L FO AT E VI TAMI NB12 葉酸とビタミンB12 ～アリムタ投与に際して～【警告】 1．本剤を含むがん化学療法に際しては、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。適応患者の選択にあたっては、各併用薬剤の添付文書を参照して十分注意すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。 2．本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、必ず葉酸及びビタミンB 12の投与のもとに本剤を投与すること。［「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照］ 3．重度の腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、重度の腎機能障害患者には本剤を投与しないことが望ましい。［「慎重投与」の項参照］ 4．多量の胸水又は腹水が認められる患者では、体腔液の排出を検討すること。［他の葉酸代謝拮抗剤で、胸水又は腹水等の体腔液の貯留が認められる患者に投与した場合、副作用の増強が報告されている。］ 5．本剤の投与により、間質性肺炎があらわれることがあるので、本剤の投与に際しては、胸部X線検査等を行うなど観察を十分に行い、間質性肺炎が疑われた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。［「重要な基本的注意」の項参照］【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 1．本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者 2．高度な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪し、致命的となることがある。］ 3．妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［動物実験（マウス）で催奇形作用が報告されている。］ ALM-P028 （R7） 2014年10月作成効能・効果/用法・用量〈参考〉海外第Ⅲ相試験の概要アリムタ＋シスプラチン併用療法とゲムシタビン＋シスプラチン併用療法の多施設共同無作為化臨床試験（JMDB試験）アリムタ＋シスプラチン導入療法後のアリムタ維持療法とプラセボの多施設共同無作為化臨床試験（PARAMOUNT試験）対象と方法【効能・効果】対象悪性胸膜中皮腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌対象と方法化学療法歴のない臨床病期ⅢB期またはⅣ期の非小細胞肺癌患者 1,725例無作為化〈効能・効果に関連する使用上の注意〉対象無作為化 2：1 アリムタ+シスプラチン併用群（AC群）（n=862） 2 アリムタ 500mg/m（1日目）＋ 2 シスプラチン 75mg/m（1日目） 1.術後補助化学療法における本剤の有効性及び安全性は確立していない。 2.悪性胸膜中皮腫においては、がん化学療法既治療例における本剤の有効性及び安全性は確立していない。化学療法歴のない臨床病期ⅢB期またはⅣ期の Non-Squamous非小細胞肺癌患者アリムタ＋シスプラチン導入療法施行例 539例アリムタ群（PEM群）（n=359） 2 アリムタ 500mg/m（1日目）＋ BSC 両群とも1コース3週間で6コースまで施行 3.切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌においては、扁平上皮癌等の組織型ごとの結果及び化学療法既治療例での結両群とも1コース21日毎、 PDまで施行ゲムシタビン+シスプラチン併用群（GC群）（n=863）プラセボ群（n=180） 2 ゲムシタビン 1250mg/m（1日目および8日目）＋ 2 シスプラチン 75mg/m（1日目）果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、患者の選択を行うこと。［添付文書「臨床成績」の項参照］プラセボ＋ BSC 全生存期間：Non-Squamous＊患者【用法・用量】 1.0 AC群 0.9 1. 悪性胸膜中皮腫生存率︵％︶滴静注し、少なくとも20日間休薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 2. 切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌 0.8 生存期間中央値 11.8ヵ月 10.4ヵ月（95％信頼区間）（10.4-13.2）（9.6-11.2） 0.7 調整ハザード比（95％信頼区間） 0.6 1.0 GC群 0.5 AC群 0.4 PEM群 0.78（0.64-0.96） P=0.0195 未調整ハザード比（95％信頼区間） 0.6 PEM群 0.4 プラセボ群 0.3 GC群 0.2 2 通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m（体表面積）を10分間かけて点滴静注し、少なくとも20日間休プラセボ群生存期間中央値 13.9ヵ月 11.0ヵ月（95％信頼区間）（12.8-16.0）（10.0-12.5） 0.8 0.81（0.70-0.94） P=0.005 生存率︵％︶シスプラチンとの併用において、通常、成人にはペメトレキセドとして、1日1回500mg/m（体表面積）を10分間かけて点 2 全生存期間：無作為割付後 0.2 0.1 薬する。これを1コースとし、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。 0 0 6 12 18 24 生存期間（月）〈用法・用量に関連する使用上の注意〉（抜粋） 1.本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、以下のように葉酸及びビタミンB12を投与すること。（1）葉酸：本剤初回投与の7日以上前から葉酸として1日1回0.5mgを連日経口投与する。なお、本剤の投与を中止又は終了する場合には、本剤最終投与日から22日目まで可能な限り葉酸を投与する。 0 30 間中及び投与中止後22日目まで9週ごと（3コースごと）に1回投与する。 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 15 8 2 3 0 0 Adapted from Scagliott GV, et al: J Clin Oncol 26 2008: 3543-3551. ©2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Readers are encouraged to read the entire article for the correct context at jco.ascopubs.org. Adapted from Paz-Ares LG, et al: J Clin Oncol 31 2013: 2895-902. ©2013 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Readers are encouraged to read the entire article for the correct context at jco.ascopubs.org. 333 272 235 200 166 138 105 169 131 103 78 65 49 35 79 23 43 12 副作用（Grade3-4）好中球減少はAC群15.1％、GC群26.7％、貧血は各5.6％、新規の重篤な副作用は認められなかった。貧血はPEM群6.4％、 9.9％、血小板減少は4.1％、12.7％、発熱性好中球減少は1.3％、プラセボ群0.6％、好中球減少は各5.8％、0％であった。 3.7％、脱毛は11.9％、21.4％、嘔気は7.2％、3.9％であった。アリムタと葉酸・ビタミンＢ12の投与スケジュール（例：アリムタ+シスプラチン併用療法およびアリムタ単剤維持療法） 1コース目（21日）アリムタ初回投与の 7日以上前 1週 2週 3コース目 2コース目 3週維持療法 1コース目 4コース目維持療法 2コース目アリムタ最終投与日から22日目まで葉酸葉酸として１日１回0.5mgを連日経口投与アリムタ最終投与日から22日目までビタミンB12 １回1mgを筋肉内注射 9週ごとステロイド＊1 アリムタ＋シスプラチン 20日間休薬初回投与日（アリムタ：500mg/m2を10分かけて点滴静注）投与日投与日投与日投与日投与日（アリムタ単剤）（アリムタ単剤）初回化学療法維持療法＊2 ＊1 ステロイドの投与は患者の状態に応じて担当医が判断する。＊2 初回化学療法の効果および副作用の状況に応じて、維持療法を実施するか担当医が判断する。 1 39 無作為化後期間（月）＊本文献のNon-Squamousとは組織型が腺癌と大細胞癌を合わせたものです。副作用（Grade3-4）ビタミンB 12として1回1mgを筋肉内投与する。その後、本剤投与期（2）ビタミンB 12 ：本剤初回投与の少なくとも7日前に、 0 追跡患者数 PEM群 359 プラセボ群 180 2 葉酸とビタミンB12の併用について 1 よくあるご質問 2 アリムタ投与に際して、葉酸とビタミンＢ12を併用するのはなぜですか？葉酸の投与量設定の理由は何ですか？アリムタによる副作用が葉酸とビタミンB 12を投与することで軽減されるからです。他の葉酸代謝拮抗葉酸投与量の1日1回0.5mgは、国内治験時の用量です。海外の臨床試験では葉酸0.25〜0.5mg 剤で葉酸の投与による副作用の軽減が報告されていたことから、アリムタについても葉酸やビタミンのの連日投与でホモシステインレベルを2週間以内に9.0μM以下に低下させることが知られている3）4）欠乏マーカーとしてホモシステインやメチルマロン酸の血中濃度の測定を実施し、副作用との関連性を解析しまことなどを参考に、海外では各国で投与可能な用量として0.35〜1mgが使用され、0.4mgが最も多い用量でした。その結果、ホモシステイン、メチルマロン酸が高値の患者で重篤な副作用の発現率が高いことが示されてした。日本では、この用量範囲で葉酸投与が可能な薬剤として、「調剤用パンビタン®末」を採用し、葉酸としています1）。葉酸を投与することでホモシステイン濃度を、ビタミンB 12を投与することでメチルマロン酸濃度を低下さ 0.5mg（パンビタン末として1g）を設定しました。せ、結果的に副作用が軽減されます。効能・効果に「本剤に含まれるビタミン類の需要が増大し、食事からの摂取が不十分な際の補給」があり、国内にお 1）Niyikiza,C.et al. : Molecular Cancer Therapeutics.,1,545-552 (2002) いて葉酸１日１回0.5mgの用量で投与が可能な薬剤は「調剤用パンビタン®末」のみです（2014年10月現在）。化学療法治療歴のない悪性胸膜中皮腫患者を対象としたペメトレキセドとシスプラチンの併用療法とシスプラチン単独療法の比較第Ⅲ相試験での、葉酸、ビタミン B12の併用状況別の CTC Grade3/4の副作用（外国人）2）副作用項目本剤とシスプラチン併用 (N=226) FS (n=168) PS+NS (n=58) 発現例数発現症例率 (％ ) 発現例数発現症例率 (％ ) 4）Brouwer,I.A.et al. : Am.J.Clin,Nutr.,69,99-104 (1999) P値血液毒性ヘモグロビン減少 3）Brönstrup,A.et al. : Int.J.Vitam.Nutr.Res.,69,187-193 (1999) 3 アリムタに葉酸を併用しても有効性に影響はありませんか？ 7 4.2 4 6.9 0.479 白血球減少 25 14.9 15 25.9 0.072 好中球減少 39 23.2 24 41.4 0.011 葉酸等の投与には大量に投与するレスキューと、ある一定量を投与するコンディショニングの2つの側血小板減少 9 5.4 4 6.9 0.744 面がありますが、アリムタと併用する葉酸投与はコンディショニングで、葉酸とビタミンB 12の欠乏により悪心 20 11.9 13 22.4 0.082 疲労 17 10.1 6 10.3 0.999 嘔吐 18 10.7 12 20.7 0.071 下痢 6 3.6 4 6.9 0.284 脱水 7 4.2 2 3.4 0.999 口内炎 5 3.0 4 6.9 0.240 食欲不振 2 1.2 3 5.2 0.108 発熱性好中球減少症 1 0.6 3 5.2 0.053 G3/G4の好中球減少に伴う感染 0 0 3 5.2 0.016 発疹 1 0.6 2 3.4 0.163 非血液毒性血中ホモシステインレベルが上昇して副作用発現リスクが高まることを予防することが目的です。また、アリムタを適量の葉酸と併用しても有効性に問題ないことが基礎試験5）や臨床試験 6）で示されています。葉酸は一定量を投与することが、アリムタの有効性を維持して副作用を軽減する上で重要と考えられています。 1日1回0.5mgを守るようにお願いします。 5）Worzalla,J.F.et al. : Anticancer Res.,18,3235-3239 (1998) 6）Scagliotti,G.V et al. : J.Clin.Oncol.,21,1556-1561 (2003) 4 NS：非併用集団 FS：葉酸、ビタミン B12併用集団、PS：試験期間途中からの部分的併用集団、 2）Vogelzang,N.J.et al. : J.Clin.Oncol.,21,2636-2644 (2003) ペメトレキセドの作用機序葉酸を含むサプリメントなどを飲んでいる場合は、どうすればよいですか？葉酸を過剰に摂取することにより、アリムタの有効性が減弱する可能性があります。葉酸を含有するサプリメントなどに関しては、できるだけアリムタ治療中は、服用は中止していただいた方がよいと思われます。また、医薬品でないサプリメントでは含有量の均一性などが不明ですので、アリムタの葉酸補充に用いることはお勧めできません。 5 アリムタによる治療中に、患者さんが葉酸を飲み忘れた場合は、どのようにすればよいですか？葉酸を飲み忘れた場合、飲み忘れた分をまとめて飲んだり、飲み忘れた分を今後の服用時に加えたりしないでください。また、葉酸の投与ができない患者さんは、アリムタの副作用が増強すると考えられるた Hys : ホモシステイン Vit. B12 : ビタミン B12 Met : メチオニン FH : 葉酸 3 め、アリムタの投与は行わないでください。 4 6 アリムタの最終投与から22日目まで可能な限り葉酸を飲み続けることになっていますが、副作用がみられていない、または回復した場合も飲み続けなければいけませんか？明確なデータはありませんが、葉酸はアリムタの副作用を軽減する目的で投与されますので、副作用が回復していれば葉酸を中止しても問題ない可能性もあります。しかしながら、十分なエビデンスがないので、葉酸の投与は、可能な限りアリムタ投与終了後22日目まで続けていただくようお願いします。 7 アリムタ投与当日は、葉酸をいつ飲めばよいですか？（アリムタ投与の前ですか後ですか？）特に規定はありません。国内治験時にも葉酸投与のタイミングについて特に規定していませんでした。患者さんへは飲み忘れがないように毎日決まった時間に服用するよう指導してください。 8 ビタミンB 12 の投与量設定の理由は何ですか？このビタミンＢ12 ビタミンB12投与量の1回1mgを9週毎は、国内、海外における臨床試験時の用量です。の投与スケジュールは、筋注1mgの３ヵ月毎が、悪性貧血患者での維持量として推奨7）8）されていたことなどを考慮して設定されています。効能・効果に「ビタミンＢ12欠乏症の予防及び治療」があり、用法・用量に「1mg の筋肉内投与」が記載されている主なビタミンＢ12製剤は下記の通りです。フレスミンS注射液1000μg：ヒドロキソコバラミン酢酸塩コバマミド注1mg「イセイ」：コバマミドヒドロキソコバラミン注1000μg「イセイ」：ヒドロキソコバラミン酢酸塩シアノコバラミン注射液1mg「ツルハラ」：シアノコバラミンビタミンB12注 “Z” 1,000μg：シアノコバラミンビタミンB 12注「日医工」1mg：シアノコバラミンビタミンB 12注1000μg「NP」：シアノコバラミンマスブロン注1mg：ヒドロキソコバラミン酢酸塩各製剤の成分・含量、使用上の注意については、各々の添付文書をご参考ください。 7）Hoffbrand,A.V. : CONCISE OXFORD TEXTBOOK OF MEDICINE,227-234 (2007) 8）Walsh,J.R. : Hematologic Problems,41,627-636 (1997) 5 6