Impariamo a conoscere i NAO analizzando i dati del mondo reale Paolo Verdecchia, F.A.C.C., F.E.S.C., F.A.H.A. Hospital of Assisi Department of Medicine Via Valentin Müller, 1 06081 - Assisi PG E-mail: [email protected] Due importanti problemi nel’interpretazione dei dati provenienti dal ‘mondo reale’ (registri e studi osservazionali) • Selection Bias • Prescrizione ‘inappropriata’ Larsen T, et al. JACC 2013; 61:2264–73 Dabigatran 110 mg is prescribed to AF patients at relatively high risk of stroke and bleeding Dabigatran 150 mg is prescribed to AF patients at relatively low risk of stroke and bleeding Warfarin stays in the middle…. This seriously complicates interpretation of outcome results… Sørensen R et al. BMJ 2013 Event Rates with Dabigatran (150 mg or 75 mg bid*) vs Warfarin in 134 000 patients with AF aged ≥ 65 years Event Dabigatran (x 100 patient-years) (N=67 207) Warfarin (reference) Adjusted HR (95% CI) (N=67207) Ischemic stroke 1.13 1.39 0.80 (0.67-0.96) Intracranial hemorrhage 0.33 0.96 0.34 (0.26-0.46) Major Gastrointestinal bleeding Acute Myocardial Infarction 3,42 2,65 1.28 (1.14-1.44) 1,57 1,69 0.92 (0.78-1.08) Death 3,26 3,78 0.86 (0.77-0.96) *75 mg bid only in patients with GFR < 30.0 ml/min Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30 -20% Adjusted HR: 0.80 (0.67-0.96); p=0.02 -66% Adjusted HR: 0.34 (0.26-0.46); p<0.001 Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30 +28% Adjusted HR: 1.28 (1.14-1.44); p=0.006 -14% Adjusted HR 0.86 (0.77-0.96); p=0.006 Nei registri, molte emorragie sono avvenute in pazienti che non avrebbero dovuto avere il NAO (prescrizione inappropriata) Major Bleeding With Dabigatran and Rivaroxaban in Patients With AF A Real-World Setting In ben 8 casi su 13 di emorragia maggiore, l’indicazione al NAO era inappropriata ! Fontaine GV et al. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2014 Se nella vita reale rispettassimo rigorosamente le indicazioni Europee EMA, probabilmente avremmo meno sanguinamenti e una maggiore efficacia! Age < 80 No verapamil HAS-BLED < 3 Age ≥ 80 Verapamil HAS-BLED ≥ 3 Lip GHY et al. Thromb Haemost, 2014 6022 patients randomised to warfarin, and 6004 patients with dabigatran dose (110 mg bid or 150 mg bid) according to European (EMA) recommendations Lip GHY et al. Thromb Haemost, 2014 Che sta succedendo in Italia ? Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Agosto 2014 Totale Italia: 135.000 Piani Ter. Numero Piani Terapeutici Compilati in Italia ≈ 72000 (Pradaxa) ≈ 46000 (Xarelto) ≈ 17000 (Eliquis) Fibrillazione Atriale • Dabigatran: 1145 • Rivaroxaban: 770 • Apixaban: 454 (Totale FA: 2369) DVT/EP • Rivaroxaban: 361 Totale: 2730 Fonti: 1. Sito AIFA http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/EurDURG_28082014_Xoxi.pdf Accesso 10 Settembre 2014, ore 10:00 2. Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi Italia: 60.600.000 individui Umbria: 897.000 individui (1,5% della popolazione Italiana) 2.730/135.000 piani terapeutici = 2.0% (rispetto ad 1,5% atteso) Piani Terapeutici AIFA in Umbria Marzo 2014 Fibrillazione Atriale Apixaban Rivaroxaban Dabigatran Luglio 2014 Trombosi Venosa Profonda Embolia Polmonare Rivaroxaban 1400 1145 1200 1000 800 842 770 600 400 454 384 200 0 72 Marzo 2014 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Luglio 2014 Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi 361 189 Marzo 2014 Luglio 2014 Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Luglio 2014 Fibrillazione Atriale – Situazione in Umbria Dabigatran 700 600 Numero Piani Terapeutici Compilati in Umbria Rivaroxaban 660 N=1229 500 400 Apixaban N=807 370 340 298 300 229 200 N=240 78 100 0 139 63 Cardiologia N=73 99 Centro TAO Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi 28 Medicina e Geriatria 25 20 Neurologia e Stroke Unit L’esperienza di Assisi Maria Gabriella Molini Claudia Bartolini Francesca Valecchi Adolfo Aita Letizia Di Giacomo Stefania Martone Paolo Verdecchia www.umbriafa.it Methods (2) • 115 consecutive patients who started dabigatran 110 mg b.i.d. (N=76; 66%) or 150 mg b.i.d. (N=39; 34%) were contacted after an average of 182 days. • Complete clinical visit at our out-patient clinic. • Adherence based on refilling (Number of doses dispensed by the hospital pharmacy/total number of doses) • Safety based on a questionnaire (bleedings, heartburn, diarrhoea, etc). • Original raw data in case of hospitalizations Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Main Characteristics of Patients (1) Number 115 Age (years) 78.3 (±8) Weight (Kg) 75.6 (±13) Height (cm) 166.3 (±10) Sex (% women) 53 Classification of AF (N, %) - New-onset 24 (21%) - Paroxysmal 12 (10%) - Persistent 30 (26%) - Permanent 49 (43%) Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Distribution of CHA2DS2VASc 35 31 30 28 25 Per cent 20 of 15 Patients 10 16 10 10 5 3 1 0 2 3 4 5 6 7 8 CHA2DS2VASc Group Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Terapie antitrombotiche/antiaggreganti assunte in precedenza Nulla Warfarin 21% 52% 18% Aspirina 9% Nonostante un CHA2DS2VASc score medio di 4,02 !! Eparina Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Dose of Dabigatran by CHA2DS2VASc 80 70 74% Dabigatran 110 mg b.i.d. Dabigatran 150 mg b.i.d. 60 χ2 = 19.6; p < 0.0001 50 Per cent of 40 Patients 30 38% 36% 26% 24% 20 10 3% 0 2 3 CHA2DS2VASc Group >3 Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Stiamo somministrando dabigatran appropriatamente ? Età (anni) range: 70 (±5) 52-79 83 (±6) 67-93 Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Sospensione Definitiva Trattamento Totale: 115 pazienti Sospeso Continuato N = 18 (16%) Cause sospensione definitiva: N = 97 (84%) Sospensione definitiva by Dabigatran dose: 11 su 76 pazienti (14%) con Dabigatran 110 mg 7 su 39 pazienti (18%) con Dabigatran 150 mg Sospensione definitiva: In media, 76 giorni dopo l’inizio del trattamento • Distress epigastrico: • Sanguinamento GI: • VFG < 30 ml/min: • Prurito intenso: • By pass aorto-coronarico: • Polmonite: Totale 10 pazienti 1 paziente 3 pazienti 1 paziente 2 pazienti 1 paziente 18 pazienti Dopo la sospensione: Warfarin: 7 pazienti; Altro NAO: 7 pazienti Né anticoagulanti né ASA: 4 pazienti Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Tollerabilità Distress epigastrico Presente (N=25 21,7%) Assente (N=90) Diarrea Sanguinamenti Minori Presenti (N=9; 7,8%) Assente (N=106) Sanguinamenti Maggiori Presente (N=3 2,6%) Presenti (N=2; 1,7%) Assente (N=112) Assenti (N=113) Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Aderenza al trattamento L’aderenza al trattamento, basata sulle confezioni di farmaco ritirate mensilmente dai pazienti rispetto al numero teorico dei giorni di trattamento, è stata adeguata (> 80%) nel 76,5% dei pazienti. La proporzione dei pazienti che hanno dichiarato di non avere mai dimenticato una sola compressa è stata dell’85%. Nessuna correlazione tra aderenza basata sul ‘refilling’ e aderenza basata sull’anamnesi (r=0,004; p=0,96). Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Conclusioni: Esperienza di Assisi 1. 115 pazienti anziani: età media 78 anni (vs 71 anni nel RE-LY), nel 50% dei casi con FA permanente. 2. Alto o altissimo rischio di ictus: CHA2DS2VASc ≥ 3 nel 90% dei casi 3. D 110 mg somministrato a pazienti più fragili e ad alto rischio rispetto al D 150 mg 4. Continuazione terapia nell’84%. Buona aderenza. 5. Epigastralgie: Assenti (78%), lievi (17%), maggiori (5%) 6. Due sanguinamenti maggiori, 9 sanguinamenti minori Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press) Grazie per la vostra attenzione Numero compresse ‘dimenticate’ per settimana Nessuna 8,0% 1-2 compresse 3 o più compresse 7,1% 85% Results (2) • First patient enrolled on July 30, 2013. • Mean duration of follow-up 182 days. • One patient died for severe pneumonia after 11 weeks of treatment. • One woman, aged 92, developed a non-fatal ischemic stroke after 32 weeks of treatment. Small infarct size. Dabigatran not discontinued. Distribution of HAS-BLED 60 48 50 40 31 Per cent 30 of Patients 20 10 16 3 2 0 0 1 2 3 HAS-BLED Group 4 Main Characteristics of Patients (2) • • • Average CHADS2 score Average CHA2DS2VASc score CHA2DS2VASc group (N) 0-1 2 3 >3 Congestive heart failure (%) Hypertension (%) Age ≥ 75 years (%) Diabetes (%) Vascular Disease (%) Stroke/TIA (%) 2.35 (±1,11) 4.02 (±1.32) 0 12 32 71 12 88 68 22 22 23 Main Characteristics of Patients (3) • • Average HAS-BLED score HAS-BLED group (% of patients) Group 0 Group 1 Group 2 Group 3 Group 4 Systolic BP > 160 mmHg (%) Abnormal kidney/liver function (%) History/Predisposition to bleeding (%) Labile INR (TTR < 60%) (%) Alcohol abuse, or ASA/NSAID (%) Age > 65 years (%) 1.88 2 31 48 16 3 26 3 9 10 28 96 Methods (1) • Patients enrolled in the setting of the ‘Umbria Fibrillazione Atriale’ study (www.umbriafa.it). • Admission criteria: non-valvular AF, ≥1 confirmed (ECG) episode of AF ≤1 yr, live expectancy >1 yr. • After informed consent, all patients receive a complete clinical visit, ECG and lab tests. • Data stored in a CRF on the web. • Follow-up by family doctors/hospital staff. • Treatment tailored individually. Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Luglio 2014 TVP / EP – Situazione in Umbria Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 250 208 200 Numero Piani Terapeutici Compilati in Umbria 150 113 100 50 37 2 0 Medicina e Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi Geriatria Cardiologia Centro TAO Neurologia e Stroke Unit Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in ‘real world’ patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study. Larsen T, et al. JACC 2013;61:2264–73 La dose 75 mg bid (pazienti con VFG < 30 ml/min) è equivalente al warfarin per ictus ischemico, sanguinamenti GI e mortalità, ma pur sempre migliore del warfarin per emorragie endocraniche La dose 150 mg bid (pazienti con VFG > 30 ml/min) è migliore del warfarin per ictus ischemico, emorragie endocraniche e mortalità, e peggiore del warfarin per emorragie gastrointestinali Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30 Limitations 1. Lack of adjustment for confounders 2. Lack of detailed medical records review Drug-safety investigation, focused on the occurrence of bleeding, promoted by Food and Drug Administration (FDA) over the period October 19, 2010 to December 31, 2011. ‘Real Life Experiance’ Rivaroxaban Versus Warfarin Conclusion: “This analysis suggests that rivaroxaban and warfarin do not differ significantly in real-world rates of composite stroke and systemic embolism and major, intracranial, or GI bleeding. Rivaroxaban was associated with significantly fewer VTE events and significantly better treatment persistence compared with warfarin”. Lalibertè et al. Curr Med Res Opin 2014 ‘Real Life Experiance’ Bleedings with Rivaroxaban in Dresden Major bleeding rates were 3.1 per 100 pt-years (95% CI 2.2–4.3) in atrial fibrillation patients and 4.1 per 100 pt-years (95% CI 2.5– 6.4) in VTE patients. The rate in AF patients was similar to phase III trial data (3.4% major bleeding in ROCKET AF). The rate in VTE patients was higher than those reported in the VTE trials (1.0% major bleeding in the EINSTEIN pooled analysis). 4.1% per year 3.1% per year Beyer-Westendorf et al. Blood 2014 (in press) Larsen T, et al. JACC 2013;61:2264–73