厚生労働科学1研究費補助金(成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業) 分担研究報告書抗 S S - A抗体合併妊娠における先天性心ブロツクの発症リスク因子と予防因子に関する研究研究分担者住田孝之筑波大学医学医療系内科 ( 膠原病・リウマチ・アレルギー ) 教授研究協力者坪井洋人筑波大学医学医療系内科 ( 膠原病・リウマチ・アレルギー ) 講師野間久史続計数理研究所助教研究要旨抗 S S - A 抗体はシェーグレン症候群 ( S S ) や全身性エリテマトーデス ( S L E ) などの自己免疫疾患で出現する自己抗体であるが、健常人でも時に陽性となる。抗 S S - A抗体合併妊娠では、児に新生児ループス ( N L E ) や先天性心ブロツク ( C H B ) を生じることが明らかにされているが、その正確な病態や臨床像ならびに治療法や予防法はいまだ確立されていない。また、NLEやCHBの発症後に、母体の抗SS - A 抗体の存在が明らかになる例もあり、無症候性の抗 S S- A 抗体陽性妊婦のスクリーニングや管理も課題となっている。平成 2 4 年度の厚生労働省成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業では、本研究班で実施した抗SS - A抗体陽性女性の妊娠中の管理状況に関する全国調査で得られた情報をもとに、妊娠前に抗 ss- A抗体陽性が判明していた 6 3 5 例の抗 S S - A抗体合併妊娠にっいて、後ろ向きに解析を行つた。単変量解析、多変量解析の結果から、妊娠判明前のステロイド投与、抗 S S- A 抗体高力価 (DID32倍相当以上)は、CHB発症の独立したリスク因子であり、妊娠判明後妊娠16週以前のプレドニゾロン ( P S L ) 換算 ]0 mg/日以上のステロイド投与は、独立した予防因子であることが示された。妊娠判明前のステロイド投与に関しては、妊娠判明前からのステロイド継続投与は C H B 発症のリスクに影響せず、妊娠判明前からの P S L 換算 1 0 mg/日以上投与はCHB発症のリスクを低下させる傾向が認められた。したがって、妊帳判明前からステロイド投与下で管理されていた症例は、妊娠後もそのままステロイド投与を継続して管理すればCHB発症のリスクは上昇しない可能性が示された。 A. かになる例もあり、無症候性の抗SS- A抗体陽性妊婦のスクリ一ングや管理も課題となっている。平成23年度の厚生労働省成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業では、本研究班で実施した抗 SS - A 抗体陽性女性の妊娠中の管理状況に関する全国調査で得られた情報をもとに、 6 6 8 例の抗 S S- A抗体合併妊娠にっいて、後ろ向きに解析を行つた。母体の臨床像および治療歴を説明変数、 CHB発症を目的変数として、多重ロジスティック回帰分析を行つたところ、分晩時年研究目的 = 抗 S S - A抗体はシェーグレン症候群 (SS) や全身性エリテマトーデス ( S L E ) などの自己免疫疾患で出現する自己抗体であるが、健常人でも時に陽性となる。抗 S S - A抗体合併妊娠では、児に新生児ループス ( N L E ) や先天性心ブロツク(CHB)を生じることが明らかにされているが、その正確な病態や臨床像ならびに治療法や予防法はいまだ確立されていない。また児のNLEやCHBの診断を契機に、母体の抗 S S - A抗体の存在が明ら 11 - 12 齢が若年、臨床症状なし、髄膜炎あり、膠原病の診断なし、妊娠判明後の抗血小板薬・抗疑固薬投与なし、妊娠判明前からの PSL10m g / 日以上の継続投与なしの 6 項目が、CHB発症のリスク因子として抽出された。しかしながら、 6 6 8 例の解析には、 C H B 発症例に関しては妊娠後 CHB 発症前に抗 sS - A 抗体陽性が判明した症例も含まれていた。 C H B 発症例のうち、妊娠前に抗 S S- A 抗体陽性が判明していた群と、妊娠後CHB発症前に抗 S S- A抗体陽性が判明した群では、母体の臨床像および治療歴は大きく異なっており、前述の多重ロジスティック回帰分析の結果は、妊娠後CHB発症前に抗SS - A 抗体陽性が判明した群の影響を強く受けていた可能性が考えられた。したがって、本年度は、本研究班で実施した抗SS- A抗体陽性女性の妊娠中の管理状況に関する全国調査で得られた情報をもとに、妊娠前に抗SS- A 抗体陽性が判明していた症例に関して、後ろ向きに解析を行い、CHB発症に関するリスク因子の抽出、母体に対する治療の影響を明らかにすることを目的とした。 B. 研究方法全国の対象施設から回収した「抗 S S- A 抗体陽性女性の妊娠中の管理状況に関する全国調査(二次調査)」調査票の症例を後ろ向きに解析した。 1.解析対象例の抽出全症例732例(CHB発症例50例、CHB非発症例 6 7 9 例、 C H B 不明 3 例 ) 中、CHB不明3 例とCHB発症のリスクであることがすでに明らかとされているCHB既往例28例(CHB 発症例 3 例 CHB非発症例25例)をまず除外した。 CHB不明3例とCHB既往例28例を除外した 7 0 1 例から、妊娠判明後に抗 S S- A 抗体陽性が判明した65例(CHB発症例31例、CHB 非発症例34例)、およびDID法による抗 SS - A 抗体が + かっELISA法の結果が不明の 1例(CHB非発症例)を除外した。その結果 6 3 5 例 ( = 7 3 2 - 3 - 28 - 65 - 1 ) が解析対象となり、うちCHB発症例は16例、 CHB非発症例は619例であった(図1)。なお、妊娠判明後に抗 S S - A抗体陽性が判明した C H B 発症例 3 1 例のうち、14例はCHB 、発症後に抗SS- A抗体陽性が判明 (CHB発症を契機に抗SS - A 抗体陽性が判明 ) 、 1 例は CHB発症前に抗SS - A 抗体陽性が判明、残り 16例は詳細不明であった(図1)。 2 . CHB発症例と CHB非発症例の背景要因の比較前述の635例に関して、母体の出産時年齢、出産歴、診断の状況、臨床症状、治療内容、抗 S S - A 抗体価を C H B 発症例 1 6 例と CHB非発症例619例の2群間で比較した。抗 S S - A抗体価に関しては、本研究班班員の穴見らの報告(Mod Rheumato1. 2 0 1 2 , i n press)、および宮野らの報告(臨床リウマチ,24:2012)をもとに、以下のように層別化した。・DID32倍以上の症例は高力価、32倍未満は低力価 DIDの力価不明の場合、ELISAがDID32倍相当値以上の場合高力価 ( これに該当するのは1例のみ、「FBで2500U/m1)、DID32 倍相当値未満の場合低力価その結果、 6 3 5 例の抗 S S - A抗体価は、高力価114例(CHB発症例6例、CHB非発症例 108例)、低力価506例(CHB発症例l0例、 CHB非発症例496例)、不明15例(CHB非発症例15例)に層別化された。 3. 単変量解析による C H B 発症のリスク因子の同定 635例に関して、母体の出産時年齢、出産歴、診断の状況、臨床症状、治療内容、抗 S S - A 抗体価と C H B 発症のリスクにっいて単変量解析を行い、ロジスティック回帰によるオッズ比の推定値と 9 5 % 信頼区間、 P 値を算出した。 4. 多変量解析による C H B 発症のリスク因子の同定 cHB発症を目的変数、母体の出産時年齢、出産歴、膠原病の診断、臨床症状、妊娠判明前のステロイド投与、妊娠判明前からのステロイド継続投与、妊娠判明後妊娠16週以前にプレドニゾロン ( P S L ) 換算 1 0 mg/ 日以上投与、抗SS - A抗体価を説明変数として、多重ロジスティック回帰分析を行い、オッズ比の推定値と 9 5 %信頼区間、 P 値を算出した。 C. 研究結果 1.解析対象例の抽出前述のように、 6 3 5 例 ( = 7 3 2 - 3 - 28 65 - 1 ) が解析対象となり、うち C H B 発症例は16例、CHB非発症例は619例であった(図 1)。ド投与、予防因子として妊娠判明後妊娠16 週以前にPSL換算lOmg/日以上投与が同定された。また、妊娠判明前からの PsL 換算 10 mg/日以上投与はCHB発症の予防因子、抗 S S - A抗体高力価(DID32倍相当以上) は CHB発症のリスク因子となりえる可能性が示唆された。 4. 多変量解析による C H B 発症のリスク因子 2 . CHB発症例とCHB非発症例の背景要因の比較母体の出産時年齢、出産歴、診断の状況、臨床症状に関しては、CHB発症例16例とCHB 非発症例619例の2群間で有意な差は認められなかった(表1)。一方で、治療内容に関しては、妊娠判明後妊娠16週以前に PSL換算lOmg/日以上投与の頻度は、 CHB発症例で有意に低値であった ( P < 0 . 0 5 ) (表 2)。また、妊娠判明前のステロイド投与の頻度は、 CHB発症例で高い傾向であり (P=0.059)、妊娠判明前からのPSL換算 10 mg/日以上投与の頻度は、CHB発症例で低い傾向(P=0.053)であった(表2)。 3 . 単変量解析による CHB発症のリスク因子の同定母体の出産時年齢、出産歴、診断の状況、臨床症状に関しては、CHB発症のリスクを有意に上昇または低下させる因子は同定されなかった(表3)。一方で、治療内容に関しては、妊娠判明前のステロイド投与は、 CHB発症のリスクを有意に上昇させた(オッズ比の推定値3.657、P=0.045) ( 表 4 ) 。妊娠判明後妊娠16週以前にPSL換算lOmg/ 日以上投与は、CHB発症のリスクを有意に低下させた (オッズ比の推定値0.165、 P=0.024) ( 表 4 ) 。妊娠判明前からの P S L 換算 1 0 1ng/日以上投与もCHB発症のリスクを低下させる可能性が示唆されたが、統計学的に有意ではなかった (オッズ比の推定値 0 . l 2 7 、 P = 0 . 0 5 3 ) ( 表 4 ) 。また、抗 S S- A 抗体高力価(DID32倍相当以上)は、CHB発症のリスクを上昇させる可能性が示唆されたが、統計学的に有意ではなかった(オッズ比の推定値2.756、P=0.055) ( 表 4 ) 。単変量解析の結果からは、CHB発症のリスク因子として妊娠判明前のステロイ 13 の同定母体の出産時年齢、出産歴、膠原病の診断、臨床症状、妊娠判明前のステロイド投与、抗 S S- A 抗体価を説明変数とした場合、妊娠判明前のステロイド投与あり (オッズ比の推定値 4 . 1 7 3 、 P = 0 . 0 4 0 ) 、抗 S S- A 抗体高力価(DID32倍相当以上) ( オッズ比の推定値3.418、P=0.025)が独立したCHB 発症のリスク因子として抽出された(表5)。また、母体の出産時年齢、出産歴、膠原病の診断、臨床症状、妊娠判明前からのステロイド継続投与、抗 S S - A抗体価を説明変数とした場合には、抗 S S- A 抗体高力価 ( オッズ比の推定値2.790、 P=0.057) がCHB発症のリスク因子となる可能性が示唆されたが、統計学的に有意ではなかった。妊娠判明前からのステロイド継続投与あり (オッズ比の推定値1.014、P=0.980)はCHB発症のリスクに影響を与えなかった(表6)。母体の出産時年齢、出産歴、妊娠判明後妊娠 l 6 週以前に P S L 換算 l 0 mg/日以上投与、抗 S S-A 抗体価を説明変数とした場合には、妊娠判明後妊娠16週以前にPSL換算10mg/ 日以上投与あり(オッズ比の推定値0.l40、 P=0.016)は独立したCHB発症の予防因子、抗 S S- A 抗体高力価 ( オッズ比の推定値 4.652、P=0.103 0 ) は独立した C H B 発症のリスク因子として抽出された(表7)。 D. 考察本研究の単変量解析、多変量解析の結果から、母体の出産時年齢、出産歴、診断の状況、臨床症状は、CHB発症のリスクと有意な関連は認められなかった。一方で、母体に対する治療に関しては、単変量解析の結果、妊娠判明前のステロイド投与(オッズ比の推定値3.657、P=0.045) (表4)は、CHB発症のリスクを有意に上昇 F. させ、妊娠判明後妊娠16週以前にPSL換算 10mg/日以上投与(オッズ比の推定値0.165、 P=0.024) ( 表 4 ) は、 C H B 発症のリスクを有意に低下させた。多変量解析においても同様に、妊娠判明前のステロイド投与(オッズ比の推定値4.173、P=0.040) ( 表 5 ) 妊娠判明前のステロイド投与に関しては、妊娠判明前からのステロイド継続投与は CHB 発症のリスクに影響せず、妊娠判明前からの P S L 換算 1 0 mg/日以上投与はCHB発症のリスクを低下させる傾向が認められた。したがって、妊娠判明前からステロイド投与下で管理されていた症例は、妊娠後もそのままステロイド投与を継続して管理すればCHB発症のリスクは上昇しない可能性が示された。は、CHB発症のリスクを有意に上昇させ、妊娠判明後妊娠16週以前にPSL換算10 mg/ 日以上投与(オッズ比の推定値0.140、 P - 0.016) ( 表 7 ) は、 C H B 発症のリスクを有意に低下させた。妊娠判明前のステロイド投与は、CHB発症のリスクを有意に上昇させたが、妊娠判明前からのステロイド継続投与 (単変量解析のオッズ比の推定値1. 209、P=0.710、多変量解析のオッズ比の推定値 1.014、 P - 0.980) ( 表 4 、表 6 ) は、 C H B 発症のリスクに影響しなかった。妊娠判明前からの P S L 換算 l 0 mg/日以上投与(単変量解析のオッズ比の推定値0.127、P=0.053) ( 表 4 ) は、CHB発症のリスクを低下させる傾向が示された。以上の結果から、妊娠判明前から抗 S S - A 抗体陽性が判明し、ステロイド投与下で管理されていた症例は、妊娠後もそのままステロイド投与を継続して管理すればCHB 発症のリスクは上昇しない可能性が示された。一方、妊娠前にステロイドを中止したり、無理な減量を行うと、CHB発症のリスクが上昇する可能性が考えられた。妊娠前にステロイド投与を受けていなかった症例に関しては、妊娠判明後妊娠16週までに PSL換算10 mg/日以上のステロイド投与を行うと、CHB発症のリスクが低下する可能性が示された。さらに、抗 S S -A 抗体価に関しては、高力価陽性 ( D ID 3 2 倍相当以上 ) は、多変量解析の結果から、CHB発症の独立したリスク因子であることが示された。 E. 健康危険情報なし G. 研究発表 1 Furukawa H,Kawasaki A , 0 k a S , Shimada K , Masui T , lkenaka T , Hash l moto A , 0 k azaki Y , Takaoka H , Futami H , Komiya A , Kondo Y , lto S , Hayashi T Matsumotol,Kusaoi M , Takasaki Y , Nagai T , Hirohata S , Setoguchi K , Suda A , Nagaoka S , Kono H , 0kamoto A, Chiba N , Suematsu E , Fukui N , Hashomoto H , Sumida T, 〇no M , Tsuchiya N , Tohma S: Association of a Single Nucleotide Pol ymorphism in the SH2DI A1ntronic Reg ion with Systemic Lupus Erythematosus Lupus (in press) . ; . 2 . lto S , 0gish l ma H , Kondo Y , Sugihara M, Hayas hi T,Chino Y,Goto D,Matsumotol , Sumida T; Earl y diagnosis and treatment of steroid induced diabetes mellitus in patients with rh eumatoid arthritis and otherconnective tissue diseases. 二Mod Rh eumat01(in press) . - ・ 3 Shimane K, Kochi Y , Suzuki A , 0kada Y , Tomonori1 , Horlta T , Saito K , 0kamoto A , Nishimoto N , Myouzen K , Hirakata M , Sumida I, Takasaki Y , Yamada R , Kamatan1 N , Na kamura Y , Kubo M , Yamamoto K: An association anal ysis of HLA - DRB1 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid art hritis in a J apanese population 1 effects of 09:01alIel e on disease phenotypes Rheumatology (in press) . . ★ 4 . Umeda N , Matsumotol , ltol,Kawasaki A , Tanaka Y , lnoue A , Tanaka Y,Tsuboi H , Suzuki T, Hayashi T , lto S , Tsuchi ya N , Sumida T: Anti citrull nated glucose 6 phosphate isomerase peptide antibodies in patients with rheumatoid arthritis are associated with HLA- DRB1 shared epitope alleles and disease activity Clin Exp lmmunol(in press) . - --- 結論妊娠判明前のステロイド投与、抗 Ss - A 抗体高力価(DID32倍相当以上)は、CHB発症の独 i . 5 AnamiA , Fukushima K,Takasaki Y,Sumida A , W a k e N; The predictive value of S S A antibody titration in 立したリスク因子であり、妊娠判明後妊娠16 . 週以前のPSL換算10 mg/日以上のステロイド I, Waguri M , Murashima 投与は、 CHB 発症の独立した予防因子であることが示された。 pregnant women with fetalcongenita l h e a rt - block 14 . Mod Rhumatol( in oress 、 . rheumatoidarthritis . 2012 . し;I i n t:xp t・( neuma t 0 l;30(1):99 -102,2012 6. 1shiguro N , Yamamoto K, Katayama , K , Kondo M , Sumida T , Mimori T , Soen S,Nagai K , Yamaguchi T , Hara M , 1guratimod Clinical Stud y Group ; Concomitant iguratimod theraph y in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate: a randomized , double bline , placebo controlled trial Mod Rhumato1 (in 14 . Kondo Y , l izuka M,Wakamatsu E , Yao Z , Tahara M , Tsuboi H,Sugihara M,l◆一layashi T , Yoh K , Takahiashi S , Matsumotol , Sumida T: 〇verexpression of T bet gene regulates murine autoimmune arthritis. A llhritis Rheu m ; 64:162 172 , 2012 . 7. 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Kawasaki A , Furukawa H , Kondo Y , 1to S , Hayashi T , Kusaoi M , Matsumotol , Tohma S, Takasaki Y , Hashimoto H , S u r n i d a T , Tsuchi ya N; Association of PHRF1 lRF7 region pol ymorphism with clinical manifestations of systemic lupus erythematosus in a J apanese population . l二Lupus;21(8):890 5, 2012. - 8. lizuka M,Tsuboi H,Matsuo N , Kondo Y, Asashima H ,Matsui M,Matsumoto I , Sumida I: The crucial roles of I FN g in the development of M3muscarinic acety lcholine receptor induced Sjogren 's syndrome like - _ siala denitis Mod Rheumatol(ln press ) . . - - 17 . 0kada Y , Shimane K , Kochi Y , Ta hira T, Suzuki A, Higasa K, Takahashi A,Horita T , Atsumi T , lsn li T, O kamoto A , Fujio K, Hirakata M , Amano H , Kondo Y , Ito S , Takada K, Mimori A , Saito K, Kamachi M , Kawaguchi Y , lkari K, Mohammed W 0, Matsuda K , Terao C, 0hmura K, Myouzen K, Hosono N , Tsunoda T , Nishimoto N , Mimori T , Matsuda F Tanaka Y , SumidaT, Yamanaka H , Takasaki Y , Koike T , Horiuchi T , Hayashi K , Kubo M , Kamatani N , Yamada R, Nakumura Y, Yamamoto K: A genome wide association 9 . Sumida T,Tsuboi H , lizuka M , Asashima H , Matsumoto l; Anti M3 muscarinic acety lcholine receptor antibodies in patients with Sjogren ' s syndrome. Mod Rheumato l(in _ press ) . - _ rheumatoid a rthritis refractory to anti tumornecrosis factorinhibitors:0ne year follow up by low field extremity MRl . Mod Rheumato1(in press). with - 10.Tsuboi H, Hag iwara S , Asashima H , Ume hara H , Kawakami A , Nakamura H , Sano H , Tsubota K,0gawa Y , Takamura E , Saito1 , lnoue H , Nakamura S,Mori yama M , Takeuchi T , Tanaka Y , Hirata S , Mimori T , Matsumotol , Sumida T: Validation of different sets of - 商 or the diagnosis of Sjogren's syndrome in J apanese patients. Mod Rheumatol(in press) . stud y identified AFFlas a susceptibility locus for systemic lupus erythematosus in Japanese . PLoS Genet;8(1):e1002455 , 2012. 11 . 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Umehara H ,〇kazaki K , Masaki Y,Kawano M , Yamamoto M , Saeki T,Matsui S , Yoshino T , Nakamura S , Kawa S , Hamano H , Kamisawa T , Shimosegawa T , Shimatsu A, Nakamura S , lto T Notohara K , Sumida T, Tanaka Y , Mimori T , Chiba T , Mishima M , Hibi T, Tsubouchi H , lnui K, O hara H: r _ Comprehensive Diagnostic Criteria (CDC criteria) for l gG4 related disease (lgG4 -RD),2011 . 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Sakai R , Komano Y , Tanaka M , Nanki T, Koike R , Nagasawa H,Amano K,Nakajima A , Atsumi T , Koike T , 1hataA , 1shigatubo Y, Saito K , Tanaka Y , lto S , S u m i d a T , T o h m a S , Tamura N , Fujii T , Sugihara T , Kawakami A , H. 知的財産権の出願・登録状況 - - - - - Hagino N , Ueki Y , HashiramotoA , Nagasaka K, Miyasaka N , Harigai M , for the REAL Stud y Group: [:. T ime dependent increased risk for serious infection from continuous use of TNF antagonists during three years in rheumatoid a rthritis patients. Arthritis Care - - Res;64(8):1125 1134 , 2012. 22. Sakai R,Tanaka M , Nanki T, Watanabe K , Yamazaki H , Koike R , Nagasawa H , Amano K Saito K , Tanaka Y, l t o S , Sumida T, 1hata A, Ishi gatsubo Y , Atsumi T , Koike T , Nakajima A, Tamura N , Fujii T , Dobashi H , Tohma S , Sugihara T , Ueki Y, Hashiramoto A , Kawakami A,Hagino N , M i yasaka N,Harigai M , for the REAL Stud y Group:口 Drug retentionrates and relevant risk factors for drug discontinuation due to adverse events in rheumatoid arthritis patients receiving anti cytokine therapy with different target molecules. Ann Rheum Dis;71(11):1820 1826,2012 - - . 23.Hashizume M , Yoshida H, Tanaka K , Suzuki M , Matsumotol, Sumida T , Mihira M:l' lnterleukine 6regulates anti arthriti c effect of meth otrexate via the reduction of SLC19A1 expression in mouse arthritis model . Arthritis Res Ther;14(2):R96,2012 - - . . 24 . 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HorikoshlM , Goto D , Seiji Segawa , Yo hei Yoshiga , Keiichilwanami,Asukalnoue,Yuki -- . 1.特許取得なし 2.実用新案登録なし 3. その他なし a例の抽出図1解析対 CHB整重lll5(lOl _- lli● l i のll●・1、ll集・t i aa集 o a ・ n明lllからのステl:1イl;ll験技ほ■ ・ l i ● ll● l l からの P S 以上lt l1li li 1的以前にPSL は」i・ 10m a信以上表2 cH 明重ncHE;非発重a;l)'●'最要因の比は a e 以 a にmo . ・ t 200 0 5 3 28ア . 0 10 0.016 . 1 . 〇10 0 0S3 1 .2 ll 0 1t1l2 .3427 0 6Sl2 te5 0 035.0791 0 0:!4 . ・にlll して ll● 1 “ 0 192 0 127 . 10 m 0 8 a ' l1l● 1iのステl:lイl 008l0.1660 O a . . . . n 表5 多変 I t 新 CM胆数 : 母前M 出E ! i 、前構、康 itt、M のステロイ F設与、:l1l LS S 的 i体i ・ l ) ( N,5 88l) :ss _的i体0 u ll ( 法内春、! - オッズ比の推定値 : 一 "a m区llll P値 0916 0 30li. 1 0 3 6 0 164 1l 藤 t 1 080 03743124 0 88l ◆ の観fi 067S 0125 :i 637 0647 出量li年 -17 f 95%l . . . . . . ' M 症状 1 140 0.218.5.94 7 0 877 田前のステロイド - 4 173 1 066.16 :;45 0 040 tll S S 離 l本高カli 3 418 1 164.10 0:3 5 0 02S . . . . . . . . . オッズ比の:l't定値 l 95%li;l区lll 日t 1 0 811.1.036 0.374 .3 055 0.164 ll原1高の観1l 0 917 1 068 1 074 il要席状 1.618 1 、 l推報lal与 1 014 alt年H 出 a解 .中l ' 解 1 l 明前 ) らのステロイド - 1tS S ,tlllt 体高カll . . . 2790 オップ比の推定値 . l . 0.201.5746 0 902 0 934 0 322 , 7 1 3 6 0 559 0.3S1.2.925 0 980 0 . 9 7 1 8 016 0 0 57 . . . m区ll・:l 95 % f . . . . P値 ll」l二時年部 0.85:; 0716.1017 0 077 .L f l 解 1 475 0.356.6 110 0 592 ? ?16通以iliにPSlll i el 10 m l;1El以上投与 0140 0 028.0 698 0 016 11l;S S 4 t t l 精力 l i 4652 1 16318613 0 030 - . . . . . . 18