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Capitolo 8 Ammine ed Eterocicli Azota3
Ammine
Composti organici derivati dall'ammoniaca per
sostituzione di 1, 2 o 3 idrogeni con gruppi organici.
Come l'ammoniaca, anche le ammine sono basiche; esse
rappresentano le più importanti basi organiche presenti in
natura.
Basicità delle ammine
Attività Biologica
• 
• 
• 
• 
• 
Neurotrasmettitori: Dopamina
Bioregolatori: Epinefrina (Adrenalina)
Vitamine: Niacina (vit. A), Piridossina(vit. B6)
Alcaloidi: Nicotina, Morfina, Cocaina
Amminoacidi
Molte sono biologicamente attive
=>
Ammine
Esistono due tipi di ammine: Alifatiche (alchilammine) e/o
aromatiche (arilammine)
Esse vengono classificate per numero di residui organici in :
–  Primarie (RNH2), es. metilammina (CH3NH2)
–  Secondarie (R2NH), es. dimetilammina [(CH3)2NH]
–  Terziarie (R3N), es. trimetilammina [(CH3)3N]
–  Sali di ammonio quaternari (R4N+), es. cloruro di
tetrametilammonio [(CH3)4NCl].
Ibridazione sp3 dell’azoto
L'atomo di azoto delle alchil ed aril ammine porta un doppietto
elettronico non condiviso; per questo motivo gli orbitali
dell’azoto sono ibridati sp3, geometria quasi tetraedrica.
Quando i gruppi legati all’azoto sono diversi, i due enantiomeri
teorici si interconvertono molto rapidamente a causa
dell'inversione piramidale (simile a quello di un ombrello che si
rovescia per il vento) ed i racemi non sono risolvibili.
Nomenclatura
Ammine alifatiche: gruppo alchilico + ammina
Ammine legate ad un anello aromatico: derivati dell'anilina
o del sistema aromatico.
In questo sistema, il nome delle ammine
secondarie e terziarie è composto da un prefisso
che comprende tutte le catene carboniose, ad
eccezione di quella più lunga:
Nomenclatura
Se sono presenti altri gruppi funzionali, l'amminogruppo viene
sempre considerato un sostituente:
Le ammine aromatiche sono considerate dei derivati dell'anilina.
H
H C H
NH2
metanammina
amminometano
metilammina
H
Ammine alifatiche
H
H
H C H
H C H
H C H
H C H
NH2
etanammina
amminoetano
etilammina
H C H
H
H C H
NH2
1-propanammina
1-amminopropano
1-propilammina
H
2-propanammina
2-amminopropano
2-propilammina
H
H C H
C2H5
H C H
N CH3
N-metil-etanammina
N-metil-amminoetano
metil etil ammina
H C NH2
H C H
N H
H
H C H
CH3
N,N-dimetil-etanammina
N,N-dimetil-amminoetano
dimetil etil ammina
H
H
H
H
H
H
H
N
H H
H
H
N-metil-cicloesanammina
N-metil-amminocicloesano
dimetil cicloesil ammina
CH3
NH2
Ammine aromatiche
CH3
benzenammina
amminobenzene
fenilammina
anilina
N H
CH3
H3C C CH3
N CH3
N-metilbenzenammina
N-metil-amminobenzene
metilfenilammina
N-metil-anilina
N-metil-N-2(2-metilpropil)benzenammina
N-metil-N-tert-butil-amminobenzene
metil-tert-butil-fenilammina
N-metil-N-isopropil-anilina
CH3
NH2
CH3
CH2
H2N C H
CH2
CH2
NH
CH2
CH2
CHOH
CHOH
HO
HO
2-feniletanammina
1-fenil-2-propanammina
(anfetammina)
NH2
H C H
H C H
OH
NH2
2-amminoetanolo
(etanolammina)
NH2
H C H
H C H
H C H
H C H
NH2
OH
OH
nor-adrenalina
adrenalina
H
NH2
H C H
H C H
N
H
H
H C H
H C H
H C H
NH2
1,4-butandiammina
1,5-pentandiammina
(putrescina)
(cadaverina)
H
H
H H
H
pirrolidina
H
Proprietà delle Ammine •  N ibridato sp3, angoli ≈ 109° "
•  Reat3vità dominata dal doppietto elettronico (base, nucleofilo) Proprietà delle Ammine
• Solubili in acqua fino a C5 • Formano legami a idrogeno (altobollen3) • Odori “caratteris3ci” es. cadaverina H2N(CH2)5NH2
Proprietà fisiche
•  Le ammine I e II possono formare legami H con l'acqua, e
hanno solubilità simile a quella degli alcoli. Quelle fino a
5-6 atomi di C sono molto solubili in acqua
•  Le ramificazioni aumentano la solubilità.
•  La maggior parte delle ammine ha “odore” di pesce marcio
•  Le ammine 3° si comportano similmente agli eteri.
•  Il loro comportamento basico fa sì che la loro solubilità
aumenta molto in ambiente acido. Questo le distingue
dagli alcoli.
NH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2
1,5-pentandiammina o (cadaverina)
Proprietà fisiche
•  Le ammine sono generalmente liquide eccetto la metil- e dimetil-ammina, che
sono gassose.
•  I punti di ebollizione sono molto superiori a quelli dei corrispondenti alcani,
ma inferiori a quelli degli alcoli. I legami idrogeno N-H...N sono piu' deboli
di quelli O-H...O
Compound
CH3CH3
CH3OH
CH3NH2
CH3CH2CH3
CH3CH2OH
CH3CH2NH2
Mol.Wt.
30
32
31
44
46
45
Boiling
Point ºC
-88.6º
65º
-6.0º
-42º
78.5º
16.6º
Le ammine 1° hanno 2 idrogeni per legame H, quelle 2° hanno
1 H, quelle terziarie nessuno. Questo, e la ramificazione ha
effetto sul p.e.
Compound
CH3(CH2)2CH3
CH3(CH2)2OH
CH3(CH2)2NH2
CH3CH2NHCH3
(CH3)3CH
(CH3)2CHOH
(CH3)2CHNH2
(CH3)3N
Mol.Wt.
58
60
59
59
58
60
59
59
Boiling
Point ºC
-0.5º
97º
48º
37º
-12º
82º
34º
3º
Proprietà fisiche
Basicità delle ammine
Basicità delle ammine
•  Sono dei derivati dell’ammoniaca e quindi
sono basi di Broensted.
•  La loro basicità è influenzata enormemente
dai sostituenti.
•  La loro basicità può esser espressa con pKb,
o come pKa dell’acido coniugato
•  Le ammine alchiliche semplici hanno pKa
9.5-11, le loro soluzioni pH 11-12
pKa delle ammine
Nelle ammine gli orbitali dell’azoto sono ibridati sp3.
Il lone pair (coppia solitaria) che abita uno dei quattro
orbitali conferisce carattere basico alle ammine.
I gruppi alchilici legati all’azoto, per effetto induttivo
positivo, aumentano la densità di carica nell’orbitale
atomico.
H3C
N
H
CH3
Sostituenti alchilici
•  L’ammoniaca (pKa= 9.3) è meno basica
delle ammine 1° (metilammina
pKa=10,64) < di quelle 2° (dimetilammina
etilammina
pKa= 10,71). La differenza è dovuta
all’effetto induttivo del gruppo alchilico
•  Le ammine 3° sono livemente meno
basiche (trimetilammina pKa=9.77).
Questo è dovuto a fattori sterici.
trimetilammina
•  Le ammine 3° sono nucleofili più forti
I gruppi elettron-donatori aumentano la basicità delle ammine,
mentre i gruppi elettron-attrattori la diminuiscono.
acetammina
Le soluzioni acquose delle ammine sono
basiche, quelle delle ammidi sono praticamente
neutre.
Basicità delle ammine
delocalizzazione degli elettroni
Le ammine aromatiche sono molto meno basiche delle ammine
alifatiche e dell'ammoniaca. L'anilina, ad esempio, è circa un
milione di volte meno basica della cicloesilammina.
Basicità delle ammine
•  L’ibridizzazione dell’N influenza la basicità. Nell’anilina
N ha parziale configurazione sp2 ed il doppietto elettronico
è meno disponibile (pKa =4.6)
•  Questo è ancor più evidente nella p-nitroanilina (pKa = 1)
•  Lo stesso vale per le amidi, in cui il doppietto è
delocalizzato (pKa = -1)
Basicità: delocalizzazione degli elettroni
•  In alcuni casi la delocalizzazione degli
elettroni può aumentare la basicità, come
nella guanidina (pKa = 13.6)
Acidità delle ammine
Ammine e ammidi primarie e secondarie si possono, in certe
condizioni, comportare come acidi (cedendo un protone).
I fattori che diminuiscono la basicità della ammine ne aumenta la
acidità. Le ammine primarie sono acidi estremamente deboli,
molto più deboli degli alcoli
Le ammidi sono acidi molto più forti delle ammine. I loro valori
di pKa (circa 15) sono vicini a quelli degli alcoli:
Acidità delle ammine
•  Le ammine 1ie e 2ie sono acidi debolissimi (pKa ≈ 40) •  Gli idrogeni N-‐H possono essere rimossi da basi for3ssime Sali delle ammine
Molti sali di ammine, di origine naturale o sintetica, rivestono
notevole importanza biologica. Due esempi sono la squalammina, uno
steroide con attività antimicrobica recentemente isolato dallo squalo
bianco, e il cloridrato di (+)-metanfetammina, uno stimolante che è
molto tossico e che produce assuefazione.
Composti di ammonio quaternario
•  Un azoto con 4 sostituenti alchilici porta
una carica positiva
•  Tra i prodotti biologici importanti vi è la
colina, un precursore della acetilcolina
(neurotrasmettitore)
Preparazione delle Ammine
Sintesi biologica delle ammine
•  Amminazioni ridut3ve tramite NADH •  Es. biosintesi della prolina Reazioni delle ammine
•  Ammoniaca e le ammine sono nucleofili e
danno prodotti con elettrofili con reazioni di
sostituzione elettrofila dell’N
2 R2ÑH + E(+) ó
Electrophile
Name
RCH2–X
Alkyl Halide
R2NHE(+) ó
RCH2–OSO2R
Alkyl Sulfonate
R2ÑE + H(+) (legato a una base)
R2C=O R(C=O)X
Aldehyde
or Ketone
Acid Halide
or Anhydride
RSO2–Cl
Sulfonyl Chloride
HO–N=O
Nitrous Acid
O
H
N R'
R C
H
H
H2O
O H
R C
N
H H
R'
R C
N R'
H
aldimmina
(base di Schiff)
Le ammine primarie agiscono da nucleofili nei confronti dei
composti carbonilici.
L’allontanamento di una molecola di acqua dall’intermedio
della reazione porta alla formazione di una base di
Schiff (è il vecchio nome dato alle aldimmine e alle chetimmine)
Le ammine secondarie e terziarie non possono dare questa
reazione.
O
H
O
R C
N R'
R C
X
H
H+
X-
N
H
H
R'
O
R C
N H
R'
Le ammine agiscono da nucleofili nei confronti dei derivati
degli acidi carbossilici (esteri, alogenuri acilici, anidridi).
La reazione è una sostituzione nucleofila di 2° ordine.
Se si è partiti da un alogenuro acilico e da un’ammina
primaria, per allontanamento dello ione alogenuro
dall’intermedio si forma un’ammide protonata che, per
successivo allontanamento di in protone, dà luogo alla
formazione di un’ammide monoalchilsostituita.
Reazioni con gruppo carbonilico
L’N agisce da nucleofilo e attacca facilmente il carbonio
carbonilico. L‘addotto si riarrangia ed il prodotto è una
aldimmina o chetimmina (basi di Schiff)
R2C=O + R'NH2
R'NH–(R2)C–O–H
2
C=NR' + H2O
Reazione con acido nitroso
•  L’acido nitroso è instabile e viene preparato dal
suo sale.
•  Esso è in equilibrio con lo ione nitrosonio
•  Tutte le ammine in ambiente acido si salificano
Reazione con acido nitroso
•  Con amine primarie si ottiene alcoli o alcheni
Con ammine 2° si ottengono nitrosamine
Con ammine 3° si ottengono Sali di trialchilnitrosammonio
Reazione con acido nitroso
•  Le amine ariliche 1° reagiscono con acido
nitroso a dare Sali di diazonio, che sono
intermedi per sostituzioni aromatiche
Reazioni delle Ammine
Eliminazione di Hofmann Regiochimica an3-‐Zaitsev (si forma l’alchene terminale) Eliminazione E2 Elimina l’H dal lato meno ingombrato Reazioni Biologiche delle Ammine
•  Eliminazioni 3po Hofmann – Es.: biosintesi degli acidi nucleici Reazioni delle Ammine
Sos3tuzioni Elettrofile Aroma3che •  Gruppi amminici: for3 at3van3, o/p orientan3 •  Spesso si ottengono prodot3 polisos3tui3 31"
Reazioni delle Ammine Sos3tuzioni Elettrofile Aroma3che •  I gruppi ammidici (-‐NHCOR) sono at3van3 meno for3 •  Sfrutta3 per ottenere aniline monosos3tuite Reazioni delle Ammine
•  Sintesi dei sulfamidici Ammine di importanza biologica
adrenalina
anfetamina
nicotina
Ammine Eterocicliche
Ammine Eterocicliche Pirrolo Ammine Eterocicliche Pirrolo • Atomo di N: meno ele]ron-‐ricco, meno basico e meno nucleoﬁlo che nella pirrolidina (ammina satura) • Atomi di C: più ele]ron-‐ricchi e più nucleoﬁli che nel ciclopentadiene (alchene) Pirrolo"
Pirrolidina"
Ciclopentadiene"
Ammine Eterocicliche Pirrolo •  Il pirrolo dà facilmente reazioni SEAr – Più reat3vo del benzene – Reagisce a freddo e spesso in assenza di catalizzatori – Il C-‐2 è la posizione più reat3va Ammine Eterocicliche Piridina Ammine Eterocicliche Piridina •  La piridina non dà pra3camente reazioni SEAr –  Effetto disat3vante dell’N (indut3vo) –  Dimostrato dal momento di dipolo Basicità delle ammine eteroaroma3che Pirrolo
Piridina
Trimetil
Ammin
a
Ammine Eterocicliche Imidazolo e Tiazolo Ammine Eterocicliche Pirimidina Ammine Eterocicliche Condensate Indolo Triptofano"
Ammine Eterocicliche Condensate
Chinolina ed Isochinolina
Chinolina"
Isochinolina"
Chinina detto anche Chinino
(alcaloide, antimalarico)"
Ammine Eterocicliche Condensate Purina Guanina"
Adenina"
Composti con Zolfo.
•  Gli analoghi degli alcoli con S sono detti tioli o
mercaptani
•  Gli analoghi degli eteri con S sono detti solfuri
•  H2S è un acido molto più forte di H2O, quindi è
facile ottenere i tiolati (basi coniugate dei tioli)
che sono ottimi nucleofili
R–S(–) Na(+) + (CH3)2CH–Br
(CH3)2CH–S–R + Na(+) Br(–)
Stati di ossidazione
•  Il gruppo tiolico si ossida facilmente e reversibilmente a
disolfuro
•  Questo può ossidarsi a acido sulfonico
FINE

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