testi di screening - Dolphin Organization

RUOLO DEL TEST BIOCHIMICO
NELL’ERA DEL NIPT
Dott. E. Troilo
GynePro Medical Group
Bologna
www.gynepro.it
Test di screening
a cosa servono
come si fanno
che rischi comportano
testi di screening: quale???
a chi consigliarli
Screening vs Diagnosi
Esame di screening:
screening: indagine sistematica su un grande
gruppo di pazienti (popolazione generale) finalizzata a
identificare un gruppo a rischio aumentato su cui
effettuare ulteriori indagine.
Un test di screening negativo non esclude una patologia
un test positivo non la implica
Esame diagnostico:
diagnostico: esame su un paziente sintomatico
rischio per definire con certezza presenza o assenza di
patologia
Un efficace esame diagnostico può non essere un
efficace esame di screening e viceversa
Criteri di efficienza di un programma di
screening
Sensibilità (Sens
(Sens)): % feti affetti con test positivo
Falsi positivi (FP):
(FP): % feti non affetti con test
positivo
Valore predittivo (VPP):
(VPP): probabilità che il feto sia
affetto quando il test è positivo
Frequenza delle anomalie cromosomiche alla
nascita in funzione dell’
dell’età materna
40
tutte
anomalie/10
/1000 nati
35
30
25
Trisomia 21
20
15
10
5
0
15
20
25
30
età materna
35
40
45
Efficienza dello screening basato sulla età
materna (soglia 35 anni)
Sensibilità (Sens
(Sens))
30% 50%
Falsi positivi (FP)
5% 15%
Valore predittivo positivo (VPP) varia in funzione
dell’età, mediamente 0,70,7-1%
Screening prenatali delle aneuploidie
Marcatori biochimici
Marcatori ecografici
Sensibilità di diversi test per FPR 5%
modified from Wald,
Wald, 1999
integrato
combinato
NT 11-14 wks
4 test
US 16-20 wks
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Test di screening
Test combinato:
Consiste nel calcolo del rischio di avere un feto affetto da SD
mediante la combinazione dei valori di NT con i valori su sangue
materno nel I trimestre di freefree-βhCG e PAPP
PAPP--A
Triplotest::
Triplotest
Screnning del II trimestre determina la concentrazione ematica
materna di:
alfa--fetoproteina (AFP)
alfa
estriolo non coniugato (uE3)
gonadotropina corionica totale (hCG
(hCG))
tra la 15 e 18 sett
sett..
Sensibilità del 65% con 5% di falsi positivi
Test di screening
Quadruplo test:
Screening del II trimestre è un miglioramento rispetto al
triplotest con una sensibilità dell’ 80% e 5% di falsi positivi.
Risulta dall’associazione di età materna triplotest e inibina A nel
sangue materno
Difficoltà: difficile dosaggio della inibina e alti costi, quindi
utilizzo limitato
Test integrato:
Integrazione tra NT, PAPPPAPP-A e quadruplo test.
Problematiche: oltre a quelle del quadruplo test la compliance
dell’operatore che difficilmente riesce ad omettere il risultato
alterato del primo test in attesa del secondo prelievo. Sensibilità
del 87% con 1% di falsi positivi
Test di screening
Test sequenziale
Si utilizzano il test combinato del I trimestre e il quadruplo del II
trimestre:
graduale o stepwise in cui il risultato del I trimestre viene
utilizzato come base per il quadruplo, sensibilità del 75%
contingente in cui solo i casi a rischio intermedio del I trimestre
vengono passati al quadruplo, sensibilità del 85%
Screening: criteri di scelta
Riguardano più aspetti:
le modalità di accesso al test
il periodo di gravidanza
il tipo di popolazione
le metodiche utilizzabili
la presenza di operatori qualificati ed esperti
la possibilità di poter effettuare rapidamente un counselling
preliminare al cariotipo fetale laddove necessario
Test combinato
Il test che risponde meglio ai criteri
elencati risulta essere il test combinato
grazie all’associazione con marcatori
ecografici recentemente introdotti che
permettono di arrivare più precocemente
ad una diagnosi
Sistema Nazionale per le linee guida
Il test integrato è il test con il miglior rapporto
beneficio/danno, poiché offre l’accuratezza diagnostica
e risulta associato ad una perdita inferiore di feti sani
sani..
Meno indagata risulta la fattibilità, in riferimento agli
aspetti organizzativi e all’accettabilità del test (le donne
preferiscono test in uno/due stadi)
Nel secondo trimestre, il quadruplo test ha la migliore
performance, ma la sua fattibilità è limitata in quanto la
determinazione dell’inibina
dell’inibina A può non essere
disponibile..
disponibile
Età, NT, b-hCG e PAPP
PAPP--A a 11
11--14 settimane: il
test combinato sensibilità T21 per FPR 5%
90%
100
75%
80
60%
60
40
30%
20
0
age
age + hCG
+ PAPP-A
age+ NT
age + hCG
+ PAPP-A + NT
Strategie Test Combinato: Timing
Settimane
DR
FP
90%
5%
93-94%
5%
95%
5%
Ecografia NT
1
+
12w
ß-hCG + PAPP-A
ß-hCG + PAPP-A
2
3
9-10 w
+
Ecografia NT
12w
PAPP-A
9-10 w
+
ß-hCG + NT
12w
Nicolaides., Prenat Diagn 2011
Screening Genetico 1°
1° trimestre:
Approccio in 2 Tempi
Intermedio
Alto
Alto
Basso
Basso
Un’ecografia esperta permette di ridefinire il rischio delle
pazienti a «rischio intermedio» nel primo step dello screening
Nicolaides,, Fetal Dign Ther 2011
Nicolaides
Test Combinato Avanzato
Free-Beta HCG
NT, marcatori aggiuntivi
Anomalie Strutturali
Rischio
Aneuploidie
PAPP-A
PlGF
Doppler art. Uterine
Malformazioni
Storia materna
Pressione Arteriosa
Media
Basso Rischio di Aneuploidia
Alto Rischio di Aneuploidia CVS
Rischio PEC
Monitoraggio
Standard
Monitoraggio
Intensivo
Basso Rischio di PEC
Aspirinetta Alto Rischio di PEC
Malformazioni Fetali
Screening contingente 1°
1° trimestre per T21
Test combinato: età materna + NT + βhCG + PAPP
PAPP--A (a tutti)
35% dei casi positivi al test combinato: cf
cf--DNA test
Modello proposto
DR 98%
< 0.5% tasso globale di test invasivi
Si manterrebbero i vantaggi principali del test cfcf-DNA:
•
•
•
Aumento DR
Riduzione FPR
Minor costo rispetto al test cfcf-DNA come screening universale
Si manterebbero i vantaggi del test combinato 1
1°
°trimestre
trimestre(Ecograf
(Ecografia
ia +
Biochimica)
• Datazione accurata
• Diagnosi precoce di aneuploidie (opzione IVG precoce)
• Diagnosi precoce di anomalie strutturali maggiori
• Predittività di complicanze come parto PP e PEC
Nicolaides,, Fetal Diagnosis Therapy 2013; Nicolaides
Nicolaides
Nicolaides,, UOG 2013
‘Il Test cf
cf--DNA su sangue materno
va eseguito solo previa consulenza
genetica ed ecografia eseguita da
un operatore esperto nella
diagnostica del primo trimestre’
‘L’utilizzo del test deve essere
integrato con le strategie di
screening attuali e non sostituendosi
a queste’
SIEOG 2014
Ruolo della consulenza genetica preliminare al
cf-DNA test
Counseling pre test:
esame non diagnostico
validazione solo per alcune aneuploidie
indicazione dei limiti di attendibilità
incluso il rischio di fallimento dell’analisi
acquisizione del consenso informato
Counseling post test patologico:
indirizzare la paziente al percorso della diagnosi
prenatale invasiva
amniocentesi preferibile a CVS
Ruolo dell’ecografia «esperta» del I trimestre
identificazione precoce di gravi
problematiche malformative
anomalie sviluppo neurologico
difetti della parete addominale
cardiopatie
integrazione con scansione transvaginale
valutazione della translucenza nucale
eventuale depistage precoce verso diagnostica
invasiva
Integrazione con Prenatal BoBs
Algoritmo GynePro test cfcf-DNA
Ecografia esperta
11
11--12 settimane
rilievo precoce
malformazioni
depistage verso
diagnosi invasiva
Consulenza
genetica prepre-test
Esecuzione
cfcf-DNA
Consulenza
genetica post
test (se patologico)
Screening delle anomalie cromosomiche:
programmazione, informazione, etica
Molte pazienti vedono con favore la diagnosi
prenatale della trisomia 21 e questo giustifica
programmi di screening (risvolti etici irrisolti)
Problemi di equità e di programmazione sanitaria
(se le procedure possano essere effettuate o
meno, a quali pazienti, quali metodiche preferire)
Non deve essere considerata scontata l’
l’adesione
delle pazienti; è necessaria una informazione
accurata della finalità, delle possibilità e dei limiti
delle procedure
RUOLO DEL TEST BIOCHIMICO
NELL’ERA DEL NIPT
Dott. E. Troilo
GynePro Medical Group
Bologna
www.gynepro.it
Test di screening
a cosa servono
come si fanno
che rischi comportano
testi di screening: quale???
a chi consigliarli
Screening vs Diagnosi
Esame di screening:
screening: indagine sistematica su un grande
gruppo di pazienti (popolazione generale) finalizzata a
identificare un gruppo a rischio aumentato su cui
effettuare ulteriori indagine.
Un test di screening negativo non esclude una patologia
un test positivo non la implica
Esame diagnostico:
diagnostico: esame su un paziente sintomatico
rischio per definire con certezza presenza o assenza di
patologia
Un efficace esame diagnostico può non essere un
efficace esame di screening e viceversa
Criteri di efficienza di un programma di
screening
Sensibilità (Sens
(Sens)): % feti affetti con test positivo
Falsi positivi (FP):
(FP): % feti non affetti con test
positivo
Valore predittivo (VPP):
(VPP): probabilità che il feto sia
affetto quando il test è positivo
Frequenza delle anomalie cromosomiche alla
nascita in funzione dell’
dell’età materna
40
tutte
anomalie/1000 nati
35
30
25
Trisomia 21
20
15
10
5
0
15
20
25
30
età materna
35
40
45
Efficienza dello screening basato sulla età
materna (soglia 35 anni)
Sensibilità (Sens
(Sens))
30% 50%
Falsi positivi (FP)
5% 15%
Valore predittivo positivo (VPP) varia in funzione
dell’età, mediamente 0,70,7-1%
Screening prenatali delle aneuploidie
Marcatori biochimici
Marcatori ecografici
Sensibilità di diversi test per FPR 5%
modified from Wald,
Wald, 1999
integrato
combinato
NT 11-14 wks
4 test
US 16-20 wks
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Test di screening
Test combinato:
Consiste nel calcolo del rischio di avere un feto affetto da SD
mediante la combinazione dei valori di NT con i valori su sangue
materno nel I trimestre di freefree-βhCG e PAPPPAPP-A
Triplotest::
Triplotest
Screnning del II trimestre determina la concentrazione ematica
materna di:
alfa--fetoproteina (AFP)
alfa
estriolo non coniugato (uE3)
gonadotropina corionica totale (hCG
(hCG))
tra la 15 e 18 sett
sett..
Sensibilità del 65% con 5% di falsi positivi
Test di screening
Quadruplo test:
Screening del II trimestre è un miglioramento rispetto al
triplotest con una sensibilità dell’ 80% e 5% di falsi positivi.
Risulta dall’associazione di età materna triplotest e inibina A nel
sangue materno
Difficoltà: difficile dosaggio della inibina e alti costi, quindi
utilizzo limitato
Test integrato:
Integrazione tra NT, PAPPPAPP-A e quadruplo test.
Problematiche: oltre a quelle del quadruplo test la compliance
dell’operatore che difficilmente riesce ad omettere il risultato
alterato del primo test in attesa del secondo prelievo. Sensibilità
del 87% con 1% di falsi positivi
Test di screening
Test sequenziale
Si utilizzano il test combinato del I trimestre e il quadruplo del II
trimestre:
graduale o stepwise in cui il risultato del I trimestre viene
utilizzato come base per il quadruplo, sensibilità del 75%
contingente in cui solo i casi a rischio intermedio del I trimestre
vengono passati al quadruplo, sensibilità del 85%
Screening: criteri di scelta
Riguardano più aspetti:
le modalità di accesso al test
il periodo di gravidanza
il tipo di popolazione
le metodiche utilizzabili
la presenza di operatori qualificati ed esperti
la possibilità di poter effettuare rapidamente un counselling
preliminare al cariotipo fetale laddove necessario
Test combinato
Il test che risponde meglio ai criteri
elencati risulta essere il test combinato
grazie all’associazione con marcatori
ecografici recentemente introdotti che
permettono di arrivare più precocemente
ad una diagnosi
Sistema Nazionale per le linee guida
Il test integrato è il test con il miglior rapporto
beneficio/danno, poiché offre l’accuratezza diagnostica
e risulta associato ad una perdita inferiore di feti sani
sani..
Meno indagata risulta la fattibilità, in riferimento agli
aspetti organizzativi e all’accettabilità del test (le donne
preferiscono test in uno/due stadi)
Nel secondo trimestre, il quadruplo test ha la migliore
performance, ma la sua fattibilità è limitata in quanto la
determinazione dell’inibina
dell’inibina A può non essere
disponibile..
disponibile
Età, NT, b-hCG e PAPP
PAPP--A a 11
11--14 settimane: il
test combinato sensibilità T21 per FPR 5%
90%
100
75%
80
60%
60
40
30%
20
0
age
age + hCG
+ PAPP-A
age+ NT
age + hCG
+ PAPP-A + NT
Strategie Test Combinato: Timing
Settimane
DR
FP
90%
5%
93-94%
5%
95%
5%
Ecografia NT
1
+
12w
ß-hCG + PAPP-A
ß-hCG + PAPP-A
2
3
9-10 w
+
Ecografia NT
12w
PAPP-A
9-10 w
+
ß-hCG + NT
12w
Nicolaides., Prenat Diagn 2011
Screening Genetico 1°
1° trimestre:
Approccio in 2 Tempi
Intermedio
Alto
Alto
Basso
Basso
Un’ecografia esperta permette di ridefinire il rischio delle
pazienti a «rischio intermedio» nel primo step dello screening
Nicolaides,, Fetal Dign Ther 2011
Nicolaides
Test Combinato Avanzato
Free-Beta HCG
NT, marcatori aggiuntivi
Anomalie Strutturali
Rischio
Aneuploidie
PAPP-A
PlGF
Doppler art. Uterine
Malformazioni
Storia materna
Pressione Arteriosa
Media
Basso Rischio di Aneuploidia
Alto Rischio di Aneuploidia CVS
Rischio PEC
Monitoraggio
Standard
Monitoraggio
Intensivo
Basso Rischio di PEC
Aspirinetta Alto Rischio di PEC
Malformazioni Fetali
Screening contingente 1°
1° trimestre per T21
Test combinato: età materna + NT + βhCG + PAPPPAPP-A (a tutti)
35% dei casi positivi al test combinato: cfcf-DNA test
Modello proposto
DR 98%
< 0.5% tasso globale di test invasivi
Si manterrebbero i vantaggi principali del test cfcf-DNA:
•
•
•
Aumento DR
Riduzione FPR
Minor costo rispetto al test cf
cf--DNA come screening universale
Si manterebbero i vantaggi del test combinato 1
1°° trimestre (Ecografia +
Biochimica)
• Datazione accurata
• Diagnosi precoce di aneuploidie (opzione IVG precoce)
• Diagnosi precoce di anomalie strutturali maggiori
• Predittività di complicanze come parto PP e PEC
Nicolaides,, Fetal Diagnosis Therapy 2013; Nicolaides
Nicolaides
Nicolaides,, UOG 2013
‘Il Test cf
cf--DNA su sangue materno
va eseguito solo previa consulenza
genetica ed ecografia eseguita da
un operatore esperto nella
diagnostica del primo trimestre’
‘L’utilizzo del test deve essere
integrato con le strategie di
screening attuali e non sostituendosi
a queste’
SIEOG 2014
Ruolo della consulenza genetica preliminare al
cf-DNA test
Counseling pre test:
esame non diagnostico
validazione solo per alcune aneuploidie
indicazione dei limiti di attendibilità
incluso il rischio di fallimento dell’analisi
acquisizione del consenso informato
Counseling post test patologico:
indirizzare la paziente al percorso della diagnosi
prenatale invasiva
amniocentesi preferibile a CVS
Ruolo dell’ecografia «esperta» del I trimestre
identificazione precoce di gravi
problematiche malformative
anomalie sviluppo neurologico
difetti della parete addominale
cardiopatie
integrazione con scansione transvaginale
valutazione della translucenza nucale
eventuale depistage precoce verso diagnostica
invasiva
Integrazione con Prenatal BoBs
Algoritmo GynePro test cfcf-DNA
Ecografia esperta
11
11--12 settimane
rilievo precoce
malformazioni
depistage verso
diagnosi invasiva
Consulenza
genetica prepre-test
Esecuzione
cfcf-DNA
Consulenza
genetica post
test (se patologico)
Screening delle anomalie cromosomiche:
programmazione, informazione, etica
Molte pazienti vedono con favore la diagnosi
prenatale della trisomia 21 e questo giustifica
programmi di screening (risvolti etici irrisolti)
Problemi di equità e di programmazione sanitaria
(se le procedure possano essere effettuate o
meno, a quali pazienti, quali metodiche preferire)
Non deve essere considerata scontata l’
l’adesione
delle pazienti; è necessaria una informazione
accurata della finalità, delle possibilità e dei limiti
delle procedure