H22~24厚科成育基盤周産期ネット藤村班厚生労働科学研究費補助金 (成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業) 重症新生児のアウトカム改善に関する多施設共同研究ー総合研究報告書(平成22~24年度) 総合周産期母子医療センターネットワークにおけるフォ口アップ体制の整備研究分担者研河野由美自治医科大学小児科准教授究要旨目的:周産期医療のアウトカム指標である児の成長・発達・神経機能・行動評価を周産期医療センターネットワーク (以下NRN) において、統一の基準のプロトコールにより評価するフォローアップ体制を構築し重症新生児の予後を明らかにすることを研究目的とした。方法:NRN施設のフオローアッープ体制に関するアンケート調査、NRNデータベースへの予後データの登録の推進、予後デタの解析により極低出生体重児の神経発達予後を解析した。結果:フオローアップの重要性の理解、心理士等の配置による発達検査の普及、データベース登録方法の改善等により実施可能施設は65施設まで増加した。極低出生体重児の3歳時評価例における神経学的障害の割合が明らかとなった (脳性麻海 8.2%、両側/片側失明1.0%、補聴器使用0.8%、新版K式DQ<7014.6%、主治医判定を含めた発達遅滞16.0%)。障害の中で発達遅滞の割合が最も多く、在胎期間が短いことがリスク増加とより強く関連した。経年的変化の検討では、 2003年~2007年出生の児で死亡率は低下傾向にあるが長期予後に明らかな変化は見られなかった。予後と関連する要因を解析し、フオローアップ率は予後調査参加施設で生存例の60%前後、超低出生体重児のみで68%であり、フオローアップの脱落防止方法として、低出生体重児の成長・発達の特徴や長期フオローアップの必要性を加えた保護者向けNIcu退院手帳「極低出生体重児用」と、フオローアップからの脱落を防ぐためのチェツクリストを作成しNRN参加施設に配布した。結論:重症新生児の退院後のフォローアップ体制の構築を進め、周産期医療の改善の指標となる長期予後が明らかとなった。より長期のフオローアップ体制の確立と発達障害の軽減を標的とした治療・介入の必要性が明らかとなった。研究協・者母子保健センタ一愛育病院母総合力佐藤紀子芥川香奈埼玉県立小児医療センタ一未子熟保児健新科部長生児科医員石井のぞみ埼玉県立小児医療センター未熟児清水正樹総合母子保健センタ一愛育病院母子保健科医長新生永田雅子一児科部名古屋大学大学院発達心理精神科菅野啓一埼玉県立小児医療センタ埼玉県学教育研究センタ一准教授立小児医療センタ一未熟児新生児科医長鍋谷まこと九島令子東京都立墨東病院周産期センター新生児科医長児科医淀川キリスト教病院小児科部長、子どもホスピス病院院長平澤恭子国立病院機構九州医療センタ一小佐藤和夫長長東京女子医科大学小児科准教授本間洋子丸山秀彦実践女子大学教授高知医療センタ一小児科医員 H22~24厚科成育基盤益邑千草周産期ネット藤村班日本子ども家庭総合研究所主任研作成と予後の解析当研究班内の「周産期データベースの構築」究所員三科潤森崎菜穂医療法人三知会理事に関する分担研究班(研究分担者:楠田国立成育医療研究センター研究所で構築された周産期ネットヮークデータべ一ス(以下NRNデータベース)に登録された極低成育政策科学部研究員米本直裕聡) 出生体重児を対象として、3歳時予後調査を行国立精神神経医療センタ一生物続った。予後データはWeb上でNRNデータベース計解析室室長に入力し新生児データとリンクさせた予後デ渡邊とよ子東京都立墨東病院周産期センタータベースを作成した。ー新生児科部長 2003年~2007年出生児の予後データベース渡邉知佳自治医科大学小児科医員を作成し、極低出生体重児の3歳時予後を出生体重区分別、在胎期間区分別に明らかにした。 A.研究目的さらに、周産期要因、出生後の介入と予後の関総合周産期母子医療センターに入院した重連を検討した。更により長期予後との関連を検症新生児が、退院後に受ける医療的・社会的支討するために、 3歳時予後がデータベース登録援の整備と、アウトカムの指標である長期予後された 2005年出生極低出生体重児を対象に全を明らかにし、周産期医療の改善をすすめるこ国調査と同じプロトコールで6歳時予後調査とが本研究班全体の目的である。を行い、 3歳時予後と比較検討した。研究分担者らは、周産期医療のアウトカム指 I I I . N I cU 退院手帳標である児の成長・発達・神経機能・行動評価「極低出生体重児用」の作成と配布を総合周産期母子医療センターおよび同等の NICU 退院する極低出生体重児が必要とする施設からなる周産期医療センターネットワー医療・支援などの情報が、医療現場あるいは療ク(以下NRN)において、統一の基準のプロト育や教育も含めた生活の場において的確に提コールにより評価できるフオローアップ体制供さること、退院後の成長は発達の特徴とフオを構築することを目的として研究を行つた。ローアップ受診の重要性が保護者に理解され B.研究方法ることを目的とした内容で手帳を作成した。 I. フオローアップ体制に関する施設調査とフ NRNのNICUおよび都道府県、市町村の母子保ォローアップ体制整備健担当者に配布した。 2 0 0 4 年より行つているフォローアップ体制に関するアンケート方式の個別調査を、新たに C.研究結果に加わった施設も含めて年度毎に行つた。統一 I . フォローアップ体制の施設調査とフオロープロトコールでのフオローアップ実施可能施アップ体制整備設数(率)、実施不能の場合の理由を検討した。統一プロトコールによるフォローアップ実 3歳時予後データの回収率、予後データの有施が可能な施設数は、可能見込みを含めて着実無と児要因の関連性から、予後データの得られに増加し65施設となった(図1)。その割合はない施設側、児側の要因を明らかにし、その対 2008年以降全周産期ネットヮーク施設の 6 0 ~ 応を検討した。 70 % で横ばいである。 I I . 極低出生体重児 3 歳時予後データベースの統一プロトコールでの実施困難な理由とし 24 H22~24厚科成育基盤周産期ネット藤村班て、心理士の業務負担の増大のため新版K 式発 1)データベースの作成達検査の実施ができないこと、加えてNICUの 2003年以降の出生の周産期ネットヮークデ業務と外来業務を兼務するため医師が不足しータべースに登録された極低出生体重児を対ていることなどが挙げられた。データ整理や入象とした3歳予後のデータベース化を行い、研力、対象児の把握や呼び出しなどの医療以外の究年度内に2003 2007年出生の3歳時予後のデ業務の負担があることが明らかとなった。ータベースを作成した。図1統一プロトコールによるフオローアップの実施可能な施設数の変化 - (平成23、 24年度) - 2)2003 2007 年出生極低出生体重児の神経学 0 2 1 的予後一 8 1 8 a 一 - 解析対象は、予後調査参加施設の全登録児の NRNデータ量能設最(総合 1l li期 l iil0 ) うち、水無脳児、 1 3 トリソミー、 1 8 トリソミ llープoトコールフオ oーアップ実lt ーの先天異常合併例120例と在胎週数<22週 - 0 可前t設 t o2 または不明の 1 0 例を除く 10264名で、予後データは、 5763名で登録された。 2lXIS 20l06 2 年年 2003 2009 2 0 l 0 年年年 2012 年年神経学的合併症として、脳性麻痺、両側/片側失明、補聴器使用、新版K式DQ値、主治医判定を含めた発達遅滞の合併とこれらのいず 3歳予後データの回収状況は図2のとおりで、れかの合併(Neurodeve1opmentalimpairment; 3歳推定生存例のデータが回収された。予後デ NDI)の割合を表l(出生体重1000g未満と以ータを回収した施設と非回収の施設要因の比上の区分)、表2(在胎週数29週未満週数毎) 較では、医師、看護師の数や心理士の有無、フに示した。ォローアップ体制の有無などの施設規模や診 3)神経学的予後の経年変化療体制と有意な関連は認めなかった。児側の要因では多胎児、院外出生児が多い傾向を認めた。 t : i ータ数と生存に対する割合図 2 3 1 予後登録施設の予後: 2012年 n月末現在予後データのない例を除いたアウトカム評価対象となった極低出生体重児の、死亡、神経学的障害(NDI)合併の割合を2003年から2007年で経年的に検討した。各年の死亡十 NDIの割合一一一 3 o8 は、32%、28%、29%、28%、29%で明らかな変化・ o 、基 fr l割 liiia IS;l は認めなかった。基 lS ■ ■■I i ■ l E l 3 _ 國l 林國議き n m 1 _ l l ■I■■ l l s m 2 m S m6 m7 2 M 20ll 6 2 0 0 7 2 0 0 a 2 0 0 9 2 0 1 0 2 0 1 1 (平成24年度) 4)発達評価の検討暦年齢で評価した新版K式検査の結果は、全領域DQの分布をみると、出生体重が小さいほどDQ中央値は低く、出生体重400~900g台は中央値が85未満であり、対象の半数以上が発 II.極低出生体重児3歳時予後データベースの達遅滞 ~境界域に相当することがわかった。姿作成と予後の解析勢・運動、認知・適応、言語・社会の領域別の (平成22、 23年度) DQでは、姿勢・運動領域は600g台まで中央値 H22~24厚科成育基盤周産期ネット藤村班が境界域であるが、 700g 台以上では正常域に未満), 在胎週数(EP群:28週未満, P 群 : 2 8 週あった。認知・適応および言語・社会領域は全以上)別に検討した。NDIの割合は(院外, 領域DQと同様、出生体重の増加とともに中央内)出生順でE群(27.5%,25.0%,NS)V群(13.8%, 値は上昇し、1000g台以上で中央値が85を越 10.8%,NS)、EP群(43.3 % , 2 7 . 0 % , p < 0 . 0 0 1 ) 、えた。 P 群 ( 1 0 . 6%, 1 1 . 2 % , N S ) であった。 I V H は V 在胎週数毎にみると、遅滞および遅滞 + 境界の割合は在胎週数と強く関連した。在胎22、 23週では、生存評価例の約50 % が遅滞に相当し24週で30%台となった。母体の年齢、児の院群とEP群で高率であった。死亡とあわせても、 EP 群で院外出生児が有意に予後不良であった。 (平成24年度) ②母体ステロイド投与の有無と3歳時予後性別、胎数、院外出生、分娩様式、母体ステロ母体ステロイドの投与群は非投与群と比べ、イドの投与を調整したのち、在胎27,28週を死亡率は有意に低く (7.6 % v s . 1 1 . 5 % ) 、 3 歳基準とした発達遅滞のリスクのオッズ比 (95% 時NDI の合併率には有意差を認めなかった信頼限界)は、小さい在胎週数でより有意に高 (17.9 % v s . 1 7 . 0 % ) 。しかし 3 歳までの死亡いリスクの増加を認めた (図3)。とNDIを合わせた予後不良の割合は投与群と行動発達の評価にっいて、予後データベース非投与群で 2 6 . 4 % vs.30.1%と有意差を認めた。での行動評価例の11 % にADHD疑、自閉症疑、 6)予後の施設間差多動、その他の発達障害が疑われ、その割合は 7)6歳時予後との関連在胎週数が小さいほど高かった。中でも「多動 6歳時予後全国調査と同一のプロトコールで性」は精神発達遅滞例を除いた場合でも、在胎実施した。564名の極低出生体重児の6歳健診週数が小さいほど高率であった。調査票が回収され、自施設で実施された 407 名にっいて解析した。生存評価例の6歳時の障図3超早産児の発達通滞のリスク害の合併率は脳性麻痺7.6%、両側失明・弱視 0 6 lnlnf antsevalualed lorbottlCP and MR(n二2070 5.6%、両側難聴0.7%、IQ<705.2%、知的障害 0 5 0 4 10.1%であった。3歳時との診断一致率は脳性 0 3 2 麻痺95%、知能発達評価72%であった。超低出 0 0 l 生体重児で 6 歳時知能発達の正常判定の割合 0 0 - 22 2 4w n=407 . 2S 26w n: 7 3 5 CP/no CP 27,28w n二928 . は50%未満であった。 - 22 2 4w n =40 7 25,26w n二735 l1,ely/noDelay . . 27 28w III.NICU退院手帳 n:928 . adjusting for mother's age, ex pluralit1l,outbom cesalean dellver1l and l.1seof pl'e l'latalstelold 0 n logislticregresslon. 「極低出生体重児用」の作成と配布 (平成22年度) 手帳の内容を検討し、極低出生体重児に特化したものを中心とし、出生体重 5 0 0-1 5 0 0 g の 5)周産期要因、出生後の介入要因と予後の関連 (平成23, 24年度) 250 g毎平均値曲線を使用した成長曲線、保護者支援のための極低出生体重児向けの育児ア ①院外出生児の3歳時予後ドバイス(就学猶予、メタボリックシンドロー院外出生とNDI,死亡,IVH3-4 度との関係を - 出生体重 ( E 群 : 1 0 0 0 g 未満 , V 群 : 1 0 0 0 1500g ムなど ) を取り入れた試作版を作成した。 (平成23年度) である。 H22~24厚科成育基盤周産期ネット藤村班より使いやすくするために、家族への長期フ生した児で、発達遅滞の割合が高率であることォローアップの必要性の説明を加え、フオローが示された。重症新生児のアウトカム改善は、アップからの脱落を防止するひとっの方法と障害なき生存をめざして周産期医療の質を改して、転居やフオローアップ医療機関を変更し善していくことであり、そのためにはこれらのた場合の通知用のはがきを挿入した。重症児の発達の障害を軽減することを標的と (平成23、24年度) した改善策が求められる。手帳の普及とフォローアップにおける地域予後と関連する周産期要因、新生児期の合併連携での活用を目的として、NRNのNICUに加症として、院外出生、母体ステロイドの影響をえ都道府県、市町村の母子保健担当者にも手帳検討した。院外出生にっいて体重 , 週数別に検を送付した。討した結果、在胎28週未満児で神経学的予後極低出生体重児の保護者向けリーフレットが不良であった。母体ステロイド投与の有無でのうち、フオローアップ外来での需要が高かっは投与群で死亡は有意に少なく、3歳時の死亡た「小さく生まれた赤ちゃんの離乳食の進め方」または障害の割合も少なかった。これらの結果 (平成23年度) 「お子さんと楽しく遊びましょから、より早産になる児で周産期母子センターう」 ( 平成 2 4 年度 ) を印刷し, フォローアップ担での母体・新生児管理が予後に重要であること当者に送付した。が明らかとなった。 . 本研究の残された課題の 1 っにフオローアップ率の問題がある。生存児の3歳予, 後データ D.考察 2004年から進めてきた周産期ネットヮークの登録率は約 60%で、データベース登録を開始のフォローアップ体制の整備により、統一プロして以来ほぼ横ばいである。フォローアップ脱トコールでのフオローアップの実施が可能な落率が高いほど予後の正確性は低下するため、施設数は増加し 6 5 施設で可能となった。 2010 保護者支援のリーフレット、転院児の we b 上の年 ~ 2 0 1 2 年にかけてネットヮーク参加施設が検索機能、NICU退院手帳などの対策を提案し急激増加したが、 2010年の周産期整備指針のてきたが、その効果にっいては今後検証が必要改訂に基づき、NICUへの心理士の配置がすすみ、共通の心理発達検査が実施可能になった施設は少なくない。統一したプロトコールによる E.結論評価を行うことで、施設毎では症例数の少ない重症新生児の退院後のフオローアップ体制の在胎25週未満あるいは出生体重500g未満のよ構築を進め、周産期医療の改善の指標となる極うなより小さく産まれた超重症児の長期予後低出生体重児の3歳時予後が明らかとなった。を明確に示すことができるようになったことより長期のフォローアップ体制の確立と発達は、本研究での大きな成果といえる。障害の軽減を標的とした治療・介入の検討の必重篤な障害である脳性麻海、失明、補聴器使要性が明らかとなった。用、新版K式DQ値<70、主治医判定を含めた発達遅滞の割合を出生体重区分別、在胎週数区 F.健康危険情報分別、あるいは年度別に明らかにすることがでなしきた。中でも、より小さい体重、在胎期間で出 27 H22~24厚科成育基盤周産期ネット藤村班 G.研究発表 adverse outcomes i n very1ow b i r t h weight 1.書籍 i n f a n t s i n NICU-Network. Pediatr I n t なし 53:930 -9 3 5 , 2 0 1 1 6)河野由美 2.印刷物 1)NICU退院手帳 4 3 : 1 1 7 0- 1174,2011 小児内科「極低出生体重児用」 7)河野由美 2)フォローアップ外来用リーフレット - 超低出生体重児の予後と支援. ハイリスク児のフォローアッ「小さく生まれた赤ちゃんの離乳食の進め方」プ;NICUを退院した子どもたちへの支援. 「お子さんと楽しく遊びましょう」小児保健研究 8)河野由美バー . 3 . 論文発表 1)河野由美ップハイリスク児の長期フォローア母子保健情報 3)河野由美 62: 106-110, 2010 5 3 : 5 4 0 - 545,2011 関係にっいて. , - 10) 2010 日本未熟児新生児学会雑 23:141 149,2011 誌神経学的障周産期医学 4 0 : 235 -239, 河野由美超低出生体重児一最新の管理・治療と予後 : 身体発育周産期医学 4 2 : 6 1 1-6 1 5 , 2 0 1 2 4)Kono Y,Mishina J,Yonemoto N,Kusuda S, , Fujimura M. Outcomes o f v e r y l o w b i r t h 1l) 河野由美早産児のフォローアップ中の weight i n f a n t s a t three years o f age born 栄養評価周産期医学 i n 2 0 0 3- 2 0 0 4 i n Japan. P e d i a t r I n t 2012 42(supp1):515- 519 53:1051 - 1058, 2011 5)Kono Y , M i s h i n a J,YonemotoN,Kusuda S, , Fujimura M. N e o n a t a l c o r r e l a t e s o f 極低出生体重児の3歳予後と集団保育参加の - 害と発達予後保健の科学彦、山ロ規容子、米本直裕、河野由美周産期医学 4 0 : 1 1 7 9 1182,2010 SGA児の長期予後極低出生体重児のキャリーオ 9)石井のぞみ、佐藤紀子、安藤朗子、加部一 2 ) 河野由美小児科医によるフォローアップの連携 7 0 : 1 3 4 -1 3 7 , 2 0 1 1 H. なし知的財産権の出願・登録状況 H22~24厚科成育基盤表1 周産期ネット藤村班極低出生体重児の3歳予後: 出生体重<1000 g(ELBW)と出生体重1000~ 1500g(VLBW) -= ELBW n 2611 あり/評価数評価数に対する割合あり/評価数 totaln=5763 評価数に対する割合あり/評価数 CP* 262/2406 10.9 172/2907 失明 * 47/2384 2.0 5/2877 補聴器 * 31/2384 1.3 10/2894 DQ<70* 380/1727 22.0 181/2117 全体でのMR** 536/2193 24.4 233/2607 NDI1 599/1729 34.6 324/2000 MI2 670/2074 32.3 344/2421 1014/4495 5639 10264 全登録数 4625 434/5283 52/5261 41/5278 561/3844 769/4800 923/3729 評価数に対する割合 (%) 2 0 8 6 0 8 6 6 4 2 8 1 0 4 1 1 2 2 (%) 9 2 3 5 9 2 2 6 4 5 0 '0 8 '8 '1 1 (%) VuBW n=3152 3歳までの死亡 786 (17.0) 160 (2.8) 946 (9.2) 死亡またはNDI2 1456 (31.4) 504 (8.9) 1960 (19.1) NDI1:*のいずれかを合併、 NDI2:*または**のいずれかを合併、 ( )は全登録数に対する割合( % ) H22~24厚科成育基盤周産期ネット藤村班表2 極低出生体重児の3歳予後:在胎週数29週未満、 1週毎 24w 25w 26w 27w 28w 37 210 367 465 561 567 67 52 15.7 10.2 9 7 2.1 1.4 5 8 1.2 1.6 72 75 24.6 20.3 99 99 25.3 21.2 136 131 29.6 3 5・ 2 9 1 2 3 6 4 1・ 4 4・ 0 5 3 9． 0． 0．5u 7 5 1 1 2 686 全登録数 141 493 679 774 958 966 1177 3歳までの死亡 91 187 150 109 1 i0 77 65 64.5 37.9 22.1 14.1 11.5 8.0 5.5 109 291 276 245 241 180 167 77.3 59.0 40.6 31.7 25.2 18.6 14.2 (率%)a 失明 (率%)a 補聴器使用 (率%)a DQ<70 (率%)a 発達遅滞数 (率%)a NDI2数 (率%)a (率%)b 死亡またはNDI2 (率%)b ( 率 % ) a:各項目の評価数に対する割合、 ( 率 % ) b : 全登録数に対する割合 9 3 4・ 1 2 7 1・ 7 5 0 9 2 0 8 5 7 1 1 8 0・ 1 5 1 1 1 1 35.5 CP数 4 7 1 0 6 8 3 9 5 4 1 0 0 9 9 1 0 0． 2 1 3 5 1 6 5 9 6 4 2 7・ 3 9 5 5 4 3 5 0 4・ 2 4 ． 4 n 1 3． 1．7 3 1 3 1 4 23w 1 3 6・ 5 9 6 1 3 1 8 4 4 0 7 4 2 1 7 2．8 9．1 3．5 4 2 ． 5． 4 生存予後登録数 22w