局所進行または転移性の非小細胞肺癌に対する2次治療/3次治療として

#8018
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Session
2014年米国臨床腫瘍学会 NEWS FLASH
May 30-June 3, 2014, Chicago, Illinois
局所進行または転移性の非小細胞肺癌に対する2 次治療 /3次治療として汎ヒト上皮細胞
増殖因子受容体（HER）の不可逆的阻害剤であるdacomitinibとエルロチニブを比較
したランダム化二重盲検試験：ARCHER1009 試験
Randomized, double-blinded study of dacomitinib, an irreversible pan-human epidermal growth factor receptor (HER) inhibitor, versus erlotinib for Second/Third line
therapy of locally advanced/metastatic non-small cell lung cancer (ARCHER 1009).
The Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, GA
SS. Ramalingam et al.
化学療法既治療の進行非小細胞肺癌（NSCLC）878例を対象にdacomitinib（DAC）とエルロチニブ（ERL）群を比較する第Ⅲ
相試験（ARCHER1009試験）が実施された。
主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）
（ITT解析ならびにKRAS遺伝子変異陰性例）において、DAC群のERL群に対す
る有意な延長は認められなかった。
Dacomitinibの前臨床での特性
図1
HER2
HER3
HER4
・Permanent blockade of
catalytic activity
Safety analysis set, n
Age (years)
Median (range)
18-64, %
65-74, %
≧75, %
Gender (%)
Male
Female
Race (%)
White
Black
Asian
Indian subcontinent
Other
ECOG performance status (%)
0
1
2
Histology (%)
Adenocarcinoma
Squamous cell carcinoma
Large cell
Other
Smoking status (%)
Never smoker
Smoker
KRAS status (%)＊
Wild type
Mutant
Unknown/not done
EGFR status (%)＊
Wild type
Mutant
Activating
Exon 18
Exon 19
Exon 21
Non-activating＊＊
Unknown significance＊＊＊
Unknown/not done
・Non-competitive inhibition
No kinase
activity
・Higher specificity and selectivity
Dacomitinib
・Low intracellular levels capable
of inhibiting TK activity
Registered
EGFR TKIs
Inhibition of all kinase-active HER receptors offers potential for a more complete
inhibition of HER signaling to receptor dimerization is key to HER-family signaling
HER receptor dimers
Inhibition by dacomitinib
Inhibition by registered EGFR TKIs
＊Potential benefits - based on preclinical data
・Dacomitinib（DAC）は、HER1/EGFR、HER2およびHER4のキナーゼ
活性を不可逆的に阻害して抗腫瘍効果を発揮する。
試験デザイン
図2
患者背景（878例）
Irreversible inhibition＊
Pan-HER inhibition
EGFR
表1
Trial Design
Endpoints
Study Sites
Randomized,
double blind,
double dummy
Primary: PFS (independent review)
Secondary:OS, OR, PFS per Investigator,s
Review, & PRO (also powered for OS)
Global (US, EU,
Latin America, Australia
& Asia - 25 Countries)
Population:
Co-primary = All, KRAS wild type
Advanced NSCLC, measurable disease
・1 - 2 prior chemo
・Tissue required from all subjects
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Dacomitinib
45mg QD
1:1
Erlotinib
150mg QD
n=800
Stratification at baseline based on :
- Histology (adenocarcinoma vs. nonadenocarcinoma)
- Race (Asian vs non-Asian and Indian sub-continent)
- ECOG 0-1 vs 2
- Smoking status (never smoker, defined as ≦100 cigarettes, cigar or pipe lifetime vs ever-smoker)
All patients
Arm A:
Arm B:
dacomitinib erlotinib
(n=439)
(n=439)
436
436
KRAS-WT
Arm A:
Arm B:
dacomitinib erlotinib
(n=256)
(n=263)
256
262
64(32-86)
51.5
37.1
11.4
62(34-88)
60.1
29.4
10.5
63(37-86)
54.3
34.0
11.7
62(34-88)
59.7
28.5
11.8
65.6
34.4
63.1
36.9
69.1
30.9
66.5
33.5
76.3
2.5
20.7
0.5
0.5
75.4
2.5
20.0
0.7
2.1
76.2
3.1
20.3
0
0.4
73.4
1.9
22.8
0.8
1.9
35.8
54.7
9.6
35.1
54.4
10.5
34.8
55.9
9.4
36.1
55.9
8.0
69.2
26.2
2.3
2.3
68.1
29.2
1.4
1.4
61.7
32.4
2.7
3.1
60.1
37.6
1.1
1.1
18.0
82.0
18.7
81.3
17.6
82.4
22.4
77.6
58.3
16.2
25.5
59.9
14.8
25.3
100
100
74.5
10.7
9.3
0.9
5.5
3.0
1.1
0.2
14.8
76.3
10.0
9.3
0.5
6.4
2.5
0.5
0.2
13.7
85.5
13.3
10.9
1.6
5.9
3.5
2.0
0.4
1.2
84.0
13.7
13.3
0.8
8.7
3.8
0.4
0
2.3
Two patients in Arm A had both KRAS mutation and EGFR mutation. One had EGFR mutation in exon 19 and
the other had EGFR mutation in exon 21.
Six patients with EGFR mutation in exon 20 (4 in Arm A and 2 in Arm B)and one wtth EGFR mutation in exon
19+T790M (Arm A) was classified as non-activiating mutation.
＊＊＊One patient diagnosed with EGFR mutation in both exon 18 and exon 21 (Arm B) and one diagnosed with
EGFR mutation in both exon 20 and exon 21 (Arm A) were deemed as unknown significance.
＊
＊＊
・主要評価項目： ITT解析ならびにKRAS遺伝子変異陰性での独立委員会
評価によるPFS
・副次的評価項目：全生存期間（OS）、最良総合効果（BOR）、奏効期間（DR）、
担当医師評価によるPFS、安全性、患者報告アウトカム
企画・提供：
・全症例でのEGFR遺伝子変異陽性は約10%、KRAS遺伝子変異陰性は
約60%であった。
記載されている薬剤の使用にあたっては、
各薬剤の添付文書を参照してください。
#8018
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2014年米国臨床腫瘍学会 NEWS FLASH
May 30-June 3, 2014, Chicago, Illinois
局所進行または転移性の非小細胞肺癌に対する2次治療/3次治療として汎ヒト上皮細胞増殖因子受容体（HER）の不可逆的阻害剤で
あるdacomitinibとエルロチニブを比較したランダム化二重盲検試験：ARCHER1009試験
PFS：ITT解析（878例）
1.0
0.9
0.8
0.7
0.1
0
PFS survival distribution function
Planned treatment
Dacomitinib 45mg QD
Censored dacomitinib 45mg QD
Erlotinib 150mg QD
Censored erlotinib 150mg QD
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Stratified HR = 0.941
95%CI (0.802, 1.104)
97%CI (0.788, 1.123)
p-value (2-sided) = 0.46
p-value (1-sided) = 0.23
0
5
10
15
20
25
30
36
21
11
5
5
4
0
1
0
0
Progression-free survival (months)
Number of subjects at risk
Dacomitinib 439
88
Erlotinib
439
89
・ITT解析でのPFS中央値は両群とも2.6ヵ月で、DAC群のERL群に対する
ハザード比（HR）は0.941（95%CI：0.802-1.104）であった。
図5
Overall survival (OS) distribution function
1.0
0.9
0.8
0.7
Planned treatment
Dacomitinib 45mg QD
Censored dacomitinib 45mg QD
Erlotinib 150mg QD
Censored erlotinib 150mg QD
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Stratified HR = 1.022
95%CI (0.834, 1.253)
98%CI (0.803, 1.302)
p-value (2-sided) = 0.83
p-value (1-sided) = 0.59
0.1
0
0
5
10
15
20
25
30
18
14
3
4
1
3
0
1
0
0
Progression-free survival (months)
Number of subjects at risk
Dacomitinib 256
51
Erlotinib
263
63
・KRAS遺伝子変異陰性例のPFS中央値は両群とも2.6ヵ月で、DAC群の
ERL群に対するHRは1.022（95%CI：0.834-1.253）であった。
OS：ITT解析およびKRAS遺伝子変異陰性例
All patients
HR (stratified) (95%CI): 1.08 (0.91, 1.27)
HR (un-stratified) (95%CI): 1.05 (0.89, 1.23)
Median survival (95%CI):
Dacomitinib (n=439, events=285) 7.92 (6.80,9.00)
Erlotinib (n=439, events=279) 8.38 (7.43,9.73)
p-value (stratified) (1-sided) = 0.82
p-value (un-stratified) (1-sided) = 0.70
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
KRAS遺伝子変異陰性例におけるPFS（519例）
図4
0
5
Number of subjects at risk
Dacomitinib 439
268
Erlotinib
439
283
10
15
20
25
30
149
150
53
54
16
17
1
3
0
0
Months since randomization
KRAS wild type patients
Overall survival (OS) distribution function
PFS survival distribution function
図3
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
5
HR (stratified) (95%CI): 1.10 (0.88, 1.36)
HR (un-stratified) (95%CI): 1.12 (0.90, 1.39)
Median survival (95%CI):
Dacomitinib (n=256, events=169) 8.15 (6.77,9.50)
Erlotinib (n=263, events=161) 8.54 (7.49,10.2)
p-value (stratified) (1-sided) = 0.80
p-value (un-stratified) (1-sided) = 0.85
10
15
20
25
30
87
93
27
32
5
10
1
3
0
0
Months since randomization
Number of subjects at risk
Dacomitinib 256
156
Erlotinib
263
173
・OS中央値は、ITT解析ではDAC群7.92ヵ月、ERL群8.38ヵ月、KRAS遺伝子変異陰性例では、それぞれ8.15ヵ月、8.54ヵ月であった。DAC群のERL群に対する
HRは、ITT解析では1.08（95%CI：0.91-1.27）、KRAS遺伝子変異陰性例では1.10（95%CI：0.88-1.36）であった。
表2
抗腫瘍効果
表3
All patients
Arm A:
dacomitinib
(n=439)
Arm B:
erlotinib
(n=439)
KRAS-wild type
Arm A:
dacomitinib
(n=256)
Arm B:
erlotinib
(n=263)
Best overall response per
independent review
Complete response, %
0.9
1.8
1.2
1.9
Partial response, %
10.5
6.4
12.1
9.1
Stable disease, %
37.6
41.5
35.2
38.8
Progressive disease, %
34.2
33.0
35.2
35.4
11.4
(8.6-14.7)
8.2
(5.8-11.2)
13.3
(9.4-18.1)
11.0
(7.5-15.5)
ORR, %
(95%CI)
2-sided p-value (stratified)
0.083
主な治療関連有害事象（Grade3以上≧10%：878例）
0.261
・奏効率は、ITT解析ではDAC群11.4%、ERL群8.2%、KRAS遺伝子変異
陰性例では、それぞれ13.3%、11.0%であった。
Diarrhea (%)
Grade 4
Grade 5
All Grade
Grade 3
Dacomitinib Erlotinib Dacomitinib Erlotinib Dacomitinib Erlotinib Dacomitinib Erlotinib
2.3
0
0
10.6
0.2
0
71.8 47.5
Rash (%)
6.7
2.8
0
0
0
0
49.1
45.9
STOMATITIS
(cluster term) (%)
3.0
0.5
0.5
0
0
0
37.2
20.2
DERMATITIS ACNEIFORM
(cluster term) (%)
2.1
2.1
0
0
0
0
23.9
24.3
Decreased appetite(%)
2.3
2.8
0
0
0
0
23.2
20.6
PARONYCHIA
(cluster term) (%)
1.1
0.7
0
0
0
0
21.1
11.5
Dry skin (%)
0.7
0
0
0
0
0
19.5
18.3
Nausea (%)
1.4
1.1
0
0
0
0
17.2
13.3
Vomiting (%)
0.9
0.2
0
0
0
0
11.9
10.6
Pruritis (%)
Fatigue (%)
0.9
0.2
0
0
0
0
10.3
11.2
1.6
2.1
0
0
0
0
10.1
Capitalized adverse events are cluster terms encompassing more than one preferred term.
12.6
CTCAE v.4.0
・中止につながった治療関連有害事象は、DAC群7.3%、ERL群4.6%に認めた。
企画・提供：
記載されている薬剤の使用にあたっては、
各薬剤の添付文書を参照してください。

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