6° Convegno di Immunometria del Sud Italia Diagnostica clinica e di laboratorio delle patologie gastroenteriche in collaborazione con ELAS Italia Studio dell’elastasi nella diagnostica delle patologie pancreatiche A. Fortunato Ospedale “San Bortolo” – Vicenza [email protected] Il pancreas è una ghiandola interna che fa parte dell'apparato digestivo. Secerne enzimi che hanno il compito di metabolizzare alcune sostanze nutritive Le funzioni del pancreas: 1. ESOCRINA Ha un ruolo fondamentale nella digestione degli alimenti à produzione di oltre 20 enzimi, tra cui: • • • Amilasi (carboidrati) Tripsina (proteine) Lipasi (grassi) 2. ENDOCRINA Controlla il livello di zucchero nel sangue mediante la produzione di ormoni (insulina, glucagone) Le patologie pancreatiche: 1. Pancreatite, cioè infiammazione della ghiandola, che può assumere varie forme: • acuta, acuta ricorrente • cronica, cronica ricorrente 2. ascesso del pancreas 3. diabete mellito 4. iperinsulinismo 5. cisti 6. fibrosi cistica del pancreas (mucoviscidosi) 7. tumori benigni 8. carcinoma http://www.e-p-c.org/ http://www.aisponline.it/ Pancreatite acuta o cronica: infiammazioni determinate da intossicazione da farmaci, calcoli biliari, traumi addominali, alcolismo o alimentazione sbagliata. • La pancreatite acuta può manifestarsi come un evento singolo o ricorrente e di solito compare all'improvviso. Il dolore addominale nella pancreatite acuta di solito è severo. La patologia può provocare emorragia e infezione interna e pericolo di vita. La causa più comune di pancreatite acuta è l'ostruzione del dotto pancreatico da parte di un calcolo. Il succo pancreatico ristagna e provoca danni permanenti in poche ore. La pancreatite acuta spesso si presenta con concentrazioni ematiche elevate degli enzimi pancreatici. Tali enzimi possono raggiungere altri organi, provocando shock e insufficienza d'organo. Altre cause comprendono patologie del dotto biliare (ostruzione, litiasi o sabbia biliare), abuso di alcol, trauma addominale, iperlipidemia e ipercalcemia. • La pancreatite cronica è caratterizzata da dolore addominale cronico o persistente e può presentare o meno concentrazioni aumentate degli enzimi pancreatici. Si sviluppa gradualmente, spesso in seguito a lenta distruzione del pancreas e può provocare altri problemi come l'insufficienza pancreatica, infezioni batteriche e diabete di tipo II. Le principali cause di pancreatite cronica sono dovute a patologia della colecisti (ostruzione duttale) e alcolismo. Altre cause possono includere la fibrosi cistica, l'ipercalcemia, alcuni farmaci e patologie autoimmuni. • La pancreatite è l'infiammazione del pancreas. E' provocata dall'attivazione degli enzimi del pancreas esocrino all'interno del pancreas anziché nel duodeno, per cui danno il via alla “digestione” del pancreas stesso. Si presenta con dolore addominale e può provocare nausea e vomito Tumori • Il cancro del pancreas è la quarta causa di morte per cancro negli Stati Uniti, con il decesso di circa 32000 persone all'anno. Fattori di rischio sono il fumo, l'età, il sesso (più comune nei maschi), la pancreatite cronica e l'esposizione ad alcune sostanze chimiche industriali. • La maggior parte dei tumori del pancreas sono adenocarcinomi del tessuto esocrino. La diagnosi precoce del cancro del pancreas è molto difficile a causa dell'assenza o dell'aspecificità dei sintomi: dolore addominale, nausea, inappetenza, e talora ittero. Soltanto il 10% dei tumori sono circoscritti al pancreas al momento della diagnosi Insufficienza pancreatica L'insufficienza pancreatica consiste nell'incapacità del pancreas a produrre e/o trasportare enzimi digestivi in quantità sufficiente a digerire gli alimenti e permettere il loro assorbimento intestinale. Costituisce il tipico risultato di un progressivo danno pancreatico, danno che può derivare da una varietà di condizioni. Nei bambini si associa più frequentemente a fibrosi cistica, negli adulti a pancreatite cronica, talvolta, ma meno frequentemente, a cancro del pancreas. • Fibrosi cistica: è una malattia genetica e cronica che interessa i polmoni e l'apparato digerente, tra cui il pancreas, e che si manifesta con una iper produzione di muco che produce danni agli organi interessati. • Cisti benigne: in genere si formano dopo una pancreatite. Pancreatiti croniche • Processo cronico caratterizzato da modificazioni infiammatorie e fibrotiche del pancreas. • Natura irreversibile delle modificazioni strutturali e progressiva dell’insufficienza funzionale aumento Pancreatiti croniche CLINICA • Dolore pancreatico ricorrente • Modifiche del sistema duttale MORFOLOGIA • Fibrosi del pancreas • Peggioramento della funzione pancreatica FUNZIONE • Complicanze Pancreatiti croniche: modifiche progressive del parenchima pancreas normale modifiche moderate modifiche avanzate (fibrosi) Evoluzione delle pancreatiti croniche • stadio preclinico • Nessun sintomo, funzione conservata • stadio precoce • dolore, capacità funzionale ridotta • stadio avanzato • dolore, funzione digestiva ridotta o insufficiente • stadio terminale • no dolore, funzione digestiva compromessa Diagnosi delle pancreatiti croniche Segni clinici Modifiche del dotto e del parenchima Dati di laboratorio Diminuzione della funzione The gold standard for the diagnosis of pancreatic exocrine insufficiency (PEI) is three-day fecal fat quantification and determination of the coefficient of fat absorption. A major drawback of fecal fat quantification is that the test is cumbersome and unpleasant for both the patient and laboratory personnel. The patient is required to keep a strict diet, with 100 g of fat per day for five days, and to collect the complete volume of feces for three days. Laboratory personnel need to handle large volumes of feces. Therefore, this test is very rarely performed in daily clinical practice and is only available at few specialized centers. Several alternative methods for the diagnosis of PEI have been proposed. Enzimi pancreatici circolanti Amilasi tot. Lipasi Amilasi pancr. 95%-100% 90%-100% 84%-100% 70% 99% 40%-97% Specificità (influenzato dal cut off) (ai valori superiori della norma) (influenzato dal cut off) PPV 15%-72% 90% 50%-96% NPV 97%-100% 95%-100% 70%-100% Attendibilità Buona Buona minore Sensibilità Lipasi plasmatica (in fase acuta) BSG statement 2005 JPN statement 2006 • Persiste con valori elevati più a lungo dell’amilasi. • Più sensibile dell’amilasi e pertanto, se possibile, è da preferirsi per la diagnosi.* • Importante misurare la lipasi nel caso di sospetto di PA con amilasi nella norma. • L’uso combinato di amilasi e lipasi non facilita la diagnosi di PA. * VPP e VPN più elevati di tutti gli enzimi In pratica: Dopo 3-4 giorni l’amilasemia può essere del tutto normale, mentre la lipasemia rimane elevata più a lungo. Se il prelievo è effettuato in concomitanza con la presenza di dolore, è utile la misura dell’amilasi, se a distanza dal dolore, meglio la lipasi! Andamento di amilasi e/o lipasi nel corso di eventi con dolore Fase precoce Pancreatite cronica avanzata Incremento degli enzimi nel siero Nelle fasi avanzate gli enzimi sierici possono essere solo moderatamente elevati, o addirittura nella norma, anche in fasi di dolore ricorrente. In questi stadi il riscontro di livelli degli enzimi nella norma non consente di escludere la pancreatite. Valutazione della funzione esocrina del pancreas Esami diretti Esami indiretti Funzionalità pancreatica Esami diretti • misura diretta della funzione esocrina del pancreas • S-CCK test: HCO3 e enzimi nel succo duodenale dopo stimolo • Lundh test meal I. Vantini, 2008 Esami indiretti • misura di enzimi e prodotti di degradazione nel siero, urine, feci • bentiromide (NBT-PABA test) • pancreaolauryl test • chimotripsina nelle feci • elastasi 1 nelle feci Secretin-CCK (or caerulein) test I.V infusion of submaximal secretin + CCK or caerulein gold standard function test Volume HCO3 lipase trypsin Volume HCO3 lipase trypsin Significance of the oral NBT-PABA test for the diagnosis of chronic pancreatitis Meyer B, Gyr K. Leber Magen Darm. 1987 Oct;17(5):334-8. The NBT-PABA (N-benzoyl-l-tyrosyl-p-aminobenzoic acid) test (Bentiromide test) depends on the cleavage peptide NBT-PABA by chymotrypsin and the quantitation of released PABA in serum or urine. The sensitivity of the oral NBT-PABA test is nearly as high as that of the much more demanding secretin-CCK test and the specificity is excellent as well. The NBT-PABA test is a simple and valuable aid for the clinical diagnosis and follow-up of patients with chronic pancreatitis. The pancreolauryl test. A method of assessing the combined functional efficacy of pancreatic esterase and bile salts in vivo? Kay G, Hine P, Braganza J. Digestion. 1982;24(4):241-5. The pancreolauryl test is marketed as a tubeless test of pancreatic function based on the specific splitting by pancreatic esterase of orally administered fluorescein dilaurate. However, the specificity of the pancreolauryl test was 60% if equivocal results were excluded, decreasing to only 39% if equivocal results were considered to be abnormal. These data, and the known dependence of esterase activity on bile salts, suggest that the pancreolauryl test assesses the combined functional efficacy of secreted esterase and bile salts. Despite the test's high sensitivity, its low specificity makes it unreliable as a test of pancreatic function per se. The pancreolauryl test may be particularly useful in evaluating patients with bile-pancreatic juice admixture problems. G. Manes, 2014 Elastasi-1 L'elastasi pancreatica umana è un enzima proteolitico, una glicoproteina da 240 aminoacidi con un peso molecolare i circa 26 kDa, sintetizzata dalle cellule acinose del pancreas. L'elastasi-1, che costituisce il 6% del succo pancreatico, si concentra a livello fecale, dove la sua concentrazione è circa 56 volte superiore rispetto a quella del succo pancreatico duodenale. Elastasi-1 L’elastasi-1 (E-1) è una proteasi specifica del pancreas, tra le cui caratteristiche biochimiche più importanti vi è che esso rimane non degradato durante il transito intestinale e che la sua concentrazione nelle feci riflette bene lo stato funzionale del pancreas esocrino. Elastasi-1 ü Rispetto agli altri parametri di laboratorio utilizzati nella diagnostica pancreatica (amilasi ed attività della lipasi nel siero, utili per la diagnosi di pancreatite acuta) e all'attività della chimotripsina nelle feci (per la diagnosi di insufficienza esocrina pancreatica), la determinazione dell‘E-1 presenta diversi vantaggi: o semplicità, non invasività, alta sensibilità e specificità o scarsa variabilità o indipendenza da patologie gastrointestinali e da terapia sostitutiva o o o o concomitante. l‘E-1 possiede un'emivita superiore rispetto all'amilasi e alla lipasi la terapia sostitutiva con enzimi non influisce sulla misura dell‘E-1 la variazione intra-individuale delle concentrazioni fecali di E-1 è bassa la determinazione di E-1 correla bene con l'esame gold standard, cioè con gli esami diretti invasivi della secretina-pancreozimina e con quello della secretina-ceruleina. • Elastasi-1 La concentrazione di elastasi-1 nelle feci è oggi largamente impiegata per diagnosticare l'insufficienza pancreatica. si considera normale una concentrazione di oltre 200 microgrammi per grammo di feci (200-500 mcg/g). Bassi valori di elastasi-1 fecale possono indicare la presenza di insufficienza pancreatica: o di grado lieve e moderato per valori di E-1 fecale compresi tra 100 e 200 mcg/g o di grado severo per valori di E-1 fecale inferiori a 100 mcg/g o nei pazienti con fibrosi cistica l'insufficienza pancreatica grave, caratterizzata da steatorrea, si accompagna a valori di E-1 molto vicini allo zero o bassi valori di elastasi fecale si registrano anche in presenza di diabete mellito (tipo I e II), osteoporosi, malattie infiammatorie intestinali (morbo di crohn, rettocolite ulcerosa), celiachia, colelitiasi, aids, ed insufficienza renale cronica I valori di E-1 nelle feci possono apparire falsamente diminuiti quando misurati in presenza di diarrea, infiammazione intestinale od enteropatie; in questi casi, bassi valori di E-1 possono risultare indipendenti da una vera insufficienza pancreatica. Elastasi-1 R. Dominici et al., 2002 Casistica Riproducibilità e correlazione Stabilità Non interferenza da terapia sotitutiva CONCLUSION: SMRCP can provide a safe, non-invasive and efficient method to evaluate the exocrine function of the pancreas. Moreover, there are correlation and consistency between MRCPQ and FE-1. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition Different causes of pancreatic exocrine insufficiency Conclusioni La determinazione dell’E1 fecale costituisce uno strumento non invasivo, sensibile, specifico, economico e dotato di un buon grado di accuratezza per porre la diagnosi di insufficienza pancreatica, quando essa è correlata con i dati di imaging e con la storia clinica ed anamnestica del paziente.
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