Sistemi a rilascio modificato

FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO
ORALE
In relazione al rilascio del farmaco dalla forma farmaceutica è possibile definire due
tipologie di sistemi:
•Forme farmaceutiche convenzionali
Forme farmaceutiche per le quali il profilo di rilascio (e quindi di assorbimento) del
principio attivo dipende esclusivamente dalle caratteristiche chimico-fisico del principio
attivo e non dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione.
•Forme farmaceutiche non convenzionali (forme a rilascio modificato)
Forme farmaceutiche per le quali il profilo di rilascio (e quindi di assorbimento) del
principio attivo dipende sia dalle caratteristiche chimico-fisico del principio attivo che
dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione. Il fattore determinante il profilo di
assorbimento è la velocità di liberazione del principio attivo dalla forma farmaceutica.
Nelle forme farmaceutiche non convenzionali, il rilascio del farmaco può essere modificato in
termini di :
• Velocità
Il rilascio del farmaco può essere accelerato (Forme a rilascio rapido), come nel caso di
farmaci poco solubili, o rallentato (Forme a rilascio prolungato), quando si vuole ridurre la
frequenza delle somministrazioni.
•Tempo
Il rilascio può iniziare dopo un certo tempo dalla somministrazione (come nelle forme a rilascio
ritardato), come nel caso di compresse gastroresistenti o può essere “pulsante” (in relazione
alle esigenze terapeutiche es. insulina)
•Luogo
La cessione dell’attivo avviene in particolari distretti dell’organismo (Drug targeting). Questo
tipo di controllo si ottiene utilizzando materiali le cui proprietà chimico-fisiche variano in
relazione a stimoli ambientali (pH, flora microbica) o tramite materiali bioadesivi.
Naturalmente questa classificazione è puramente indicativa, poiché più controlli possono
avvenire contemporaneamente, inoltre, in alcuni casi, la selezione di un controllo implica
implicitamente anche altri tipi di controllo. Ad esempio, una forma gastroresistente rilascia il
farmaco quando giunge nell’intestino, quindi abbiamo sia un controllo del sito (intestino) che
del tempo (il rilascio avviene circa un paio d’ore dopo la somministrazione).
Rilascio rapido
Lo sviluppo di sistemi a rilascio modificato è dettato da diverse motivazioni:
•Migliorare la biodisponibilità dei principi attivi.
•Migliore utilizzazione del farmaco a seguito dell'impiego di una dose minore di rispetto alla terapia
convenzionale per ottenere lo stesso effetto clinico.
•Aumentare la compliance dei pazienti, tramite:
•Riduzione del numero di somministrazione.
•Migliori risultati terapeutici.
•Riduzione degli effetti collaterali.
•Riduzione del costo della terapia.
•Economicità del processo di sviluppo di un sistema a rilascio modificato per un farmaco già esistente
(valorizzazione di vecchie molecole) rispetto alla scoperta di un nuovo attivo.
Naturalmente i sistemi a rilascio modificato presentano anche dei limiti:
•Possibile ed indesiderata cessione totale del farmaco per imperfezione del sistema di rilascio.
•Destino del sistema esaurito o dei suoi componenti (plastiche, stabilizzanti, eccipienti, ecc.).
•Costi, tempi e probabilità di successo per la registrazione del prodotto. E’ sempre necessario valutare
bene la reale convenienza rispetto ad una forma di dosaggio convenzionale quando si decide di sviluppare
una forma a rilascio modificato.
Le forme di rilascio solide non convenzionali destinate a somministrazione orale possono
essere classificate in
Forme a dosaggio singolo
Sono costituite da una unità singola contenete un’unica dose di uno o più attivi. Es compresse
rivestite (con membrana che controlla il rilascio) o compresse a matrice.
Forme a dosaggio multiplo (multiparticolati)
Sono costituite da una molteplicità di piccole unità discrete, che possono essere tutte uguali o
costituite da gruppi diversi. L’insieme di tutte le unità singole garantisce l’opportuno controllo
del rilascio del/dei farmaci. Es i granuli o pellets rivestiti o con struttura matriciale, oppure i
sistemi microparticellari.
Anche se è possibile ottenere gli stessi profili di rilascio, le forme di dosaggio multiplo
presentano numerosi vantaggi se paragonate a quelle a dosaggio singolo:
•Le unità discrete contenute nelle forme di dosaggio multiplo si disperdono
uniformemente nel tratto gastrointestinale, massimizzando l’assorbimento e
minimizzando le fluttuazione plasmatiche normalmente osservate con le forme a
dosaggio singolo.
•Si ha una riduzione degli effetti irritanti o anestetici dei principi attivi a livello del
tratto gastro-intestinale. Poiché le singole unità si disperdono uniformemente nel tratto
gastrointestinale, non si crea il gradiente di concentrazione tipico delle forme a dosaggio
singolo, caratterizzate da una elevata concentrazione di attivo nei pressi della forma di
dosaggio stesso.
•Le fluttuazioni dei livelli plasmatici degli attivi dovuta alla variabilità dello
svuotamento gastrico è notevolmente ridotta. Particelle con diametro inferiore ai 2mm
attraversano il piloro come se fossero liquide, anche quando lo stomaco è pieno.
•Riduzione rischio “cessione immediata” dall’attivo. La probabilità che ci siano
problemi di rilascio dovuti all’imperfezione della forma farmaceutiche è molto ridotta se
consideriamo l’insieme delle unità dei multiparticolati rispetto alle forme a dosaggio
singolo
•Attivi incompatibili possono essere somministrati utilizzando contemporaneamente la
stessa forma farmaceutica se “caricati” su microparticelle diverse.
•Si possono modulare i profili di rilascio utilizzando microparticelle con diversi profili
di rilascio.
Naturalmente è sempre necessario tenere d’occhio il rapporto costo/beneficio. Le forme a
dosaggio singolo sono infatti più economiche, più semplici da preparare e più collaudate.
Altro aspetto da considerare è la forma di dosaggio finale. I multiparticolati possono avere
problemi se utilizzati per la preparazione di compresse (rottura membrana o matrice)
MECCANISMI DI RILASCIO DEI FARMACI
Il controllo del rilascio del farmaco da un forma di dosaggio non convenzionale può avvenire
tramite diversi meccanismi:
•Diffusione
Il farmaco è rilasciato per penetrazione del liquido, dissoluzione, e diffusione attraverso la
forma farmaceutica (macro o micropori riempiti di liquido).
•Dissoluzione o degradazione della matrice polimerica
Rilascio controllato dalla velocità di dissoluzione e/o degradazione chimica del polimero
(bioerosione o biodegradazione).
•Gradiente di pressione
Rilascio attivato dalla differenza di pressione attraverso una barriera (pressione osmotica o di
rigonfiamento).
•Combinazione di più meccanismi
Spesso il rilascio del farmaco non avviene con un unico meccanismo ma tramite combinazioni
di più meccanismi, come ad esempio diffusione ed erosione.
FORME FARMACEUTICHE PER IL RILASCIO CONTROLLATO
Per i solidi orali le più comuni forme farmaceutice utilizzate per il rilascio non convenzionale
sono:
SISTEMI RESERVOIR
Sono costituiti da un nucleo centrale nel quale il medicamento è dissolto (nucleo liquido) o
disperso (nucleo liquido o solido) omogeneamente in una matrice circondata da una
membrana che controlla il rilascio del principio attivo. In pratica sono costituiti da:
•Compresse rivestite (Dosaggio singolo)
•Pellets o granuli rivestiti (Multiparticolati)
•Microcapsule (Multiparticolati)
Le caratteristiche di rilascio sono dipendenti dal tipo di membrana applicata:
•Polimero con solubilità pH dipendente.
In questo caso si ottiene un controllo temporale e del sito di rilascio , come ad esempio nelle
forme di dosaggio gastroresistenti.
•Polimero insolubile in acqua.
In questo caso si controlla la velocità di rilascio del farmaco, che diffonderà attraverso la
membrana (controllo diffusivo). Si ottengono delle forme a rilascio prolungato.
Il processo diffusivo può avvenire
attraverso la membrana (farmaci solubili
nel polimero, raro) o le sue microporosità.
Per i sistemi reservoir con controllo di tipo diffusionale la velocità di rilascio attraverso la
membrana è regolata dalla legge di Fick ed in particolare dipenderà da:
•Coefficiente di partizione e diffusione del farmaco attraverso la membrana;
•Area superficiale disponibile;
•Spessore della membrana;
•Gradiente di concentrazione attraverso la membrana;
Tali sistemi danno all'equilibrio (principio attivo
presente in soluzione satura e max gradiente
disponibile) un rilascio costante del medicamento,
seguono cioè una cinetica di ordine zero.
Sebbene i sistemi reservoir diano rilasci costanti
allo stato d'equilibrio, inizialmente possono
mostrare velocità di rilascio maggiori (burst
effect) o minori dello stato di equilibrio (lag time,
molto frequente nei sistemi reservoir in quanto è in
relazione all’instaurarsi del gradiente di
concentrazione), dipendentemente dalla storia del
dispositivo.
Lag
time
Rilascio costante
SISTEMI MATRICIALI
Il principio attivo è omogeneamente disperso all’interno di una matrice costituta
principalmente dal polimero deputato al controllo del rilascio. In pratica sono costituiti da:
•Compresse semplici (Dosaggio singolo)
•Pellets o granuli (Multiparticolati)
•Microsfere (multiparticolati)
Anche in questo caso le caratteristiche di rilascio saranno dipendenti dal polimero che andrà
a costituire la matrice:
•Polimero con solubilità pH dipendente.
In questo caso si ottiene un controllo temporale e del sito di rilascio, come ad esempio nelle
forme di dosaggio gastroresistenti.
•Polimero insolubile in acqua non erodibili
(matrici inerti e degradabili).
In questo caso si controlla la velocità di rilascio
del farmaco che diffonderà attraverso le porosità
della matrice (controllo diffusivo). Si ottengono
delle forme a rilascio prolungato.
Man mano che il principio attivo viene rimosso
per dissoluzione dalla superficie del monolita,
esso lascia degli spazi vuoti attraverso i quali il
solvente si insinua via via sempre più all'interno
della matrice dissolvendo gradualmente anche il
farmaco situato più all'interno del monolita.
Terminata la liberazione del farmaco, può
rimanere l'indistruttibile scheletro polimerico del
dispositivo (matrici inerti) oppure può essere
degradato (matrici degradabili).
•Polimero insolubile in acqua erodibile
(matrici erodibili).
I sistemi erodibili sono in pratica dei sistemi
degradabili in cui però la degradazione non
inizia dopo molto tempo (giorni, mesi.......) ma
subito; In questo caso il farmaco viene
rilasciato
sia
per
diffusione
e
contemporaneamente per erosione. Infatti, man
mano che la compressa viene erosa per
dissoluzione/degradazione in acqua, il principio
attivo intrappolato si libera dallo scheletro
polimerico.
•Polimero idrofilo rigonfiabile (matrici “swellable).
In questi sistemi man mano che l’acqua penetra viene assorbita dal polimero e si costituisce
un strato gelificato, più viscoso verso l’interno e più fluido verso l’esterno. Il farmaco si
scioglie nello strato gelificato e viene rilasciato sia per diffusione attraverso tale strato che
per erosione dello strato stesso (man mano che si idrata si trasforma in una soluzione via via
meno viscosa fino a che il polimero si scioglie completamente e diffonde nell’ambiente
circostante).
Sono simili alle matrici erodibili, con la differenza che il rilascio diffusivo non dipende dalla
porosità della matrice solida ma dalle caratteristiche dello strato gelificato.
Altra differenza riguarda la variazione delle dimensioni nel tempo. Man mano che la
matrice swellable si idrata, aumenta di dimensioni per poi diminuire fino a scomparire del
tutto.
Strato gelificato
Nucleo solido
Strato gelificato
Inizialmente si osserva il rigonfiamento della matrice fino
ad una dimensione massima, dopodichè le dimensioni si
riducono man mano che la massa gelificata erode.
fronte di “swelling”
Dalle matrici swellabili il rilascio
può essere di tipo:
Diffusivo
Prevalente per attivi molto solubili
e/o polimeri con bassa capacità
viscosizzante.
Erosivo
Prevalente per attivi poco solubili
e/o polimeri con elevata capacità
viscosizzanti.
Il tipo di rilascio può essere determinato a posteriori utilizzando analizzando le curve di
rilascio con appropriati modelli matematici. Il più semplice è di tipo power law:
Q = kt
n
Dove Q è la quantità di farmaco rilasciato, t è il tempo, k una
costante caratteristica del sistema ed n un indice del
meccanismo di rilascio:
n<0.5 rilascio diffusivo
n>1 rilascio erosivo
0.5<n<1 entrambi i meccanismi sono importanti (meccanismo
anomalo)
In questo esempio sono riportati i dati di rilascio da compresse a matrice swellabile a base di
HPMC e aspirina, variando il medium di rilascio (miscele acqua-etanolo). Poichè l’acido
acetil salicilico è poco solubile in acqua ma molto in etanolo, si osserva una variazione del
meccanismo di rilascio da prevalentemente erosivo a prevalentemente diffusivo.
SISTEMI A PRESSIONE
In genere si tratta di pompe osmotiche. Esse sono costituite essenzialmente da un nucleo
contenente l'agente attivo mescolato con un elettrolita quale NaCl e circondato da una
membrana semipermeabile che presenta un piccolo foro. Quando la pompa è posta in ambiente
acquoso, la differenza di pressione osmotica tra la soluzione satura di NaCl contenuta
all'interno del sistema e l'esterno, richiama acqua nel sistema stesso.
Poiché la membrana non è elastica, la soluzione satura di NaCl ed il principio attivo nel
frattempo dissoltosi vengono pompati fuori attraverso il foro ad una determinata velocità.
Dunque il rilascio del farmaco è costante finché la soluzione di NaCl è satura, ma diminuisce
esponenzialmente non appena questa diventa insatura.
Acqua e
farmaco
ALTRE STRATEGIE PER LA MODIFICA DEL RILASCIO
Sistemi polimero-farmaco
In tali sistemi, l'agente attivo è legato con legame covalente o ionico ad un polimero
preformato. Ciò richiede l'utilizzo di polimeri aventi gruppi funzionali capaci di reagire con il
medicamento.
In alternativa, è possibile inserire il principio attivo direttamente nella struttura della catena
polimerica mediante una reazione di polimerizzazione controllata tra farmaco e monomero. La
successiva reazione di degradazione e scissione della catena polimerica (per esempio idrolisi)
libera gradatamente il medicamento.
Profarmaci (derivati bioreversibili)
Sono derivati biologicamente inattivi del farmaco da somministrare, che una volta
nell’organismo, vengono convertiti nella specie attiva con meccanismo e velocità noti.
I profarmaci sono utili nel rilascio
modificato se presentano migliori
caratteristiche
chimico-fisiche
rispetto all’attivo, sfruttate per
aumentare l’utilità terapeutica e
ridurre gli effetti collaterali.
Dispersioni e soluzioni solide
Sono matrici solide al cui interno l’attivo è disperso in maniera monomolecolare come se fosse
disciolto in un liquido. In pratica l’attivo dovrebbe essere solubile sia nella matrice liquida
(fusa) che in quella solida. Sono definiti soluzioni solide se il “solvente” è cristallino, e
dispersioni solide se il “solvente” è amorfo.
In campo farmaceutico si usano solo le dispersioni solide dove la matrice è costituita da un
polimero, solitamente bassofondente.
Si preparano sciogliendo il polimero e dissolvendo il farmaco nel materiale fuso, solitamente
tramite processo di hot-melt extrusion o melt granulation (si preparano dei pellets a matrice).
La principale utilità è legata al
miglioramento della solubilità
di farmaci poco solubili.
Le dispersioni solide non alterano
la solubilità del farmaco ma ne
alterano
la
velocità
di
dissoluzione.
Ciclodestrine
Le ciclodestrine (cyds) sono oligosaccaridi ciclici costituiti da unità di D(+)glucosio che
assumono la forma di tronco di cono. La principale caratteristica è costituita da una superficie
esterna idrofila mentre quella interna rimane più idrofoba. Conseguentemente, attivi poco
solubili possono essere posizionati all’interno della ciclodestrina e mascherare le loro proprietà
chimico-fisiche (in particolare la solubilità è quella della ciclodestrina).
L’interazione farmaco-ciclodestrina è di natura debole ed si genera un equilibrio reversibile,
solitamente spostato verso la ciclodestrina. Tuttavia, in vivo, man mano che il farmaco viene
assorbito l’equilibrio si sposta a sinistra rilasciano nuovo farmaco.
Come per le dispersioni solide, l’attivo è rilasciato come molecola singola, pronto quindi
all’assorbimento senza passare per la dissoluzione.
Le ciclodetrine sono utile per migliorare le caratteristiche chimo-fisiche dell’attivo
(soprattutto solubilità e stabilità)
SISTEMI A RILASCIO PROLUNGATO
L’obiettivo dei sistemi a rilasci prolungato è quello di controllare la velocità (rallentare) di
rilascio in maniera tale da garantire un assorbimento costante nel tempo con livelli ematici
costanti all’interno dell’indice terapeutico (concentrazione minima tossica-concentrazione
minima efficace).
Il profilo della curva sotto rappresenta l’andamento dei livelli ematici per forme a dosaggio
convenzionale e prolungato. Il profilo di tale curva è in relazione con la velocità di cessione
del p.a. dalla forma farmaceutica.
A:Terapia convenzionale (più
compresse al girono, 3 in questo
esempio)
B: Dose singola
C:Dose
singola
in
forma
controllata
Limitazioni della terapia convenzionale: il livello ematico a seguito di somministrazioni ad
intervalli di tempo non ravvicinati si presenta come una sequenza di picchi e valli; frequenti dosi
devono essere somministrate se il t 1/2 del farmaco è breve; la collaborazione del paziente è
fondamentale.
Teoricamente si potrebbero preparare forme con rilasci molto prolungati, tuttavia è sempre da
valutare le specifiche caratteristiche di assorbimento del farmaco, in relazione alla
permanenza della forma farmaceutica all’interno delle varie regioni del tratto gastrointestinale.
Per questo tipo di valutazione è molto utile la scintigrafia, che permette di determinare e
visualizzare la distribuzione nell'organismo di un isotopo radioattivo (la cui radioattività è
innocua per l'organismo umano, in genere si utilizza tecnezio) in grado di fissarsi su
determinati organi o tessuti o contenuto in certi sistemi di rilascio. Le radiazioni emesse
dall'isotopo ( fotoni di luce visibile, scintille, da cui il nome di scintigrafia emesse quando
l’isotopo è colpito da radiazioni gamma) fanno apparire una serie di punti brillanti sullo
schermo di un rivelatore a scintillazione posto sulla superficie del corpo; tali punti, registrati su
un grafico (scintigramma), disegnano la "mappa" dell'organo o della regione corporea che ha
fissato l'isotopo o il sistema che lo contiene.
Nel caso del rilascio prolungato, i sistemi più utilizzati sono:
•Sistemi reservoir con membrana insolubile in acqua
In genere la membrana è costituta da Eudragit RS, RL o NE, oppure da Etilcellulosa
•Sistemi a matrice
•Soprattutto quelli a matrici swellabili a base di HPMC (si utilizzano i tipi ad elevato
potere viscosizzante tipo la serie K). Altri polimeri utilizzati sono la sodiocarbossimetil
cellulosa (NaCMC), gli alginati, carragenani, poliossietileniglicoli ad alto peso
molecolare (PEO), gomme.
•Possono essere utilizzate le matrici inerti a base di Eudragit (RS, RL) o erodibili a base
di polilattidi e poliglicolidi
•Sistemi a pompa osmotica
Nei sistemi ha rilascio prolungato viene controllato la velocità di rilascio del farmaco. La
variazione della velocità (dM/dt) man mano che il rilascio avviene viene definita cinetica di
rilascio.
In generale, si osservano diversi tipi di cinetica che possono essere descritti da vari modelli:
•Cinetica di ordine 0
Le velocità di rilascio del farmaco è costante
dMt/dt=K
•Cinetica di ordine 1°
La velocità di rilascio è proporzionale alla quantità di farmaco che deve essere ancora
rilasciata.
dMt/dt=K(Mo-Mt)
Dove (Mo-Mt) è la quantità di farmaco ancora contenuto al tempo t
Esistono molti modelli matematici in grado di descrivere le curve di rilascio, come la power
law o il modello di Higuci
SISTEMI A RILASCIO RITARDATO
Nei sistemi ha rilascio ritardato il farmaco viene rilasciato dopo un certo tempo che la forma
farmaceutica è in contatto con i fluidi biologici. Tali sistemi vengono messi a punto sfruttando:
•Materiali che modificano le loro caratteristiche in specifiche zone del tratto gastrointestinale
(rilascio sito specifico).
•Generando sistemi che rilasciano il farmaco dopo un certo tempo (cronorilascio).
Naturalmente la scintigrafia costituisce un metodo di elezione per la verifica in vivo di questi
sistemi così come il test di dissoluzione è fondamentale in vitro.
Rilascio sito specifico
Il razionale dietro il rilascio sito specifico è quello di rendere il farmaco disponibile
all’assorbimento nelle zone in cui questo può avvenire, prevenendone il rilascio e quindi
eventuale degradazione nelle altre. Altro motivazione è quella di proteggere alcune parti del
tratto gastro-intestinale dall’azione irritativa del farmaco stesso.
Il più semplice sistema per il rilascio sito-specifico si basano su sistemi reservoir
caratterizzati da membrana polimerica con solubilità pH dipendente. In questo caso si
sfruttano i diversi valori di pH caratteristici dei vari tratti del sistema gastro-intestinale.
In questi casi è molto importante considerare che la presenza di cibo influenza il pH dei
vari tratti (specie nello stomaco dove viene innalzato fino a pH di almeno 4-5) così come
l’assorbimento dei farmaci (in genere lo riduce).
Polimeri utilizzati per il rivestimento gastroresistente sono la cellulosa aceto-ftalato (CAP),
la cellulosa aceto-trimelliatato (CAT), l’idrossi-propil-metil-cellulosa ftalato (HPMCP), il
polivinil-aceto-ftalato (PVAP) e gli Eudragit S ed L. Sfruttando il diverso pKa dei vari
polimeri si può tentare un rilascio diretto ad alcuni distretti specifici.
Altri approcci più complessi sfruttano ad esempio la microflora specifica in alcune
porzioni del sistema gastro-intestinale.
La presenza di microflora specifica può essere sfruttata grazie alle specifiche reazioni che
catalizza. Questo approccio è stato utilizzato soprattutto per il rilascio diretto al colon
tramite l’uso di profarmaci o matrici costituite da materiali sensibili agli enzimi della
microflora colonica.
Ad esempio il Dipentum (Pharmacia) contiene Olsalazina che è costituita da due molecole
di acido 5- aminosalicilico (5-ASA) unite da un legame d'azoto. L’olsalazina di per sè è un
composto relativamente inerte. L'assorbimento intestinale del prodotto è molto limitato. A
livello del colon i batteri produttori di azo-reduttasi la scindono in due molecole di 5-ASA.
L’olslazina è quindi un profarmaco del acido 5- aminosalicilico (5-ASA)
Azoriduttasi batteriche
2
Oslalazina
Acido 5-aminosalicilico
Cronorilascio
Il razionale dietro al cronorilascio deriva dalla cronobiologia, ossia la scienza che studia la
ritmicità nei fenomeni biologici. In campo farmacologico potrebbe essere sfruttata per il
trattamento e la prevenzione di patologie la cui insorgenza o il cui rischio è incentrato in
alcune ore specifiche. Ad esempio il rischio di attacchi dispnoici è molto più frequente tra le 2
e le 5 del mattino.
È inoltre da considerare che l’effetto di molto farmaci è condizionata dai nostri ritmi biologici.
Nonostante la cronoterapia rappresenta un aspetto molto importante e sempre più studiato, lo
sviluppo di sistemi farmaceutici con queste caratteristiche è molto complesso, richiedendo
notevoli competenze ed un pizzico di fantasia (necessaria per mescolare in maniera funzionale
le tecnologie già esistenti).
Vediamo alcuni esempi di sistemi possibili per il cronorilascio
Pulsincap
E’ costituito da una capsula con corpo
rivestito da una membrana insolubile e
testa di normale gelatina. L’attivo è
contenuto all’interno del corpo della
capsula, la cui parte terminale è chiusa
da “tappo” di materiale swellabile
(idrogel).
Quando è in contatto con i liquidi
biologici, la testa di gelatina dissolve,
l’acqua entra in contatto con l’idrogel
rigonfiandolo, fino a che la pressione
che esercita sulle pareti del corpo della
capsula è tale da determinare la
rimozione dello strato stesso di
hyrogel.
TES® (Time-controlled-explosion-system)
E’ costituito da granuli rivestiti tramite layering con strati differenti, in particolare
dall’interno verso l’esterno si hanno:
•Nucleo inerte di saccarosio;
•Strato contenente l’attivo;
•Strato contenente un polimero
idrofilo in grado di rigonfiare; in
questo
caso
idrossi-propilcellulosa.
•Strato più esterno costituito da un
polimero insolubile, in questo caso
etil-cellulosa (EC).
L’acqua permea lo strato di EC e viene assorbita dalla L HPC che rigonfia, aumentando la
pressione sullo strato sovrastante. Man mano che più acqua viene assorbita, il materiale
rigonfia sempre più fino a quando la pressione è tale da spaccare lo strato di EC. A questo
punto inizia il rilascio vero e proprio del farmaco.
Nei sistemi TES il tempo di rilascio viene aggiustato regolando lo spessore dello strato di
etil-cellulosa.
Spessore EC
Time-clock® system
E’ costituito da compresse rivestite da un spesso strato di cere, tensioattivi e polimeri
idrofili. Lo strato di rivestimento è insolubile ma degrada lentamente. Quando tutto il
rivestimento è eliminato inizia il rilascio del farmaco
Confronto dei profili ematici di
salbutamolo ottenuti con una
compressa convenzionale ed una
time-clock
CronotropicTM system
E’ costituito da compresse rivestite da un spesso strato polimero idrofilo swellabile, come le
HPMC. In pratica è una sorta di ibrido tra sistema reservoir e sistema a matrice. E’ infatti un
sistema reservoir dove il rivestimento rigonfia, gelifica e ritarda l’ingresso di acqua. Lo
spessore ed il tipo di rivestimento regolano il ritardo con cui il farmaco è rilasciato(lagtime)
Quando l’acqua giunge al nucleo centrale il rilascio potrà essere immediato o prolungato a
seconda delle caratteristiche dei materiali del core.
Influenza del quantitativo di
rivestimento a base di HPMC
K15M sui profili di rilascio di
compresse a base di indometacina.
SISTEMI A RILASCIO RAPIDO
Nei sistemi ha rilascio rapido si cerca di portare il farmaco in soluzione più velocemente, in
maniera tale da aumentare la sua biodisponibilità immediata.
Poiché la solubilità del farmaco ed il suo assorbimento sono in funzione della struttura
chimica, che non può essere modificata pena l’alterazione o perdita delle sue caratteristiche
farmacologiche, l’unico parametro che può essere aggiustato è la velocità di solubilizzazione.
La velocità con la quale un solido si scioglie in un solvente è data, in termini quantitativi, dalla
equazione di Noyes-Whitney:
dM D ⋅ S
=
( Cs − C )
dt
h
M= massa di soluto sciolta al tempo t
dM/dt= velocità di dissoluzione del solido
D= coefficiente di diffusione del soluto nella
soluzione
S= superficie di solido esposta al solvente
h= spessore dello strato di diffusione
Cs= solubilità del solido alla temperatura di
esperimento
C= concentrazione della soluzione al tempo t
Dall’equazione di Noyes-Whitney emerge che gli unici parametri che possono essere
modificati sono:
•La superficie del solido esposta (S)
Maggiore è la superficie esposta, maggiore è la velocità di dissoluzione.
•La solubilità apparente del solido (Cs)
Maggiore è solubilità apparente, maggiore è la velocità di dissoluzione.
La superficie esposta può essere aumentata caricando particelle di attivo più piccole
(macinazione e micronizzazione), o riuscendo a disperdere l’attivo a livello monomolecolare
o quasi, tramite:
•Complessazione con ciclodestrine
•Dispersioni solide
La solubilità apparente può essere aumentata mescola intimamente l’attivo con tensioattivi,
o “mascherandolo” all’interno di strutture più solubili, tramite:
•Salificazione
•Polimorfi
•Profarmaci
Variazione
della
solubilità
della
tetraciclina in relazione al processo di
salificazione.
Variazione del profilo di rialscio
dell’acido bifenilacetico (BPAA) in
relazione alla complessazione con
ciclodetsrine (CyD).
Specialità medicinali contenenti ciclodestrine
Lo sviluppo di sistemi a rilascio rapido ha il suo razionale nel miglioramento delle
performance di attivi poco solubili.
Si stima che più del 40% dei nuovi attivi in fase di studio ha problemi di solubilità e
conseguentemente potrebbero avere problemi di biodiponibilità. In questa ottica, lo
sviluppo di nuove tecnologie in grado di velocizzare la solubilizzazione dei farmaci diverrà
sempre più importante e decisivo in campo farmaceutico.
SISTEMI A RILASCIO COMBINATI
Con il termine sistemi a rilascio combinati intendiamo dei sistemi a rilascio controllato che
impiegano contemporaneamente più tecnologie di rilascio allo scopo di ottenere profili più
complessi. Si possono preparare sistemi che rilasciano una parte del farmaco immediatamente,
una in un certo sito, oppure una parte viene rilasciata in maniera prolungata o dopo un certo
tempo e così via.
Vediamo alcuni esempi
Port® (programmable oral release technologies )
La forma di dosaggio consiste in una capsula di
gelatina dura rivestita con un polimero
semipermeabile per controllare la velocità di
rilascio. Internamente alla capsula c'è la sorgente
di energia osmotica la quale normalmente
contiene l'agente farmacologico da rilasciare. La
capsula è sigillata con un
tappo lipidico
insolubile in acqua.
Una forma di rilascio immediato può essere
aggiunta (sopra al tappo) per completare le
possibilità di dosaggio.
Si ha quindi un rilascio a due stadi, il primo immediato, il secondo di tipo tempodipendente.
THEO-DUR®
E’ una formulazione a base di teofillina a rilascio programmato, destinata al trattamento
dell'asma bronchiale, bronchite cronica e enfisema polmonare.
L'azione programmata di rilascio della teofillina è dovuta ad un sistema di rilascio a due
stadi, realizzato con una matrice idrofila di cellulosa acetoftalato in cui sono dispersi
numerosi piccoli nuclei.
La matrice idrofila (gastroresistente) assicura un rilascio della teofillina nelle prime ore
dopo la somministrazione; i nuclei, costituiti da una microcapsula inerte che fornisce il
supporto ad alcuni strati dei teofillina separati da una particolare membrana, che lascia
passare liberamente l'acqua ma rallenta la cessione delle molecole di teofillina, assicurano
un rilascio continuo e costante, la cui cinetica di pseudo ordine zero permette di mantenere
stabili (nell'intervallo terapeutico ottimale) per circa 24 h i livelli ematici di teofillina.

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