indicano che le specie
oligomeriche solubili sono i veri responsabili della tossicità. La cinetica di aggregazione della
proteina, in conseguenza di un cambiamento conformazionale, e la comprensione dei
determinanti genetici, biochimici e strutturali alla base di questa trasformazione sono molto
importanti per la delucidazione del processo patogenetico e lo sviluppo di nuove strategie
terapeutiche. Allo scopo di sviluppare dei modelli semplificati che consentono di monitorare i
cambiamenti conformazionali che precedono la precipitazione delle fibrille, abbiamo disegnato
e sviluppato diversi peptidi sintetici dedotti dalla sequenza primaria di proteine amiloidogeniche
umane nella loro forma wild-type o mutata.
In collaborazione con l’Istituto Neurologico C. Besta di Milano è stata identificata una forma
mutata di -amiloide che ha un comportamento biologico sorprendente in quanto si lega alla proteina normale e blocca la formazione di amiloide e lo sviluppo dalla malattia. Questa
proprietà apre una nuova prospettiva terapeutica sia per le forme genetiche che per quelle
sporadiche di malattia di Alzheimer, basata sull'uso di frammenti proteici contenenti questa
mutazione o di composti peptido-mimetici. Abbiamo inoltre sintetizzato diversi peptidi sintetici
della forma mutata di -amiloide e abbiamo valutato l’effetto della mutazione sull’aggregazione
e le proprietà amiloidogeniche. Studi analoghi vengono condotti su peptidi delle proteine
prioniche e su alcune proteine amiloidogeniche di origine periferica. Il primo approccio per lo
sviluppo di utili candidati terapeutici prevede lo sviluppo di composti in grado di interferire con
la formazione delle specie oligomeriche, interagendo direttamente con le molecole proteiche,
destrutturando la sua conformazione in β-sheet oppure destabilizzando gli aggregati fibrillari.
Questa attività di ricerca, comprende studi in vitro in modelli “cell free” per determinare le
proprietà conformazionali dei peptidi amiloidogenici, la loro struttura secondaria, lo scambio
idrogeno-deuterio, la resistenza alla digestione con proteasi, la capacità di aggregazione e le loro
proprietà amiloidogeniche. Per comprendere i meccanismi biochimici e molecolari che
determinano l’azione citotossica, i peptici sintetici vengono utilizzati per studi in vitro che
prevedono l’uso di vari modelli cellulari, correlando le loro proprietà chimico-fisiche con i loro
effetti biologici. L’attività è volta, inoltre, ad analizzare la distribuzione sub-cellulare dei peptidi
e ad identificare i bersagli biologici-molecolari intracellulari. Gli studi condotti fino ad ora
indicano che le tetracicline sono dei nuovi candidati come farmaci anti-amiloidogenici. In
particolare, esse sono attive come composti anti-fibrillogenici e aumentano la sensibilità della
PrP alla digestione con proteinasi K. Le tetracicline sono inoltre in grado di inibire la morte di
cellule neuronali e la proliferazione astrogliale indotta dai peptidi prionici e, in modelli animali
di malattia, sono in grado di prolungare la sopravvivenza degli animali infettati con il prione.
L’uso delle nanoparticelle in farmacologia: nuovi sistemi per la diagnosi e
la terapia
Il laboratorio di Biochimica e chimica delle proteine ha approfondito in questo ultimo anno una
serie di caratterizzazioni sull’interazione tra nanocomposti e matrici biologiche in diverse aree
RAPPORTO ATTIVITA’
225
2013
IRFMN
di ricerche, con particolare enfasi alla diagnostica, terapia e tossicologia. Il nostro lavoro nel
settore farmacologico (terna ostico) origina dall’evidenza che lo sviluppo clinico di molecole
con promettente attività terapeutica per il trattamento di malattie con prognosi infausta è
limitato a volte da problemi correlati alla loro scarsa biodisponibilità, ad una rapida clearance,
alla difficoltà di attraversare alcune barriere biologiche e, non ultimo dall’insorgenza di pesanti
effetti collaterali. In particolare la comprensione del comportamento dei nanovettori (ovvero
privi del farmaco legato o di agenti di contrasto per scopi diagnostici) in sistemi biologici a
crescente livello di complessità (fluidi biologici, cellule, animali sani e patologici) è
presupposto essenziale per approcciare uno sviluppo terapeutico che possa giungere alla pratica
clinica. Nell’ambito di un progetto finanziato dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul
Cancro (AIRC 5x1000) abbiamo generato una piattaforma integrata per valutare e categorizzare
potenzialità e rischi di nanoparticelle polimeriche prima della coniugazione con farmaci. In
collaborazione con il Dipartimento di Oncologia e con il Politecnico di Milano abbiamo testato
una serie di nanoparticelle biocompatibili, ma con differenti profili di biodegradabilità, in
modelli cellulari e animali di una specifica sottopopolazione di tumore al seno (triple negative
breast cancer). I dati ottenuti mediante una serie di esperimenti in vivo ed in vitro hanno
significativamente contribuito a selezionare i parametri chimico-fisici (materiale, dimensione,
potenziale di carica esterno, grado di peghilazione) più promettenti per lo sviluppo di
nanofarmaci previa coniugazione con la molecola terapeutica (e/o agente di contrasto) di
interesse.
La nostra attività si è inoltre focalizzata sullo sviluppo e la caratterizzazione di nuovi
nanomateriali ad altissimo grado di biocompatibilità e con una chimica che ne favorisse
massimamente l’adattabilità per il carico e il rilascio di agenti terapeutici o per la localizzazione
mirata di agenti di contrasto per valutazione diagnostiche precoci in oncologia, cardiologia,
neurologia e malattie cardiovascolari. Nell’ambito di una ricerca in collaborazione con la Dr.ssa
Margherita Morpurgo (Università degli Studi di Padova) è stato sviluppato e caratterizzato un
nanocomposto dalle caratteristiche fisico-chimiche e dal profilo farmacocinetico estremamente
innovativo e potenzialmente in grado di dare un notevole impulso alla diagnostica e alla terapia
farmacologica nell’uomo. Il nanocomposto in questione nasce dall’originale idea di legare due
proteine abbondantemente espresse nell’uovo (avidina e biotina) ad uno scheletro composto da
acidi nucleici inattivati al fine creare una struttura facilmente modulabile in termini di
coniugazione con molte molecole di interesse terapeutico e altamente controllabile in termini di
stechiometria di legame. L’analisi dell’interazione di questi Avidin-Nucleic Acid
Nanoassemblies (ANANAS) in fluidi biologici, cellule e tessuti (dopo somministrazione
endovenosa) ha confermato l’enorme potenzialità per loro un futuro sviluppo come efficienti
trasportatori di molecole per la diagnosi e la terapia in molte aree di ricerca.
In collaborazione con il gruppo del Professor Masserini (Università Milano Bicocca) e il
Professor Futermann (Istituto Weizmann, Israele) il gruppo di nanofarmacologia è impegnato a
sviluppare nanocomposti liposomiali funzionalizzati contenenti enzimi già approvati per
trattamenti di sostituzione enzimatica (enzyme replacement terapie o ERT). Scopo di questo
progetto è di permettere il passaggio della barriera emato encefalica da parte di queste
macromolecole e, di conseguenza favorire il rilascio dell’enzima in soggetti con patologie
neurodegenerative giovanili da mancata funzionalità enzimatica (in particolare correlata ad
enzimi lisosomiali). L’interesse per lo sviluppo di nanopliposomi per il passaggio della barriera
ematoencefalica si collega ad un’altra importante collaborazione sviluppata nell’ambito del
progetto europeo “Nanoparticles for theraphy and diagnosis of Alzheimer Disease”. In questo
studio multicentrico il nostro laboratorio ha valutato la capacità di diverse NP di natura lipidica
e polimerica di superare in vivo la barriera emato-encefalica per veicolare farmaci antiamiloidogenici a livello cerebrale.
Preclinical imaging per favorire il processo di traslazionalità dalla ricerca
di base alla clinica nell’ambito della terapia cellulare
RAPPORTO ATTIVITA’
226
2013
IRFMN
La possibilità di uniformare i criteri di analisi preclinici e clinici rappresenta uno dei principali
obiettivi della ricerca farmacologica. La diagnostica per immagini non invasiva (risonanza
magnetica, ecografia, tomografia) assume rilevanza sempre maggiore in molti ambiti clinici.
Tale diffusione ha generato grande sviluppo di strumenti di screening non invasivo dedicati agli
studi preclinici.
Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare sta sviluppato una serie di procedure
di analisi atte a correlare le informazioni ottenute dagli strumenti di imaging non invasivo con i
dati ottenuti mediante le classiche tecniche di istopatologia e immunoistologia. L’integrazione
delle diverse tecniche viene identificata con il termine “preclinical imaging”. In stretta
associazione con le attività descritte in precedenza, il nostro gruppo di preclinical imaging ha
sviluppato ed ottimizzato una serie di protocolli atti all’analisi longitudinale della tracciabilità di
cellule staminali mediante preincubazione con nanoparticelle biocompatibili opportunamente
funzionalizzate con agenti di contrasto fluorescenti o superparamagnetici. In particolare il nostro
lavoro è stato focalizzato a comprendere, nel medesimo soggetto sperimentale, il destino di
cellule staminali in relazione a parametri fondamentali per lo sviluppo clinico quali: 1) il tipo di
cellula iniettata; 2) il numero di cellule; 3) la via di somministrazione (intravenosa,
intracerebroventricolare); 4) la frequenza di somministrazione; 5) il tempo intercorso dalla
somministrazione; 6) lo stato del soggetto sperimentale (animale sano o malato). Mediante
analisi di risonanza magnetica per immagini (MRI) abbiamo valutato biodistribuzione,
persistenza, accumulo di cellule mesenchimali muscolari e amniotiche umane, preventivamente
caricate con nanoparticelle di Feridex (un agente di contrasto comunemente in uso in
diagnostica clinica), dopo iniezione singola nei ventricoli laterali di topi sani e affetti da una
patologia del motoneurone ricapitolante le principali caratteristiche patologiche e sintomatiche
dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA). I nostri studi hanno mostrato che le
cellule permangono all’interno del sistema ventricolare per almeno 4 settimane, non danno
luogo a iperproliferazioni (rischio tumori), non migrano nel parenchima cerebrale ma
diffondono nel liquido cefalorachidiano anche nelle aree contigue all’area patologica (bulbo,
regione cervicale del midollo spinale). Tale studio di tracciabilità ha permesso di dare una
maggiore sostanza agli incoraggianti risultati di efficacia farmacologica, effettuati in
collaborazione con la Dottoressa Canzi (Istituto Neurologico Carlo Besta) e con la Dottoressa
Bendotti del Dipartimento di neuroscienze.
Sempre in nell’ambito di una collaborazione multicentrica abbiamo sviluppato un originale
metodo di tracking di cellule staminali fetali rese visibili mediante internalizzazione di nano
particelle polimeriche biocompatibili legate ad un fluoroforo valutabile mediante studi
tomografia molecolare a fluorescenza FMT (una tecnica non invasiva complementare alla MRI).
In particolare abbiamo valutato il destino di cellule della parete del cordone ombelicale in un
secondo modello di SLA dopo iniezione intravenosa e/o intracerebroventricolare. I nostri
risultati hanno suggerito che: 1) l’utilizzo di queste nuove nanoparticelle fluorescenti come
marcatori cellulari, rappresenta un valido e affidabile sistema di tracciabilità cellulare;
2) le cellule impiantate presentano una risposta simile, in termini di localizzazione e
permanenza nei tessuti, indipendentemente dallo stato di salute del soggetto sperimentale
(asintomatico, presintomatico, sintomatico); 3) le cellule iniettate intracerebroventricolarmente
permangono per un tempo maggiore ma rimangono confinate nei ventricolari mentre le cellule
iniettate sistemicamente migrano quasi selettivamente nel polmone ma, seppure in piccola parte,
raggiungono le aree cerebrali. Questi risultati rappresentano un valido punto di partenza per
pianificare uno studio di efficacia e, eventualmente, per rispondere a limiti o potenzialità del
trattamento effettuato.
E’ di recente sviluppo un terzo tipo di analisi che sfrutterà nano particelle duali con una
componente fluorescente ed una paramagnetica. Al momento il nostro gruppo sta testando la
possibile interazione tra la particelle e la cellula staminale di interesse (per escludere, come già
fatto per i due studi precedenti, una possibile tossicità delle nano particelle nella cellula da
iniettare). Sarà poi nostro scopo approcciare uno studio combinato con MRI e FMT per
RAPPORTO ATTIVITA’
227
2013
IRFMN
combinare la risoluzione del primo metodo con la sensibilità del secondo. Questo ci permetterà
di ridurre gli studi a tempi intermedi mediante analisi istologiche e quindi in ottemperanza con
le linee guida della comunità europea sulla necessità di ridurre l’uso degli animali impiegati
nella ricerca. Inoltre questa tecnica, se consolidata, potrebbe fornire una metodica di indagine
facilmente traslabile alla pratica clinica.
Il nematode Caenorhabditis elegans come modello sperimentale per lo
studio in vivo dei meccanismi molecolari alla base dell’aggregazione delle
proteine amiloidogeniche responsabili di patologie neurodegenerative
La descrizione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vivo è
essenziale per il disegno di strategie terapeutiche efficaci. Per la comprensione di tali
meccanismi nel nostro laboratorio viene utilizzato il Caenorhabditis elegans in quanto esso
rappresenta un modello sperimentale che offre l’opportunità unica di analizzare in vivo le
funzioni genetiche e molecolari dei geni correlati alle malattie umane. Questo nematode offre il
vantaggio di poter generare facilmente ceppi transgenici che esprimono geni umani, producendo
fenotipi specifici, che permettono l’identificazione di geni e/o proteine associate specificamente
alla patologia. In particolare, caratterizzando il fenotipo del transgene ottenuto lo si può
correlare con l’insorgenza della malattia, il processo degenerativo e l’espressione e
l’aggregazione proteica in forma oligomerica e fibrillare. Nel nostro laboratorio sono disponibili
diversi ceppi transgenici che esprimono, in modo costitutivo o inducibile, vari frammenti della
proteina -amiloide umana in modo specifico nei neuroni o nel muscolo. Abbiamo inoltre
sviluppato nuovi ceppi transgenici che esprimono nei neuroni i peptidi mutati della -amiloide
con sostituzione A-V o A-T in posizione 2, per poter valutare per la prima volta gli effetti di tali
mutazioni. Stiamo inoltre sviluppando vermi transgenici che esprimono diverse isoforme di
proteina tau, coinvolta nello sviluppo di alcune patologie neurodegenerative note come
tauopatie e nella malattia di Alzheimer.
L’espressione dei peptidi di -amiloide nei vermi si traduce in inclusioni citoplasmatiche di e
nella comparsa di un fenotipo specifico, quale la paralisi progressiva del verme. Gli aggregati
fibrillari che si depositano sono simili a quelli osservati nel cervello dei pazienti affetti da
Alzheimer o nei muscoli dei pazienti affetti da Inclusion Body Myositis, la forma sporadica di
miopatia più comune. Questi modelli vengono utilizzati per lo studio della relazione tra la
sequenza della proteina, la cinetica di formazione degli aggregati amiloidogenici e la tossicità.
Inoltre, utilizzando un ceppo transgenico che produce solo la forma oligomerica della proteina,
disponiamo di un buon modello predittivo per lo studio di potenziali farmaci che interagiscono
in modo specifico con gli oligomeri. Abbiamo inoltre dimostrato che i meccanismi molecolari
osservati in questi ceppi transgenici esprimenti proteine responsabili delle amiloidosi centrali
sono comuni a quelli che si verificano quando c’è espressione e deposito di proteine che
causano amiloidosi centrali, come nel caso delle catene leggere delle immunoglobuline o da 2microglobulina. Questi modelli, su cui è possibile applicare un approccio multidisciplinare
integrato, genomico e molecolare, costituiscono la base per lo sviluppo e la validazione di cure
innovative e l’analisi in vivo delle funzioni molecolari dei geni correlati alle amiloidosi umane.
Lo studio della proteina tau rappresenta un altro importante filone di ricerca del nostro
laboratorio. In particolare, negli ultimi anni abbiamo potuto valutare come alcune mutazioni a
carico di tau possano influenzare la patogenesi delle demenze frontotemporali (FTD), un gruppo
eterogeneo di malattie neurodegenerative che fa parte della più grande famiglia delle cosiddette
tauopatie. Tau è la proteina principale nella regolazione della dinamica e della morfogenesi dei
microtubuli dei neuroni del sistema nervoso centrale ed è fondamentale nella regolazione del
trasporto assonale e del corretto funzionamento dei neuroni stessi. Le principali alterazioni
neuropatologiche causate da mutazioni a carico della proteina tau sono rappresentate da una sua
RAPPORTO ATTIVITA’
228
2013
IRFMN
alterata capacità di interagire con i microtubuli e da una sua maggior propensione nel formare
degli aggregati insolubili.
Le nuove mutazioni della proteina tau sono state individuate, in collaborazione con l’Istituto
Neurologico “C. Besta”, attraverso degli screening genetici condotti su pazienti affetti da FTD.
Le proteine mutate sono state espresse in batteri, quindi sono state purificate e caratterizzate dal
punto di vista biochimico e biofisico. Alcune di queste mutazioni hanno tra l’altro mostrato
delle proprietà neuropatologiche atipiche, come un’aumentata capacità di promuovere la
polimerizzazione dei microtubuli e la formazione di oligomeri solubili piuttosto che di filamenti
insolubili. Partendo da queste osservazioni abbiamo prodotto dei ceppi transgenici di C. elegans
che esprimono le proteine tau mutate, con l’obbiettivo di studiarne in modo più approfondita le
proprietà neurotossiche. Lo studio delle alterazioni a carico della proteina tau, sia in vitro, sia in
modelli cellulari e animali, ci permetterà quindi di valutare con maggior precisione i
meccanismi patogenetici alla base delle tauopatie.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Struttura e funzione dei molibdo-enzimi
I molibdo-enzimi sono proteine che richiedono un cofattore molibdo-pterinico (cofattore
molibdenico) per la loro attività catalitica. Fino a pochi anni fa si riteneva che la famiglia fosse
costituita da tre soli membri: la sulfito ossidasi, l’aldeide ossidasi e la xantina ossido reduttasi.
Nel corso degli ultimi dieci anni di ricerca il nostro laboratorio ha determinato la struttura dei
geni codificanti diversi molibdo-enzimi nei roditori e nell’uomo. In particolare si è dimostrato
che, nei roditori, esistono quattro aldeidi ossidasi diverse (Aox1, Aox3, Aox4 e Aox3l1)
caratterizzate da notevole similarità strutturale e funzionale.
Il substrato fisiologico e la
funzione omeostatica di queste proteine sono ancora sconosciuti, anche se è noto che le aldeidi
ossidasi sono in grado di ossidare aldeidi alifatiche ed aromatiche nei rispettivi acidi carbossilici
e di idrossilare diversi tipi di anelli aromatici n-eterociclici. Le quattro diverse aldeidi ossidasi
di ratto e topo sono il prodotto di altrettanti geni posizionati a poca distanza uno dall’altro sullo
stesso cromosoma e originatisi attraverso un processo di duplicazione genica asincrona. I nostri
studi mirati alla determinazione del processo evolutivo dei geni codificanti le aldeidi ossidasi
hanno permesso di stabilire che la storia di questi geni è fatta di fenomeni di duplicazione e di
soppressione. Tale processo evolutivo ha portato hanno portato i diversi genomi dei vertebrati
ad avere un numero di aldeidi ossidasi variabile da uno a quattro. In particolare, l’ uomo è
caratterizzato dalla presenza di un singolo gene attivo (AOX1) e di due pseudo geni inattivi
localizzati sul cromosoma 2. Da un paio di anni siamo impegnati nella definizione della
funzione delle diverse aldeidi ossidasi di topo con l’obiettivo di stabilire le ragioni alla base
della disparità nel numero di tali enzimi tra uomo e roditori. A questo scopo abbiamo generato
due animali knock-out, uno per il geni AOX4, l’altro per il gene AOX3l1. L’animale knock-out
per il gene AOX4 è stato caratterizzato fenotipicamente, dimostrando alterazioni minime a
livello dello strato epidermico. Il topo knock-out presenta infatti ipertrofia dell’epidermide
associata a particolare fragilità dello strato corneo. A livello biochimico abbiamo osservato
deficienza nella capacità di sintetizzare acido retinoico in situ nei due organi nei quali l’enzima
AOX4 è presente in quantità apprezzabili (pelle e ghiandola di Harder). L’osservazione è in
linea con l’idea che AOX4 possa avere un ruolo nel metabolismo della retinaldeide ad acido
retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Abbiamo inoltre nuovi dati che indicano un
ruolo di AOX4 per il controllo dell’omeostasi del tessuto adiposo. La cosa è di particolare
importanza anche per l’uomo, in quanto sembra che AOX1 possa avere un effetto similare per
ciò che concerne la sintesi e la deposizione lipidica. Stiamo effettuando studi di tipo similare
sul topo knock-out per AOX3l1.
RAPPORTO ATTIVITA’
229
2013
IRFMN
I retinoidi nel trattamento e nella chemio-prevenzione della leucemia
mieloide e del carcinoma mammario
Da anni il nostro laboratorio è impegnato a definire il potenziale dei derivati naturali e sintetici
dell’acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Questi composti comunemente
definiti retinoidi sono caratterizzati da effetti cito-differenziativi, anti-proliferativi e apoptotici,
effetti che nel loro insieme sono alla base dell’azione terapeutica di questi composti nell’ambito
della leucemia mieloide e del carcinoma della mammella. I retinoidi sono agenti terapeutici
molto attivi ma dotati di effetti collaterali importanti soprattutto nell’ambito di un loro utilizzo
di lunga durata. L’utilizzo clinico ottimale dei retinoidi richiede una migliore conoscenza dei
meccanismi d’azione alla base degli effetti anti-neoplastici esercitati da questo tipo di composti.
Una conoscenza approfondita in questo senso è fondamentale per il disegno di nuove strategie
di trattamento a base di retinoidi caratterizzate da aumento dell’indice terapeutico di questi
composti. Da anni siamo interessati alla definizione dei meccanismi molecolari che regolano
l’attività dei recettori nucleari per l’acido retinoico con l’dea che questo possa portare
all’identificazione di bersagli da modularsi modulati in maniera specifica con agenti
farmacologici. Riteniamo infatti che questo possa portare allo sviluppo di combinazioni
razionali tra retinoidi ed altri agenti farmacologicamente attivi da utilizzarsi nel trattamento di
diversi tipi di tumori. Tale approccio ha recentemente portato all’identificazione della prolilisomerasi, Pin1, quale regolatore negativo dell’attività del recettore RARα per l’acido retinoico.
Inibitori farmacologici di Pin1 si sono di mostrati particolarmente efficaci nel sensibilizzare la
cellula leucemica agli effetti anti-neoplastici dei retinoidi. Tali risultati aprono la possibilità di
sviluppare combinazioni a base di inibitori di Pin-1 e retinoidi nel trattamento della leucemia
acuta mieloide. Seguendo lo stesso tipo di logica, abbiamo recentemente dimostrato che
l’inibizione del microRNA miR-21 nel carcinoma della mammella positivo per il recettore degli
estrogeni possa essere di grande importanza per potenziare l’attività anti-proliferativa dei
retinoidi in questo particolare tipo di tumore. Abbiamo infine osservato che un sottogruppo
particolare di carcinoma della mammella HER2/neu-positivi possa giovarsi del trattamento a
base di retinoidi e di associazioni tra retinoidi ed inibitori dell’attività tirosina-chinasica del
recettore HER2/Neu. Stiamo attualmente conducendo una serie di studi mirati a definire i
determinanti cellulari e molecolari alla base della sensibilità/resistenza ai retinoidi osservabile
nel carcinoma della mammella, utilizzando un approccio in grado di integrare le metodologie di
genomica “high-throughput” con la farmacologia molecolare dei retinoidi. A questo scopo,
stiamo definendo il profilo di risposta ai retinoidi di un pannello do oltre 40 linee cellulari di
carcinoma della mammella caratterizzate per la loro espressione genica di base, per le variazioni
di “copy number” genico (CNV) e per la presenza di polimorfismi genici. Nella stessa ottica,
abbiamo messo a punto una metodica in vitro per l’incubazione a breve termine con retinoidi di
preparazioni istologiche provenienti da campioni chirurgici di pazienti affette da carcinoma
mammario.
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Malattie da misfolding proteico
Uno dei principali settori d’interesse del laboratorio riguarda le malattie causate da un alterato
ripiegamento (“misfolding”) di particolari peptidi o proteine. Il misfolding proteico determina la
perdita della funzione fisiologica della proteina (loss-of-function) e, spesso, l’acquisizione di
proprietà tossiche (gain-of-function). In particolare, se la catena polipeptidica non si ripiega
correttamente nella struttura proteica “nativa” (generalmente globulare), può esporre residui che
ne aumentano la propensione all’aggregazione, generando oligomeri tossici e le strutture
multimeriche fibrillari che costituiscono i depositi amiloidi caratteristici di queste malattie.
Tipici esempi di malattie da misfolding proteico, studiate nel laboratorio, sono: la malattia di
Alzheimer, caratterizzata dall’aggregazione di peptidi di 40-42 aminoacidi (Aβ1-40 e Aβ1-42,
RAPPORTO ATTIVITA’
230
2013
IRFMN
presenti nelle placche amiloidi presenti nel cervello dei pazienti Alzheimer); le encefalopatie
spongiformi dovute al misfolding e all’aggregazione della proteina prionica (PrP) e le
amiloidosi periferiche che coinvolgono la transtiretina e la β2-microglobulina. Gli studi di
questi ultimi anni evidenziano un ruolo patogenetico del misfolding proteico e della
conseguente formazione di aggregati proteici tossici in un numero sempre crescente di malattie,
suggerendo meccanismi molecolari comuni. Una migliore comprensione di questi meccanismi è
fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
In questo settore, l’attività del laboratorio è rivolta principalmente alla caratterizzazione
dell’aggregazione di diverse proteine amiloidogeniche, in diverse condizioni sperimentali, e alla
possibilità di intervenire farmacologicamente per impedire la formazione degli aggregati tossici.
Per questi studi si utilizzano differenti metodiche, in silico (con simulazioni computazionali), in
vitro (approcci chimico-fisici e biochimici), e in vivo, in particolare nel nematode C. elegans, in
collaborazione con la D.ssa Diomede (laboratorio di “Biochimica e Chimica delle Proteine”).
Una delle principali metodiche utilizzate nel nostro laboratorio è la Risonanza Plasmonica di
Superficie (RPS), una sofisticata tecnologia per l’analisi, in vitro, delle interazioni tra
macromolecole. In questi ultimi anni abbiamo sviluppato protocolli di RPS per studiare la
cinetica di polimerizzazione di fibrille amiloidi di PrP o Aβ, e per la cattura specifica delle
specie oligomeriche tossiche. Queste metodiche ci hanno permesso di studiare l’effetto di
mutazioni, di testare molecole con potenziali effetti anti-aggreganti o di identificare potenziali
interattori dei diversi stati di aggregazione, confermando, ad esempio, l’interazione tra PrP e
oligomeri di Aβ1-42. La RPS è stata anche utilizzata, nell’ambito di un progetto europeo (NAD,
Nanoparticles for Alzheimer Disease, FP7), per studiare l’interazione di nanoparticelle,
opportunamente funzionalizzate, con aggregati di Aβ. L’identificazione di nanoparticelle che
possano veicolare farmaci e/o mezzi di contrasto al sito di interesse (in questo caso gli aggregati
di Aβ) può offrire nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche.
Un’ipotesi attualmente oggetto di studio riguarda la possibilità che i danni neuronali osservati in
alcune malattie neurodegenerative da misfolding siano conseguenza di alterazioni primarie a
livello della sinapsi e della trasmissione sinaptica, causate dagli aggregati tossici. Recentemente,
in collaborazione con il laboratorio di “Neurobiologia dei Prioni” (Dott. R. Chiesa), e
utilizzando metodiche biochimiche per lo studio del rilascio e della ricaptazione dei
neurotrasmettitori, abbiamo evidenziato che l’espressione di una proteina prionica mutata
(PG14) è associata ad alterazioni della trasmissione glutamatergica, secondarie ad un difetto dei
canali al calcio voltaggio-dipendenti.
In altri progetti, il laboratorio applica metodiche analitiche, tra cui la cromatografia liquida
abbinata alla spettrometria di massa, per la determinazione quantitativa dei farmaci nei
campioni biologici (ad esempio plasma o tessuto cerebrale). Nell’ambito del progetto NAD,
introdotto precedentemente, siamo coinvolti nella valutazione delle proprietà farmacocinetiche
dei farmaci veicolati dalle nanoparticelle, in particolare per ciò che riguarda il loro passaggio
della barriera emato-encefalica. Collaboriamo poi al progetto PHARMACOG (IMI), che vede
coinvolti diversi laboratori a livello europeo e che si propone di identificare e validare strumenti
preclinici per una più affidabile identificazione di molecole attive per la malattia di Alzheimer.
In particolare, siamo responsabili della caratterizzazione delle proprietà farmacocinetiche di
donepezil e memantina (farmaci già utilizzati) in nuovi modelli animali nei quali saranno
valutati in parallelo gli effetti farmacologici. Collaboriamo infine a studi clinici, coordinati da
ricercatori dell’Istituto Besta di Milano (dott. F. Tagliavini) e dell’Ospedale SanMatteo di Pavia
(prof. P. Merlini), che si propongono di valutare gli effetti del trattamento con doxiciclina in
pazienti con la malattia di Creuzfeldt-Jacob (malattia da prioni) o con amiloidosi periferiche
(dialisi-correlata o da transtiretina). Il nostro laboratorio è responsabile della misurazione dei
livelli plasmatici di doxiciclina in questi pazienti, e quindi della caratterizzazione del profilo
farmacocinetico.
RAPPORTO ATTIVITA’
231
2013
IRFMN
Coenzima Q10 Nella Sclerosi Laterale Amiotrofica
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una grave malattia neurodegenerativa che colpisce i
motoneuroni a livello del tronco encefalico e del midollo spinale, determinando una paralisi
progressiva fino alla morte per compromissione dei muscoli respiratori. L’eziopatogenesi della
SLA è in gran parte ignota, anche se importanti informazioni sono derivate dalla scoperta che
mutazioni sul gene della superossido-dismutasi (SOD) sono responsabili della maggior parte
dei casi di SLA familiare. Studi condotti sui topi transgenici che riproducono queste mutazioni,
e che sviluppano una malattia del motoneurone, hanno evidenziato un aumentato stress
ossidativo e danni a livello mitocondriale. Il coenzima Q10 (CoQ10 o ubiquinone) è uno dei
principali componenti della catena respiratoria presente a livello mitocondriale. Inoltre, nella
sua forma ridotta (ubiquinolo, la principale forma presente nell’organismo) ha proprietà
antiossidanti.
Per queste ragioni, abbiamo condotto uno studio in collaborazione con il laboratorio di
“Neurobiologia Molecolare” (D.ssa C. Bendotti) che si occupa specificatamente di SLA e che
dispone dei topi transgenici modello della malattia, con lo scopo di indagare possibili
correlazioni tra i livelli di CoQ10 (misurati nel plasma e nel SNC) e lo stadio e la gravità della
malattia, e di valutare l’effetto di un trattamento cronico di questi animali con nuove
formulazioni di ubiquinolo.
Neurofarmacologia dei sistemi Glutamatergico e Serotoninergico
Il Laboratorio ha una lunga tradizione per ciò che riguarda la neurofarmacologia dei principali
sistemi neurotrasmettitoriali, in particolare per i sistemi glutamatergico e serotoninergico. La
disponibilità delle metodiche utili per l’analisi dei principali meccanismi di trasmissione
sinaptica (rilascio del neurotrasmettitore, legame ai recettori e ricaptazione tramite specifici
trasportatori) ha consentito importanti collaborazioni. Con il laboratorio di Neurobiologia
Sperimentale (D.ssa A. Vezzani), ad esempio, abbiamo studiato l’espressione e la localizzazione
dei recettori NMDA durante l’epilettogenesi; abbiamo inoltre collaborato con diversi
Dipartimenti Universitari di Chimica Farmaceutica per la caratterizzazione di nuove molecole di
sintesi.
Nanotecnologie
L’applicazione delle nanotecnologie in campo biomedico rappresenta sicuramente un settore di
grande interesse e in notevole espansione. Le possibilità offerte dalle nanoparticelle di
immagazzinare e proteggere un farmaco o un mezzo di contrasto, di veicolarlo al sito bersaglio
(grazie ad opportune funzionalizzazioni della loro superficie) e di rilasciarlo in modo
controllato, permettono nuove opportunità terapeutiche e diagnostiche. Il laboratorio partecipa,
contribuendo con diverse competenze, a progetti di ricerca che riguardano la progettazione e la
caratterizzazione di nuove nanoparticelle per uso biomedico. L’utilizzo della tecnologia RPS ci
permette di poter verificare l’effettiva interazione della nanoparticella con il suo presunto
recettore biologico, identificando con un veloce test in vitro le nanoparticelle più promettenti.
Abbiamo inoltre sviluppato nuovi approcci di RPS per studiare la formazione della cosiddetta
“corona”, cioè dello strato proteico che si forma sulla superficie delle nanoparticelle quando
entrano in contatto con fluidi biologici (ad esempio il sangue) e che ne possono alterarne
completamente le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. E’ noto che la formazione
della “corona” proteica dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche delle nano particelle e,
anche in questo caso, la possibilità di controllare questo aspetto con un veloce test in vitro può
essere di grande utilità. Infine, le nostre competenze analitiche sono applicate allo studio delle
cinetiche di rilascio dei farmaci dalle nanoparticelle e/o all’analisi del profilo farmacocinetico
dei farmaci, veicolati dalle nanoparticelle, dopo trattamento in vivo.
RAPPORTO ATTIVITA’
232
2013
IRFMN
Interazioni Molecolari
La disponibilità della Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una tecnologia
specificatamente sviluppata per studiare nei dettagli le interazioni tra molecole, ha permesso di
contribuire in maniera rilevante in differenti progetti condotti in collaborazione con altri
laboratori.
Uno di questi, particolarmente significativo, condotto con il Laboratorio di “Infiammazione e
malattie del sistema nervoso” (D.ssa M.G. De Simoni) e con il Dipartimento di Chimica
Organica e Industriale dell’Università di Milano (Prof. A. Bernardi), riguarda il ruolo di della
proteina Mannose Binding Lectin (MBL) nei danni indotti da ischemia cerebrale e la possibilità
di avere significativi effetti anti-ischemici con inibitori di MBL. Gli studi attualmente in corso
prevedono la sintesi di nuovi ligandi, la valutazione della loro interazione con MBL in vitro,
tramite i nostri studi con RPS, e la validazione dei possibili effetti anti-ischemici con
esperimenti in vivo.
Il nostro laboratorio è anche coinvolto in alcuni progetti, in collaborazione con il Negri
Bergamo (in particolare dott.ssa Morigi e dott.ssa Noris), che riguardano la caratterizzazione di
nuovi possibili meccanismi molecolari coinvolti in alcune gravi patologie coma la Porpora
Trombotica Trombocitopenica e la Sindrome Emolitico-Uremica. In particolare, stiamo
utilizzando la RPS per indagare la possibilità che esistano interazioni tra proteine non ancora
descritte, che spieghino in maniera più soddisfacente le relazioni tra formazione di trombi e
attivazione delle cascate del complemento.
Il laboratorio è anche partner in un progetto multicentrico dal titolo “SEPSIS - Sistema
Miniaturizzato per la Diagnostica Molecolare E Proteomica della Sepsi, basato sulla Risonanza
Plasmonica di Superficie”, che si propone di identificare dei biomarkers di sepsi utili e di
implementare dei nuovi sistemi RPS a basso costo per una diagnosi rapida. In particolare, il
nostro Laboratorio si sta occupando dell’identificazione e validazione di potenziali biomarkers,
misurandone la presenza nel plasma tramite interazione con specifici anticorpi immobilizzati sul
sensore del nostro sistema “classico” di RPS.
Laboratorio di Patologia Molecolare
Modelli in vitro per lo studio delle patologie del motoneurone
Forme mutate di proteine specifiche svolgono un ruolo preminente in molte patologie
neurodegenerative. E’ quindi importante poter riprodurre nei modelli sperimentali l’espressione
di queste proteine tossiche.
Nel laboratorio è disponibile la linea motoneuronale NSC-34, ampiamente validata per lo studio
delle malattie del motoneurone. A questa linea è stato applicato il sistema noto come pTet-Off
che permette di modulare l’espressione di geni di interesse tramite la presenza di tetracicline ed
è stata ottenuta una linea (NSC-34-tTA40) che esprime stabilmente la proteina transattivatrice
tTA e può essere utilizzata per lo studio dei meccanismi patogenetici di malattie del
motoneurone dopo trasfezione transiente/stabile di geni di interesse per queste patologie.
La linea NSC-34 e la linea NSC-34-tTA40 sono quindi state utilizzate per sviluppare modelli in
vitro per lo studio dei meccanismi patogenetici della sclerosi laterale amiotrofica. Forme mutate
di superossido dismutasi 1 sono responsabili di alcune delle forme familiari di questa malattia.
Sono state perciò generate linee cellulari che esprimono in modo costitutivo o condizionale la
forma mutata G93A della superossido dismutasi 1 umana.
Nuovi bersagli intracellulari nella degenerazione
motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica
selettiva
del
La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia del motoneurone ad esito infausto in tempi brevi
per cui non sono disponibili terapie. L'identificazione dei meccanismi biochimici e molecolari
alterati dalla patologia è una via per favorire la messa a punto di strategie terapeutiche efficaci.
Abbiamo utilizzato i diversi modelli cellulari creati nel laboratorio per studiare i meccanismi
RAPPORTO ATTIVITA’
233
2013
IRFMN
biochimico-molecolari delle alterazioni della morfologia mitocondriale osservate a stadi precoci
della malattia nei terminali dei nervi motori di pazienti e in modelli sperimentali murini. I nostri
modelli esprimono la forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 (SOD1) umana. Abbiamo
mostrato che i motoneuroni sono un tipo cellulare particolarmente suscettibile al danno
mitocondriale e che il danno morfologico del mitocondrio è modulato dalla quantità di proteina
SOD1 mutata della cellula. Inoltre in presenza di G93ASOD1, i motoneuroni appaiono più
vulnerabili agli effetti tossici di inibitori della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni
suggerendo che farmaci e sostanze esogene (ad esempio contaminanti ambientali) con queste
caratteristiche possano rappresentare dei fattori di rischio. Nelle cellule motoneuronali, abbiamo
evidenziato una modulazione della glutammato cisteina ligasi che regola la sintesi del
glutatione, il principale antiossidante cellulare, a seconda del livello di proteina SOD1 mutata.
Ad un maggior livello di espressione della SOD1 mutata corrisponde un abbassamento del
livello di glutatione. Questo effetto è associato ad un più basso livello di glutammato, un
aminoacido che è sia un precursore del glutatione sia un neurotramettitore. La disponibilità di
glutatione può essere un fattore importante per contrastare la formazione di proteine nitrate, un
aspetto della tossicità delle forme mutate di SOD1 che è stato studiato in collaborazione con il
laboratorio di Proteomica Traslazionale.
Abbiamo inoltre mostrato come in cellule motoneuronali che esprimono la forma G93ASOD1
vi sia una inappropriata risposta adattativa all’ipossia. Le cellule G93ASOD1 esposte ad ipossia
hanno una minore vitalità, stress autofagico e alterazioni del metabolismo energetico
mitocondriale in confronto alle cellule non trasfettate o che esprimono SOD1 in forma wild
type. L’ipossia è uno stress strettamente correlato al decorso della malattia nei pazienti affetti da
sclerosi laterale amiotrofica e i risultati del nostro studio suggeriscono che una risposta alterata a
questo stress potrebbe contribuire al meccanismo di neurodegenerazione. In particolare
l’attivazione di autofagia, un meccanismo protettivo in ipossia, sembra diventare un
meccanismo tossico evidenziando le difficoltà dell’utilizzo dell’induzione di autofagia come
parte di un approccio terapeutico in questa malattia, in accordo con i risultati di diversi studi
clinici.
La superfamiglia del citocromo P-450
La maggioranza dei farmaci esistenti dipende dall'attività del sistema del citocromo P-450 per
porre termine agli effetti biologici o per gli effetti collaterali o per lo scatenamento di reazioni
avverse. Il laboratorio di Patologia Molecolare si è a lungo occupato dei meccanismi di
induzione/degradazione di specifici citocromo P-450 che avvengono in seguito all'assunzione di
farmaci o in seguito a patologie.
L'attivazione degli enzimi della via metabolica di degradazione dell’eme
(isozimi dell’eme ossigenasi e della biliverdina reduttasi) come
meccanismo protettivo di risposta allo stress
Il sistema enzimatico dell’eme ossigenasi (HO) provvede alla degradazione delle molecole
contenenti eme (ad esempio citocromi ed emoglobina) e al riciclo del ferro. Il monossido di
carbonio e i pigmenti biliari, prodotti da questa attività catalitica, hanno importanti funzioni
regolatorie all’interno della cellula. Un aumento della attività enzimatica dell’HO (di solito
dovuta all’attivazione dell’isoforma inducibile HO-1) è attualmente considerato un meccanismo
protettivo di risposta cellulare allo stress. In passato il laboratorio ha identificato le citochine
come induttori dell'attività dell'HO e come attivatori trascrizionali di HO-1. Attualmente ci
proponiamo di caratterizzare il ruolo di HO-1 dal punto di vista biochimico e funzionale in
condizioni di neurodegenerazione.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Laboratorio di Proteomica Traslazionale
Identificazione di proteine biomarcatori della SLA nei linfomonociti di
pazienti
Un biomarcatore è una molecola indicatore dello stato patologico o fisiologico di un organismo.
Un biomarcatore di malattia è potenzialmente uno strumento molto importante in clinica in
quanto può aiutare a diagnosticare precocemente una malattia, a monitorarne la progressione, e
a valutare l’efficacia di trattamenti sperimentali. Inoltre, le proteine, i biomarcatori per
eccellenza, possono fungere da indicatori dei meccanismi molecolari che causano la malattia e
quindi aiutare la ricerca di base nello sviluppo di approcci terapeutici nuovi e più efficaci. La
sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i
motoneuroni, le cellule nervose che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. In
generale, si assiste alla perdita progressiva delle funzioni motorie, fino alla paralisi dei muscoli
respiratori e alla morte. La SLA è una malattia difficile da diagnosticare. Oggi non esiste alcun
test o procedura che fornisca una diagnosi definitiva di SLA. La diagnosi viene formulata
attraverso un attento esame clinico e ripetuto nel tempo da parte di un neurologo esperto ed una
serie di esami diagnostici per escludere altre malattie. Per la SLA, oltre a non esserci ad oggi
una cura risolutiva, non esistono neppure dei biomarcatori validati, cioè verificati su ampie
popolazioni di pazienti e di soggetti di controllo. La ricerca dei biomarcatori per le malattie
neurodegenerative come la SLA si è concentrata principalmente nell’indagine del liquido
cerebrospinale (CSF). Il CSF, il fluido che lambisce il sistema nervoso centrale e ne riflette i
cambiamenti, è considerato il campione di riferimento per la ricerca dei biomarcatori delle
malattie neurologiche. Purtroppo, nonostante i progressi tecnologici nell’ambito dell’analisi
delle proteine (le tecniche di proteomica), l’analisi del CSF rimane molto complessa. Inoltre, il
prelievo del CSF è altamente invasivo e difficilmente attuabile in studi di validazione su larga
scala ed in studi longitudinali. In collaborazione con il Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
e il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica dell’Istituto Mario Negri di Milano e
con la Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, di Milano e il Centro clinico NEMO di Milano,
abbiamo condotto una serie di studi mirati ad identificare biomarcatori della SLA. La novità sta
nel fatto che i biomarcatori sono stati ricercati nelle cellule mononucleate del sangue (PBMC),
sostanzialmente linfociti e monociti, facilmente isolabili da sangue periferico e più semplici da
analizzare con metodologie proteomiche rispetto al CSF. Il razionale per questa analisi è che la
SLA non è più considerata una malattia cell-autonomous, cioè non colpisce esclusivamente i
motoneuroni. Infatti sono state riscontrate alterazioni sistemiche anche nelle cellule PBMC.
Quindi è stato fatto uno studio di proteomica differenziale, cioè è stato paragonato l’insieme
delle proteine espresse dalle cellule PBMC di pazienti SLA con quello di individui sani e
pazienti affetti da malattie con sintomi simili alla SLA. Sono state individuate delle proteine che
riescono a distinguere efficacemente i pazienti SLA dai casi controllo [per esempio chloride
intracellular channel protein 1 (CLIC1), heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1
(ROA2), tyrosine nitrated actin, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4),
cyclophilin A (CypA), etc.) e che sono correlate con la progressione della malattia (CypA,
protein disulfide isomerase A3 e TDP-43). Queste proteine sono state poi misurate in un
modello animale di SLA e alcune di queste risultano essere alterate nello stesso modo che
nell’uomo (CypA, CLIC1, tyrosine nitrated actin, glutathione S-transferase omega-1, far
upstream element-binding protein 1), già prima dell’esordio dei sintomi. Questo fa ben sperare
che la valutazione di tali biomarcatori possa essere sfruttata per diagnosticare precocemente la
malattia anche nell’uomo. Inoltre, il parallelo uomo-modello animale permetterà di studiare in
profondità queste proteine che potrebbero essere coinvolte nei meccanismi molecolari che
causano la SLA, ancora sconosciuti. Anche in questo caso siamo di fronte a dei candidati
biomarcatori che aspettano una validazione su un’ampia popolazione di pazienti SLA e casi
controllo. La validazione sarà agevolata da un reperimento più facile dei campioni biologici,
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
sangue piuttosto che CSF, e dal procedimento analitico molto meno complesso di quello
utilizzato nella fase di identificazione. Il Laboratorio di Proteomica Traslazionale ha ora in
programma uno studio di validazione di questi biomarcatori.
Alterazioni nella secrezione proteica e rilascio di esosomi da astrociti
derivanti da un modello murino di SLA: Implicazioni per la diffusione da
cellula a cellula della patologia e la morte del motoneurone
I meccanismi che portano alla vulnerabilità selettiva dei motoneuroni nella SLA non sono
ancora noti. L'interazione tra motoneuroni e astrociti sembra essere cruciale per l’insorgenza
della malattia. Gli astrociti, le cellule gliali più abbondanti del sistema nervoso centrale, sono
responsabili di importanti funzioni protettive per i motoneuroni, come il rilascio di fattori
trofici. Tuttavia, gli astrociti possono anche adottare un stato di attivazione che sembra
contribuire al processo patogenetico della SLA. Abbiamo confrontato il proteoma di astrociti di
topi che sovraesprimono G93A SOD1, il miglior modello murino di SLA, con quello di topi che
sovraesprimono wild-type WT SOD1. L'obiettivo era quello di individuare le cascate molecolari
alterate a seguito dell'espressione della proteina mutata. Abbiamo dimostrato che la
sovraespressione di G93A SOD1 in colture primarie di astrociti è associata a diminuzione dei
livelli di proteine coinvolte nelle vie di secrezione proteica. Questo è collegato ad una riduzione
generale delle proteine secrete totali, ma anche ad un aumento specifico in un certo numero di
proteine nei media cellulari, come SOD1 mutata e valosing-containing protein ( VCP ) / p97.
Poiché c'è anche un aumento del rilascio di esosomi si può dedurre che gli astrociti che
esprimono SOD1 mutata attivino vie di secrezione proteica non convenzionali, probabilmente
come meccanismo di protezione. Questo può contribuire a limitare la formazione di aggregati
intracellulari e contrastare la tossicità di SOD1 mutata. Abbiamo anche visto che gli esosomi
astrocitari riescono a trasferire in modo efficiente SOD1 mutata all’interno dei neuroni spinali e
inducono morte selettiva del motoneurone. Possiamo concludere che l'espressione di SOD1
mutata ha un impatto sostanziale sulle vie di secrezione proteica degli astrociti, contribuendo
così alla diffusione da cellula a cellula della patologia e alla morte del motoneurone.
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni
intercellulari
Le giunzioni intercellulari, che formano il cosiddetto complesso giunzionale apicale, mediano
l’adesione fra cellule contigue e rappresentano dunque la base cellulare della coesione dei
tessuti, come (ad esempio) il rivestimento epiteliale dell’intestino. Al fine di acquisire una
comprensione sistemica del complesso giunzionale apicale, abbiamo studiato (mediante
metodiche d’analisi delle reti o ‘network analysis’) tutte le interazioni tra proteine che sono state
descritte a livello delle giunzioni di cellule epiteliali umane. Sebbene veri e propri ‘hubs’ (vale a
dire proteine molto rare ma con un numero molto alto d’interazioni con altre proteine) fossero
assenti dal network giunzionale, le proteine con maggior numero d’interazioni erano proteine
molto importanti perché prodotte da geni essenziali per la sopravvivenza. Inoltre, all’interno del
network giunzionale, abbiamo potuto osservare moduli (vale a dire gruppi di proteine molto
densamente connesse tra loro). L’analisi dei moduli ha infine messo in luce principi
organizzativi generali del complesso giunzionale. Questo progetto ci ha permesso di convalidare
l’utilità della ‘network analysis’ per lo studio degli elementi e delle funzioni della cellula.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Laboratorio di Trasduzione del Segnale
Caratterizzazione della funzione di SEPN1, una proteina redox coinvolta in
alcune forme di miopatie congenite
Molti studi hanno evidenziato che un’alterazione dell’equilibrio ossido-riduttivo (redox) incide
sul processo di ripiegamento proteico e che tale alterazione nel reticolo endoplasmatico (ER) si
ripercuote sull’omeostasi del calcio che governa la fisiologia muscolare. Tuttavia, le difficoltà
nella manipolazioni in vivo dello stato redox hanno impedito fino ad ora lo studio dei pathway
molecolari che collegano l’omeostasi redox della cellula con la fisiologia muscolare.
Recentemente abbiamo caratterizzato gli enzimi che sovraintendono all’omeostasi redox
nell’ER. I nostri dati preliminari indicano che SEPN1, una proteina la cui funzione è ignota e
che se mutata causa delle miopatie congenite, gioca un ruolo importante nel mantenimento
dell’equilibrio redox. Intendiamo quindi manipolare geneticamente SEPN1 per individuare le
proteine sensibili alle variazioni redox e connesse con la fisiologia muscolare e sfruttare le
conoscenze acquisite per curare le miopatie connesse a SEPN1.
Questo progetto mira ad individuare i pathway sensibili alle variazioni dell’ambiente redox e
che sono connessi con la fisiologia muscolare attraverso delle manipolazioni genetiche di
SEPN1. L’obiettivo finale è di riuscire a manipolare farmacologicamente il meccanismo
d’azione di SEPN1 in modo da curare le miopatie congenite di cui SEPN1 è responsabile e le
patologie muscolari dovute ad un’alterazioni dell’ambiente redox.
La funzione di SEPN1 è ignota. Tuttavia, lo studio della sequenza proteica di SEPN1 ha
identificato un dominio omologo al sito attivo delle Tioredoxine Reduttasi. Quest’ultime sono
enzimi il cui meccanismo catalitico è noto e con una chiara attività redox. Intendiamo sfruttare
l’omologia tra SEPN1 e le Tioredoxine Reduttasi per creare dei mutanti genetici di SEPN1 che
permettano l’individuazione delle proteine interattrici sensibili all’ambiente redox attraverso
tecniche quantitative di spettrometria di massa. L’uso di specifici sensori ci permetterà di
valutare come gli interattori di SEPN1 sensibili all’ambiente redox influiscano sull’omeostasi
del calcio e sulla fitness muscolare e le conoscenze funzionali acquisite saranno utili ad
individuare in un "high throughput screening" delle piccole molecole che modulino la funzione
di SEPN1. Infine valuteremo l’impiego di acido ascorbico per bloccare la progressione delle
miopatie connesse a SEPN1 in modelli murini ad hoc.
RAPPORTO ATTIVITA’
237
2013
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
238
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DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA GENERALE
Capo Laboratorio
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
Unità di Epidemiologia dei Tumori
Capo Unità
Cristina BOSETTI, Dr.Mat.
Unità di Stili di Vita e Prevenzione
Capo Unità
Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol.
Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica
Capo Unità
Silvano GALLUS, Dr.Sci. Informaz.
Unità di Epidemiologia Analitica
Capo Unità
Claudio PELUCCHI, Dr.Sci.Stat.
LABORATORIO METODI EPIDEMIOLOGICI
Capo Laboratorio
Eva NEGRI, Dr.Mat.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE CRONICHE
Capo Laboratorio
Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol.
LABORATORIO INFORMATICA MEDICA
Capo Laboratorio
Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz.
RAPPORTO ATTIVITA’
239
2013
IRFMN
CURRICULA VITAE
Carlo La Vecchia ha ricevuto la laurea in Medicina presso l'Università di Milano e un Master in
Epidemiologia Clinica all'università di Oxford. Egli è riconosciuto universalmente come una delle
principali autorità nel campo dell’eziologia ed epidemiologia del cancro.
Esperienze lavorative: Attualmente è Capo del Dipartimento di Epidemiologia presso l'Istituto Mario
Negri di Milano, e Professore Associato presso la facoltà di Medicina dell'Università di Milano. Il dottor
La Vecchia serve come editor per numerose riviste scientifiche. E’ tra i più celebri e produttivi
epidemiologi, con oltre 1.770 articoli su riviste scientifiche peer-reviewed ed è tra i ricercatori medici più
citati nel mondo, secondo ISIHighlyCited.comsm, lo sviluppatore e editore di Science Citation Index (Hindex 105). Il dr. La Vecchia è Professore Aggiunto di Medicina alla Vanderbilt Medical Center e
Vanderbilt-Ingram Cancer Center, e di Epidemiologia presso l'Università di Losanna, Svizzera.
Il dr. La Vecchia è consulente temporaneo presso l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro
(IARC) di Lione e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di Ginevra, e è un giornalista registrato
a Milano. E’ stato Professore Associato di Epidemiologia alla Harvard School of Public Health tra il 1996
e il 2001.
Aree di interesse: I principali campi di interesse del dr. La Vecchia includono: l’epidemiologia dei tumori
e il rischio legato alla dieta, il tabacco, l’uso di contraccettivi orali e l'esposizione professionale o
ambientale a sostanze tossiche, e l'analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della
mortalità per cancro, malattie cardiovascolari, perinatale e altre condizioni selezionate.
Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985.
Esperienze lavorative: Dal 2007: Capo del Laboratorio di Metodologia Epidemiologica del Dipartimento
di Epidemiologia; 1992-2006: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di
Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990 Collaboratore
presso il Laboratorio di Epidemiologia.
Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro
e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti
temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e
altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di
modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi
epidemiologici.
Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988)
Pubblicazioni selezionate

Bonifazi M, Franchi M, Rossi M, Moja L, Zambelli A, Zambon A, Corrao G, La Vecchia C, Zocchetti C, Negri
E.Trastuzumab-related cardiotoxicity in early breast cancer: a cohort study. Oncologist. 2013;18(7):795-801.

Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Scotti L, Jenab M, Bellocco R, Tramacere I, Pelucchi C, Negri E, La Vecchia C, Corrao
G, Boffetta P. Alcohol consumption and lung cancer risk in never smokers: a meta-analysis. Ann Oncol. 2011;22:2631-9.

Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med
2005; 40: 725-728

Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer
and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652

Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus
infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8

Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality
Lancet 2001; 357: 1853-1854
Alessandra Tavani - laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in
Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(luglio 1979).
Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive
Drugs”(direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo
dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”. 1991-2007: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche
del Laboratorio di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2007: Capo
RAPPORTO ATTIVITA’
240
2013
IRFMN
del Laboratorio di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”.
Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche. Organizzazione di studi casocontrollo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore, includendo la raccolta di
campioni biologici. Analisi dei fattori di rischio legati alla genetica e agli stili di vita, in particolare caffè,
dieta, attività fisica.
Premi: “Rafaelsen Scholar Award”dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum
(CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988.
Pubblicazioni selezionate






Tavani A, Malerba S, Pelucchi C, Dal Maso L, Zucchetto A, Serraino D, Levi F, Montella M, Franceschi S, Zambon A,
La Vecchia C. Dietary folates and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol 2012; 23: 2737-2742
Tavani A, Rosato V, Di Palma F, Bosetti C, Talamini R, Dal Maso L, Zucchetto A, Levi F, Montella M, Negri E,
Franceschi S, La Vecchia C. History of cholelithiasis and cancer risk in a network of case-control studies. Ann
Oncol 2012; 23: 2173–2178
Galeone C, Tavani A, Pelucchi C, Turati F, Winn D M, Levi F, Yu G - P, Morgenstern H, Kelsey K, Dal Maso L, Purdue
M, McClean M, Talamini R, Hayes R B, Franceschi S, Schantz S, Zhang Z F, Ferro G, Chuang S - C, Boffetta P, La
Vecchia C, Hashibe M. Coffee and tea intake and risk of head and neck cancer: pooled analysis in the international head
and neck cancer epidemiology consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 1723-1736
Turati F, Galeone F, Edefonti V, Ferraroni M, Lagiou P, La Vecchia C, Tavani A. A meta-analysis of coffee
consumption and pancreatic cancer. Ann Oncol 2012; 23: 311–318
Turati F, Galeone C, La Vecchia C, Garavello W, Tavani A. Coffee and cancers of the upper digestive and respiratory
tracts: meta-analyses of observational studies. Ann Oncol 2011; 22: 536-544
Malerba S, Turati F, Galeone C, Pelucchi C, Verga F, La Vecchia C, Tavani A. A meta-analysis of prospective studies of
coffee consumption and mortality for all causes, cancers and cardiovascular disease. Eur J Epidemiol 2013 28 : 527-539
Eugenio Santoro - si è laureato in Scienze dell’Informazione nell’anno accademico 1988-1989 presso
l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con una borsa di studio presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile dell’Unità di Informatica Clinica e
Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e Statistica Applicata afferenti al
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio di Informatica Medica che dal
2007 è entrato a fare parte del Dipartimento di Epidemiologia. La sua attività si è concentrata
prevalentemente nella produzione di software per la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali
quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) e
per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si occupa di Internet, e più di recente di web 2.0, di social
media, e delle loro applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere medico/scientifico
e sfruttandone le potenzialità come strumento di formazione e informazione. Autore e coautore di oltre
210 articoli e di 70 relazioni presentate ai principali congressi internazionali di informatica e di
cardiologia, ha pubblicato per il Pensiero Scientifico di Roma quattro volumi dai titoli “Web 2.0 e social
media in medicina”, “Facebook, Twitter e la medicina”, “Guida alla medicina in rete” e “Internet in
medicina. Guida all’uso e applicazioni pratiche”, e curato per conto della stessa casa editrice la traduzione
dall’inglese di altri volumi di informatica e di medicina. Ha inoltre contribuito alla stesura del capitolo
“Clinical Trials Data Management” del volume “Clinical Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad
S.C.), della voce “Internet e medicina” per l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET
2007) e del dossier “Internet e Medicina - Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione” curato
dalla Commissione Nazionale per la Bioetica presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di
diverse società scientifiche nazionali e internazionali, cura per conto di alcune riviste mediche italiane
rubriche sull’uso di Internet.
Pubblicazioni selezionate

Santoro E. "Web 2.0 e social media in medicina: come social network, wiki e blog trasformano la comunicazione,
l’assistenza e la formazione in sanità. 2° edizione. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011

Santoro E. “Facebook, Twitter e la medicina”,. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011

Santoro E., Tinazzi A.“Clinical Trials Data Management”. In “Clinical Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad
S.C.).

Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical
trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375

Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data
management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250

Santoro E. Internet and information on breast cancer: an overview. Breast 2003; 12: 424-431
RAPPORTO ATTIVITA’
241
2013
IRFMN


Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin
Trials 1999; 20: 194-201
Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in
the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in
randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212
Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è
specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”,
Milano (1999).
Esperienze lavorative: E’ Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Dipartimento di Epidemiologia,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”dal 2005. Tra le altre esperienze lavorative vi sono:
Visiting scientist presso l’unità”Life style and Cancer”dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul
Cancro (IARC) di Lione, Francia (Ott 2009); Collaborazione con “International Epidemiology Institute”,
Rockville, MD, USA (2002-2009); Collaborazione con Unità “Field and intervention studies”, IARC,
Lione, Francia (sett-2000-giu. 2001); Collaborazione con Dipartimento di Epidemiologia, Harvard School
of Public Health, Boston, MA, USA (sett-nov. 1998); Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(1998-2005); Ricercatrice presso il Laboratorio di
Salute Materno Infantile, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano (1996-1997).
Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche; analisi
dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, storia di diabete, uso di aspirina ed esposizioni
occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati;
meta-analisi e revisione sistematiche della letteratura epidemiologica su rischio di tumore in relazione a
varie esposizioni.
E’ autore/coautore di oltre 259 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in
PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 4.3. H-index: 44 (Web of Knowledge).
Pubblicazioni selezionate

Bosetti C, Rosato V, Buniato D, Zambon A, La Vecchia C, Corrao G. Cancer risk for patients using thiazolidinediones
for type 2 diabetes: a meta-analysis. Oncologist. 2013;18(2):148-56.

Bosetti C, Rosato V, Gallus S, Cuzick J, La Vecchia C. Aspirin and cancer risk: a quantitative review to 2011. Ann
Oncol. 2012 Jun;23(6):1403-15.

Bosetti C, Scelo G, Chuang SC, Tonita JM, Tamaro S, Jonasson JG, Kliewer EV, Hemminki K, Weiderpass E, Pukkala
E, Tracey E, Olsen JH, Pompe-Kirn V, Brewster DH, Martos C, Chia KS, Brennan P, Hashibe M, Levi F, La Vecchia C,
Boffetta P. High constant incidence rates of second primary cancers of the head and neck: a pooled analysis of 13 cancer
registries. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):173-9.

Bosetti C, Bertuccio P, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in Europe, 1970-2007.
Eur J Cancer. 2010;46:384-94.

Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C.Tobacco Smoking, Smoking
Cessation, and Cumulative Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancers.Am J Epidemiol. 2007; 167:468-73.

Smith J S, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch F X, Eluf-Neto J, et al. IARC Multicentric Cervical Cancer Study
Group Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl
Cancer Inst 2002; 94: 1604-1613.
Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987);
ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano
(1995). Dottorato di Ricerca in Scienze Naturalistiche ed Ambientali presso l’Università degli Studi di
Milano (2012).
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Dipartimento di Epidemiologia,
(sett. 2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1991-2005); 1991-1993: Ricercatore a
contratto presso il Dipartimento di Medicina del Lavoro dell’Università di Milano. Biometrista junior
presso la Bracco S.p.A. (1988-1990). Dal 2007 al 2009, membro del comitato etico dell’Azienda
Ospedaliera Valtellina e Valchiavenna
Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli
andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni.
E’ autore/coautore di oltre 140 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in
PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 2,9; escludendo lettere all’editore su riviste con IF > 16: media IF= 2,4.
H-index: 30 (su Google Scholar o SCOPUS).
RAPPORTO ATTIVITA’
242
2013
IRFMN
Pubblicazioni selezionate





Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Rodriguez T, Levi F, Negri E, La Vecchia C Hodgkin lymphoma mortality in the
Americas, 1997-2008: Achievements and persistent inadequacies Int J Cancer 2013.
Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach J - F, La Vecchia C Probiotics supplementation during
pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology 2012; 23: 402-414.
Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Levi F, Negri E, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in America, Asia, and
Oceania, 1970 through 2007. Cancer. 2010;116:5063-74.
Chatenoud L, Malvezzi M, Pitrelli A, La Vecchia C, Bamfi F. Asthma mortality and long-acting beta2-agonists in five
major European countries, 1994-2004. J Asthma 2009 46: 546-551
Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on
self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33.
Silvano Gallus si è laureato in Scienze dell’Informazione presso l’Università degli Studi di Milano
(1999).
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica, Dipartimento di
Epidemiologia (dal 2006); Consulente statistico per studi epidemiologici presso gruppi di ricerca
ospedalieri, Milano e Bergamo (dal 2002); ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia (dal 1997);
Responsabile del sito internet dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano (19992002).
Aree di interesse: Monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo di tabacco e obesità in Italia e
in Europa, e del relativo impatto sulla salute. Studi caso-controllo e studi di coorte sui tumori e sulle
malattie ischemiche del cuore. Analisi dei fattori di rischio legati ad abitudini e stili di vita tra cui in
particolare fumo, alcol e dieta. Analisi di studi di coorte occupazionali.
Il Dott Gallus dal 2008 è Editor Associato della rivista BMC Public Health ed è membro dell’Editorial
Board delle riviste: The Open Obesity Journal (Deputy Section Editor tra il 2010 e il 2012), The Open
Demography Journal (dal 2009), World Journal of Gastrointestinal Oncology (dal 2009), World Journal
of Dermatology (dal 2010).
Il Dott Gallus è revisore di molteplici riviste, tra le quail BMJ, JAMA, JNCI e Tobacco Control.
Nel 2010 ha ricevuto dallo European Research Advisory Board (ERAB) il premio Publications Award.
E’ autore/coautore di oltre 200 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali citate in
PubMed/MEDLINE dal 1998 ad oggi. H-index 30 (Web of Knowledge).
Pubblicazioni selezionate

Parente F, Molteni M, Marino B, Colli A, Ardizzone S, Greco S, Sampietro G, Foschi D, Gallus S. Are colonoscopy and
bowel ultrasound useful for assessing response to short-term therapy and predicting disease outcome of moderate-tosevere forms of ulcerative colitis?: a prospective study. Am J Gastroenterol. 2010;105:1150-7.

Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C; Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Nevus
count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. Am J
Epidemiol. 2007 Aug 15;166(4):472-8.

Gallus S, Scotti L, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Dal Maso L, La Vecchia C. Artificial
sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol. 2007 Jan;18(1):40-4.

Gallus S, Schiaffino A, La Vecchia C, Townsend J, Fernandez E. Price and cigarette consumption in Europe. Tob
Control. 2006 Apr;15(2):114-9.

Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C. Effects of new smoking regulations
in Italy. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):346-7.

Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E,
Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjosé S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi
S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically
normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet.
2005 Sep 17-23;366(9490):991-8.
Claudio Pelucchi si è laureato in Scienze Statistiche presso l’Università degli Studi di Milano-Bicocca
nel 2003.
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia Analitica, Dipartimento di Epidemiologia,
IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(dal 2011); Ricercatore presso il Dipartimento
di Epidemiologia (1999-2010). Altre esperienze lavorative: collaborazioni con l’Istituto di Pediatria
dell’Università degli Studi di Milano (dal 2006); con il Dipartimento di Traumatologia, Ortopedia e
RAPPORTO ATTIVITA’
243
2013
IRFMN
Medicina del Lavoro dell’Università degli Studi di Torino (dal 2003); con l’International Prevention
Research Institute, Lione, Francia (2010-2011); con la European Society of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases (2009-2010).
Aree di interesse: Studi caso-controllo e di coorte occupazionale sui fattori di rischio per neoplasie e altre
patologie croniche. Metanalisi e pooled-analisi di studi osservazionali e di clinical trials. Analisi
dell’impatto clinico e socio-economico dell’influenza e di altre infezioni in età pediatrica.
Autore/coautore di circa 150 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali. H-index: 27 (SCOPUS);
35 (Google Scholar).
Pubblicazioni selezionate

Pelucchi C, Galeone C, Bach JF, La Vecchia C, Chatenoud L. Pet exposure and risk of atopic dermatitis at the pediatric
age: A meta-analysis of birth cohort studies. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:616-622

Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach JF, La Vecchia C. Probiotics supplementation during
pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology. 2012;23:402-14.

Pelucchi C, Negri E, Talamini R, Levi F, Giacosa A, Crispo A, Bidoli E, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C.
Metabolic syndrome is associated with colorectal cancer in men. Eur J Cancer 2010; 46:1866-1872.

Esposito S, Bosis S, Pelucchi C, Begliatti E, Rognoni A, Bellasio M, Tel F, Consolo S, Principi N. Pediatrician
knowledge and attitudes regarding human papillomavirus disease and its prevention. Vaccine. 2007; 25:6437-6446.

Pira E, Pelucchi C, Buffoni L, Palmas A, Turbiglio M, Negri E, Piolatto P G, La Vecchia C. Cancer mortality in a cohort
of asbestos textile workers. Br J Cancer 2005; 92:580-586.

Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute
myocardial infarction. Circulation 2001; 104:2269-2272.
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra
cui tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente,
della prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, etc.) e delle malattie cardiovascolari,
attraverso un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di epidemiologia descrittiva
vi sono l’analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per
tumori, malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in Italia, Europa e altri Paesi del
mondo; l’analisi degli andamenti nel consumo di tabacco in Italia e in Europa, e dei
corrispondenti effetti sull’incidenza e sulla mortalità per tumore del polmone e altre neoplasie
tabacco-relate; l’analisi degli andamenti nella prevalenza di obesità in Italia. Per ciò che
riguarda l’epidemiologia analitica, il Dipartimento si occupa della conduzione e analisi di studi
di tipo caso-controllo su vari tumori o patologie cardiovascolari, con la finalità di identificare e
quantificare le relazioni con gli aspetti genetici/familiari e con vari fattori legati allo stile di vita
(dieta, fumo, alcool, caffè, diabete, etc.), all’utilizzo di ormoni esogeni e all’esposizione a varie
sostanze. In particolare, si occupa dell’analisi dei correlati dietetici di tumori e malattie
cardiovascolari; della quantificazione degli effetti sulla salute del fumo di tabacco, consumo di
alcool e caffè e delle relative implicazioni per la prevenzione; dell’analisi del rischio di vari
tumori associato all’utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in menopausa; della
valutazione dell’impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella prevenzione del cancro.
Il Dipartimento si occupa inoltre della conduzione di revisioni sistematiche e meta-analisi di
studi pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi epidemiologici sui tumori del cavo orale e
faringe, del pancreas, della tiroide, dell’ovaio, della mammella, del collo dell’utero e della
vescica; analisi di coorti storiche di esposizioni occupazionali ad amine aromatiche, asbesto,
fibre di vetro, erbicidi e altri cancerogeni noti o potenziali; e valutazione e monitoraggio
dell’infezione da HPV e delle patologie correlate in donne ad elevato rischio per il carcinoma
della cervice uterina. Inoltre il Dipartimento collabora con vari gruppi italiani ed europei in
studi di epidemiologia descrittiva, osservazionale, e clinica in pediatria ed oncologia. In
particolare il Prof. La Vecchia è co-PI di un progetto dell’European Research Council (ERC) in
collaborazione con il Prof Bach dell’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale
(INSERM) sull’analisi dei postulati dell’ipotesi igienista che attribuisce un ruolo protettivo
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
all’esposizione ad agenti microbici (sia essa diretta o indiretta), nello sviluppo dell’atopia nella
prima infanzia. Infine, un’altra attività del Dipartimento riguarda lo sviluppo di siti web a
carattere medico, lo studio della qualità delle informazioni mediche in Internet, la ricerca e la
formazione su argomenti legati all’informatica medica e all’uso in medicina di Internet, dei
social media e delle applicazioni web 2.0.
PRINCIPALI RISULTATI
Il nostro studio sul tumore del nasofaringe ha mostrato che, anche in popolazioni a basso
rischio, il consumo di verdure è un fattore protettivo per questa neoplasia. L’effetto più forte per
le verdure di colore giallo o rosso è in accordo con l’associazione inversa riportata per
l'assunzione di carotenoidi.
Il nostro studio caso-controllo sul tumore del nasofaringe ha indicato che l'assunzione di fibre
solubili e insolubili è inversamente associata al rischio di tumore del nasofaringe in una
popolazione non endemica dell'Europa meridionale.
Uno studio caso-controllo sui tumori del cavo orale e della faringe ha confermato e
ulteriormente quantificato che una dieta ricca di frutta e verdura e povera di carne e di prodotti
di origine animale ha un ruolo favorevole contro questi tumori. La combinazione di un basso
consumo di frutta e verdura, un elevato consumo di carne e un alto consumo di tabacco e alcol è
associata a un eccesso di rischio di circa 10-20 volte rispetto a chi non ha queste esposizioni.
Uno studio caso-controllo non ha identificato alcuna associazione tra indice glicemico (GI) e
carico glicemico (GL) e rischio di tumore dell'endometrio, mentre la meta-analisi ha riportato
un aumento di rischio per livelli elevati di GL, ma non di GI.
La dieta Mediterranea sembra essere protettiva nei confronti del tumore epatocellulare. I
soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite B e/o C possono trarre benefici in termini di
rischio di tumore epatocellulare seguendo la dieta Mediterranea.
La sindrome metabolica è associata positivamente al rischio di tumore epatocellulare nei
soggetti senza infezione cronica da virus dell’epatite B e/o C.
Il sovrappeso e l’obesità sono fortemente positivamente associati al rischio di adenocarcinoma
dell’esofago e del cardias, in particolare di adenocarcinoma dell’esofago.
In un lavoro basato sui dati di due studi caso-controllo dello stomaco condotti in Italia, abbiamo
considerato tre diversi scores della Dieta Mediterranea e i risultati ottenuti hanno fatto emergere
un ruolo benefico dell’aderenza a questo tipo di dieta sul tumore gastrico.
Una dieta a basso GL che aderisca adeguatamente ai principi della dieta mediterranea può
ridurre l'incidenza di diabete di tipo 2.
I dati di uno studio caso-controllo supportano l’evidenza di un ruolo protettivo degli isoflavoni
contro il cancro dell'endometrio e suggeriscono anche un ruolo protettivo da parte delle
proantocianidine.
RAPPORTO ATTIVITA’
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In uno studio caso-controllo, è stata trovata per la prima volta una forte associazione inversa tra
capacità antiossidante totale della dieta e rischio di tumore del colon-retto.
In uno studio caso-controllo sul tumore mammario abbiamo riscontrato associazioni più forti tra
i tumori mammari positivi per i recettori ormonali (in particolare per i recettori degli estrogeni)
rispetto ai tumori mammari negativi per i recettori ormonali per alcuni fattori mestruali e
riproduttivi (parità, età elevata alla prima nascita, post-menopausa, età elevata alla menopausa)
e per familiarità di tumore mammario. Inoltre, non è emersa nessuna differenza rilevante tra i
sottotipi tumorali per vari fattori dietetici e nutrizionali.
Il nostro ampio studio sul tumore del colon-retto in giovane età (soggetti con ≤45 anni)
conferma che i fattori di rischio identificati per il tumore del colon-retto ad ogni età (per
esempio, un alto consumo di alcol e una dieta ricca di carne e povera di frutta e verdura) sono
fattori determinanti anche per i tumori diagnosticati in giovane età. In particolare, una
familiarità di tumore del colon-retto è un forte fattore di rischio nei soggetti in giovane età.
In due studio caso-controllo condotti in Italia, abbiamo mostrato che l’aderenza alla dieta
mediterranea è favorevolmente associata al rischio di tumore del pancreas.
Un’analisi di pattern alimentari ha mostrato che una dieta caratterizzata da un elevato consumo
di carne e altri prodotti animali, nonché di cereali (raffinati) e zuccheri, è positivamente
associata con il rischio di cancro al pancreas, mentre una dieta ricca di frutta e verdura è
inversamente associata.
In un network di studi caso-controllo condotti in Italia e Svizzera su tumori di diverse sedi, è
emerso che avere una storia familiare di tumore tra i parenti di primo grado aumenta il rischio
che altri membri della famiglia sviluppino lo stesso tumore e anche, in alcuni casi, un tumore di
altro tipo.
In una serie di studi caso-controllo condotti in Italia e in Svizzera, abbiamo confermato che il
consumo di carne rossa è un fattore di rischio per molti tumori, mentre vi è un limitato impatto
del metodi di cottura sul rischio.
In un’analisi combinata di 24 studi caso-controllo all'interno del consorzio Inhance
(International Head and Neck Cancer Epidemiology), abbiamo scoperto che l'altezza degli
adulti è inversamente associata al rischio ti tumori di testa e collo. Dal momento che l’altezza
può essere considerato un marker di malattie nell’infanzia e di bassa assunzione di energie
totali, l’associazione inversa con l’altezza è in linea con l’evidenza di studi precedenti che
dimostrano che i tumori della testa e del collo si verificano più frequentemente fra le persone
con condizioni più disagiate.
Un’analisi nell'ambito dello studio Inhance ha dimostrato che l’esposizione a fumo di sigari e
pipa è associato a un aumentato rischio di tumori di testa e collo.
L’ampio studio studio collaborativo PanC4 (Pancreatic Cancer Case-control Consortium) che
includeva 4.717 casi di tumore del pancreas non supporta l’ipotesi che l’ulcera peptica e il suo
trattamento influenzino il rischio di questo tumore.
Un’analisi dei dati del Panc4 ha fornito indicazioni che la febbre da fieno e le allergie agli
animali sono inversamente correlate al rischio di tumore al pancreas, mentre non vi è alcuna
associazione con altre allergie o con asma.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Una meta-analisi di 17 studi e oltre 8500 casi non ha trovato alcun aumento di rischio di tumore
della vescica in chi usa/ha usato coloranti per capelli.
Una meta-analisi basata su circa 2100 casi ha suggerito che non vi sia relazione tra consumo di
caffè e rischio di glioma e che vi sia, semmai, una tendenza a una diminuzione del rischio nei
bevitori di tè e di tè più caffè.
Un’altra meta-analisi sui tumori cerebrali in età adulta non ha rilevato associazioni generali con
il consumo di alcool. Tuttavia, è emerso un moderato aumento di rischio (+35%) limitato a
consumi di alcol a dosi elevate.
Abbiamo indagato l'associazione tra basso consumo di bevande alcoliche (fino a 1 bicchiere al
giorno) e diversi tipi di cancro attraverso un approccio meta-analitico. Un basso consumo di
alcool aumenta il rischio di tumori di cavo orale e faringe, esofago e mammella.
I rischi relativi per il consumo di alcool per il tumore del cavo-orale e della faringe sono simili
rispetto al sesso, all’area geografica, e al tipo di bevanda alcolica. L’associazione con l’alcool è
più forte per i fumatori rispetto ai non fumatori.
In una revisione sistematica e meta-analisi della letteratura sulla relazione tra patterns dietetici e
rischio di tumore gastrico, abbiamo trovato una differenza doppia nel rischio di questo tumore
tra l’aderenza a una dieta ricca di frutta e verdura, denominata “Prudent/Healthy” e una dieta
caratterizzata dal consumo di cibi ricchi d’amico, carne e grassi, denominata
“Western/unhealthy”.
Una meta-analisi di studi di coorte ha fornito evidenze quantitative che il consumo di caffè sia
inversamente associato alla mortalità per tutte le cause e, probabilmente, alla mortalità per
malattie cardiovascolari. Non è emersa alcuna associazione con la mortalità per malattie
coronariche, malattie cardiache ischemiche, ictus, e tumori.
Una meta-analisi ha indicato che il rischio di tumore del fegato è ridotto del 40% nei
consumatori di caffè verso i non consumatori. L'associazione inversa potrebbe in parte essere
attribuita al fatto che i pazienti con malattie epatiche e digestive tendono a ridurre la loro
assunzione di caffè.
Una revisione e meta-analisi della letteratura ha indicato che vi sono prove sufficienti per
escludere un eccesso di rischio per tumore negli utilizzatori di tiazolidinedioni dopo pochi anni
dall’inizio del trattamento. Tuttavia, vi è un modesto aumento del rischio di tumore della
vescica, con particolare riferimento all’utilizzo di pioglitazone.
In una meta-analisi di studi epidemiologici, abbiamo trovato un effetto protettivo
dell’esposizione a animali domestici in generale (e a cani in particolare) nello sviluppo della
dermatite atopica nella prima infanzia, mentre non è emersa nessuna associazione con
l’esposizione a gatti. L’effetto favorevole dell’esposizione a cani durante i primi anni di vita
potrebbe essere associato a un ruolo di modulazione del sistema immunitario giocato
dall’esposizione frequente ad agenti microbici. I nostri risultati fornirebbero quindi un’ulteriore
avallo ai postulati dell’ipotesi igienista.
Nell’ambito del progetto Pricing Policies And Control of Tobacco in Europe (PPACTE),
abbiamo analizzato la distribuzione di fumatori tra gli anziani (≥ 65 anni) in 17 paesi Europei.
La prevalenza di fumatori era maggiore negli uomini e nei paesi con scarsa implementazione di
attività di controllo dell’abitudine al fumo.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Abbiamo analizzato i dati ottenuti dalle indagini ripetute del Behavioural Risk Factor
Surveillance System (BRFSS) nei periodi pre-crisi (2005-2007) e post-crisi (2009-2010) su un
totale di 1,981,607 adulti negli Stati Uniti, per indagare gli effetti della crisi economica del
2007-2008 sulla prevalenza di fumatori e il numero di fumatori negli Stati Uniti. E’ emerso che
la crisi finanziaria del 2008 ha avuto un effetto debole sulla prevalenza di fumatori.
Uno studio ecologico su 27 paesi dell'Unione Europea ha mostrato che l’implementazione delle
legislazioni antifumo nei luoghi di lavoro e nei luoghi pubblici non è correlata con l’aumento
della prevalenza di fumatori in luoghi privati (casa e auto).
Utilizzando i dati ufficiali di vendita di diversi prodotti di tabacco in Italia, abbiamo trovato un
sostanziale aumento della vendita di prodotti combustibili non lavorati (in modo particolare del
tabacco per rollare le sigarette a mano), e una diminuzione della vendita di sigarette
confezionate, tra il 2004 e il 2012.
La prevalenza di fumatori in Italia era 22.7% nel 2011 e 20.8% nel 2012, e questa stima è la più
bassa riportata negli ultimi decenni. L'uso di sigarette rollate a mano è in aumento ed è
particolarmente elevato negli uomini e tra i giovani.
Abbiamo analizzato il motivo di inizio e di fine dell’abitudine al fumo in Italia, tra il 2005 e il
2010. La maggior parte dei fumatori inizia a fumare per l'influenza degli amici; la maggior parte
degli ex-fumatori smette di fumare a causa delle condizioni di salute legate al tabacco, mentre
solo una minoranza di ex-fumatori ha smesso per evitare le malattie future.
Abbiamo analizzato il trend della prevalenza di soggetti in sovrappeso e obesi dal 2006 al 2010
su 14,135 adulti Italiani. Non abbiamo trovato un andamento sfavorevole della prevalenza di
soggetti in sovrappeso e obesi nel periodo studiato. Ci sono specifici sottogruppi di popolazione
con elevata prevalenza di soggetti in sovrappeso e obesi, soprattutto gli adulti del sud Italia e
quelli meno istruiti.
Un’analisi dei dati di mortalità per tumore in Europe nel periodo 2005-2009 ha mostrato che, ad
eccezione del tumore al polmone nelle donne e il tumore del pancreas in entrambi i sessi, la
mortalità per cancro è in costante diminuzione in tutta Europa. Tuttavia, persistono differenze
sostanziali tra i vari paesi, che richiedono interventi mirati per il controllo dei fattori di rischio,
la diagnosi precoce e il miglioramento nella gestione e nel trattamento farmacologico per
selezionati siti tumorali.
Abbiamo aggiornato e confrontato gli andamenti di mortalità per il tumore primitivo del fegato
e il colangiocarcinoma intraepatico in Europa nel periodo 1990-2010, utilizzando il database
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L’andamento della mortalità per il tumore
primitivo del fegato è diventato più uniforme tra i Paesi Europei negli anni recenti, con una
diminuzione generale; in contrasto, la mortalità per il colangiocarcinoma intraepatico è
sostanzialmente aumentata nella maggior parte dei Paesi Europei.
In un’analisi aggiornata degli andamenti di mortalità per le leucemie in Europa nel periodo
1970-2009, abbiamo osservato delle diminuzioni in entrambi i sessi negli ultimi decenni, in
particolare nei bambini e nei giovani, dovute principalmente a miglioramenti terapeutici. Tali
diminuzioni, comunque, si sono verificate tardivamente (dalla seconda metà degli anni
Novanta) e sono minori nei Paesi dell’Europa centrale e orientale rispetto ai Paesi dell’Europa
occidentale, in particolare nella classe degli adulti di mezza età. Nessun declino è stato
RAPPORTO ATTIVITA’
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osservato per la classe di età superiore ai 70 anni, nella quale la terapia potrebbe essere meno
efficace.
Abbiamo analizzato dati di mortalità per tumore al polmone negli uomini Europei. Il picco di
mortalità nell’UE è avvenuto a fine anni ‘80 con un tasso standardizzato (popolazione
mondiale) di circa 55/100 000 abitanti che è poi sceso fino a 41/100 000 nel 2005-09. La
diminuzione è più forte nei giovani. Abbiamo osservato anche differenze geografiche con i tassi
dell’Europa occidentale attorno ai 35-49/100 000 uomini mentre negli stati orientali erano
attorno a 55/100 000 uomini.
Il numero di morti previste per il 2013 nell’UE era di 1,314,296 (737,747 uomini, 576,489
donne), cioè una diminuzione prevista dal 2009 del 6% nei tassi standardizzati per età nei
maschi (140.1 morti /100 000 uomini nel 2013) e del 4% nelle femmine (85.3/100 000). Gli
andamenti dei tassi di mortalità per tumore totali e i siti esaminati erano tutti in diminuzione
tranne il tumore al polmone femminile e il tumore del pancreas in entrambi i sessi. Il tumore al
polmone supererà nei prossimi anni il tumore alla mammella come prima causa di morte per
tumore nelle donne mentre il tumore al pancreas è diventato la quarta causa di mortalità per
tumore in entrambi i sessi.
Abbiamo analizzato i dati di mortalità per carcinoma epatocellulare tra il 1988 ed il 2009 nella
provincia di Napoli. Abbiamo osservato una diminuzione significativa degli andamenti dei tassi
di mortalità nei periodi di calendario più recenti in entrambi i sessi, sia per tutte le età che per i
35-64enni, nonostante gli alti valori di prevalenza del virus dell’epatite C registrati in
quest’area.
Abbiamo analizzato i dati di mortalità per linfomi di Hodgkin (HD), linfomi non-Hodgkin
(nHD) e mielomi multipli (MM) tra il 1988 e il 2009 nella provincia di Napoli. Queste patologie
sono associate al virus dell’epatite C che ha una prevalenza alta nell’area in studio. Abbiamo
riscontrato un trend di mortalità significativamente discendente per l’HD, il MM non aveva
alcun trend, mentre abbiamo trovato un trend crescente per i nHL nelle donne.
Abbiamo analizzato i dati di mortalità per tumori totali e sito-specifici tra il 1988 e il 2009 nelle
province di Napoli e Caserta e li abbiamo comparati con i corrispettivi dati nazionali. La
mortalità totale ha mostrato andamenti nei tassi di mortalità per tutti i tumori favorevoli in
entrambi i sessi sia a Napoli che Caserta, ma nei maschi il declino era minore che nei dati
nazionali. Questa differenza era maggiore negli anziani (65+ anni).
I dati amministrativi sanitari su un’ampia coorte italiana di donne con tumore della mammella
in fase iniziale hanno suggerito che l'incidenza di cardiotossicità grave (non solo lo scompenso
cardiaco) associata al trastuzumab è superiore nella pratica clinica che negli studi clinici
randomizzati con lo stesso regime. L’età e una storia di malattia cardiaca sono fattori predittivi
importanti per il rischio di cardiotossicità.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Associazione Medici Diabetologi – Regione Lombardia
Accademia Nazionale di Medicina, Genova
Agenzia giornalismo scientifico Zadig, Milano
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IRFMN
Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
ASL di Bergamo
Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)
Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano
Azienda Ospedaliera San Gerardo, Monza
Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista Le Molinette, Torino
Azienda Ospedaliera Universitaria Santa Maria della Misericordia, Udine
Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna
Centro Cardiologico Monzino, Milano
Centro Studi Comunicazione sul Farmaco, Milano
Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia e Biostatistica, Aviano (PN)
Comune di Milano, Direzione centrale salute, Settore politiche per la Salute
Federazione Italiana delle Associazioni di Volontariato in Oncologia (FAVO)
Federazione Italiana Medici Medicina Generale (FIMMG)
Festival Internazionale del Giornalismo, Perugia
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Fondazione LuVI
Fondazione Politecnico di Milano
Fondazione SmithKline, Milano
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto miocardico (GISSI)
Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo
Gruppo Italiano Documentalisti dell’Industria Farmaceutica e degli Istituti di Ricerca
Biomedica
Gruppo Studi Tumori Urologici (GSTU)
International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Milano
Istituto Auxologico Italiano, Divisione Malattie Metaboliche III, IRCCS, Piancavallo (VB)
Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche (LSRE),
IRCCS, Milano
Istituto DOXA, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Chirurgia Cervico Facciale, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione Melanomi e Sarcomi Muscolo Cutanei
Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano
Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Dipartimento di Chirurgia Toracica,
Oncologia
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Struttura Complessa di Chirurgia
Generale Indirizzo Oncologico 4 (Melanomi e Sarcomi) Sperimentale, Unità di Eredità
Poligenica, Milano
Istituto Oncologico Romagnolo
Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Centro di Chirurgia Ortopedica Oncologica, Milano
Istituto Superiore di Sanità, Osservatorio Fumo Alcol Droga, Roma
Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli
Novartis Vaccines SpA, Siena
Ordine dei Medici della Provincia di Bari
Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo
Ospedali Riuniti di Bergamo
Ospedale Alessandro Manzoni, Unità di Gastroenterologia, Lecco (LC)
Ospedale “Luigi Sacco” Azienda Ospedaliera – Polo Universitario
Policlinico di Monza, Unità Operativa di Endoscopia I, Monza (MB)
Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Regione Lombardia, U.O. Governo dei servizi sanitari territoriali e politiche di appropriatezza e
controllo Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati (SISSA)
Società Italiana Attività Regolatorie
Società Italiana di Cure Palliative (SICP)
Società Italiana di Urologia (SIU)
Struttura Sistemi di remunerazione e Osservatorio Epidemiologico Direzione Generale Sanità
Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani
Unione Nazionale Medico Scientifica di Informazione (UNAMSI)
Università Bocconi di Milano, Dipartimento di Analisi Istituzionale e Management Pubblico,
Milano
Università Bicocca Milano, Dipartimento di Informatica Sistemistica e Comunicazione, Milano
Università Cattolica del Sacro Cuore, Unità di Epidemiologia genetica e Biologia Molecolare,
Istituto di Igiene, Roma
Università di Ferrara, Dipartimento di Studi Umanistici
Università di Milano-Bicocca, Dipartimento di Statistica, Milano
Università di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza
Università degli Studi Arezzo, Dipartimento di Scienze della formazione
Università degli Studi di Firenze, Dipartimento di Scienze Politiche e Sociali
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Materne e Pediatriche, Milano
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Milano
Università degli Studi di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano
Università di Pavia, Azienda di Servizi alla Persona, Pavia
Università di Torino, Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino
Università di Verona, Clinica Ostetrico Ginecologica, Verona
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Aichi Cancer Center Research Institute, Division of Epidemiology and Prevention and Nagoya
University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
Catalan Institute of Oncology, Institut d’Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL),
Cancer Prevention and Control Unit, L’Hospitalet de Llobregat, Spagna
Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Varsavia, Polonia
Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of
Medical Research (IMIM), Barcellona, Spagna
European Public Health Association (EUPHA)
Evidence and Risk Assessment Division, Centre for Chronic Disease Prevention and Control,
Public Health Agency of Canada, Ottawa, Ontario, Canada
Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA
Harvard School of Public Health, Department of Nutrition, Boston, USA
Hellenic Health Foundation
Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes
diseases, Parigi, Francia
Institute de Academie des Sciences, Paris, Francia
International Agency for Research on Cancer, Lione, Francia
International Epidemiology Institute (IEI), Rockville, USA
International Life Science Institute (ILSI), Bruxelles, Belgio
International Prevention Research Institute (IPRI), Lyon, France
Karolinska Institute, Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Stockholm, Svezia
National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
National School of Public Health, WHO, Atene, Grecia
NUTRIM School for Nutrition, Toxicology and Metabolism, Department of Complex Genetics,
Cluster of Genetics and Cell Biology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The
Netherlands.
Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive,
Losanna, Svizzera
Senologic International Society
Society for Internet in Medicine
The Tisch Cancer Institute and Institute for Translational Epidemiology, Mount Sinai School of
Medicine, New York, NY, USA
Tobacco Free Research Institute, Dublino, Irlanda
UNDP/UNFPA/WHO/WORLD Bank special programme of research development and research
training in human reproduction, Ginevra, Svizzera.
Universitat Pompeu Fabra, Department of Experimental and Health Sciences, Barcellona,
Spagna
University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Atene, Grecia
University of Cordoba, Faculty of Medical Diseases, Cordoba, Argentina
University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de
Gran Canaria, Spagna
University of Porto, Faculty of Medicine, Department of Clinical Epidemiology, Preventive
Medicine and Public Health. Porto, Portugal
Vanderbilt University, Department of Medicine, School of Medicine, Nashville, TN, USA
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Advances in Therapy (Eva Negri)
Alimentazione e Prevenzione (Carlo La Vecchia)
Annals of Oncology (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
Archives of Medical Science (Carlo La Vecchia)
BMC Public Health (Silvano Gallus, Associate Editor)
Cancer Epidemiol Biomark & Prev (Carlo La Vecchia)
Cancer Letter (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
Current Cancer Therapy Reviews (Carlo La Vecchia)
Dermatology Research and Practice (Carlo La Vecchia)
Digestive and Liver Disease (Carlo La Vecchia)
Economia Politica del Farmaco (Carlo La Vecchia)
Epidemiology, Biostatistics and Public Health (Carlo La Vecchia, Editor)
European Journal of Cancer (Cristina Bosetti)
European Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia, Associate Editor)
European Journal of Clinical Nutrition (Carlo La Vecchia)
European Journal of Nutrition (Carlo La Vecchia)
Evidence Based Dermatology (Carlo La Vecchia, Liliane Chatenoud)
Family Planning (Carlo La Vecchia)
In Scope Oncology & Haematology (Carlo La Vecchia)
Journal of Family Planning and Reproductive Health Care (Carlo La Vecchia)
ISRN Cardiology (Eugenio Santoro)
Maturitas (Carlo La Vecchia)
Nutrition and Cancer (Carlo La Vecchia)
Open Cancer Journal (Carlo La Vecchia)
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro)
Revisiones en Ginecologìa y Obstetricia (Carlo La Vecchia)
Revista Española de Nutriciò Comunitaria (Carlo La Vecchia)
Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique (Carlo La Vecchia)
Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro)
The Breast (Eva Negri, Associated editor)
The Open Demography Journal (Silvano Gallus)
The Open Obesity Journal (Silvano Gallus)
The Scientific World Journal (Cristina Bosetti)
Tumori (Carlo La Vecchia)
World Journal of Dermatology (Silvano Gallus)
World Journal of Gastrointestinal Oncology (Silvano Gallus)
ATTIVITA’ DI REVISIONE
Acta Dermato-Venereologica; Acta Psychiatrica Scandinavica; Acta Oto-Rhino-Laryngologica
Italica; Alcohol and Alcoholism; Alcologia; American Journal of Clinical Nutrition; American
Journal of Epidemiology; Annals of Epidemiology; Annals of Oncology; Appetite; Archives of
Internal Medicine; BMC Public Health; British Journal of Cancer; British Journal of Nutrition;
British Medical Journal; BMJ Open; Bulletin of the World Health Organization; Canadian
Journal of Physiology and Pharmacology; Cancer; Cancer Causes and Control; Cancer
Detection and Prevention; Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention; Computer
Methods and Programs in Biomedicine; Diabetes/Metabolism Research and Reviews; Digestive
and Liver Disease; Epidemiologia & Prevenzione; Epidemiology; Epidemiology, Biostatistics
and Public Health; Epidemiology & Biostatistic; European Heart Journal; European Journal of
Cancer; European Journal of Cancer Prevention; European Journal of Clinical Nutrition;
European Journal of Epidemiology; European Journal of Public Health; Evidence-Based
Healthcare and Public Health; Food and Chemical Toxicology; Gynecological Endocrinology;
Gut; Hearth; Hepatology; Human Reproduction; International Journal of Cancer; International
Journal of Environmental Research and Public Health; International Journal of Epidemiology;
International Journal of Food Sciences and Nutrition; International Journal of Hygiene and
Environmental Health; International Journal of Obesity; ISRN Public Health; JAMA; Journal of
American College of Nutrition; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; Journal of
Clinical Epidemiology; Journal of Epidemiology and Community Health; Journal of
Investigative Dermatology; Journal of Medical Economics; Journal of Medical Internet
Research; Journal of the National Cancer Institute; Journal of Women's Health; Lancet
Oncology; Lung Cancer; Maturitas; Melanoma Research; Nature Reviews Urology; Nicotine &
Tobacco Research; Nutrition and Cancer; Nutrition Journal; Nutrition, Metabolism
Cardiovascular Disease; Obstetrics and Gynecology; Oncology; PLoS Medicine; PLoS ONE;
Preventive Medicine; Public Health; Public Health Nutrition; QJM; Radiation Research; Recent
Patents on Anti-Cancer Drug Discovery; Appetite; Revue d’Epidèmiologie et de Santé
Publique; The Breast; The Cancer Journal; The Lancet; The Open Obesity Journal; The
Scientific World Journal; Tobacco Control; Tumori; World Journal of Gastroenterology.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Scientifico del Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia
Comitato Scientifico della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale
RAPPORTO ATTIVITA’
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2013
IRFMN
Comitato Scientifico del portale www.familyhealth.it
Data and Safety Monitoring Board of the “Phase II therapeutic trial with a humanized
nonmitogenic CD3 (ChAgly CD3) monoclonal antibody in recently diagnosed type I diabetic
patients”
Executive Committee, International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE)
consortium
Giuria del Premio Nazionale Comunicazione, Marketing e Informazione per la Salute – Festival
Internazionale del Giornalismo
Ministero della Salute, Sottocomitato fumo
Scientific Review Committee del UND/WHO/World Bank Human Reproduction Programme
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Primo meeting annuale di progetto “Stomach Cancer Pooling (STOP) project”. IRCCS Istituto
di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Milano, Italy. 11/6/2013
Corso ECM "Internet al servizio della formazione e dell'aggiornamento del pediatra",
organizzato in collaborazione con la ASL Provincia di Bergamo, Bergamo 20 aprile 2013
Corso ECM "Corso avanzato sull'impiego di PubMed e metodi di valutazione della ricerca
biomedica", Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 29 maggio 2013
Corso ECM "Web 2.0, social media e apps per l’aggiornamento del medico e dell’operatore
sanitario: corso base", Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 4 giugno
2013
Corso ECM "Web 2.0, social media e apps per l’aggiornamento del medico e dell’operatore
sanitario: corso avanzato", Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 5
giugno 2013
Corso “PubMed, Twitter e i nuovi social media per il reperimento e la diffusione
dell’informazione medico-scientifica”, organizzato in collaborazione con Unione Nazionale
Medico Scientifica di Informazione (UNAMSI), Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”, Milano, 11 maggio 2013
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Master Universitario di secondo livello in epidemiologia. Università degli studi di Torino e
fondazione ISI Torino. “Medical factors and risk of adult bone sarcomas: a multicentric casecontrol study in Europe”. Torino, Italy. 9-11/1/2013
Commissione giudicatrice. Dottorato Epidemiologia e Biostatistica, 25° ciclo. Monza, Italy.
28/1/2013
ECRIN-IA Methodology Workshop. “The methodological challenges”. Milano, Italy. 67/2/2013
RAPPORTO ATTIVITA’
254
2013
IRFMN
Incontro Gruppo 2003 con Giorgio Napolitano. Roma, Italy. 20/2/2013
Corso di aggiornamento. Qualità dell’aria e salute della popolazione: il ruolo del Medico di
Base. “Epidemiologia dell’inquinamento”, “Centrali termoelettriche e salute. Alcuni dati dalla
letteratura scientifica”, “Tavola rotonda-Qualità dell’aria e salute della popolazione: esperti a
confronto”. Reggio Calabria, Italy. 23/2/2013
28th Annual Congress of the European Assocation of Urology in Milan. Annual EAU Congress.
“Prostate cancer: chemoprevention-novel agents. Aspirin. Milan, Italy. 15-19/3/2013
Meeting. Pancreatic cancer case-control consortium (PanC4). “Update of data collection and
analysis for acrylamide”, “DM and pancreatic cancer”, “Results of the analyses on ulcer and
gastrectomy”. Baltimore, MD. 19-20/3/2013
ETRMA-project. Rubber Industry cohort study at iPRI. Lyon. France. 9/4/2013
10th Annual INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidemiology) meeting. “Singlenutrient analysis”, “Allium vegetable”. New York, NY, USA. 8/5/2013
International Faculty Committee on Incretin Therapies and Pancreatic Safety. SANOFI
Diabetes. Member of the Panel. New York, NY, USA. 13/5/2013
World Forum for Nutriton research conference. Scientific Committee. “Fruits, vegetables and
cancer”. Reus, Spain. 20-21/5/2013
Programa doutoral em saude publica. Incidence and prevalence of Helicobacter pylori infection
in three Portuguese cohort. J A de Lima Bastos. Member of the Commission. Porto, Portogallo.
28/5/2013
Giornata mondiale senza tobacco. “Malattie e morti da fumo fino al 2050: ruolo chiave della
cessazione dal fumo”. Roma. Italy. 31/5/2013
International Scientific Consensus Summit. Glycemic Index (GI), Glycemic Load (GL) and
Glycemic Response (GR). “GI/GL and risk of major cancers: what can we conclude based on
epidemiological evidence?”. “GI/GL and risk of major cancers: what can we conclude based on
epidemiological evidence?”. Stresa, Italy. 6-7/6/2013
Agenda WG1 Meeting. Pancreas. COST Action BM1204. European Cooperation in Science and
technology. Madrid, Spain. 13/6/2013
Seminari Biologici. Università Cattolica del Sacro Cuore. “Alcool e tumori. La questione della
dose”.
Master di Epidemiologia e Biostatistica. “Epidemiologia dei tumori”
Roma, Italy. 21/6/2013
Comitato Nazionale per la Biosicurezza le Biotecnologie e le Scienze della vita. Riunione
Plenaria. Palazzo Chigi. Roma, Italy. 24/6/2013
Meeting ESHRE. STIs, Sexual behaviour and contraception a European perspective.
“Contraceptive use, HPV and cervical cancer”. Capri, Italy. 30-31/8/2013
RAPPORTO ATTIVITA’
255
2013
IRFMN
VII Congresso Nazionale SISMEC (Società Italiana di Statistica Medica ed Epidemiologia
Clinica”. Scoperte scientifiche. Evidenze cliniche. Misure e metodi. “Quale contributo si aspetta
la Consulta delle società scientifiche per la riduzione del rischio cardiovascolare (CSCV) dagli
statistici medici e dagli epidemiologi clinici?”. Roma, Italy. 27/9/2013
30th Annual Meeting of ECP. Cervical cancer, prevention, early detection and treatment. “Oral
contraceptive use, HPV and cervical cancer”. Ghent, Belgium. 5/10/2013
Corso Comune -Tumori del torace. “Epidemiologia delle neoplasie polmonari”. Milano, Italy.
9/10/2013
Esperto per il Progetto “Revisione sulla qualità dell’assistenza sanitaria in Italia” (Expert for the
project “Revision on quality of health care in Italy”). AGE.NA.S., OCSE, Rome. 24/10/2013
44th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund. Advances and
Future Directions of Cancer Epidemiology and Prevention. “Meta analysis of alcohol and
cancer with focus on low doses”.Tokyo, Japan. 13-15/11/2013
Encuentro 2013. Edulcorantes, salud y consumidor. “Edulcorantes no caloricos, cancer y otras
enfermedades: evidencia epidemiologica”. Madrid, Spain 25-26/11/2013
Pancreatic cancer forum 2013. “EU Regulatory Framework: Impact on the Research Area and
Rare Disease Landscape”. Madrid, Spain. 29/11/2013
Breaking News in Interventistica Cardiovascolare. 5° Convegno Medici. Milano, Italy
30/11/2013
Seminario “Web 2.0 e medicina di montagna”, presso CAI Bergamo, 11 marzo 2013
Convegno “Mobile health: opportunità di utilizzo delle tecnologie mobili in sanità”, organizzato
da Business International, Milano Palazzo delle Stelline, 22 marzo 2013
Congresso “Pneumotrieste 2013. La salute del respiro”, “Facebook e Twitter: strumenti di
lavoro in medicina”, Trieste 8-10 aprile 2013
Master in giornalismo scientifico digitale, Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati
(SISSA) di Trieste, anno accademico 2012-2013. Ruolo di docenze nel modulo “Medicina”,
Trieste 9 aprile 2013
Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e tecniche della ricerca clinica,
promosso dalla Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri, Firenze 1 marzo 2013
Festival Internazionale del Giornalismo, convegno “Comunicazione, marketing e informazione
per la salute”, Perugia, 26 aprile 2013.
Corso “I nuovi social media per l’aggiornamento del medico”, Fondazione Biblioteca
Biomedica Biellese, Biella 2 ottobre 2013
Corso “INTERNET PER L’AGGIORNAMENTO MEDICO E DELL’OPERATORE
SANITARIO”, Fondazione Biblioteca Biomedica Biellese, Biella 8 maggio 2013
RAPPORTO ATTIVITA’
256
2013
IRFMN
Master Universitario di II° livello in Statistica Medica e Metodi Statistici per l’Epidemiologia,
Università degli Studi di Milano, Facoltà di Medicina e Chirurgia, anno accademico 2012-2013.
Ruolo di docenze nel modulo “Internet e le nuove tecnologie per la ricerca clinica”, Milano 9-11
novembre 2013
Master Universitario di I° livello in Ricerca Clinica, Università degli Studi di Milano, anno
accademico 2012-2013. Ruolo di docenze nel modulo “Internet e le nuove tecnologie per
l’aggiornamento medico-scientifico”, Milano 26 novembre 2012
Corso “Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del
medico e dell’operatore sanitario: corso avanzato” promosso dalla Scuola Umbra di
Amministrazione Pubblica, Perugia 16-17 maggio, 23-24 maggio, 13-14 giugno 2013
44° Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO, Titolo relazione “Potenzialità dei social
network in ambito medico/cardiologico”, Firenze 1 giugno 2013
Corso “Social Media Strategies. Strumenti e tecniche”. Titolo relazione “I social media al
servizio del medico e dell’operatore sanitario”, Università degli Studi di Firenze, Dipartimento
di Scienza Politiche e Sociali, Firenze 29 giugno 2013
Seminario “Social Health Communication: come interagire sulla rete con i principali
stakeholder del Sistema Salute”, organizzato da Business International, Milano 4 dicembre 2013
Congresso “eGeH13: eGovernement & e-Health 2013” organizzato da International Institute of
Telemedicine, Titolo della relazione “Mobile Health systems and applications”, Desio 7-10
luglio 2013
Workshop dal titolo “Virtualmente informati: scrivere di salute sul web” condotto nell’ambito
del festival di Internazionale, organizzato dal Dipartimento di Studi Umanistici, Master in
giornalismo e comunicazione istituzionale della scienza, Università di Ferrara, Ferrara 4-6
ottobre 2013
Corso “Internet e social media: nuovi strumenti per l'aggiornamento medico”, Provincia
Autonoma di Bolzano, Bolzano 11 ottobre 2013
68°CONGRESSO NAZIONALE FIMMG–METIS 2013 - La tecnologia nello studio del
medico di famiglia: coniugare approccio olistico e high ‐ tech, Roma 4-9 novembre 2013.
“European Master in Sustainable Regional Health Systems: Erasmus Mundus” in collaboration
with the University of Verona, “Social media, social networks and medapps: applications to
healthcare and social diseases”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 23
ottobre 2013
Convegno “#GoodMedia”, “I social media come strumento di promozione della salute”
organizzato dall’Ospedale Galliera di Genova, Genova 25 ottobre 2013
Convegno “Sonna - Bioetica e social network: esperienze in ambito scolastico e sanitario”,
“Facebook, Twitter e medicina: potenzialità degli strumenti web 2.0 on ambio sanitario”
Università degli Studi Arezzo, Dipartimento di Scienze della formazione, scienze umane e della
comunicazione interculturale, Arezzo 6 dicembre 2013
RAPPORTO ATTIVITA’
257
2013
IRFMN
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA
Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia
ASL Bergamo
Associazione Italiana Oncologia Medica
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC)
Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza
Centro di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sanitaria e Sociale (CERGAS)
Centro Cardiologico Monzino
Lega Italiana Lotta contro i Tumori (LILT)
Eli Lilly Italia Spa
ECRIN-IA
European Commission (FP7)
European Research Council (ERC)
Federazione Italiana Medici di Medicina Generale – Provincia Milano
Federazione Medico Sportiva Italiana – Regione Puglia
Fondazione Biblioteca Biomedica Biellese 3Bi
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Fondazione Politecnico di Milano
Fondazione Umberto Veronesi
GISED
Istituto Oncologico Romagnolo
Ministero della Salute
Ospedale “Luigi Sacco” Azienda Ospedaliera – Polo Universitario
Osservatorio Permanente sui Giovani e l’Alcol
Pfizer Italia Srl
Regione Lombardia
Weber Shandwich
ISA
Perfetti Van Melle
Provincia Autonoma di Bolzano
Roche S.p.A.
Regione Lombardia
Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati (SISSA)
Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica
UNAMSI
Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani
Università di Torino
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2013)
1: Turati F, Pelucchi C, Galeone C, Decarli A, La Vecchia C. Personal hair dye use and bladder
cancer: a meta-analysis. Ann Epidemiol. 2013 Nov 14. pii: S1047-2797(13)00419-5.
RAPPORTO ATTIVITA’
258
2013
IRFMN
2: Gilmore AB, Rowell A, Gallus S, Lugo A, Joossens L, Sims M. Towards a greater
understanding of the illicit tobacco trade in Europe: a review of the PMI funded 'Project Star'
report. Tob Control. 2013 Dec 11.
3: Leoncini E, Ricciardi W, Cadoni G, Arzani D, Petrelli L, Paludetti G, Brennan P, Luce D,
Stucker I, Matsuo K, Talamini R, La Vecchia C, Olshan AF, Winn DM, Herrero R, Franceschi
S, Castellsague X, Muscat J, Morgenstern H, Zhang ZF, Levi F, Dal Maso L, Kelsey K,
McClean M, Vaughan TL, Lazarus P, Purdue MP, Hayes RB, Chen C, Schwartz SM, Shangina
O, Koifman S, Ahrens W, Matos E, Lagiou P, Lissowska J, Szeszenia-Dabrowska N, Fernandez
L, Menezes A, Agudo A, Daudt AW, Richiardi L, Kjaerheim K, Mates D, Betka J, Yu GP,
Schantz S, Simonato L, Brenner H, Conway DI, Macfarlane TV, Thomson P, Fabianova E,
Znaor A, Rudnai P, Healy C, Boffetta P, Chuang SC, Lee YC, Hashibe M, Boccia S. Adult
height and head and neck cancer: a pooled analysis within the INHANCE Consortium. Eur J
Epidemiol. 2013 Nov 24.
4: Praud D, Bertuccio P, Bosetti C, Turati F, Ferraroni M, La Vecchia C. Adherence to the
Mediterranean diet and gastric cancer risk in Italy. Int J Cancer. 2013 Nov 21.
5: La Vecchia C, Bosetti C. Metformin: are potential benefits on cancer risk extended to cancer
survival? Oncologist. 2013;18(12):1245-7.
6: Turati F, Trichopoulos D, Polesel J, Bravi F, Rossi M, Talamini R, Franceschi S, Montella
M, Trichopoulou A, La Vecchia C, Lagiou P. Mediterranean diet and hepatocellular carcinoma.
J Hepatol. 2013 Nov 14. pii: S0168-8278(13)00797-6.
7: Lawler M, Duffy S, La Vecchia C, Le Chevalier T, Selby PJ, Sullivan R, Johnston PG.
America's cancer care crisis--is Europe any better? Lancet. 2013 Nov 16;382(9905):1628.
8: Augustin LS, Malerba S, Lugo A, Franceschi S, Talamini R, Serraino D, Jenkins DJ, La
Vecchia C. Associations of bread and pasta with the risk of cancer of the breast and colorectum.
Ann Oncol. 2013 Dec;24(12):3094-9.
9: Bosetti C, Rosato V, Buniato D, Zambon A, La Vecchia C, Corrao G. In reply. Oncologist.
2013;18(10):1148.
10: Bravi F, Bosetti C, Filomeno M, Levi F, Garavello W, Galimberti S, Negri E, La Vecchia
C. Foods, nutrients and the risk of oral and pharyngeal cancer. Br J Cancer. 2013 Nov
26;109(11):2904-10.
11: Di Maso M, Talamini R, Bosetti C, Montella M, Zucchetto A, Libra M, Negri E, Levi F, La
Vecchia C, Franceschi S, Serraino D, Polesel J. Red meat and cancer risk in a network of casecontrol studies focusing on cooking practices. Ann Oncol. 2013 Dec;24(12):3107-12.
12: Zucchetto A, Franceschi S, Polesel J, Parpinel M, Dal Maso L; Prospective Analysis of
Case–Control Studies on Environmental Factors and Health (PACE) Study Group. Re: Highand low-fat dairy intake, recurrence, and mortality after breast cancer diagnosis. J Natl Cancer
Inst. 2013 Nov 20;105(22):1759-60.
13: Bidoli E, Pelucchi C, Polesel J, Negri E, Barzan L, Franchin G, Franceschi S, Serraino D,
De Paoli P, La Vecchia C, Talamini R. Fiber intake and risk of nasopharyngeal carcinoma: a
case-control study. Nutr Cancer. 2013;65(8):1157-63.
RAPPORTO ATTIVITA’
259
2013
IRFMN
14: Manzoli L, La Vecchia C, Flacco ME, Capasso L, Simonetti V, Boccia S, Di Baldassarre
A, Villari P, Mezzetti A, Cicolini G. Multicentric cohort study on the long-term efficacy and
safety of electronic cigarettes: study design and methodology. BMC Public Health. 2013 Sep
24;13:883.
15: Lugo A, La Vecchia C, Boccia S, Murisic B, Gallus S. Patterns of smoking prevalence
among the elderly in Europe. Int J Environ Res Public Health. 2013 Sep 17;10(9):4418-31.
16: La Vecchia C, Bosetti C, Bertuccio P, Castro C, Pelucchi C, Negri E. Trends in alcohol
consumption in Europe and their impact on major alcohol-related cancers. Eur J Cancer Prev.
2013 Sep 16.
17: Ito H, Gallus S, Hosono S, Oze I, Fukumoto K, Yatabe Y, Hida T, Mitsudomi T, Negri E,
Yokoi K, Tajima K, La Vecchia C, Tanaka H, Matsuo K. Time to first cigarette and lung cancer
risk in Japan. Ann Oncol. 2013 Nov;24(11):2870-5.
18: Rossi M, Turati F, Lagiou P, Trichopoulos D, Augustin LS, La Vecchia C, Trichopoulou A.
Mediterranean diet and glycaemic load in relation to incidence of type 2 diabetes: results from
the Greek cohort of the population-based European Prospective Investigation into Cancer and
Nutrition (EPIC). Diabetologia. 2013 Nov;56(11):2405-13.
19: Parente F, Bargiggia S, Boemo C, Vailati C, Bonoldi E, Ardizzoia A, Ilardo A, Tortorella
F, Gallus S. Anatomic distribution of cancers and colorectal adenomas according to age and sex
and relationship between proximal and distal neoplasms in an i-FOBT-positive average-risk
Italian screening cohort. Int J Colorectal Dis. 2014 Jan;29(1):57-64.
20: Bosetti C, Lucenteforte E, Bracci PM, Negri E, Neale RE, Risch HA, Olson SH, Gallinger
S, Miller AB, Bueno-de-Mesquita HB, Talamini R, Polesel J, Ghadirian P, Baghurst PA,
Zatonski W, Fontham E, Holly EA, Gao YT, Yu H, Kurtz RC, Cotterchio M, Maisonneuve P,
Zeegers MP, Duell EJ, Boffetta P, La Vecchia C. Ulcer, gastric surgery and pancreatic cancer
risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4).
Ann Oncol. 2013 Nov;24(11):2903-10.
21: Gallus S, Ghislandi S, Muttarak R. Effects of the economic crisis on smoking prevalence
and number of smokers in the USA. Tob Control. 2013 Aug 16.
22: Agnelli G, Verso M, Mandalà M, Gallus S, Cimminiello C, Apolone G, Di Minno G,
Maiello E, Prandoni P, Santoro A, Crinò L, Labianca R. A prospective study on survival in
cancer patients with and without venous thromboembolism. Intern Emerg Med. 2013 Aug 14.
23: Malerba S, Turati F, Galeone C, Pelucchi C, Verga F, La Vecchia C, Tavani A. A metaanalysis of prospective studies of coffee consumption and mortality for all causes, cancers and
cardiovascular diseases. Eur J Epidemiol. 2013 Jul;28(7):527-39.
24: Bosetti C, Turati F, Dal Pont A, Ferraroni M, Polesel J, Negri E, Serraino D, Talamini R,
La Vecchia C, Zeegers MP. The role of Mediterranean diet on the risk of pancreatic cancer. Br J
Cancer. 2013 Sep 3;109(5):1360-6.
25: Rossi M, Edefonti V, Parpinel M, Lagiou P, Franchi M, Ferraroni M, Decarli A, Zucchetto
A, Serraino D, Dal Maso L, Negri E, La Vecchia C. Proanthocyanidins and other flavonoids in
relation to endometrial cancer risk: a case-control study in Italy. Br J Cancer. 2013 Oct
1;109(7):1914-20.
RAPPORTO ATTIVITA’
260
2013
IRFMN
26: Bosetti C, Bertuccio P, Malvezzi M, Levi F, Chatenoud L, Negri E, La Vecchia C. Cancer
mortality in Europe, 2005-2009, and an overview of trends since 1980. Ann Oncol. 2013
Oct;24(10):2657-71.
27: Field JK, van Klaveren R, Pedersen JH, Pastorino U, Paci E, Becker N, Infante M, Oudkerk
M, de Koning HJ; European Randomized Screening Trial Group. European randomized lung
cancer screening trials: Post NLST. J Surg Oncol. 2013 Oct;108(5):280-6.
28: Esposito S, Daleno C, Scala A, Castellazzi L, Terranova L, Sferrazza Papa S, Longo MR,
Pelucchi C, Principi N. Impact of rhinovirus nasopharyngeal viral load and viremia on severity
of respiratory infections in children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 Jul 28.
29: Marinovich M, Galli CL, Bosetti C, Gallus S, La Vecchia C. Aspartame, low-calorie
sweeteners and disease: regulatory safety and epidemiological issues. Food Chem Toxicol. 2013
Oct;60:109-15.
30: Araújo F, Gouvinhas C, Fontes F, La Vecchia C, Azevedo A, Lunet N. Trends in
cardiovascular diseases and cancer mortality in 45 countries from five continents (1980-2010).
Eur J Prev Cardiol. 2013 Jul 25.
31: Turati F, Edefonti V, Bosetti C, Ferraroni M, Malvezzi M, Franceschi S, Talamini R,
Montella M, Levi F, Dal Maso L, Serraino D, Polesel J, Negri E, Decarli A, La Vecchia C.
Family history of cancer and the risk of cancer: a network of case-control studies. Ann Oncol.
2013 Oct;24(10):2651-6.
32: Lunet N, Peleteiro B, Bastos J, Correia S, Marinho A, Guimarães JT, La Vecchia C, Barros
H. Child day-care attendance and Helicobacter pylori infection in the Portuguese birth cohort
Geração XXI. Eur J Cancer Prev. 2013 Jul 21.
33: ESHRE Capri Workshop Group. Venous thromboembolism in women: a specific
reproductive health risk. Hum Reprod Update. 2013 Sep-Oct;19(5):471-82.
34: Bonifazi M, Franchi M, Rossi M, Moja L, Zambelli A, Zambon A, Corrao G, La Vecchia
C, Zocchetti C, Negri E. Trastuzumab-related cardiotoxicity in early breast cancer: a cohort
study. Oncologist. 2013;18(7):795-801.
35: Olson SH, Hsu M, Satagopan JM, Maisonneuve P, Silverman DT, Lucenteforte E,
Anderson KE, Borgida A, Bracci PM, Bueno-de-Mesquita HB, Cotterchio M, Dai Q, Duell EJ,
Fontham EH, Gallinger S, Holly EA, Ji BT, Kurtz RC, La Vecchia C, Lowenfels AB, Luckett
B, Ludwig E, Petersen GM, Polesel J, Seminara D, Strayer L, Talamini R; Pancreatic Cancer
Case-Control Consortium. Allergies and risk of pancreatic cancer: a pooled analysis from the
Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Am J Epidemiol. 2013 Sep 1;178(5):691-700.
36: Wyss A, Hashibe M, Chuang SC, Lee YC, Zhang ZF, Yu GP, Winn DM, Wei Q, Talamini
R, Szeszenia-Dabrowska N, Sturgis EM, Smith E, Shangina O, Schwartz SM, Schantz S,
Rudnai P, Purdue MP, Eluf-Neto J, Muscat J, Morgenstern H, Michaluart P Jr, Menezes A,
Matos E, Mates IN, Lissowska J, Levi F, Lazarus P, La Vecchia C, Koifman S, Herrero R,
Hayes RB, Franceschi S, Wünsch-Filho V, Fernandez L, Fabianova E, Daudt AW, Dal Maso L,
Curado MP, Chen C, Castellsague X, de Carvalho MB, Cadoni G, Boccia S, Brennan P,
Boffetta P, Olshan AF. Cigarette, cigar, and pipe smoking and the risk of head and neck
RAPPORTO ATTIVITA’
261
2013
IRFMN
cancers: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium.
Am J Epidemiol. 2013 Sep 1;178(5):679-90.
37: Rosato V, Bosetti C, Negri E, Talamini R, Dal Maso L, Malvezzi M, Falcini F, Montella
M, La Vecchia C. Reproductive and hormonal factors, family history, and breast cancer
according to the hormonal receptor status. Eur J Cancer Prev. 2013 Jun 28.
38: Kamper-Jørgensen M, Rostgaard K, Glaser SL, Zahm SH, Cozen W, Smedby KE, Sanjosé
S, Chang ET, Zheng T, La Vecchia C, Serraino D, Monnereau A, Kane EV, Miligi L, Vineis P,
Spinelli JJ, McLaughlin JR, Pahwa P, Dosman JA, Vornanen M, Foretova L, Maynadie M,
Staines A, Becker N, Nieters A, Brennan P, Boffetta P, Cocco P, Hjalgrim H. Cigarette smoking
and risk of Hodgkin lymphoma and its subtypes: a pooled analysis from the International
Lymphoma Epidemiology Consortium (InterLymph). Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2245-55.
39: La Vecchia C. Artificially and sugar-sweetened beverages and incident type 2 diabetes. Am
J Clin Nutr. 2013 Jul;98(1):249-50.
40: Turati F, Pelucchi C, Marzatico F, Ferraroni M, Decarli A, Gallus S, La Vecchia C,
Galeone C. Efficacy of cosmetic products in cellulite reduction: systematic review and metaanalysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Jan;28(1):1-15.
41: Esposito S, Zampiero A, Terranova L, Ierardi V, Ascolese B, Daleno C, Prada E, Pelucchi
C, Principi N. Pneumococcal bacterial load colonization as a marker of mixed infection in
children with alveolar community-acquired pneumonia and respiratory syncytial virus or
rhinovirus infection. Pediatr Infect Dis J. 2013 Nov;32(11):1199-204.
42: Bastos J, Peleteiro B, Barros R, Alves L, Severo M, de Fátima Pina M, Pinto H, Carvalho
S, Marinho A, Guimarães JT, Azevedo A, La Vecchia C, Barros H, Lunet N. Sociodemographic
determinants of prevalence and incidence of Helicobacter pylori infection in Portuguese adults.
Helicobacter. 2013 Dec;18(6):413-22.
43: Pelucchi C, Galeone C, Bach JF, La Vecchia C, Chatenoud L. Pet exposure and risk of
atopic dermatitis at the pediatric age: a meta-analysis of birth cohort studies. J Allergy Clin
Immunol. 2013 Sep;132(3):616-622.e7.
44: Parazzini F, Cipriani S, Bravi F, Pelucchi C, Chiaffarino F, Ricci E, Viganò P. A
metaanalysis on alcohol consumption and risk of endometriosis. Am J Obstet Gynecol. 2013
Aug;209(2):106.e1-10.
45: Fontes F, Severo M, Castro C, Lourenço S, Gomes S, Botelho F, La Vecchia C, Lunet N.
Model-based patterns in prostate cancer mortality worldwide. Br J Cancer. 2013 Jun
11;108(11):2354-66.
46: Bravi F, Bosetti C, Tavani A, Gallus S, La Vecchia C. Coffee reduces risk for
hepatocellular carcinoma: an updated meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013
Nov;11(11):1413-1421.e1.
47: Rosato V, Bertuccio P, Bosetti C, Negri E, Edefonti V, Ferraroni M, Decarli A, Talamini R,
Dal Maso L, Falcini F, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C. Nutritional factors, physical
activity, and breast cancer by hormonal receptor status. Breast. 2013 Oct;22(5):887-93.
RAPPORTO ATTIVITA’
262
2013
IRFMN
48: Poli A, Marangoni F, Avogaro A, Barba G, Bellentani S, Bucci M, Cambieri R, Catapano
AL, Costanzo S, Cricelli C, de Gaetano G, Di Castelnuovo A, Faggiano P, Fattirolli F, Fontana
L, Forlani G, Frattini S, Giacco R, La Vecchia C, Lazzaretto L, Loffredo L, Lucchin L, Marelli
G, Marrocco W, Minisola S, Musicco M, Novo S, Nozzoli C, Pelucchi C, Perri L, Pieralli F,
Rizzoni D, Sterzi R, Vettor R, Violi F, Visioli F. Moderate alcohol use and health: a consensus
document. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013 Jun;23(6):487-504.
49: Schmucker C, Bluemle A, Briel M, Portalupi S, Lang B, Motschall E, Schwarzer G, Bassler
D, Mueller KF, von Elm E, Meerpohl JJ; OPEN Consortium. A protocol for a systematic review
on the impact of unpublished studies and studies published in the gray literature in metaanalyses. Syst Rev. 2013 May 2;2:24.
50: Martínez-Sánchez JM, Blanch C, Fu M, Gallus S, La Vecchia C, Fernández E. Do smokefree policies in work and public places increase smoking in private venues? Tob Control. 2013
Apr 25.
51: La Vecchia C. Re: consumption of artificial sweetener- and sugar-containing soda and the
risk of lymphoma and leukemia in men and women. Am J Clin Nutr. 2013 May;97(5):1153.
52: Frullanti E, La Vecchia C, Boffetta P, Zocchetti C. Authors' reply: Comment to "Vinyl
chloride exposure and cirrhosis: a systematic review and meta-analysis". Dig Liver Dis. 2013
Aug;45(8):702.
53: Polesel J, Serraino D, Negri E, Barzan L, Vaccher E, Montella M, Zucchetto A, Garavello
W, Franceschi S, La Vecchia C, Talamini R. Consumption of fruit, vegetables, and other food
groups and the risk of nasopharyngeal carcinoma. Cancer Causes Control. 2013 Jun;24(6):115765.
54: Bertuccio P, Rosato V, Andreano A, Ferraroni M, Decarli A, Edefonti V, La Vecchia C.
Dietary patterns and gastric cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol.
2013 Jun;24(6):1450-8.
55: Odone A, Gallus S, Lugo A, Zuccaro P, Colombo P, Bosetti C, Vecchia CL, Galeone C.
Weight perception among Italian adults, 2006-2010. Eur J Cancer Prev. 2013 Mar 18.
56: Bagnardi V, Botteri E, Rota M, Pelucchi C, Corrao G, Rehm J, Boffetta P, La Vecchia C.
Re: light drinking has positive public health consequences. Ann Oncol. 2013 May;24(5):1421-2.
57: Boccia S, La Vecchia C. Dissecting causal components in gastric carcinogenesis. Eur J
Cancer Prev. 2013 Nov;22(6):489-91.
58: Gallus S, Spizzichino L, Lugo A, Gorini G, La Vecchia C. Sales of different tobacco
products in Italy, 2004-2012. Prev Med. 2013 Jun;56(6):422-3.
59: Amaro J, Severo M, Vilela S, Fonseca S, Fontes F, La Vecchia C, Lunet N. Patterns of
breast cancer mortality trends in Europe. Breast. 2013 Jun;22(3):244-53.
60: Gallus S, Lugo A, Colombo P, Pacifici R, La Vecchia C. Smoking prevalence in Italy 2011
and 2012, with a focus on hand-rolled cigarettes. Prev Med. 2013 May;56(5):314-8.
RAPPORTO ATTIVITA’
263
2013
IRFMN
61: La Vecchia C, Decarli A, Serafini M, Parpinel M, Bellocco R, Galeone C, Bosetti C,
Zucchetto A, Polesel J, Lagiou P, Negri E, Rossi M. Dietary total antioxidant capacity and
colorectal cancer: a large case-control study in Italy. Int J Cancer. 2013 Sep 15;133(6):1447-51.
62: Sverzellati N, Randi G, Spagnolo P, Marchianò A, Silva M, Kuhnigk JM, La Vecchia C,
Zompatori M, Pastorino U. Increased mean lung density: another independent predictor of lung
cancer? Eur J Radiol. 2013 Aug;82(8):1325-31.
63: Malvezzi M, Bosetti C, Rosso T, Bertuccio P, Chatenoud L, Levi F, Romano C, Negri E,
La Vecchia C. Lung cancer mortality in European men: trends and predictions. Lung Cancer.
2013 May;80(2):138-45.
64: Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E. European cancer mortality
predictions for the year 2013. Ann Oncol. 2013 Mar;24(3):792-800.
65: Bertuccio P, Bosetti C, Levi F, Decarli A, Negri E, La Vecchia C. A comparison of trends
in mortality from primary liver cancer and intrahepatic cholangiocarcinoma in Europe. Ann
Oncol. 2013 Jun;24(6):1667-74.
66: Esposito S, Marchese A, Tozzi AE, Rossi GA, Da Dalt L, Bona G, Pelucchi C, Schito GC;
Italian Pneumococcal CAP group, Principi N. DNA bacterial load in children with bacteremic
pneumococcal community-acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013
Jul;32(7):877-81.
67: Bosetti C, Rosato V, Buniato D, Zambon A, La Vecchia C, Corrao G. Cancer risk for
patients using thiazolidinediones for type 2 diabetes: a meta-analysis. Oncologist.
2013;18(2):148-56.
68: Morici N, Moja L, Rosato V, Oreglia JA, Sacco A, De Marco F, Bruschi G, Klugmann S,
La Vecchia C, Savonitto S. Time from adenosine di-phosphate receptor antagonist
discontinuation to coronary bypass surgery in patients with acute coronary syndrome: metaanalysis and meta-regression. Int J Cardiol. 2013 Oct 3;168(3):1955-64.
69: Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Rodriguez T, Levi F, Negri E, La Vecchia C.
Hodgkin's lymphoma mortality in the Americas, 1997-2008: achievements and persistent
inadequacies. Int J Cancer. 2013 Aug 1;133(3):687-94.
70: Bosetti C, Bravi F, Turati F, Edefonti V, Polesel J, Decarli A, Negri E, Talamini R,
Franceschi S, La Vecchia C, Zeegers MP. Nutrient-based dietary patterns and pancreatic cancer
risk. Ann Epidemiol. 2013 Mar;23(3):124-8.
71: Principi N, Marchisio P, Terranova L, Zampiero A, Baggi E, Daleno C, Tirelli S, Pelucchi
C, Esposito S. Impact of vitamin D administration on immunogenicity of trivalent inactivated
influenza vaccine in previously unvaccinated children. Hum Vaccin Immunother. 2013
May;9(5):969-74.
72: Portalupi S, von Elm E, Schmucker C, Lang B, Motschall E, Schwarzer G, Gross IT,
Scherer RW, Bassler D, Meerpohl JJ; OPEN Consortium. Protocol for a systematic review on
the extent of non-publication of research studies and associated study characteristics. Syst Rev.
2013 Jan 9;2:2.
RAPPORTO ATTIVITA’
264
2013
IRFMN
73: La Vecchia C. Low-calorie sweeteners and the risk of preterm delivery: results from two
studies and a meta-analysis. J Fam Plann Reprod Health Care. 2013 Jan;39(1):12-3.
74: Deandrea S, Bravi F, Turati F, Lucenteforte E, La Vecchia C, Negri E. Risk factors for falls
in older people in nursing homes and hospitals. A systematic review and meta-analysis. Arch
Gerontol Geriatr. 2013 May-Jun;56(3):407-15.
75: Bastos J, Peleteiro B, Pinto H, Marinho A, Guimarães JT, Ramos E, La Vecchia C, Barros
H, Lunet N. Prevalence, incidence and risk factors for Helicobacter pylori infection in a cohort
of Portuguese adolescents (EpiTeen). Dig Liver Dis. 2013 Apr;45(4):290-5.
76: Malerba S, Galeone C, Pelucchi C, Turati F, Hashibe M, La Vecchia C, Tavani A. A metaanalysis of coffee and tea consumption and the risk of glioma in adults. Cancer Causes Control.
2013 Feb;24(2):267-76.
77: Bastos J, Carreira H, La Vecchia C, Lunet N. Childcare attendance and Helicobacter pylori
infection: systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer Prev. 2013 Jul;22(4):311-9.
78: Rosato V, Bosetti C, Levi F, Polesel J, Zucchetto A, Negri E, La Vecchia C. Risk factors
for young-onset colorectal cancer. Cancer Causes Control. 2013 Feb;24(2):335-41.
79: Bonifazi M, Tramacere I, Pomponio G, Gabrielli B, Avvedimento EV, La Vecchia C, Negri
E, Gabrielli A. Systemic sclerosis (scleroderma) and cancer risk: systematic review and metaanalysis of observational studies. Rheumatology (Oxford). 2013 Jan;52(1):143-54.
80: Turati F, Talamini R, Pelucchi C, Polesel J, Franceschi S, Crispo A, Izzo F, La Vecchia C,
Boffetta P, Montella M. Metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma risk. Br J Cancer.
2013 Jan 15;108(1):222-8.
81: Galeone C, Malerba S, Rota M, Bagnardi V, Negri E, Scotti L, Bellocco R, Corrao G,
Boffetta P, La Vecchia C, Pelucchi C. A meta-analysis of alcohol consumption and the risk of
brain tumours. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):514-23.
82: Pradelli D, Soranna D, Scotti L, Zambon A, Catapano A, Mancia G, La Vecchia C, Corrao
G. Statins and primary liver cancer: a meta-analysis of observational studies. Eur J Cancer Prev.
2013 May;22(3):229-34.
83: Kane EV, Bernstein L, Bracci PM, Cerhan JR, Costas L, Dal Maso L, Holly EA, La
Vecchia C, Matsuo K, Sanjose S, Spinelli JJ, Wang SS, Zhang Y, Zheng T, Roman E, Kricker
A; InterLymph Consortium. Postmenopausal hormone therapy and non-Hodgkin lymphoma: a
pooled analysis of InterLymph case-control studies. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):433-41.
84: Turati F, Garavello W, Tramacere I, Pelucchi C, Galeone C, Bagnardi V, Corrao G, Islami
F, Fedirko V, Boffetta P, La Vecchia C, Negri E. A meta-analysis of alcohol drinking and oral
and pharyngeal cancers: results from subgroup analyses. Alcohol Alcohol. 2013 JanFeb;48(1):107-18.
85: Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Tramacere I, Islami F, Fedirko V, Scotti L, Jenab M, Turati
F, Pasquali E, Pelucchi C, Bellocco R, Negri E, Corrao G, Rehm J, Boffetta P, La Vecchia C.
Light alcohol drinking and cancer: a meta-analysis. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):301-8.
RAPPORTO ATTIVITA’
265
2013
IRFMN
86: Levi F, Randimbison L, Blanc-Moya R, Maspoli-Conconi M, Rosato V, Bosetti C, La
Vecchia C. High constant incidence of second primary colorectal cancer. Int J Cancer. 2013 Apr
1;132(7):1679-82.
87: Turati F, Tramacere I, La Vecchia C, Negri E. A meta-analysis of body mass index and
esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. Ann Oncol. 2013 Mar;24(3):609-17.
88: Burger M, Catto JW, Dalbagni G, Grossman HB, Herr H, Karakiewicz P, Kassouf W,
Kiemeney LA, La Vecchia C, Shariat S, Lotan Y. Epidemiology and risk factors of urothelial
bladder cancer. Eur Urol. 2013 Feb;63(2):234-41.
89: Hu J, La Vecchia C, Augustin LS, Negri E, de Groh M, Morrison H, Mery L; Canadian
Cancer Registries Epidemiology Research Group. Glycemic index, glycemic load and cancer
risk. Ann Oncol. 2013 Jan;24(1):245-51.
90: Muttarak R, Gallus S, Franchi M, Faggiano F, Pacifici R, Colombo P, La Vecchia C. Why
do smokers start? Eur J Cancer Prev. 2013 Mar;22(2):181-6.
91: Martínez-Sánchez JM, Fu M, Gallus S, Sureda X, La Vecchia C, Fernández E. [Variability
in cigarette consumption according to the data source in Spain (1993-2009)]. Gac Sanit. 2013
Jan-Feb;27(1):61-3.
92: Gallus S, Odone A, Lugo A, Bosetti C, Colombo P, Zuccaro P, La Vecchia C. Overweight
and obesity prevalence and determinants in Italy: an update to 2010. Eur J Nutr. 2013
Mar;52(2):677-85.
93: Gallus S, Muttarak R, Franchi M, Pacifici R, Colombo P, Boffetta P, Leon ME, La Vecchia
C. Why do smokers quit? Eur J Cancer Prev. 2013 Jan;22(1):96-101.
94: Giacosa A, Barale R, Bavaresco L, Gatenby P, Gerbi V, Janssens J, Johnston B, Kas K, La
Vecchia C, Mainguet P, Morazzoni P, Negri E, Pelucchi C, Pezzotti M, Rondanelli M. Cancer
prevention in Europe: the Mediterranean diet as a protective choice. Eur J Cancer Prev. 2013
Jan;22(1):90-5.
95: Galeone C, Augustin LS, Filomeno M, Malerba S, Zucchetto A, Pelucchi C, Montella M,
Talamini R, Franceschi S, La Vecchia C. Dietary glycemic index, glycemic load, and the risk of
endometrial cancer: a case-control study and meta-analysis. Eur J Cancer Prev. 2013
Jan;22(1):38-45.
96: Bertuccio P, Bosetti C, Malvezzi M, Levi F, Chatenoud L, Negri E, La Vecchia C. Trends
in mortality from leukemia in Europe: an update to 2009 and a projection to 2012. Int J Cancer.
2013 Jan 15;132(2):427-36.
97: Esposito S, Daleno C, Prunotto G, Scala A, Tagliabue C, Borzani I, Fossali E, Pelucchi C,
Principi N. Impact of viral infections in children with community-acquired pneumonia: results
of a study of 17 respiratory viruses. Influenza Other Respir Viruses. 2013 Jan;7(1):18-26.
98: Crispo A, Barba M, Malvezzi M, Ciliberto G, Montella M. Mortality trend for liver cancer
in a hyperendemic area of hepatitis C virus infection in southern Italy: join-point analysis and
comparison with European and Italian data. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014 Feb;26(2):245-6.
RAPPORTO ATTIVITA’
266
2013
IRFMN
99: Montella M, Malvezzi M, Grimaldi M, Nocerino F, Frigeri F, Pinto A, Giudice A, Crispo A.
Mortality trend for tumor correlated immune system in hyperendemic area of HCV infection in
southern Italy: joinpoint analysis. Hepat Mon. 2013 Aug 27;13(8):e12725.
100: Crispo A, Barba M, Malvezzi M, Arpino G, Grimaldi M, Rosso T, Esposito E, Sergi D,
Ciliberto G, Giordano A, Montella M. Cancer mortality trends between 1988 and 2009 in the
metropolitan area of Naples and Caserta, Southern Italy: Results from a joinpoint regression
analysis. Cancer Biol Ther. 2013 Sep 9;14(12).
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2013)
Apolone G, Fossati R, Negri Emanuele, Mosconi P, Riccò D, Pinotti M, Chiari C, Ruozi C,
Chiarenza A, Rondini E, Mangone L. Il follow-up o lo spazio delle contraddizioni. Il caso del
tumore alla mammella e lo studio Futura. Ricerca & Pratica 2013; n.170: 52-62
Tavani A. Caffè e salute. IRFMN, Milano, 2013
Santoro E. Il social network aiuta l'e-health. Sole 24 Ore Sanità 2013; 16: 12-13
Santoro E. Slideshare per l'aggiornamento professionale in medicina. Ricerca & Pratica 2013;
n.171: 121-122
Santoro E. Facebook e i social media per incentivare la donazione degli organi. Ricerca &
Pratica 2013; n.172: 167
Santoro E. FDA: le linee guida per lo sviluppo delle apps mediche. Ricerca & Pratica 2013;
n.174: 264-265
Santoro E. Condivisione dei dati, trasparenza della ricerca. Ricerca & Pratica 2013; n.173: 225
Santoro E. Facebook può favorire la donazione degli organi. Partecipasalute 26 luglio 2013;
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/2023
Santoro E. La Food and Drug Administration pubblica le linee guida per lo sviluppo delle
applicazioni mediche per smartphone e tablet. Partecipasalute 19 dicembre 2013;
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/2474
Santoro E. Dal Ministero della salute una App rivolta ai genitori per la gestione delle
vaccinazioni. Partecipasalute 19 dicembre 2013; http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/2475
Santoro E. Quintaliani G. Web 2.0 e social media: nuovi strumenti al servizio del nefrologo. G
Ital Nefrol 2013; 30 (1)
Santoro E. I social media, le apps e la trasformazione della comunicazione, della formazione e
dell’assistenza in sanità. Recenti Prog Med 2013;104(5):179-180
RAPPORTO ATTIVITA’
267
2013
IRFMN
ALTRE PUBBLICAZIONI (2013)
Pelucchi C, Galeone C. Bladder and genitourinary tumours. In: Alcohol. Science, Policy, and
Public Health. (ed. Boyle P, Boffetta P, Lowenfels AB, Burns H, Brawley O, Zatonski W,
Rehm J). Oxford University Press, UK. cap. 29, pp.241-245 (2013)
ATTIVITA’ DI RICERCA
Laboratorio di Epidemiologia Generale
STUDI CASO-CONTROLLO SU FATTORI AMBIENTALI E GENETICI E
RISCHIO DI TUMORE
Il Laboratorio di Epidemiologia ha sviluppato una serie integrata di studi caso-controllo su
diversi siti tumorali, che è stata una risorsa estremamente produttiva per la ricerca
epidemiologica e la quantificazione del rischio di tumore in Italia, con oltre 1.000 pubblicazioni
nel corso degli ultimi 30 anni. Il progetto integra studi più recenti (generalmente più sofisticati,
con raccolta di materiale biologico) con dataset precedenti (tra cui oltre 22.000 casi e un numero
comparabile di controlli) e permette di studiare i principali fattori di rischio di tumore (tabacco,
alcol, sovrappeso, fattori alimentari, ormoni) su un unico dataset di grandi dimensioni, nonché
di indagare i cambiamenti nel tempo. Il Laboratorio ha inoltre sviluppato e integrato varie fonti
per la ricerca epidemiologica sui tumori, quali i dati raccolti dai questionari, bio-banche e
sistemi di record linkage, al fine di quantificare l'associazione tra esposizione a vari fattori e il
rischio dei maggiori tumori in Italia, per testare nuove ipotesi, e per individuare aspetti prioritari
per la prevenzione primaria e secondaria.
Tra i principali aspetti indagati nella rete di studi caso-controllo vi sono:
1. Nutrizione e dieta, tra cui varie misure di sovrappeso e le loro implicazioni sugli aspetti
metabolici sul rischio di cancro, il ruolo separato e integrato (ad esempio, pattern alimentari) di
gruppi di alimenti e nutrienti, con particolare attenzione ad alcuni componenti specifici della
dieta (ad esempio, flavonoidi). Nel 2012, sono state condotte specifiche analisi per i tumori del
rinofaringe e del pancreas.
2. Alcol e tabacco, con particolare attenzione alle basse dosi di alcol, la relazione con il tempo
dalla cessazione del fumo e del consumo di alcol, attraverso meta- e pool-analisi di dati
provenienti da tutto il mondo.
3. Fattori familiari e genetici, data la disponibilità dell’informazione sulla storia di tumore nei
parenti (inclusa l’età alla diagnosi del cancro), con la possibilità di ottenere il rischio cumulativo
di tumore in relazione a storia famigliare di tumore, nonché la disponibilità di campioni
biologici per analizzare polimorfismi genetici.
4. Fattori ormonali, non solo per riconosciuti tumori ormono-relati analizzati in ri-analisi
collaborative, ma anche per i tumori del pancreas, fegato, linfomi e sarcomi, per i quali il ruolo
degli ormoni è ancora aperto alla discussione.
5. Altri fattori ambientali, tra cui i sottoprodotti di disinfezione delle acque potabili (DBP) e il
cancro del colon-retto; infezioni, tinture per capelli ed esposizioni professionali e il cancro della
vescica; l'epatite C e B e linfomi; i virus e i bifenili policlorurati (PCB) e sarcomi.
6. Studi di coorte su fattori associati al rischio di cancro, alla sopravvivenza e alla mortalità,
linkando database del Laboratorio con i dati (amministrativi) locali e nazionali.
7. Meta-e pool-analisi. Il progetto fa parte di una serie di ri-analisi collaborative condotte in
Europa e in tutto il mondo su tumori dell'apparato digerente e respiratorio superiore, del
pancreas, della mammella e del tratto genitale femminile, della tiroide e dei linfomi.
RAPPORTO ATTIVITA’
268
2013
IRFMN
8. Sviluppo e aggiornamento di un database di composizione alimentare, con l’aggiunta di
alcune nuove componenti alimentari, quali ad esempio, proantocianidine, glutatione, capacità
antiossidante totale.
META-ANALISI SUL CONSUMO DI ALCOL E RISCHIO DI TUMORE
I tumori del cavo orale e della faringe, di esofago (carcinoma a cellule squamose), laringe,
fegato, colon-retto e mammella sono causalmente associati al consumo di alcol. Per molti altri
tipi di tumori le evidenze non sono chiare e sono tuttora oggetto di discussione. Inoltre, vari
aspetti specifici del consumo di alcol in relazione al rischio di cancro necessitano di ulteriori
approfondimenti, in particolare la relazione dose-rischio per vari siti tumorali e l'eterogeneità
dei risultati tra popolazioni diverse. In questo progetto, abbiamo indagato la relazione tra
consumo di alcool e rischio di cancro con un approccio meta-analitico. Lo schema di studio si
basava su un database già disponibile contenente 235 studi epidemiologici pubblicati tra il 1966
e il 2000, che ha permesso di indagare 18 siti tumorali, e che è stato integrato con gli articoli più
recenti, pubblicati entro la fine del 2011. Obiettivi principali di questo progetto erano di stimare
i parametri delle funzioni dose-risposta che legano il consumo di alcol al rischio di vari tipi di
cancro, utilizzando vari modelli di meta-regressione e una macro SAS sviluppata ad hoc, e di
identificare le fonti di eterogeneità (ad esempio, il modello di consumo, l’area geografica, ecc.)
nelle stime dei parametri. Per i siti tumorali per cui il ruolo dell’alcol è ancora oggetto di
discussione, abbiamo indagato l'associazione con l'esposizione a bevande alcoliche
indipendentemente dalla dose. Abbiamo condotto una serie di analisi combinate su tutti i tumori
al fine di produrre una pubblicazione che riassuma la forza delle evidenze disponibili
sull’associazione tra alcol e cancro. Abbiamo considerato non solo i tumori comuni, ma anche
neoplasie più rare, per le quali sono disponibili informazioni limitate. Inoltre, nel corso del 2013
abbiamo analizzato tutti i siti tumorali insieme in un'altra indagine, finalizzata a quantificare il
ruolo delle basse dosi di consumo di alcol e a chiarire se vi sia una soglia di consumo al di sotto
del quale non vi è alcun effetto evidente sul rischio di cancro. Oltre alle meta-analisi riassuntive
su tutte le neoplasie, abbiamo studiato a fondo l'effetto dell’alcol sul rischio di diversi tumori,
tra cui cavo orale e faringe, esofago (adenocarcinoma) e cardias, stomaco, polmone, ovaio, rene,
vescica, cervello, e linfomi, considerando i risultati per i vari subsiti anatomici e/o sottotipi
istologici ed esaminato le potenziali fonti di eterogeneità dei risultati. Il progetto ha rilevanti
implicazioni per la prevenzione e la salute pubblica, in particolare le analisi sulle basse dosi di
consumo.
CONSORZIO “INTERNATIONAL HEAD AND NECK CANCER
EPIDEMIOLOGY (INHANCE)”
Il Consorzio internazionale dei tumori della testa e collo (The International Head and Neck
Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium) è stato fondato nel 2004, e si basa sulla
collaborazione di gruppi di ricerca che hanno raccolto dati epidemiologici originali
sull’argomento. Nel complesso, sono stati inclusi 35 studi condotti in ogni parte del mondo per
un totale di oltre 26.000 casi e 34.000 controlli, con prelievo biologico disponibile per la
maggior parte dei soggetti. A livello mondiale, nel 2008 si sono registrati più di mezzo milione
di nuovi casi di tumore alla testa e collo e 320.000 morti per questa patologia. I tumori della
testa e del collo sono un gruppo di patologie neoplastiche che coinvolgono il cavo orale, faringe
e laringe. Mentre è ben noto che il tabacco e l'alcool sono responsabili di circa il 75% dei tumori
della testa e del collo, ci sono ancora diversi fattori eziologici da investigare: (i) il ruolo dei
fattori di suscettibilità a bassa penetranza genetica (SNPs ad esempio) e le loro interazioni con i
fattori ambientali, (ii) l’eziologia in sottogruppi rari di pazienti, come l’incidenza di malattia in
giovane età, e nei non fumatori e non bevitori, (iii) l'effetto del papillomavirus umano (HPV), in
RAPPORTO ATTIVITA’
269
2013
IRFMN
particolare nei sottotipi istologici della patologia. Nel corso degli ultimi anni, il consorzio
INHANCE ha analizzato diversi aspetti dello stile di vita, come la quantità e il tipo di bevande
alcoliche, il ruolo del fumo e l’eziologia del tumore nel sottogruppo dei pazienti non fumatori e
non bevitori. Si sta indagando il ruolo dell’HPV e l’interazione fra fattori genetici e ambientali.
Si ritiene che la quantificazione dei rischi sui dati del Consorzio aiuteranno a comprendere
meglio l’eziologia complessa di questo tumore. Ad oggi, sono stati pubblicati 35 articoli su dati
del Consorzio. Il nostro Dipartimento è attivamente coinvolto nella collaborazione scientifica ed
ha analizzato i dati su diversi fattori di rischio modificabili e non, tra cui la storia familiare di
cancro, il consumo di caffè e di tè e i dietary patterns. Durante il 2013 tale collaborazione ha
consentito di indagare altri aspetti dietetici legati a questa patologia.
CONSORZIO “INTERNATIONAL PANCREATIC CANCER CASE-CONTROL
CONSORTIUM (PANC4)”
Il consorzio PanC4 sul tumore del pancreas è stato creato da un gruppo di scienziati di diverse
discipline biomediche (Epidemiologia, Genetica, Biostatistica, Bioinformatica, Biologia
Molecolare, Gastroenterologia, Chirurgia) in tutto il mondo che si sono uniti insieme per
migliorare la nostra comprensione delle cause del cancro del pancreas attraverso analisi
congiunte, o la condivisione di dati. Il consorzio PanC4 include 14 studi caso-controllo sul
tumore del pancreas condotti in Nord America, Europa, Cina, Australia, oltre a uno studio
coordinato dalla IARC (SEARCH) condotto in Canada, Europa e Australia, per un totale di
circa 6500 casi di adenocarcinoma del pancreas esocrino e circa 13.000 controlli corrispondenti.
I dataset originali sono stati ristrutturati sia dagli investigatori degli studi originali o dai
coordinatori del consorzio utilizzando un modello uniforme per l’armonizzazione dei dati. Tra i
fattori di rischio già analizzati nel consorzio PanC4 vi sono il fumo di sigaretta, il fumo di altri
tipi di tabacco, l’assunzione di alcool, selezionate patologie (allergia, pancreatite, ulcera e
gastrectomia), e fattori riproduttivi. Nuove analisi sono in corso per selezionati aspetti
alimentari (tra cui l'acrilammide, la vitamina D,...), tumori pancreatici ad esordio precoce, e
storia di diabete.
DIABETE E RISCHIO DI CANCRO
Il diabete mellito è stato correlato al rischio di tumore del colon-retto, fegato, pancreas,
mammella (in postmenopausa), e dell'endometrio, anche se la quantificazione di questa
associazione in varie popolazioni rimane aperta a discussione. Il diabete è forse direttamente
correlato al rischio di tumore della vescica e inversamente correlata al rischio di tumore alla
prostata, mentre i dati sono incoerenti per altri importanti siti tumorali, per i quali sono quindi
necessarie ulteriori informazioni. È anche interessante investigare la relazione tra tumore e
sindrome metabolica (SM), una patologia caratterizzata dalla combinazione di obesità
addominale, diabete, dislipidemia e ipertensione, che è stata identificata come fattore di rischio
per le malattie cardiovascolari, e più recentemente per vari comuni tumori. Anche i farmaci
prescritti per il trattamento del diabete di tipo 2 sembrano influenzare il rischio di cancro, anche
se i dati sono incoerenti. Un progetto in corso nel Dipartimento mira a: i) fornire una migliore e
ulteriore quantificazione dell’associazione tra diabete e il rischio di specifici tumori; ii )
aggiungere evidenze sul ruolo della SM sul rischio di cancro; iii ) fornire ulteriori dati sul ruolo
di diverse classi di farmaci anti-diabete sul rischio di cancro. Il progetto include le seguenti tre
fasi: 1) analisi del ruolo di diabete e sindrome metabolica sul rischio di cancro in una rete di
studi caso-controllo, utilizzando i dati di un ampio e dettagliato database di una rete di studi
caso-controllo in corso in Italia e nella Svizzera francese, e utilizzando i dati di gruppi
collaborativi internazionali; 2) revisione sistematica e meta-analisi delle evidenze
epidemiologiche sui farmaci antidiabetici e rischio di cancro; 3 ) indagine sul ruolo del diabete e
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IRFMN
i farmaci antidiabetici sul rischio di cancro in uno studio di coorte retrospettivo dai database
sanitari elettronici.
POTERE ANTIOSSIDANTE TOTALE E FLAVONOIDI CONTRO IL RISCHIO
DI TUMORE
L’obiettivo del progetto è di studiare se l’effetto favorevole di frutta e verdura contro alcuni
tumori comuni (tra cui quelli del tratto respiratorio e digerente) sia attribuibile a specifici
flavonoidi o a altri componenti bioattivi, o se gli antiossidanti influenzino il rischio di tumore
agendo in modo sinergico sullo stress ossidativo. Il progetto si basa su una rete di studi casocontrollo condotti in Italia e Grecia su diverse patologie oncologiche che includono più di
15.000 casi e 20.000 controlli. In studi precedenti, i favonoidi hanno mostrato effetti protettivi
sul tumore dello stomaco, del fegato e della mammella nella popolazione greca, e sui tumori
delle alte vie aerodigestive, dello stomaco, del colon-retto, della mammella, dell’endometrio,
dell'ovaio e del rene in Italia. Recentemente, anche la capacità antiossidante totale dalla dieta è
stata valutata in relazione al rischio di cancro ed sono state riportate relazioni inverse con il
tumore del colon-retto e dello stomaco.
CONTROLLO DEL TABAGISMO IN ITALIA
Il fumo di tabacco rimane la principale causa mondiale di malattie prevenibili e morte, ed è
responsabile per circa 6 milioni di morti ogni anno nel mondo. Al fine di pianificare strategie
per il controllo del tabagismo, è importante raccogliere sistematicamente dati sulla diffusione e
tendenze del fumo, attraverso l’utilizzo di indagini condotte con metodi standardizzati su
campioni rappresentativi della popolazione. Questo consente di valutare gli interventi più
efficaci per il controllo del tabagismo per ogni popolazione. Oltre alla raccolta e
memorizzazione dei dati sul fumo, è anche fondamentale interpretarli tempestivamente, al fine
di fornire ai decisori politici le raccomandazioni più urgenti, fattibili ed efficaci. Per monitorare
la prevalenza del fumo in Italia, dal 2001, in collaborazione con l'Istituto Superiore di Sanità
(ISS) e la DOXA, conduciamo annualmente un'indagine faccia-a-faccia su un campione di più
di 3000 individui, rappresentativi della popolazione generale italiana di 15 anni o più. Ogni
anno aggiorniamo il questionario standardizzato per studiare questioni specifiche in materia di
controllo del tabagismo in Italia. Nel 2013 abbiamo aggiunto alcune domande sul fenomeno
emergente della sigaretta elettronica, un sistema elettronico che rilascia nicotina, il cui utilizzo
era trascurabile solo pochi anni fa. Abbiamo osservato che 45 milioni di italiani (91,1%) ha
sentito parlare della sigaretta elettronica, 3,5 milioni (6,8%) l’hanno già provata, e più di
600.000 Italiani (1,2%) la utilizzano regolarmente. Tre su 4 utilizzatori di sigaretta elettronica
hanno riportato di aver favorevolmente modificato la loro abitudine di fumare sigarette normali.
Tuttavia, il 90% degli utilizzatori non smette di fumare in conseguenza dell’inizio di uso di
sigaretta elettronica. Quasi 900.000 italiani che non avevano mai fumato, soprattutto giovani,
hanno provato almeno una volta questo nuovo prodotto che crea dipendenza.
CONTROLLO DEL TABAGISMO IN EUROPA (PROGETTO FP7-PPACTE)
Nonostante le tendenze favorevoli della diffusione del fumo nel corso degli ultimi decenni in
paesi ad alto reddito, il tabacco rimane la prima causa di malattia e di morte in Nord America e
in Europa. Un progetto di collaborazione, dal titolo Pricing Policies And Control of Tobacco in
Europe (PPACTE), è stato condotto per fornire un'analisi completa della politica dei prezzi del
tabacco, considerato l'intervento più efficace per il controllo del tabagismo. Nell'ambito del
progetto PPACTE, nel 2010 abbiamo condotto indagine rappresentativa faccia-a-faccia sul
fumo in 18 paesi Europei (~ 18.000 adulti). Abbiamo dimostrato che nel complesso il 27,2% dei
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IRFMN
partecipanti erano fumatori (il 30,6% degli uomini e il 24,1% delle donne). La prevalenza di
fumo tra gli anziani (adulti ≥ 65 anni) è stata dell’11,1% (15,3% negli uomini e 8,6% nelle
donne). Ci sono differenze sostanziali in Europa in termini di prevalenza di fumatori, di
rapporto maschio-femmina e di rapporto tra fumatori ed ex-fumatori. I Paesi dell'Europa
dell’Est, i Paesi a basso reddito e quelli con politiche di controllo del tabacco meno avanzate
hanno modelli meno favorevoli per i fumatori e sono in una fase precedente nel modello
proposto sull’epidemia del tabagismo. In Europa, il 10,4% dei fumatori (12,9% degli uomini e il
7,5% delle donne) erano "prevalentemente" utilizzatori di sigarette rollate a mano" (cioè, più del
50% delle sigarette fumate da loro erano sigarette rollate a mano). Questa percentuale è più alta
in Inghilterra (27,3%), Francia (16,5%) e in Finlandia (13,6%).
EFFETTI DELLA CRISI ECONOMICA SULLA PREVALENZA DI FUMATORI
Dati limitati e incoerenti sono disponibili sull'impatto delle fluttuazioni macroeconomiche
sull’abitudine al fumo. Abbiamo condotto uno studio per analizzare gli effetti della crisi
economica del 2007-2008 sulla prevalenza e il numero di fumatori negli Stati Uniti, utilizzando
i dati dell’indagine Behavioural Risk Factor Surveillance System (BRFSS), nel periodo pre-crisi
(2005-2007) e post-crisi (2009-2010), tenendo conto della crescita demografica della
popolazione degli Stati Uniti, delle tendenze della prevalenza di fumo, e le variazioni nel tempo
delle caratteristiche socio-demografiche della popolazione. La crisi finanziaria del 2008 ha
avuto un effetto debole sulla prevalenza di fumatori. La crisi ha comportato un aumento del
numero dei fumatori negli Stati Uniti di 0,6 milioni di soggetti. Ciò è dovuto a una diminuzione
imprevista di 1,7 milioni di fumatori tra i lavoratori e un aumento di 2,4 milioni di fumatori tra
gli individui disoccupati, per i quali la prevalenza di fumo rimane estremamente elevata nel
periodo successivo alla crisi (32,6%).
BIAS DI PUBBLICAZIONE (PROGETTO FP7 OPEN)
Durante il 2013, siamo stati coinvolti nel progetto Overcome the Failure to Publish Negative
Findings (OPEN), finanziato dalla Commissione Europea nell'ambito del Settimo programma
quadro. Il nostro obiettivo è stato quello di valutare il ruolo delle principali agenzie di
regolamentazione del farmaco, tra cui, in particolare, la US Food and Drug Administration
(FDA) e la European Medicines Agency (EMA), sul controllo del bias di pubblicazione
(mancata pubblicazione dei risultati negativi degli studi clinici). Abbiamo osservato che, anche
se l’FDA ha le politiche più avanzate per il controllo del bias di pubblicazione, non fornisce una
regolamentazione sufficiente per prevenire questo fenomeno. Attualmente, l’EMA ha procedure
ancora meno adeguate, anche se recentemente ha annunciato un piano per migliorare la
trasparenza degli studi clinici, con politiche di accesso pubblico ai risultati degli studi.
Imparando dai limiti e le lacune delle politiche dell’FDA, l’EMA ha la possibilità di creare un
insieme di norme più efficaci per controllare il bias di pubblicazione.
L'IPOTESI IGIENISTA: RIVISITAZIONE DEL CONCETTO INTEGRANDO
DATI EPIDEMIOLOGICI E STUDI MECCANICISTICI – PROGETTO FP7 ERC
L'ipotesi igienista postula un paradossale ruolo di protezione delle infezioni sulle malattie
immuno-mediate, tra cui l’atopia (dermatite atopica, rinite, asma) e più recentemente sulle
malattie autoimmuni, ed è stata oggetto di numerose ricerche. Obiettivo del nostro progetto è di
validare questa ipotesi attraverso l'integrazione di studi epidemiologici, condotti dal nostro
Dipartimento, e sperimentali, condotti da un gruppo di ricerca di Parigi. La nostra sezione
epidemiologica si basa sia su una serie di revisioni sistematiche, ovvero meta-analisi di studi
riguardanti i marcatori diretti e indiretti di esposizione ad agenti microbici in relazione a varie
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condizioni atopiche, che su di uno studio caso-controllo, volto a valutare i vari fattori di
esposizione, e le loro potenziali interazioni, che potrebbero determinare l’insorgere della
dermatite atopica. Ponendo particolare attenzione ai fattori infettivi. A fine 2013 risultavano
reclutati 460 casi e 420 controlli, e si prevede di raggiungere la quota di 500 casi e 500 controlli
nel corso dell’anno 2014. Con riferimento alle revisioni sistematiche, abbiamo condotto, nel
2012 una prima meta-analisi riguardante la supplementazione con probiotici durante la
gravidanza e la prima 'infanzia per la prevenzione della dermatite atopica, trovando una
protezione dell’ordine del 20%. Sono attualmente in corso altre due meta-analisi di studi
osservazionali allo scopo di valutare quanto esposizioni ad agenti infettivi (anche indirette, ad
esempio attraverso la presenza di animali domestici), possano influenzare lo sviluppo della
dermatite atopica in età pediatrica. In particolare, nel corso del 2013, abbiamo condotto una
meta-analisi rivolta a valutare il ruolo giocato dal contatto con animali domestici nello sviluppo
della dermatite atopica nella prima infanzia.
VALUTAZIONE E MONITORAGGIO DELL’INFEZIONE DA HPV E DELLE
PATOLOGIE CORRELATE IN DONNE AD ELEVATO RISCHIO PER IL
CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA – STUDIO VALIHIDATE
Le infezioni persistenti da genotipi oncogeni di Human Papilloma Virus (HPV) sono cause
necessarie per lo sviluppo del tumore della cervice, che rappresenta, a livello mondiale, la
seconda causa di morte per cancro nelle donne. Lo Studio Valhidate, finanziato dalla Regione
Lombardia per il periodo novembre 2010 - novembre 2014, ha come scopo principale la
valutazione della circolazione e la tipizzazione di HPV in popolazioni a elevato rischio di
carcinoma della cervice uterina, ovvero in donne affette da virus HIV (DHIV), donne di recente
immigrazione (DDRI), ragazze di età 13-18 anni afferenti a visita pediatrica (D1318P) e donne
giovani di 13-25 anni afferenti a visita ginecologica (D1325G), rispetto a un gruppo di controllo
di donne afferenti a programmi di screening spontaneo (DASS). Lo studio prevede 2 fasi
sequenziali: uno studio iniziale cross-sectional multicentrico di epidemiologia osservazionale e
uno studio longitudinale, prospettico, multicentrico sulla popolazione arruolata inizialmente
nello studio cross-sectional. Nella prima parte dello studio si prevede di arruolare 7000 donne,
delle quali 1000 nella coorte DHIV, 1000 DDRI, 1500 D1318P, 1500 D1325G e 2000 DASS. I
metodi per la valutazione all’arruolamento sono: anamnesi e visita ginecologica o pediatrica,
anamnesi infettivologica per le pazienti affette da HIV, brush cervicale per test di
genotipizzazione HPV, Pap test e campione per la banca cito/virologica o campione di urine. I
tempi di follow-up sono stati definiti da algoritmi basati sui risultati dei test citologici e
biomolecolari. I risultati derivati da questo studio permetteranno di definire strategie specifiche
di prevenzione primaria e secondaria del carcinoma della cervice uterina in tali popolazioni. Da
novembre 2010 a dicembre 2013, sono state arruolate 760 donne nella coorte DHIV, 393 nella
coorte DDRI, 1.252 ragazze nella coorte D1318P, 501 donne giovani nella coorte D1325G e
1368 nella coorte DASS, per un totale di 4274 donne. Di queste, 655 donne hanno avuto almeno
una visita di follow-up.
POLIMORFISMI GENETICI E SUSCETTIBILITA’ ALLE INFEZIONI GRAVI
E/O RICORRENTI DELLE BASSE VIE AEREE CON BRONCOSPASMO IN
ETA’ PEDIATRICA
Le infezioni delle vie aeree inferiori (IVAI) che si accompagnano a broncostruzione sono molto
frequenti nel bambino nei primi anni di vita e possono costituire fino al 40% di tutta la patologia
broncopolmonare nei primi 6 anni di età. Oltre a costituire una delle cause principali di malattia
nel soggetto di età pediatrica, esse hanno un significativo impatto negativo sulla qualità di vita
dei bambini affetti perché sono spesso clinicamente gravi e/o ampiamente ricorrenti e perché
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IRFMN
fino al 50% dei soggetti con questa patologia possono sviluppare a distanza asma cronica. La
gran maggioranza delle IVAI con broncostruzione è dovuta a virus. Tra questi, quelli che si
ritrovano con maggior frequenza sono il virus respiratorio sinciziale, il rinovirus, i virus
parainfluenzali e il metapneumovirus umano. Scopo di questo progetto – iniziato nel 2012 e
della durata di 3 anni, condotto dalla Clinica Pediatrica della Fondazione IRCCS Ca’ Granda
Ospedale Maggiore Policlinico, con la collaborazione del nostro Dipartimento - è quello di
analizzare le possibili correlazioni tra specifici difetti genetici dell’immunità innata (quali
polimorfismi dei TLR) e/o della produzione di citochine e lo sviluppo di IVAI gravi o
ampiamente recidivanti associate a broncostruzione. Inoltre, studiamo il peso relativo dei diversi
virus respiratori nel causare IVAI con queste caratteristiche. Infine, poiché gli steroidi possono
essere estremamente utili nel controllo della broncostruzione, nel progetto valutiamo il ruolo
della profilassi con steroidi inalatori nel ridurre il rischio di recidive nei bambini geneticamente
predisposti.
LA TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA SPIRALE E I MIRNA ASSOCIATI A
UN PROGRAMMA DI PREVENZIONE PRIMARIA PER LA DIAGNOSI
PRECOCE DEL CARCINOMA POLMONARE
Lo studio MILD condotto dall'Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano
ha lo scopo di valutare se un programma di prevenzione primaria associato o meno all'esame
periodico del torace con TAC spirale e ad altre metodiche diagnostiche d'avanguardia sia in
grado di ridurre la mortalità per cancro polmonare in soggetti ad alto rischio. Le prime analisi su
4000 soggetti mostravano dopo 6 anni di follow-up che non c’era un effetto protettivo nei
soggetti che effettuavano una TAC (ogni anno o ogni due anni) rispetto ai soggetti che non
effettuavano TAC in termini di mortalità. Un altro studio prospettico dell'Istituto Nazionale per
lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano a cui collaboriamo si propone di determinare se
l'esame dei microRNA nel plasma sia in grado di migliorare l'efficacia della TAC spirale nella
diagnosi precoce del cancro polmonare in individui ad alto rischio. I risultati di questo studio
prospettico permetteranno di stabilire l'efficacia del test con miRNA plasmatici quale esame di
prima linea, non invasivo e a basso costo, nello screening del cancro polmonare in soggetti ad
alto rischio.
PREVENZIONE E INFORMAZIONE A LIVELLO DI SALUTE PUBBLICA
E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica
generale, attraverso articoli scientifici e altre pubblicazioni divulgative, onde diffondere
informazione quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio.
Laboratorio Metodi Epidemiologici
MORTALITA’ PER TUMORE IN EUROPA
Il Laboratorio di Metodi Epidemiologici ha sviluppato un sistema integrato per il monitoraggio,
la modellazione e l’interpretazione delle statistiche di mortalità per tumore in Europa. Sin dal
suo inizio, nel 1992, il progetto ha avuto una notevole produzione scientifica, nonostante il
basso costo, e il Laboratorio ha acquisito nuovi strumenti e competenze, e ha stabilito
collaborazioni con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Al centro del progetto vi è la
banca dati europea sulla mortalità per tumore che il Laboratorio ha costruito e periodicamente
aggiornato, che deriva dai dati grezzi di mortalità dell’OMS, integrati da altre fonti, qualora
necessario. Il database include i numeri di decessi per cancro, per paese, causa, periodo, sesso
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ed età in Europa e in altri paesi selezionati, unitamente alle stime della popolazione residente.
L'obiettivo del progetto è quello di: i) aggiornare periodicamente il database con i dati forniti
per gli anni più recenti, ii) aggiornare l'analisi sistematica della mortalità per cancro in Europa, e
verificare se le previsioni di un continuo calo nella mortalità per cancro in Europa sono
soddisfatte; iii) applicare modelli età-periodo-coorte per contribuire all'interpretazione degli
andamenti nei tassi di mortalità, e per fornire proiezioni delle tendenze per il prossimo futuro,
iv) monitorare la mortalità per tumore nell’Europa centrale e orientale e in alcuni paesi a reddito
medio del mondo, nei quali i ritardi nell'adozione di strategie efficaci per la prevenzione,
gestione e trattamento del cancro sono stati evidenziati, v) monitorare ulteriormente la mortalità
per tumori legati al fumo di tabacco in Europa, evidenziando i successi (ma anche i fallimenti)
degli sforzi di prevenzione del tabagismo in diverse popolazioni, con particolare attenzione alle
donne, vi) valutare in quale misura le statistiche di mortalità possono contribuire ai dibattiti
scientifici in corso sull'efficacia di programmi di screening (organizzata) per i tumori della
prostata, mammella, e colon-retto e, vii) quantificare il carico e le tendenze nella mortalità per
cancro nelle persone anziane, e viii) sviluppare e testare un sistema per ottenere le proiezioni a
breve termine della mortalità per cancro. Il progetto non è meramente descrittivo, in quanto uno
sforzo specifico è dedicato alla interpretazione dei dati osservati alla luce delle conoscenze
epidemiologiche, evidenziando le informazioni in grado di generare nuove ipotesi sulla
eziologia del cancro. Esso inoltre offre un’opportunità unica per la valorizzazione permanente
delle statistiche in Europa, con l'obiettivo primario di monitorare e migliorare la prevenzione del
cancro.
NUOVI FARMACI CHEMIOTERAPICI AD ALTO COSTO: UTILIZZO CLINICO,
SICUREZZA ED EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA DOPO
L’IMMISSIONE SUL MERCATO
L'obiettivo di questo progetto è quello di fornire una descrizione dettagliata di come sono
utilizzati alcuni farmaci oncologici innovativi e ad alto costo nella pratica clinica, in Lombardia,
tramite dati sanitari di tipo amministrativo. In particolare, analizziamo i trend temporali delle
prescrizioni di alcuni farmaci, la conformità rispetto alle linee guida dell’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA), e stimiamo la frequenza degli effetti collaterali e della sopravvivenza. Un
ulteriore obiettivo è quello di indagare la fattibilità di studi che mirino a valutare l'efficacia di
alcune terapie di interesse in termini di sopravvivenza, in particolare per il tumore del colonretto, della mammella e dei polmoni. Le prime pubblicazioni indagavano il bevacizumab per i
trattamento del tumore del colon-retto metastatico e il trastuzuamab per le donne con il tumore
della mammella in stadio iniziale o metastatico. E’ stato osservato un gap tra le indicazioni
dell’AIFA e l’utilizzo del bevacizumab nella pratica clinica. La frequenza di eventi avversi
gravi e il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti dal tumore del colon-retto metastatico erano
simili ai dati riportati dai trial clinici che hanno portato all’approvazione del farmaco. Per il
trastuzumab, l'incidenza di cardiotossicità grave era più alta nella pratica clinica che negli studi
clinici randomizzati con lo stesso regime. L'età e la storia di malattia cardiaca sono forti fattori
predittivi di eventi cardiotossici.
CONSORZIO DI STUDI EPIDEMIOLOGICI “STOMACH CANCER POOLING
(STOP) PROJECT”
Nel corso degli ultimi due decenni sono stati formati vari consorzi di studi epidemiologici, per
mettere insieme e analizzare i dati sui fattori di rischio per vari tipi di cancro, ma non esisteva
ancora alcun consorzio sul tumore dello stomaco. Una strategia organizzata per l'analisi
combinata delle indagini epidemiologiche esistenti potrebbe consentire nuove scoperte
sull’eziologia del tumore dello stomaco. Abbiamo avviato un consorzio di studi epidemiologici,
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chiamato “Stomach cancer Pooling (StoP) Project”. Si tratta di una pooled-analisi di studi
condotti in tutto il mondo (principalmente con disegno caso-controllo), che utilizza un
approccio di gestione e analisi dei dati a livello di soggetto. Partecipano 22 studi condotti in 11
paesi, per un totale di circa 9500 casi e oltre 22.000 controlli. Le prossime fasi di sviluppo del
progetto saranno: completare la raccolta dei dati degli studi partecipanti; armonizzare i database
in un formato standard; condurre analisi statistiche a due fasi per stimare gli odds ratios
combinati e gli intervalli di confidenza al 95% per vari fattori di rischio di interesse; condurre
analisi nei sottogruppi ed altri tipi di analisi per facilitare l'interpretazione dei risultati; e
produrre articoli di ricerca per divulgare i principali risultati. Verrà inoltre sviluppato un sito
web del progetto. Il nostro obiettivo è quello di esaminare in un unico grande insieme di dati il
ruolo dei fattori di rischio per il tumore dello stomaco. Condurremo inoltre analisi dei fattori
genetici, concentrandoci su polimorfismi di singoli nucleotidi (SNPs) individuati in precedenti
studi di associazione genome-wide (GWAS), e considerando potenziali interazioni geneambiente. L'ampio dataset permetterà inoltre di effettuare analisi separate in base ai diversi
istotipi (ovvero, tipo istologico intestinale/diffuso) e siti (ovvero cardia/non-cardia) di tumore
dello stomaco, al fine di identificare potenziali differenze nei profili di rischio e nelle
caratteristiche eziologiche dei sottogruppi di tumore dello stomaco. Il nostro Dipartimento
all'IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri ha un ruolo centrale nel progetto, in
quanto siamo tra i promotori del consorzio StoP, e saremo responsabili per la raccolta dei dati,
la loro armonizzazione e convalida, oltre che per l'analisi dei dati e la pubblicazione di articoli
di ricerca su vari fattori di rischio per il tumore dello stomaco.
Laboratorio di Epidemiologia delle malattie Croniche
CONDUZIONE DI STUDI CASO-CONTROLLO
Organizzazione della raccolta di informazioni su caratteristiche
selezionate e su stili di vita di pazienti e di campioni biologici per gli studi
caso-controllo
Continua la raccolta di dati epidemiologici che prevede: 1) la gestione delle interviste, degli
intervistatori e l’attività di training dei nuovi intervistatori; 2) i contatti con i reparti ospedalieri
e i comitati etici per l’approvazione e conduzione degli studi; 3) controllo della coerenza delle
informazioni e ricodifica delle schede dei pazienti; 4) revisione delle diagnosi e controllo degli
esami istologici dei pazienti con tumore; 5) gestione e organizzazione della raccolta dei
campioni biologici; 6) gestione dell’input dei dati. Gli studi caso-controllo attualmente in corso
riguardano l’adenocarcinoma dell’esofago-cardias, il tumore della vescica e i sarcomi. Il dataset
complessivo include ora circa: 1.250 casi di tumore del cavo orale e della faringe, 700
dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del fegato, 120 della colecisti e
dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di melanoma maligno cutaneo, 7.000 della
mammella, 1.000 della cervice, 1.000 dell’endometrio, 200 della malattia trofoblastica
gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della prostata, 700 della vescica, 800 del
rene e bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di Hodgkin, 500 di NHL, 450 di sarcomi,
300 di mielomi e circa 18.000 controlli. La raccolta dei campioni biologici riguarda i tumori del
cavo orale, faringe, laringe, vescica, colon-retto e sarcomi, al fine di studiare polimorfismi
genetici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI: STUDIO CASO-CONTROLLO DEI FATTORI
DI RISCHIO E STUDIO DESCRITTIVO DELLA STORIA CLINICA PREDIAGNOSI
I sarcomi dei tessuti molli (STS) hanno bassa incidenza, il che causa un basso potere statistico
in studi eziologici e un’esperienza limitata dei medici di medicina generale nella pratica clinica,
che spesso porta a un ritardo nella diagnosi. La loro duplice classificazione per sito anatomico e
per tipo istologico causa confusione nello studio della loro eziologia. Questo progetto include
due studi integrati. Il primo studio (caso-controllo, coordinato dall’Istituto Mario Negri) si basa
su un questionario validato (con molte covariate e basato su un dettagliato database di
composizione degli alimenti), l’uso di appropriate analisi statistiche e misure di livelli di agenti
tossici nei tessuti biologici. Il secondo studio (studio clinico, coordinato in collaborazione con
l’Università di Torino, Dipartimento di Medicina del Lavoro/CTO Maria Adelaide) si basa su
questionari che riportano la storia delle visite e procedure mediche eseguite prima
dell’ammissione in ospedale e caratteristiche socio-economiche dettagliate dei casi. I casi
vengono seguiti per 5 anni. Raccogliamo campioni di sangue da casi e controlli e tessuto
neoplastico dai casi. Lo studio caso-controllo ha lo scopo di identificare e quantificare i fattori
di rischio e i rischi attribuibili in Italia per i STS, la cui eziologia è largamente sconosciuta. Lo
studio clinico ha lo scopo di stabilire la storia clinica prima dell’ingresso in ospedale e il suo
impatto sulla gravità della malattia al momento della diagnosi corretta e se queste possono
essere influenzate dalle caratteristiche socioeconomiche del paziente e dalla sua area di
residenza. I maggiori punti di forza dello studio sono: l’ampio dataset dovuto alla
partecipazione della maggior parte dei centri di riferimento per il trattamento dei STS; le
informazioni dettagliate sul sito anatomico e il tipo istopatologico dei STS; la quantificazione
dei fattori di rischio dei STS; l’approccio interdisciplinare; La creazione di una bioteca di
ricerca per analisi di genetica molecolare e citogenetica; la preparazione di linee guida che
contribuiscano a un precoce trattamento corretto dei STS da parte dei medici di medicina
generale.
PROGETTO TUMORE DELLA VESCICA
Questo progetto include due parti: 1) la conduzione di uno studio caso-controllo sui fattori di
rischio e sulla suscettibilità genetica del tumore della vescica; 2) la partecipazione a un
Consorzio Internazionale sul Tumore della Vescica (ICBC). Oltre al tabacco e all’esposizione
occupazionale ad amine aromatiche, i principali fattori di rischio noti per il tumore della
vescica, sono stati ipotizzati diversi altri fattori di rischio per alcuni dei quali non esiste una
quantificazione o non è certa una relazione causale. In particolare, lo studio caso-controllo sui
fattori di rischio e sulla suscettibilità genetica del tumore della vescica
si propone di analizzare la relazione del tumore della vescica con: la familiarità, fattore di
rischio noto, per il quale resta aperto il problema della quantificazione; il consumo di caffè, per
stabilire se l’associazione modesta sia reale o dovuta a confondimento; l’assunzione di fluidi,
poiché una scarsa assunzione concentra i metaboliti nelle urine aumentando il contatto dei
cancerogeni con l’epitelio vescicale; l’assunzione di farmaci selezionati; la dieta, in termini di
cibi, macro e micronutrienti, gruppi di cibi e pattern dietetici; l’esposizione ai coloranti per
capelli sia professionale che relativa all’uso personale. Lo studio si propone inoltre di: valutare
il rischio relativo e attribuibile in percentuale per i principali fattori di rischio da soli o per
combinazioni di fattori di rischio nella popolazione italiana; studiare l’interazione tra fattori di
rischio ambientali e polimorfismi enzimatici di alcuni enzimi coinvolti nel metabolismo di
fattori di rischio selezionati. Il Consorzio Internazionale sul Tumore della vescica si è formato
nel 2005 come un forum scientifico aperto per la ricerca epidemiologica sul tumore della
vescica. Ricercatori con studi terminati o in corso valutano proposte per progetti che mettono
insieme i dati di più studi per analisi coordinate (pooled-analisi). Gli scopi principali del
RAPPORTO ATTIVITA’
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consorzio sul tumore della vescica sono: avere un forum per discutere studi di epidemiologia
molecolare del tumore della vescica e per facilitare l’aggregazione di dati paragonabili sui
fattori di rischio ambientali e genetici tra i vari studi (pooled-analisi) per superare il limitato
potere statistico dei singoli studi. Le aree di possibile collaborazione comprendono la
valutazione di effetti multigenici complessi, l’interazione con il fumo di sigaretta e alter
esposizioni, la valutazione di effetti sesso-specifici, la valutazione dell’eterogeneità degli effetti
genetici entro sottogruppi del tumore. Nell’ambito del Consorzio, stiamo partecipando a tre
proposte per: 1) valutare l’associazione tra uso di coloranti per capelli e aggregando i dati di
studi caso-controllo sul tumore della vescica con informazione di alta qualità; i dati genetici
verranno anche considerati per valutare l’interazione di polimorfismi di geni coinvolti nelle vie
metaboliche dei coloranti di capelli (NAT1, NAT2, CYP2A1, GSTs e possibilmente altri) sul
rischio di tumore della vescica e possibilmente valutare se l’esposizione ai coloranti per capelli
è associata alla presenza di mutazioni di p53; 2) Studiare l’effetto della storia familiare sul
rischio di tumore della vescica, investigando il rischio associate con il soggetto che ha familiari
di primo e secondo grado con tumore della vescica o con tumori ad altri siti anatomici; 3)
Studiare l’effetto della dieta sul rischio di tumore della vescica, considerando singoli cibi, macro
e micronutrienti, gruppi di cibi e pattern dietetici.
RELAZIONE DEL CONSUMO DI CAFFÈ CON VARIE MALATTIE
Il caffè è la bevanda più comunemente utilizzata al mondo dopo il tè. Pertanto qualunque effetto
del tè sulla salute è di grande interesse per la salute pubblica. Oltre alla caffeina il caffè contiene
molti composti bioattivi con effetti potenziali sulla salute, inclusi minerali e antiossidanti,
principalmente composti fenolici (come gli acidi clorogenico, caffeico, ferulico e cumarico),
melanoidine e diterpeni (come il cafestolo e il kahweolo), e il caffè è stato correlato a incidenza
più bassa di diverse malattie. Negli ultimi dieci anni abbiamo studiato la relazione del consumo
di caffè e caffè decaffeinato e tumore a diversi siti nei nostri studi caso-controllo, non trovando
alcuna relazione con il tumore dell’esofago, stomaco, pancreas, laringe, melanoma, mammella,
ovario, prostata, rene e malattia di non-Hodkgin, e trovando una relazione inversa del caffè con
il tumore di cavo orale e faringe, colon-retto, fegato (inclusa la cirrosi epatica) ed endometrio.
Inoltre, abbiamo condotto una serie di meta-analisi sulla relazione del caffè e caffè decaffeinato
con la mortalità totale e causa-specifica, con i tumori dell’esofago, pancreas, laringe e cervello,
confermando l’assenza di relazione, e con i tumori del cavo orale e faringe (inclusa una pooledanalisi), colon-retto, fegato ed endometrio, confermando la relazione inversa.
Laboratorio di Informatica Medica
Uso dei social media e delle apps mediche da parte dei medici italiani
Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in studi sull’impiego di social media
(Facebook, Twitter, YouTube), di strumenti web 2.0 (feed RSS, podcast e social bookmark) e di
applicazioni per smartphone e tablet da parte di medici italiani. Indagini di questo tipo sono
state svolte in collaborazione con ANMCO (Associazione nazionale Medici Cardiologi
Ospedalieri), AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) e SIU (Società Italiana di
Urologia) per indagare sulla conoscenza e l’uso di questi strumenti da parte, rispettivamente, dei
cardiologi, oncologi e urologi italiani.
Uso dei social media da parte delle strutture sanitarie italiane
Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in uno studio sull’impiego di social media
(Facebook, Twitter, YouTube) e di strumenti web 2.0 (feed RSS, podcast e social bookmark)
RAPPORTO ATTIVITA’
278
2013
IRFMN
per incentivare il dialogo e il confronto con i cittadini da parte delle oltre 1.200 strutture
sanitarie italiane (tra quelle pubbliche e private), sia in termini quantitativi, sia in termini
qualitativi.
Attività di formazione
Nel corso del 2013 è proseguita l’attività di formazione su tematiche legate all’uso in ambito
medico e sanitario di Internet e dei recenti strumenti di social media e di applicazioni mediche.
L’attività di formazione è avvenuta attraverso l’organizzazione e lo svolgimento di corsi svolti
nell’ambito del programma ECM (Educazione Continua in Medicina), di workshop, di
convegni, di seminari e di master universitari (sia interni all’istituto, sia esterni) a cui ha
partecipato il personale del Dipartimento con ruoli di docenza.
Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, GASTRO.CARE,
NEURO.CARE, PNEUMO.CARE, PAIN.CARE, BPCO.CARE e DERMA.CARE
Questi indici sono stati realizzati dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere,
classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete, fornendo agli utenti di
Internet uno strumento efficace di ricerca sulla rete. Il progetto copre diverse aree mediche tra
cui la cardiologia (http://www.cardiocare.it), la neurologia (http://www.neurocare.it),
l’oncologia (http://www.oncocare.it), la gastroenterologia (http://www.gastrocare.it), la
pneumologia (http://www.pneumocare.it e http://www.bpcocare.it), il trattamento del dolore
(http://www.paincare.it) e la dermatologia (http://www.dermacare.it) e ha visto la
collaborazione di alcuni dipartimenti dell’Istituto Mario Negri (Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare, Dipartimento di Neuroscienze e il Dipartimento di Oncologia) e di gruppi di
ricerca esterni (Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia – GISED).
RAPPORTO ATTIVITA’
279
2013
IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
280
2013
IRFMN
DIPARTIMENTO DI SALUTE PUBBLICA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV)
Capo Laboratorio
Livio GARATTINI, Dott. Economia
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Capo Laboratorio
Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica
Capo Unità
Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Capo Laboratorio
Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Capo Laboratorio
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacoepidemiologia
Capo Unità
Antonio CLAVENNA, Dr.Med., PhD
RAPPORTO ATTIVITA’
281
2013
IRFMN
CURRICULA VITAE
Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano.
Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei
vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e
delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità;
epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali.
Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN,
Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di
Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; membro del Gruppo
di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento) dell’OMS; 1987-92
coordinatore dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio
della OMS e il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro
Europeo degli Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul
Farmaco e la Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal
1997 docente ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello
Stage annuale in Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo
dell’Università degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal
2003 docente titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca;
docente al corso annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e
Eudipharm; dal 2008 capo del Dipartimento di Salute Pubblica; dal 2010 coordinatore dello Studio
Cooperativo Europeo: “COHEMI-Coordination resources to Assess and Improve health status of migrants
from Latin America” all’interno del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea.
Principali pubblicazioni
•
Clavenna A, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Use of Psychotropic Medications in Italian Children and adolescents. Eur J
Pediatr 2007;166:339-47.
•
•
•
•
•
•
•
Maschi S, Clavenna A, Schiavetti B, Campi R, Bernat M, Bonati M. Neonatal outcome following pregnancy exposure to
antidepressants: a prospective controlled cohort study. BJOG 2008;115:283-289.
Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Psychotropic drug use during breastfeeding: a review of the evidence. Pediatrics
2009;124:e547-e556.
Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Bonati M. Pain management in the paediatric population. The regulatory
situation in Europe. Arch Dis Child 2010;95:749-753.
Didoni A, Sequi M, Panei P, Bonati M, on behalf of the “Lombardy ADHD Registry Group”. One-Year Prospective
Follow-up of Pharmacological Treatment in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Eur J Clin
Pharmacol 2011;67:1061-67.
Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Childhood asthma management pre and
post incident asthma hospitalization. PLoS ONE 2013;8:1-5.
Clavenna A, Cartabia M, Sequi M, Costantino A, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Burden of psychiatric
disorders in the pediatric population. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:98-106.
Pandolfini C, Sequi M, Jacqz-Aigrain E, Choonata I, Turner M, Manzoni P, Bonati M. Wide intra- and inter-country
variability in drug use and dosage in very-low-birth-weight newborns with severe infections. Eur J Pharmacol
2013;69:1031-1036.
Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è
specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel
1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia.
Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della
Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999
al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione
delle Università di Brescia e di Milano.
Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in
Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo.
Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la
metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono
sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare.
RAPPORTO ATTIVITA’
282
2013
IRFMN
Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in
TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto
Mario Negri e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è stato
Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and
Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine.
Dal 2004 al 2007 è stato presidente del Comitato Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale
maggiore” di Crema.
Principali pubblicazioni
•
Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive
care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007;33:426-434.
•
Malacarne P, Langer M, Nascimben E, Moro ML, Giudici D, Lampati L, Bertolini G, GiViTI. Building a continuous
multicenter infection surveillance system in the intensive care unit: findings from the initial data set of 9,493 patients
from 71 Italian intensive care units. Crit Care Med 2008;36:1105-1113.
•
Poole D, Bertolini G, Garattini S. Errors in the approval process and post-marketing evaluation of drotrecogin alfa
(activated) for the treatment of severe sepsis. Lancet Infect Dis 2009;9:67-72.
•
Bertolini G, Boffelli S, Malacarne P, Peta M, Marchesi M, Barbisan C, Tomelleri S, Spada S, Satolli R, Gridelli B,
Lizzola I, Mazzon D. End-of-Life Decision-Making and Quality of ICU Performance: An Observational Study in 84
Italian Units. Intensive Care Med 2010 Sep;36(9):1495-504.
•
Marchall JC, Reinhart K, Angus D, Argent A, Bernard G, Bertolini G, Bhagwanjee S, Cobb JP, Cook DJ, Fedson D,
Finfer S, Fowler R, Gomersall C, Jimenez E, Kissoon N, McAuley N, Opal S, Vincent JL, Webb S. InFACT: a global
vritical care clinical research reponse to severe pendemic H1N1. Lancet 2010;375(9708):11-3.
•
Finazzi S, Poole D, Luciani D, Cogo PE, Bertolini G, GIVITI. Calibration belt for quality of care assessment based on
dichotomous variables. PLoS ONE 2011;6:e16110.
•
Bertolini G, Rossi C, Crespi D, Finazzi S, Morandotti M, Rossi S, Peta M, Langer M, Poole D. Is influenza A(H1N1)
pneumonia more severe than other community-acquired pneumonias? Results of the GiViTI survey of 155 Italian ICUs.
Intensive Care Med 2011;37: 1746-55.
•
Poole D, Rossi C, Latronico N, Rossi G, Finazzi S, Bertolini G. Comparison between SAPS II and SAPS 3 in predicting
hospital mortality in a cohort of 103 Italian ICUs. Is new always better? Intensive Care Med 2012;38:1280-88.
•
Garattini S, Bertele' V, Bertolini G. A failed attempt at collaboration. BMJ 2013;347:f5354
•
Poole D, Rossi C, Addis A, Livigni S, Bertolini G. Drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis. The Lancet Infectious
Diseases 2013 Feb;13(2):107-8
Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano.
Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario;
“Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole
Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario.
Aree di interesse: Economia e Politica sanitaria.
Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri);
1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri; 1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana
di Milano; Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano; 1985-1990:
ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano.
Principali pubblicazioni:
• Garattini L, Cornago D, De Compadri P. Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European countries: A
comparative analysis. Health Policy 2007;82:330-339.
• Garattini L, Motterlini N, Cornago D. Prices and distribution margins of in-patent drugs in pharmacy: A comparison in
seven European countries. Health Policy 2008;85(3):305-313.
• Garattini L, Casadei G. Health technology assessment: for whom the bell tolls? The European Journal of Health
Economics 2008;9(4):311-312.
• Garattini L, Casadei G, Freemantle N. Continuing medical education funding and management in Europe: room for
improvement? (Editorial) JME 2009;12(1):56-59.
• Garattini L, Gritti S, De Compadri P, Casadei G. Continuing Medical Education in six European countries: A
comparative analysis. Health Policy2010;94:246-254.
• Garattini L, Koleva D, Casadei G. Modeling in pharmacoeconomic studies: Funding sources and outcomes.
International Journal of Technology Assessment in Health Care 2010;26(3):330-333.
• van de Vooren K, Duranti S, Curto A, Garattini L. A critical systematic review of budget impact analyses on drugs in
the EU countries. Appl Health Econ Health Policy 2013;e-pub DOI10.1007/s40258-013-0064-7.
Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) e specializzata in Ricerca Farmacologica
RAPPORTO ATTIVITA’
283
2013
IRFMN
(Milano 1984). Ricercatore dapprima nei settori della Farmacologia Clinica e della Epidemiologia
Clinica, è coinvolta dal 1987 in progetti relativi alla partecipazione attiva dei pazienti nei momenti
valutativi - misure correlate o non allo stato di salute - e in progetti di ricerca e partnership con
associazioni di volontariato di utenti o pazienti.
Principali aree di interesse:
a) progetti in collaborazione con associazioni di cittadini e pazienti, società scientifiche e istituzioni indagini ad hoc con associazioni, indagini sulle conoscenze dei cittadini/pazienti, conferenze di
consenso, esercizi di democrazia deliberative come giurie dei cittadini, linee guida, corsi di
metodologia della ricerca clinica per attivisti di associazioni di volontariato
b) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto
portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it; www.fondazionemattioli.it)
c) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazioni di opuscoli divulgativi sui temi
dell’informazione e assistenza sanitaria
d) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute sia attraverso studi ad hoc
su gruppi selezionati di pazienti sia attraverso la messa a punto di questionari
e) progetti per la valutazione della soddisfazione del paziente ricoverato in ambiente sanitario e
dell'utente del Sistema Sanitario Nazionale.
Dal 2007 al 2013 è stata presidente del Comitato Etico dell’Azienda USL di Bologna; dal 2006 al 2009 è
stata componente del CE dell’IRCCS Multimedica. E’socio fondatore del Forum Italiano di EUROPA
DONNA (con funzione di vice-presidente e Delegata europea, coordinatore consulta associazioni),
movimento di opinione contro il tumore del seno. E’ vice-presidemte dell’Associazione Alessandro
Liberati - Network Cochrane Italiano, associazione fondata per contribuire alla diffusione e crescita della
cultura della efficacia e appropriatezza in campo sanitario. E’ presidente della Fondazione Mattioli Onlus
per la ricerca nel settore della ginecologia oncologica, dal 2009 è componente del Consiglio di
Amministrazione della Fondazione Pofferi, dal 2011 del Comitato Tecnico Scientifico di ACTO-Alleanza
Contro il Tumore Ovarico.
È co-autore di oltre un centinaio di articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewed”.
Principali pubblicazioni
•
Mosconi P, Roberto A. Open-access clinical trial registries: an Italian scenario. Trials 2012;13:194.
•
Colombo C, Moja L, Gonzalez-Lorenzo M, Liberati A, Mosconi P. Patient empowerment as a component of health
system reforms: rights, benefits and vested interests. Intern Emerg Med 2012;7:183-187.
•
Mosconi P, Satolli R, Colombo C, Villani W. Does a consumer training work? A follow-up survey of the PartecipaSalute
training programs. Health Res Policy Syst 2012,10:27.
•
Colombo C, Mosconi P, Villani W, Garattini S. Patient organizations’ funding from pharmaceutical companies: is
disclosure clear, complete and accessible to the public? An Italian survey. Plos One 2012;7(5):e34974.
•
Hill S, Filippini G, Synnot A, Summers M, Beecher D, Colombo C, Mosconi P, Battaglia MA, Shapland S, Osborne R,
Hawkins M. Presenting evidence-based health information for people with multiple sclerosis: the In-Deep project
protocol. BMC Medical Informatics & Decision Making 2012,12:20. www.biomedcentral.com/1472-6947/12/20.
•
Mosconi P, Lionello L, Di Spazio L, Alberghini L. Are the voice of women and men equally represented in ethics
committees? An Italian survey. J Clin Res Bioeth 2012;3:129.
•
Mosconi P, Roberto A. Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysis. BMJ 2013; 347:
f7590 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f7590 (e-pub)
•
Donati S, Satolli R, Colombo C, Senatore S, Cotichini R, Da Cas R , Spila Alegiani S, Mosconi P. Informing women on
menopause and hormone therapy: Know the menopause a multidisciplinary project involving local healthcare system.
PLOSOne 2013: 8 (12); http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0085121
Antonio Clavenna si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano nel
1994 e ha conseguito nel 1998 presso la stessa università il diploma di Specializzazione in Farmacologia
con indirizzo in Farmacologia Clinica. Nel 2009 ha ottenuto il PhD presso la Open University di Londra.
Dall'ottobre 2000 è ricercatore presso il Laboratorio per la Salute Materno-Infantile, Dipartimento di
Salute Pubblica, dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano.
Da gennaio 2012 è a capo dell'Unità di Farmacoepidemiologia presso lo stesso laboratorio.
Principali pubblicazioni
•
Usala T, Clavenna A, Zuddas A, Bonati M. Randomised controlled trials of selective serotonin reuptake inhibitors in
treating depression in children and adolescents: A systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol
2008;18:62-73.
RAPPORTO ATTIVITA’
284
2013
IRFMN
•
•
•
•
•
•
•
Clavenna A, Bonati M. Drug prescriptions to outpatient children: a review of the literature. Eur J Clin Pharmacol
2009;65:749-755.
Clavenna A, Berti A, Gualandi L, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Drug utilisation profile in the Italian paediatric
population. Eur J Pediatr 2009; 168:173-180.
Clavenna A, Bonati M. Adverse drug reactions in childhood: a review of prospective studies and safety alerts. Arch Dis
Child. 2009;94:724-8.
Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Anti-asthma medication prescribing to
children in the Lombardy Region of Italy: chronic versus new users. BMC Pulm Med 2011;11:48.
Piovani D, Clavenna A, Cartabia M, Bonati M; on behalf of the Antibiotic Collaborative Group. The regional profile of
antibiotic prescriptions in Italian outpatient children. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:997-1005.
Clavenna A, Cartabia M, Sequi M, Costantino A, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Burden of psychiatric
disorders in the pediatric population. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:98-106.
Sequi M, Campi R, Clavenna A, Bonati M. Methods in Pharmacoepidemiology: a review of statistical analyses applied
in pediatric drug utilization studies. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:599-604.
Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e
diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha
trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University
College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio
grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse.
Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici
principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e
valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza
Clinica.
Principali pubblicazioni
•
Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb
Haemost 2003;1:698-707.
•
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti‐beta 2‐glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102 (8):2717‐23. •
Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted diagnosis: a new expert system for clinical use. Em Med J 2007;24:157‐164. •
M.Cesana, R.Cerutti, E.Grossi, E.Fagiuoli, M.Stabilini, F.Stella, D Luciani. Bayesian Data Mining Techniques: The Evidence Provided by Signals Detected in Single‐Company Spontaneous Reports Databases. Drug Information Journal 2007;41:11‐21. •
Luciani D, Stefanini FM. Automated interviews on clinical case reports to elicit directed acyclic graphs. Artif Intell Med 2011;28;55(1):1‐11. •
Luciani D, Bazzoni G. From networks of protein interactions to networks of functional dependencies. BMC Systems Biology 2012;6‐44. •
Squizzato A, Luciani D, Rubboli A, Gennaro LD, Landolfi R, De Luca C, Porro F, Moia M, Testa S, Imberti D, Bertolini G. Differential diagnosis of pulmonary embolism in outpatients with non‐specific cardiopulmonary symptoms. Intern Emerg Med 2013;8:695‐702. ATTIVITA' DI DIPARTIMENTO
Comprendere quali fattori influenzano la salute dei singoli e delle popolazioni e definire gli
interventi efficaci per rispondere ai bisogni di salute sono le finalità principali della Salute
Pubblica e del Dipartimento. Particolare enfasi è, quindi, rivolta alla prevenzione, affinché siano
ridotti i rischi di contrarre malattie, e all’informazione, capillare, basata sulle evidenze e che sia
indipendente. Ma tutto questo non può prescindere dall’insieme del Servizio Sanitario
Nazionale (SSN) che deve garantire al paziente, in particolare quello appartenente a gruppi o a
popolazioni più vulnerabili, l’accesso e la qualità delle cure, basati sui principi di equità e
appropriatezza. E’ in questo contesto che lavora il Dipartimento di Salute Pubblica.
Oltre all’attività di ricerca formale, il Dipartimento è attivo nella partecipazione e
organizzazione di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori
RAPPORTO ATTIVITA’
285
2013
IRFMN
sanitari e sociali che alla popolazione, anche mediante la pubblicazione di 2 riviste,
Ricerca&Pratica e Quaderni di Farmaco Economia, e un portale @Partecipasalute.
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Il Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV) è sorto il 1° Gennaio 1992
con il contributo della Fondazione Valenti e nell’ambito delle attività dell’IRCCS Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
La presente relazione traccia un bilancio dell’attività svolta dal Centro nel 2013.
Il CESAV è ubicato a Villa Camozzi (Ranica, BG), dove occupa l’ultimo piano di un’ala della
villa. Oltre agli uffici dei ricercatori ed alla segreteria, è presente una biblioteca ed
un’emeroteca, in cui sono disponibili per la consultazione numerose voci bibliografiche fra libri,
rapporti e articoli di riviste specializzate estere e italiane.
Laboratorio Di Epidemiologia Clinica
Le attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica sono rivolte al miglioramento
dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le principali direttrici: aiutare gli
operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse disponibili; contribuire alla produzione
di nuove conoscenze utili alla pratica clinica.
L’ambito assistenziale in cui il Laboratorio è attivo è la terapia intensiva. In questo ambito il
laboratorio ha realizzato una cartella clinica elettronica per i reparti di Terapia Intensiva che
serve il duplice scopo di semplificare e migliorare la documentazione clinica e offrire dati
puntuali alla ricerca per il miglioramento della qualità dell’assistenza.
Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale
obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne
consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle
attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Il Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate alla partecipazione di
cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di salute, tra queste
conferenze di consenso, giurie dei cittadini, indagini ad hoc. Si affianca a queste attività un
percorso di formazione e informazione costruito ad hoc per rappresentanti di associazioni di
cittadini e pazienti che permette di confrontarsi in modo efficace con il mondo medico e
scientifico, creando un tavolo di confronto con le organizzazioni scientifiche. Rientrano inoltre
nelle linee di ricerca del laboratorio: progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita
su malattie e trattamenti; ricerche sulle modalità migliori per la pubblicazione di informazioni di
salute e sui risultati della ricerca scientifica; messa a punto di portali internet sui temi della
salute
e
dell’informazione
(www.partecipasalute.it,
www.fondazionemattioli.it,
http://indeep.istituto-besta.it/); progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la
pubblicazione di materiale informativo; progetti che riguardano la valutazione della qualità della
vita e della salute, sia attraverso studi ad hoc su gruppi selezionati di pazienti, sia attraverso la
messa a punto di questionari.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza
l'attività del Laboratorio che si esplica per la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri,
bambini e genitori.
Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio è quello di contribuire al
miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro interdisciplinare e
collettivo nell'ambito della Salute Pubblica.
RAPPORTO ATTIVITA’
286
2013
IRFMN
Quattro sono le aree di ricerca:
 il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e dei
vaccini;
 interventi nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie;
 lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute, in particolare
dei bambini;
 il trasferimento dell’informazione alla comunità.
Ogni iniziativa è volta a sviluppare maggior equità e appropriatezza delle cure.
Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del
Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura, valutazione e conduzione di progetti di
cooperazione.
Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio promuove iniziative nel settore della Salute
Pubblica e in particolare quanto concerne alla cura e al prendersi cura della madre e del
bambino.
Le attività prevedono la partecipazione e l’organizzazione di iniziative di informazione,
formazione e dibattito rivolte e con il coinvolgimento degli operatori sanitari e sociali e della
popolazione.
Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e
quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
 Enti pubblici nazionali (Ministero della Salute, Assessorati Regionali, Aziende
Sanitarie Locali, Aziende Ospedaliere).
 Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria).
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
 Ospedale A. Manzoni, U.O. Anestesia e Rianimazione 1, Lecco.
 Ospedale San Giovanni Bosco, Servizio Anestesia e Rianimazione, Torino
 Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Chirurgiche,
Scienze Radiologiche e Medico Forensi, Cattedra di Anestesia.
 A. O. Universitaria Careggi.
 Università di Milano Bicocca, Dipartimento di Informatica Sistemistica e
Comunicazione.
 Università degli Studi di Verona.
 CNT, Centro Nazionale Trapianti.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
 Age.Na.S. Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali, Roma
 Alleanza contro il Tumore Ovarico ACTO, Milano
 Associazione Italiana Sclerosi Multipla AISM, Genova
 Azienda Ospedaliera, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
 Regione Toscana-GRC Gruppo Gestione Rischio Clinico, Firenze
RAPPORTO ATTIVITA’
287
2013
IRFMN







Centro Cochrane Italiano, Modena
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
Fondazione per la ricerca sulla Fibrosi Cistica onlus FFC, Verona
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Zadig agenzia di giornalismo scientifico, Milano
Associazione Alessandro Liberati – Network Italiano Cochrane
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
 Associazione Culturale Pediatri (ACP)
 A.O. Spedali Civili di Brescia
 Centro Antiveleni –Tossicologia Clinica – Ospedali Riuniti di Bergamo
 Centro per la Salute del Bambino (CSB)
 Fondazione Emanuela Zancan Onlus
 Il Pensiero Scientifico Editore
 Istituto di Istruzione Superiore Giuseppe Lagrange, IPSEOA Gianni Brera
 Istituto Superiore di Sanità (ISS)
 Istituto Don Calabria CTD Negrar
 Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG)
 Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione
IRCCS Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
 Università degli Studi di Firenze – Dipartimento Area Critica Medico Chirurgica
Clinica Malattie Infettive, S.O.D. Malattie Infettive e Tropicali
 Università degli Studi di Milano, Bicocca – Facoltà di Medicina – Clinica
Pediatrica
 Università degli Studi di Pavia – Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria
Infantile
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
 Associazione Francese degli economisti sanitari, Parigi
 Università Corvinus, Budapest
 Global Fund , Ginevra
 Istituto WidO, Bonn
 Servicio Canario de la Salud, S/C de Tenerife
 Università di Birmingham
 Università di Hannover
 Università di York
 Università Pompeu Fabra, Barcellona
 Università Erasmus, Rotterdam
RAPPORTO ATTIVITA’
288
2013
IRFMN
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
 Istituto Bloomsbury di Cure Intensive, Istituto di Ricerca Biomedica, University
College Londra, Regno Unito
 Clinica di Anestesiologia e Terapia Intensiva, Jena, Germania
 Machine Intelligence Group, Università di Aalborg, Danimarca
 Istituto di Anestesia e Cure Intensive, Università di Semmelweis, Budapest,
Ungheria
 Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Varsavia, Polonia
 Dipartimento di Cure Intensive, Ospedale Generale di Novo Mesto, Slovenia
 Dipartimento di Pneumologia e Cure Intensive, Ospedale Generale di Nicosia,
Cipro
 Terapia Intensiva Pediatrica, Soroka University Medical Center, Beer-Sheva,
Israele
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
 Institute National de la Santè et de la Recherche Médicale, France
 Oxford University Hospitals, UK
 Cochrane Consumer network, UK
 Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital Copenhagen, Trial Unit,
Danimarca
 University Medical Center Freiburg (Universitäsklinikum Freiburg), Germania
 European AIDS Treatment Group, Belgio
 German Network of the Coordinating Centres for Clinical Trials U Koeln ,
Germania
 Centre for Health Communication and Participation, Australian Institute for
Primary Care and Ageing, La Trobe University, Melbourne, Australia
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
 Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)
 Centro di Epidemiologia Comunitaria e Medicina Tropicale (CECOMET),
Ecuador
 Clinica Infantile Colsubsidio, Colombia
 Coletivo de Estudios Aplicado y Desarrollo Social Juan XXIII, Bolivia
 European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology
(ESDPPP)
 Fundació Privada Clinic per la Ricerca Biomedica, Spagna
 Fundacion Salud Ambiente y Desarrollo, Ecuador
 International Society of Drug Bulletins (ISDB)
 Ospedale Robert Debré, Francia
 Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
 Taller de Educacion y Comunicacion Guarani Asociacion, Bolivia
 Unione Europea (UE)
 Università di Amsterdam – Universiteit Van Amsterdam, Olanda
 Università College London Hospital NHS Fondation Trust, UK
 Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, UK
RAPPORTO ATTIVITA’
289
2013
IRFMN
 Universidad Peruana Cayetano Heredia, Perù
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
INTERNAZIONALI:
Acta Bio Medica; Applied Health Economics and Health Policy; Biomedical Statistics and
Clinical Epidemiology; BMC-Health Services Research; Health Policy; Journal of Medical
Economics; The European Journal of Health Economics.
NAZIONALI:
FarmacoEconomia
News;
Farmeconomia
e
Percorsi
Terapeutici;
PharmacoEconomics Italian Research Articles; Quaderni di FarmacoEconomia.
L'Internista;
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
NAZIONALI:
Ricerca & Pratica;
Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
INTERNAZIONALI
Health and Quality of Life Outcomes
NAZIONALI
www.partecipasalute.it
www.fondazionemattioli.it
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
INTERNAZIONALI:
European Journal Clinical Pharmacology; Journal of Clinical Pharmacology &
Pharmacoepidemiology; Saludarte.
NAZIONALI:
Quaderni di Farmacoeconomia; Ricerca & Pratica.
ATTIVITA' DI REVISIONE
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Applied Health Economics and Health Policy; BMC-Health Services Research; Health Policy;
PharmacoEconomics; The European Journal of Health Economics; Epilepsia; British Medical
Journal.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
RAPPORTO ATTIVITA’
290
2013
IRFMN
INTERNAZIONALI:
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; BMJ Open; Critical Care
Medicine; Intensive Care Medicine.
NAZIONALI:
Ricerca & Pratica.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
INTERNAZIONALI
Health Expectations, The Breast, Health and Quality of Life Outcomes, Cochrane
Collaboration, Journal of Biological Markers.
NAZIONALI
Ricerca & Pratica
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
INTERNAZIONALI:
Annals of African Medicine; Archives of Disease in Childhood; Biomed Research International;
BMC Public Health; BMC Pediatrics; BMJ Open; British Journal of Clinical Pharmacology;
Canadian Medical Association Journal; Drug Safety;
European Journal of Clinical
Pharmacology; Irish Journal of Psychological Medicine; Pharmacoepidemiology and Drug
Safety; Pediatrics; PLoS ONE; The Journal of Pediatrics; The Pediatric Infectious Disease
Journal.
NAZIONALI:
Annuali Istituto Superiore di Sanità; Medico e Bambino.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
 Commissione per la ricerca finalizzata della regione Emilia Romagna.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
 Comitato Etico Azienda USL Bologna
 Comitato Etico Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia
 Comitato Guida Slow Medicine
 Comitato Tecnico Scientifico Associazione ACTO
 Comitato Direttivo Attilia Pofferi Onlus
 Comitato Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
 Comitato AIOM, Linee Guida psicosociali
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
 Comitato Etico dell'Azienda Ospedaliera "Ospedale Maggiore" di Crema.
 Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del
Prontuario Terapeutico Regionale (P.T.R.), Regione Autonoma Valle d'Aosta.
RAPPORTO ATTIVITA’
291
2013
IRFMN
 Il Laboratorio fa parte del gruppo indipendente di esperti per la valutazione
dell'“Impatto dei Programmi Quadro nell'area della ricerca in sanità pubblica”.
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Maggio
Congresso Nazionale di Farmacoeconomia: “Economia del farmaco: fra soluzioni tecniche e
decisioni politiche”, Maggio 22-23, Ranica (BG).
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Gennaio
Workshop, CREACTIVE Meeting, 22-23 Gennaio, Ranica (BG).
Workshop, PROSAFE, core pediatrico meeting, 24 Gennaio, Ranica (BG).
Febbraio
Workshop, DOMUS meeting, 19 Febbraio, Ranica (BG).
Maggio
Workshop, Kick-off meeting COMPACT-2, 28 Maggio, Ranica (BG).
Giugno
Workshop, Meeting annuale MargheritaTre, 03-04 Giugno, Ranica (BG).
Settembre
Workshop, Meeting TI Cardiochirurgiche, 12 Settembre, Ranica (BG).
Novembre
Congresso, Meeting annuale GiViTI/ CREACTIVE kickoff meeting, 13-15 Novembre,
Pesaro.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Giugno
Giurie di cittadini per la salute: il caso modello dello screening per il carcinoma della prostata,
14-15 giugno 2013, Modena.
Ottobre
Convegno Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus. Il tumore dell’ovaio: una visione a
360°, 29 ottobre 2013, Milano.
Novembre
Convegno Da PartecipaSalute alle Giurie dei cittadini: cosa sta cambiando nel coinvolgimento
dei cittadini in sanità, 13 novembre 2013, Milano.
Dicembre
Convegno Associazione Alessandro Liberati, Network Italiano Cochrane. Open, dalla
condivisione dei risultati ad una ricerca trasparente per il bene comune, 13 dicembre 2013,
Napoli.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Maggio
Ia edizione IO PEDALO PER LA RICERCA “Tutti in bicicletta. A spasso tra i luoghi della
ricerca”. Laboratorio per la Salute Materno Infantile dell’IRCCS Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri; Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
292
2013
IRFMN
Convegno “ADHD per una condivisione dei percorsi diagnostico terapeutici”. Laboratorio per
la Salute Materno Infantile dell’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri;
Milano.
Ottobre
Convegno “Bisogni comunicatvi complessi e partecipazione nei contesti di vita, verso una
conoscenza diffusa?”. Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico,
Laboratorio per la Salute Materno Infantile dell’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri; Milano.
Dicembre
Final Symposium “Better Health for Latin Americans in Europe”. COHEMI Project FP7 – GA
261495. Laboratorio per la Salute Materno Infantile dell’IRCCS Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri; Milano.
Convegno “Progetto Migranti: 5 anni di dialogo tra il bisogno e la cura ”. Fondazione IRCCS
Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Laboratorio per la Salute Materno Infantile
dell’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri; Milano.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Aprile
Optional copayments on anti-cancer drugs, is it an option? Regional tenders in Italy on
biosimilars, potentially competitive? Congresso “Third Croatian and third adriatic congress
on pharmacoeconomics and outcomes research”. Section for Pharmacoeconomics and
Outcomes Research, Croatian Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Croatian
Medical Association; Brjuni.
Dicembre
HTA in Italy promising or confusing? 5th Annual Market Access Day “The Place of
Uncertainty within Public Decision”. The European Market Access University Diploma
(EMAUD) for Life Sciences; Parigi.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Gennaio
GiViTI WEB: the portal of PROFASE Project and its petals. Analyzer: an instrument for
participating centers. An example to use it. The new prognostic ISO-resources model. Web
Center to register Centers to PROFASE and to creactive petal. Ticketing System to monitor
centers. Presentation of CREACTIVE protocol. Presentation of neuro petal: head trauma.
Presentation and discussion of work packages: from WP1 to WP7. Comparison between neuro
petal and intbir common data elements. Workshop: “CREACTIVE Meeting” – Ranica (BG).
Workshop: “PROSAFE, core pediatrico meeting” – Ranica (BG).
Febbraio
Utilizzo della cartella clinica elettronica Margherita Tre. Corso: “Utilizzo del software
Margherita Tre” – Genova.
DOMUS: il nuovo registro di nutrizione artificiale domiciliare. Workshop: “DOMUS meeting”
– Ranica (BG).
Marzo
Utilizzo della cartella clinica elettronica Margherita Tre. Corso: “Utilizzo del software
Margherita Tre” – Firenze.
RAPPORTO ATTIVITA’
293
2013
IRFMN
Maggio
Il network GiViTI delle terapie intensive per la valutazione e il miglioramento della qualità
dell’assistenza. Presupposti metodologici. Analisi di due casi. Corso: “Come trasformare la
Pratica Clinica in un Progetto di Ricerca” – Bergamo.
Convegno: “Fine Vita” – Bologna.
Cambiare la strategia diagnostico-terapeutica in terapia intensiva: le volontà in gioco. Cosa
scrivo in cartella. Convegno: “Come l'esperienza del rianimatore può integrarsi con quella del
cardiologo, del cardiochirurgo, del nefrologo nella gestione del paziente in fase critica” –
Milano.
Presentazione protocollo. Consenso informato. Monitoraggio dello studio. Workshop: “Kickoff meeting COMPACT-2” – Ranica (BG).
Giugno
Gestione dei bisogni assistenziali. Gestione dei presidi. Gestione della terapia. Esami di
laboratorio, il nuovo modulo. Sistemi del decorso clinico, lettera di dimissione e firma
digitale. Paramentri vitali, paramentri calcolati. Integrazioni e sviluppi futuri. Workshop:
“Meeting annuale MargheritaTre” – Ranica (BG).
Settembre
Revisione partecipazione centri. Presentazione del rapporto. Ridiscussione degli obiettivi del
progetto ed eventuali studi finalizzati. Posssibile rivisitazione petalo CCH. Una riflessione
sull’esperienza pediatrica. Come promuovere il programma ad altre TI. Workshop: “Meeting
TI Cardiochirurgiche” – Ranica (BG).
Convegno: “World sepsis day” – Milano.
Ottobre
Other infectious disease research networks: models, lessons learnt and collaboration with
GLOPID-R. Challenges, experiences, solutions, lessons learnt. Contributions to and
collaboration with GLOPID-R. Convegno: “Global Research Collaboration for Infectious
Disease Preparedness” – Annecy (Francia)
Corso: “I gruppi collaborativi nella ricerca Biomedica” – Bergamo.
Novembre
Lo studio CREATIVE sul trauma cranico: una grande collaborazione internazionale. I primi
risultati dello studio GiViTI sul trauma cranico. Tutorial sull’utilizzo dell’analizzatore. La
predizione di mortalità sul singolo paziente: opportunità e limiti. L’angolo della metodologia.
Ottenere prove di efficacia dagli studi osservazionali: sogno, miraggio o realtà? La
tempestività della terapia sostitutiva renale: cosa ci dicono i dati di PROSAFE. Convegno:
“Meeting annuale GiViTI/ CREACTIVE kickoff meeting” - Pesaro.
Convegno “GiViTI Veneto” – Treviso.
Convegno: “Collaborative Research State of the Art: CRC Steering Committees focusing on
progress in clinical trials” – Bologna.
Dicembre
Utilizzo della cartella clinica elettronica Margherita Tre. Corso: “Utilizzo del software
Margherita Tre” – Asti.
La situazione italiana dei reparti di rianimazione: quanta disuguaglianza possiamo tollerare?
Convegno: “L’etica della Spending Review” – Torino.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Febbraio
Convegno CRO Centro di Riferimento Oncologico. “Extending comprehensive cancer
centers expertise in patient education: the power of partnership with patient
representatives”; Pordenone.
Convegno: La roadmap di CAMbrella. “Una strategia pan-europea per la ricerca clinica in
Medicina non Convenzionale (CAM)”; Bologna.
RAPPORTO ATTIVITA’
294
2013
IRFMN
Marzo
Convegno “Se una notte d’inverno un decisore… Come DECIDE, dalle evidenze alle
decisioni nel SSN”; Roma.
Workshop Qualità di vita in RSA: “proposta per la realizzazione di un’indagine empirica.
Misure della qualità della vita”. LIUC Università Cattaneo; Castellanza (Va).
Convegno Psoriasi e vitiligine: “i pazienti con i medici, i medici per i pazienti: teoria,
pratica, certezze e prospettive. Il coinvolgimento dei cittadini e dei pazienti per una nuova
sanità”; Milano.
Convegno Istituto Nazionale dei Tumori “C’era una volta il Comitato Etico. Sintesi e alcune
proposte”; Milano.
Corso di formazione Conoscere per partecipare insieme alle scelte di salute. “Il
coinvolgimento attivo: Consensus Conference e Giurie dei cittadini”; Pistoia.
Convegno Cosa devo sapere per decidere. “I diritti del paziente: libertà di cura, corretta
informazione, coinvolgimento dei familiari e ruolo del volontariato”; Modena.
Aprile
Riunione AIOM Linee Guida “Assistenza psicosociale dei malati oncologici”; Milano.
Lezione Liceo Classico A. Volta, Como. “La qualità della comunicazione scientifica con
particolare riferimento all’area della medicina”; Como.
Simposio Giornata mondiale dell’emofilia: “i bisogni semplici nel confronto con i sistemi
complessi. Prospettive per un sistema sanitario in evoluzione”; Milano.
Conference EUPATI European Patients’Academy on Therapeutic Innovation. “Best
Practices”; Roma.
Maggio
Convegno AIE Associazione Italiana di Epidemiologia. Seconda sessione: “dopo la
menopausa devo fare la MOC?”; Bologna.
Incontro TORINO AIDS 2013. “HIV-AIDS e internet: istruzioni per l’uso”; Torino.
Convegno Salute e partecipazione: “dal progetto PartecipaSalute al progetto ECRAN”; Pisa.
Giugno
36° Congresso Nazionale Società Italiana di Endocrinologia. “Associazioni e federazioni di
pazienti”; Padova.
Giurie di cittadini per la salute: il caso modello dello screening per il carcinoma della
prostata. “Introduzione al progetto e alle attività, ruolo della giuria”; Modena.
Giurie di cittadini per la salute: il caso modello dello screening per il carcinoma della
prostata. “Dal giorno prima: sintesi delle informazioni”; Modena.
Convegno Cittadinanzattiva. “La guarigione possibile nelle malattie oncologiche.
Interazione dei saperi nell’umanizzazione delle cure”; Firen

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