Sezione di Farmacologia Clinica Dipartimento di Neuroscienze”B.B.Brodie” Università degli Studi di Cagliari - ASL 8 Direzione Sanitaria ASL 8 Dott.ssa Maria Rosaria Ruggiu Resp. Prof.ssa Maria Del Zompo Antibiotici e… … antibiotico resistenza : Come…..? Quando…..? perché…..? A cura di: M.Erminia Stochino FARMACOLOGIA Roberto De Lisa Raffaella Ardau CLINICA 1 Farmacologia Clinica e ASL 8 “Circa 60 anni fa l’introduzione nella pratica clinica di una nuova classe di farmaci: gli antibiotici, venne salutata come un evento miracoloso dalla comunità medica e scientifica Intorno agli anni 40 infatti con l’introduzione nella pratica clinica prima della sulfanilamide e poi del più famoso antibiotico la penicillina, inizia l’era moderna della antibiotico terapia Da allora numerose classi di antibiotici sono state scoperte, centinaia di antibiotici sono stati identificati e sviluppati e attualmente sono disponibili per l’uso nella pratica clinica. La morte a causa di infezioni batteriche prima incurabili poteva essere da questo momento in poi considerato un problema del passato……… Tuttavia nel corso degli anni l’uso intensivo e indiscriminato di tali farmaci ha permesso lo sviluppo di ceppi patogeni sempre più resistenti agli antibiotici con l’inevitabile conseguenza di un fenomeno: la antibiotico resistenza che attualmente rappresenta fonte di una crescente preoccupazione sia a livello nazionale che mondiale” Goodman and Gilman “Le Basi Farmacologiche della terapia” 2 Farmacologia Clinica e ASL 8 Principale fattore di rischio per lo sviluppo di resistenza è l’uso eccessivo e inadeguato della terapia antibiotica, a questo proposito ricordiamo l’uso tristemente famoso e indiscriminato degli antibiotici nel trattamento delle infezioni virali del tratto respiratorio superiore Nonostante le continue campagne di educazione e informazione, la distribuzione di materiale educativo riguardante le differenze tra virus e batteri, tra infezioni virali e batteriche, negli Stati Uniti, a titolo di esempio, su 110 milioni di prescrizioni extra ospedaliere per anno, circa 50 milioni riguardano il trattamento di infezioni delle vie aeree come raffreddore e influenza, notoriamente sostenute da virus (levy SB, Sci Ann 1998; 278:46-53). Studi di sorveglianza hanno dimostrato che un uso più razionale, inteso sia in termini di quantità di antibiotico usata, sia in termini di durata del trattamento e dosaggi impiegati può contribuire a limitare il fenomeno Fornire ai medici basi razionali scientifiche, basate sull’evidenza, sulle quali basare i propri interventi in materia di infezioni senza compromettere la qualità dell’assistenza, insieme ad una educazione corretta e capillare rivolta alla popolazione generale potrebbe rappresentare un metodo utile al fine di limitare l’uso indiscriminato e irrazionale di tali terapie e un utile contributo per contenere l’entità della antibiotico resistenza 3 Farmacologia Clinica e ASL 8 VIRUS E BATTERI…… BATTERI VIRUS Dal latino virus “veleno”sono agenti infettivi di dimensioni ultramicroscopiche, costituiti di acidi nucleici (RNA O DNA), mai di entrambi e di un rivestimento protettivo costituito da proteine semplici o complesse detto capside. L’acido nucleico è in genere, una molecola unica, a singolo o doppio filamento. Incapaci da soli di vita propria si comportano come parassiti endocellulari obbligati. All’interno delle cellule viventi possono infatti duplicarsi numerose volte, danneggiando talvolta l’ospite. Le centinaia di ceppi virali conosciuti causano una ampia gamma di infezioni nell’uomo, negli animali, negli insetti, nei batteri e nelle piante . Non vengono inibiti dagli antibiotici ma solo dagli antivirali Sono microorganismi costituiti da un’unica cellula con struttura più semplice rispetto a quella del protozoo in cui l’informazione genetica è contenuta in una singola molecola di DNA sospesa nel citoplasma In molti casi il tutto è rivestito di una membrana plasmatica a sua volta rivestita da una struttura rigida denominata “parete” il cui componente principale è detto peptidoglicano. Poche specie come i micoplasmi non hanno parete. I batteri possono essere inibiti o uccisi dagli antibiotici Citoplasma DNA Pilus Flagello capsula Ribosomi Membrana plasmatica Parete batterica 4 Farmacologia Clinica e ASL 8 ANTIBIOTICI……….UN BREVE RIPASSO In senso stretto gli antibiotici rappresentano delle sostanze prodotte da diverse specie di microorganismi (batteri, funghi, actinomiceti) in grado di sopprimere la crescita di altri microrganismi. Nel tempo il termine antibiotici e’ stato esteso per includere agenti microbici di sintesi come sulfonamidi e chinoloni Gli antibiotici differiscono in modo marcato tra loro riguardo a proprieta’ fisiche, cliniche, farmacologiche, spettro antibatterico e meccanismo d’azione. La conoscenza dei relativi meccanismi molecolari della replicazione di batteri, funghi e virus ha facilitato in modo importante lo sviluppo di composti in grado di interferire con i cicli vitali dei microorganismi. 5 Farmacologia Clinica e ASL 8 ANTIBIOTICI CLASSIFICAZIONE E MECCANISMO D’AZIONE GLI ANTIBIOTICI SONO DIVISI IN CATEGORIE IN BASE AL LORO MECCANISMO D’ AZIONE INIBENTI LA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA (1) PRINCIPALE CLASSE DI ANTIBIOTICI PENICILLINE CEFALOSPORINE-VANCOMICINA-CICLOSERINA-BACITRACINA- AGENTI ANTIFUNGINI (CLOTRIMAZOLO-FLUCONAZOLO-ITRACONAZOLO) INIBISCONO LA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA IN QUANTO IN GRADO DI INIBIRE IL PROCESSO DI COSTRUZIONE DEL PEPTIDOGLICANO, COMPONENTE INDISPENSABILE DELLA PARETE CELLULARE BATTERICA ATTIVI SULLA MEMBRANA BATTERICA (2) POLIMIXINE-NISTATINA-ANFOTERICINA β ANTIBIOTICI BATTERICIDI CHE AGISCONO DIRETTAMENTE SULLA MEMBRANA BATTERICA ALTERANDONE LA PERMEABILITA’ E DETERMINANDO LA FUORIUSCITA DI MATERIALE INTRACELLULARE ANTIMETABOLITI TRIMETROPRIMSULFAMIDICI BLOCCANO LE VIE METABOLICHE ESSENZIALI AI MICROORGANISMI INIBENTI LA SINTESI PROTEICA (3) CLORANFENICOLO-TETRACICLINE-MACROLIDI-CLINDAMICINA ALTERANO LA FUNZIONALITA’ DELLE SUBUNITA’ RIBOSOMIALI 30S E 50S DETERMINANDO INIBIZIONE REVERSIBILE DELLA SINTESI PROTEICA Membrana 2 batterica AMINOGLICOSIDI Parete 1 Batterica SI LEGANO ALLA SUBUNITA’ RIBOSOMIALE 30S ALTERANDO LA SINTESI PROTEICA E PROVOCANDO MORTE CELLULARE INIBENTI IL METABOLISMO DEGLI ACIDI NUCLEICI (DNA E RNA) (4) 3 4 RIFAMICINE (ES RIFAMPICINA), CHINOLONI ALTERANO IL METABOLISMO DEGLI ACIDI NUCLEICI INIBENDO L’RNA POLIMERASI DNA DIPENDENTE, (I CHINOLONI INIBISCONO LA GIRASI) RIBOSOMI DNA/RNA I 6 Farmacologia Clinica e ASL 8 La resistenza batterica ATTUALMENTE LA RESISTENZA BATTERICA AGLI ANTIBIOTICI RAPPRESENTA UNO DEGLI ASPETTI DELLA FARMACOTERAPIA PIU’ IMPORTANTI E DEGNI DI CONSIDERAZIONE CHE, PER ENTITA’ DEL PROBLEMA E GRAVITA’ DELLE CONSEGUENZE, DETERMINA UN PROFONDO IMPATTO SULLA SALUTE DELLA POPOLAZIONE DEFINIZIONE LA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI PUO’ ESSERE CONSIDERATA COME LA CAPACITA’ DEI MICROORGANISMI DI ALCUNE SPECIE DI SOPRAVVIVERE O ANCHE MOLTIPLICARSI, IN PRESENZA DI CONCENTRAZIONI DI ANTIMICROBICI DI REGOLA SUFFICIENTI PER INIBIRE O UCCIDERE MICROORGANISMI DELLA STESSA SPECIE COME E PERCHE’ I BATTERI DIVENTANO RESISTENTI AGLI ANTIBIOTICI? Meccanismi della resistenza IL FARMACO NON RAGGIUNGE IL PROPRIO BERSAGLIO Alcuni batteri possono circondarsi di una parete impenetrabile (impermeabile) che impedisce l’ingresso del farmaco IL FARMACO VIENE DISATTIVATO Alcuni batteri producono enzimi che risiedono nella parete cellulare o al suo interno e inattivano il farmaco Geni di Pompa di resistenza efflusso Enzimi che degradano gli antibiotici antibiotico IL BERSAGLIO DEL FARMACO E’ ALTERATO plasmidi Variabilità naturale o alterazioni acquisite del sito bersaglio possono impedire il legame del farmaco o la sua azione antibiotico Questi cambiamenti possono realizzarsi o per mutazioni spontanee del patrimonio genetico dei batteri o più frequentemente per acquisizione orizzontale di materiale genetico da altri batteri anche distanti filogeneticamente, tramite plasmidi, trasposomi o altro materiale geneticamente trasferibile CELLULA BATTERICA Enzimi che alterano l’antibio tico antibiotico cromosomi 7 Farmacologia Clinica e ASL 8 Impatto della farmaco resistenza • TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI La resistenza batterica è responsabile di un progressivo incremento di gravità e durata delle infezioni, sofferenze, periodi di ospedalizzazione, fallimenti di interventi chirurgici, sequele (Swartz MN, New Eng J Med, 1997) Il cattivo uso degli antibiotici si riflette nell’aumento simultaneo della resistenza batterica a più farmaci. Una multiresistenza infatti è stata riscontrata per molti batteri patogeni (Levy SB, N Eng J Med, 1998) Il cattivo uso degli antibiotici, soprattutto quelli ad ampio spettro, sembra favorire l’emergere di nuovi patogeni resistenti come l’acinectobacter multiresistente, sempre più coinvolti in infezioni nosocomiali. Inoltre la complessità e il numero di differenti meccanismi coinvolti nella resistenza batterica contribuiscono alla possibile maggiore virulenza dei ceppi batterici resistenti (Barbosa, Levy SB, APUA Newsletter 2001) Morbilità e mortalità da malattie causate da microrganismi resistenti risultano maggiormente aumentate per il ritardo o l’impossibilità di una terapia efficace per infezioni specifiche ( Enterobacter vancomicina resistenti, Micobatteri, Pneumococchi) • DIFFUSIONE DELLE INFEZIONI Una delle principali conseguenze della resistenza antimicrobica è rappresentata da periodi prolungati di infettività con potenziale aumento della diffusione dell’infezione a tal punto che attualmente il confine tra infezioni acquisite in comunità e nosocomiali sta diventando sempre più confuso e ciò può avere come conseguenza l’ulteriore sviluppo di resistenza al farmaco (H.Goossens, M. J.W.Sprenger, BMJ 1998) 8 Farmacologia Clinica e ASL 8 L’impatto della farmacoresistenza…………i costi COSTI I costi derivanti dalla resistenza antimicrobica sono considerati assai elevati in relazione ai prolungati tempi di ospedalizzazione, indagini di laboratorio aggiuntive, necessità di farmaci costosi alternativi, complicazioni e sequele. Negli USA i costi per una setticemia da Enterococchi vancomicina resistenti (VRE) sono stati calcolati in 18.000$/ospedalizzazione; in Europa i costi per trattare un’infezione resistente in terapia intesiva per settimana ammontano a circa 12.000 Euro. In Italia, negli anni 20002001 la prescrizione di antibiotici ha rappresentato il 13-14% della spesa farmaceutica territoriale a carico del SSN territoriale (Ministero della Salute, giugno 2002) In Sardegna per l’anno 2002 gli antimicrobici generali per uso sistemico hanno inciso sulla spesa farmaceutica per un valore percentuale pari al 12% (da “Rapporto sulla prescrizione farmaceutica in Sardegna 2002”; in press) A Cagliari sempre per l’anno 2002 gli antimicrobici generali per uso sistemico hanno inciso sulla spesa farmaceutica per un valore percentuale identico a quello dell’intera Sardegna:12% (da “Rapporto sulla prescrizione farmaceutica in Sardegna 2002”; in press) 9 Farmacologia Clinica e ASL 8 BASI RAZIONALI PER UN CORRETTO USO DEGLI ANTIBIOTICI 1 “Non possono prescindere dalla conoscenza di parametri essenziali di farmacocinetica e di farmacodinamica; dal ruolo della dose e posologia del farmaco rispetto alla sua efficacia terapeutica” PRINCIPALI PARAMETRI FARMACODINAMICI DEGLI ANTIBIOTICI: MIC-MBC: concentrazione minima inibente e battericida PAE: effetto post-antibiotico TI >MIC: % di intervallo di tempo tra le somministrazioni coperto da concentrazioni nel sangue superiori alle MIC CMAX/MIC: rapporto tra picco di concentrazioni e MIC AUC/MIC: rapporto tra area sottesa alla curva e MIC RAPPRESENTANO PARAMETRI FARMACOCINETICI CHE, SULLA BASE DI STUDI CONDOTTI SIA IN VITRO CHE SU MODELLI ANIMALI, HANNO MOSTRATO UNA CORRELAZIONE ABBASTANZA PRECISA CON L’EFFICACIA TERAPEUTICA DEGLI ANTIBIOTICI IL SIGNIFICATO DI TALI PARAMETRI VARIA IN FUNZIONE DELL’AZIONE ANTIMICROBICA CONDIZIONATA DAL TEMPO DI ESPOSIZIONE ALL’ANTIBIOTICO, PER LE MOLECOLE ATTIVE SULLA PARETE BATTERICA, DALLA CONCENTRAZIONE DELL’ANTIBIOTICO PER LE MOLECOLE IN GRADO DI AGIRE INIBENDO SINTESI PROTEICA E NUCLEICA Farmacologia Clinica e ASL 8 SULLA BASE DELLE CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE, IN RELAZIONE ALLA LORO ATTIVITA’ TERAPEUTICA, GLI ANTIBIOTICI SI SUDDIVIDONO IN ANTIBIOTICI AD AZIONE: • TEMPO DIPENDENTE • CONCENTRAZIONE DIPENDENTE in e t ici c i r o Fa t t q u al i i c i m a e di n i f a t to r i tivi d t i d e r p cia e f fi c a 10 ….tutto cio’ si ripercuote sul regime posologico in grado di influenzare in modo favorevole l’efficacia terapeutica. di conseguenza possiamo ottimizzare nella pratica clinica il regime posologico degli antibiotici (dose, via di somministrazione, intervallo tra le dosi) correlando opportunamente le conoscenze di farmacocinetica e farmacodinamica relative a ciascuna classe di antimicrobici Correlazione tra farmacodinamica e farmacocinetica (regime posologico) Antibiotico Penicilline Cefalosporine farmacodinamica farmacocinetica (regime posologico) batteriocidia a basse prolungare al massimo il tempo di concentrazioni esposizione mantenimento livelli sierici sopra le MIC PAE scarso o assente (Lungo T >MIC) Monobattami Carbapenemi Glicopeptidi batteriocidia a basse concentrazioni prolungare il tempo di esposizione; i livelli sierici possono scendere sotto le PAE prolungato MIC (Breve T >MIC) Macrolidi naturali Aminoglucosidi Fluorochinoloni batteriocidia proporzionale raggiungere le massime concentrazioni alle Cmax PAE prolungato (Cmax/MIC o AUC/MIC) (Cmax/MIC o AUC/mic) Macrolidi semisintetici Azalidi Teresita Mazzei “Nozioni essenziali di farmacologia degli antibiotici” IV Convegno Pediatrico 1999 11 Farmacologia Clinica e ASL 8 BASI RAZIONALI PER UN CORRETTO USO DEGLI ANTIBIOTICI 2 “NON POSSONO PRESCINDERE DA UNA CORRETTA E ATTENTA CONOSCENZA DELL’EPIDEMIOLOGIA BATTERICA” Germi responsabili di infezioni anche particolarmente gravi e pericolose per la vita hanno raggiunto attualmente in diversi ambienti un tale grado di multiresistenza da diventare intrattabili anche con i più recenti antimicrobici. Studi epidemiologici recenti, mostrano un continuo incremento della frequenza di infezioni gravi sostenute da Gram + indicando quest’ era come l’era dei Gram + difficili. Alcune forme di resistenza batterica sono ampiamente distribuite, altre presentano una distribuzione più ristretta “locale” spesso con maggiore prevalenza nei paesi più evoluti e in quelle unità specialistiche dove l’uso di antibatterici è più rilevante, come le unità di terapia intensiva. Di fatto nei paesi europei la prevalenza di ceppi di S. aureus meticillino resistenti risulta più elevata in unità di terapia intensiva piuttosto che in altri reparti. L’epidemiologia della resistenza è per altri versi “nazionale” esistendo una estrema variabilità di prevalenza da paese a paese. In Europa assistiamo ad un progressivo aumento di prevalenza delle resistenze man mano che ci spostiamo da nord a sud. Nel nord america il grado di resistenza è più alto negli Stati Uniti rispetto al Canada. Qualche esempio……. Ceppi meticillino resistenti rappresentano il 30-45% di tutti gli S. aureus responsabili di batteriemia in Spagna, Portogallo, Italia, Francia e Regno Unito, il 10-15% in Germania e Austria e meno dell’1-2% nei Paesi Scandinavi. In Giappone, Taiwan, Vietnam, il 70-80% dei ceppi di Streptococco Pneumoniae sono resistenti o parzialmente resistenti a penicillina; gli stessi mostrano in Francia e Spagna 30-40% di resistenza, il 15-10 % di resistenza nel Regno Unito e 1-2% in Scandinavia. La resistenza alla Gentamicina di E. coli sembra essere considerevolmente più frequente nel sud Europa e negli Stati Uniti piuttosto che nel Regno Unito dove è presente in meno del 3% degli isolati. Infine, l’epidemiologia della resistenza è in parte “internazionale” intendendo con cio’ la possibilità per alcuni ceppi resistenti di diffondere attraverso paesi e continenti (Livermore DM, Bacterial Resistance, CID 2003). Un esempio di ciò è la diffusione intercontinentale della resistenza a molti farmaci del Micobacterium tubercolosis e della resistenza alla penicillina dello Streptococcus pneumoniae, come risultato dei viaggi internazionali (TM Barbosa, SB Levy,APUA newsletter 2001) 12 Farmacologia Clinica e ASL 8 L’ANTIBIOTICO RESISTENZA IN ITALIA: IL PROGETTO AR.ISS NEL 1999 IL CONSIGLIO DELLA COMUNITA’ EUROPEA HA INCLUSO LA RESISTENZA ANTIBIOTICA TRA LE PRIORITA’ SANITARIE DA AFFRONTARE IN AMBITO COMUNITARIO E NEL 2001 HA EMANATO UNA RISOLUZIONE DENOMINATA ”STRATEGIE CONTRO LA MINACCIA MICROBICA” NEL TENTATIVO DI CONTENERE E PER QUANTO POSSIBILE CONTRASTARE TALE FENOMENO. IL PROGETTO AR.ISS (Antibiotico Resistenza Istituto Superiore di Sanita’) DI SORVEGLIANZA NAZIONALE DELL’ANTIBIOTICO RESISTENZA, NASCE NELL’AMBITO DI QUESTO AMPIO LAVORO PROMULGATO E FINANZIATO DALLA COMUNITA’ EUROPEA (EARSS-Antimicrobial Resistance Surveillance System). I DATI DEL PROGETTO AR-ISS COSTITUISCONO I DATI ITALIANI RELATIVI ALL’ANTIBIOTICO RESISTENZA (ULTIMO AGGIORNAMENT0 NOVEMBRE 2002) S. Aureus meticillino resistente (MRSA) E. Coli Continua ad essere tra le più elevate in europa: 40% Resistenza a ampicillina: 49% Risulta più elevata nelle regioni settentrionali d’Italia, In soggetti di eta’ > di 65 aa, negli ospedali con più di 900 posti letto, nei reparti di terapia intensiva e chirurgia Resistenza a ciprofloxacina:14.7%; percentuali entrambe più elevate rispetto alle medie europee: che sono 44% e 9% rispettivamente. Resistenza a gentamicina 4.7%, cefalosporina 2.7% ceppi multiresistenti: 3% S.Pneumoniae Resistenza a penicillina: 10.7%, stabile rispetto al precedente report(1999-2000). Resistenza a cefalosporine III generazione: 3.5% Resistenza a eritromicina: 37.6%, in aumento (risulta una delle più alte in europa) n.b. maggior numero di infezioni invasive sostenute dal sierotipo 3 estremamente virulento. Enterococchi (In Italia prevale l’isolamento della specie faecalis) Klebsielle K.Pneumoniae isolata più frequentemente (75.3%) rispetto a k. Oxytoca. La percentuale di ceppi produttori di beta- lattamasi a spettro esteso (ESBL) è conforme ai dati della letteratura e riguarda il 15.2% dei ceppi di K. Pneumoniae e il 9.3% di K. Oxytoca. Tali dati non sono confrontabili a livello europeo in quanto il genere Klebsiella Pneumoniae non rientra tra i germi inclusi nella sorveglianza del progetto EARSS. Resistenza ad ampicillina e aminoglicosidi: nella media europea Poco frequente in Italia l’isolamento di enterococchi vancomicina resistenti (VRE) PROGETTO AR-ISS NOVEMBRE 2002 Farmacologia Clinica e ASL 8 13 IN CONCLUSIONE. . . . . . • La resistenza batterica e’ un processo evolutivo, complesso e dinamico, responsabile di un significativo ed eccessivo incremento di morbilita’, mortalita’ e costi. • Cosi’ come enfatizzato dai report sull’argomento una importante strategia per contenere il fenomeno e’ rappresentata: dalla riduzione dell’uso eccessivo e indiscriminato degli antibiotici e da un impiego il piu’ razionale e selettivo possibile. questo obiettivo puo’ essere perseguito con varie strategie, nel tentativo di impedire che il problema assuma dimensioni ancora maggiori e si possa conservare l’utilita’ degli antimicrobici oggi disponibili. • In particolare dovrebbe essere evitato l’uso di antimicrobici a largo spettro non necessari. pertanto si rende utile l’adozione di note di indirizzo e guide terapeutiche per – razionalizzare l’impiego degli antimicrobici nel trattamento di malattie dell’uomo e degli animali – scoraggiare la prescrizione di antimicrobici superflui per infezioni autolimitanti e ad eziologia non batterica. 14 Farmacologia Clinica e ASL 8 SUGGERIMENTI UTILI……………….DALLA LETTERATURA “NUOVE LINEE GUIDA INCORAGGIANO UN USO PIU’ RESTRITTIVO DEGLI ANTIBIOTICI” APUA – ALLIANCE FOR THE PRUDENT USE OF ANTIBIOTICS- MAGGIO 2001 PRINCIPI PER PER UN CORRETTO USO DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA NEL TRATTAMENTO DELLE INFEZIONI RESPIRATORIE NEGLI ADULTI: BACKGROUND, SCOPI SPECIFICI E METODI” Questo lavoro descrive in modo accurato: background, scopi e metodi usati per lo sviluppo di tali principi il cui goal è fornire al medico delle corrette strategie per limitare l’uso dell’antibiotico terapia a quei pazienti che possono trarre beneficio dalla stessa allo scopo di ridurre, per quanto possibile, il progressivo aumento della antibiotico resistenza. Clinical practice guide-lines – Gonzales R. et al, Ann Emerg Med 37(6): 690-7, giugno 2001 15 Farmacologia Clinica e ASL 8 PER SAPERNE DI PIU’… LINKS UTILI APUA/ ALLIANCE FOR THE PRUDENT USE OF ANTIBIOTICS http:// www.healthsci.tufts.edu/apua SITO WEB DELLA SEZIONE CLINICA DELLA SOCIETA’ ITALIANA DI FARMACOLOGIA www.farmacovigilanza.org The World Health Organization’s DRUG RESISTANCE WEBPAGE – ANTI INFECTIVE http:// www.who.int/csr/drugresist/en/ US Centers for disease control and prevention’s, web page on antibiotic resistance http://www.cdc.gov/drugresistance/ 16 Farmacologia Clinica e ASL 8
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