なことも多く、また海外では生物学的製剤併用 下でのMTX用量に関する議論が深まっている。 * 金 子 祐 子 竹 内 勤 肝障害や嘔気等のため週 ㎎ までの増量は困難 ㎎ まで使用可能となった。しかし、日本人では 日本人のMTX至適用量 について 激変するRA治療 はじめに 関節リウマチ︵ Rheumatoid arthritisRA︶ の治療はこの約 年でパラダイムシフトを迎え 薬として開発されたが、少量間欠投与法によっ てRAに対する高い有効率と安全性が確立され、 外での臨床試験結果では、週平均 ∼ ㎎ のM 20 TX群は、エタネルセプトやアダリムマブ ︵A 10 RA治療の第一選択薬、 anchor drug と位置づ MTXの用量と有効性、安全性 本稿では、MTX至適用量に関する最新の知 ト︵MTX︶である。MTXはもともと抗腫瘍 見について概説する。 たが、その第一歩となったのがメトトレキサー 16 MTXは有効性が高く、よく研究されている 合成抗リウマチ薬︵DMARDs︶である。海 16 けられている。 海外ではMTXを週 ∼ ㎎ 使用するのが一 般的なのに対し、日本では長らく週8㎎ が上限 25 量であったが、2011年公知申請により週 15 (147) CLINICIAN Ê15 NO. 636 7 15 DA︶などのTNF阻害薬単剤と同程度の臨床 TNF阻害薬併用下でのMTX至適用量 されていたMTXは平均週 ∼ ㎎ であったが、 これまで欧米でTNF阻害薬の有効性を証明 的有効性が示され、MTXをTNF阻害薬と併 する試験で、併用薬あるいは対照薬として使用 用すると、臨床的にも関節破壊抑制効果につい ても、TNF阻害薬単剤、MTX単剤より有意 最近、欧米から相次いでTNF阻害薬併用下で 肝酵素上昇しか認めなかったことが報告されて いる。ただし、週 ㎎ 以上では、血漿中MTX 濃度はプラトーになるとの報告もある。 日本で行われた治験では、週2㎎ 、6㎎ 、9 ㎎ の低用量の3群でやはり用量依存性に有効性 でMTX週2・5㎎ 、5㎎ 、 ㎎ 、 ㎎ の4群 に割り付けた試験である。主要評価項目である 週時 達 成 率 は、2・5㎎ 群、5 DAS28<3.2 ㎎ 群、 ㎎ 群 で 有 意 差 を 認 め た ︵ p=0.016 ︶が、2・5㎎ 群と5㎎ 群、 ㎎ 群と ㎎ 群の間ではどちらも差を認めなかった︵図 が認められたが、肝障害をそれぞれ3%、 %、 ㎎ 群 と %に認めた。MTXには様々な副作用がある 10 達成率では、 週 ①︶ 。寛解である DAS28<2.6 以降に用量依存性に増加する傾向が認められた ものの、TNF阻害薬併用ではMTX週 ㎎ 程 16 が、用量依存性に増加するとされているのは肝 障害、口内炎、消化管障害、血球減少、感染症 4) 15 であり、日本人では比較的低用量での肝障害が 20 2) 象に、ADAを開始すると同時に、二重盲検下 CONCERTO試験は、MTX未使用の罹 効性が高くなること、有害事象としてわずかな 病期間3∼4カ月程度の超早期のRA患者を対 れた。 に有効性が高い。少数であるがMTX週5㎎ 、 20 のMTX用量を比較する臨床研究結果が報告さ 10 ㎎ 、 ㎎ 、 ㎎ について前向きに8週まで検 20 討した欧州での臨床研究では、用量依存性に有 15 多い可能性がある。 20 16 20 10 10 3) 10 26 1) 8 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (148) 10 22 ① CONCERTO 試験における DAS28<3.2達成率 (文献4より) 度が至適用量である可能性が示された。 MUSICA試験は、MTX週 ∼ ㎎ で効 果不十分の罹病期間5∼6年のRA患者を対象 20 とした試験で、ADA開始と同時に二重盲検下 15 でMTX週7・5㎎ 群と ㎎ 群に割り付けた試 20 験である。主要評価項目であるDAS 低下量 5) では、週 ㎎ が7・5㎎ 群を上回ったものの、 28 達成率、ACR / 達成率、関節 DAS28<2.6 超音波検査での滑膜血流改善程度でも7・5㎎ 70 に対して、 ㎎ 群では3・2%で認めており、 生率では7・5㎎ 群では1例も認めなかったの 群の非劣性が証明された。また、重篤感染症発 50 まで日本人を対象とした報告はほとんどなかっ 海外においてTNF阻害薬併用下でのMTX 至適用量に対する議論が高まっているが、これ 日本人のMTX至適用量 れている可能性が報告されている。 有効性、安全性のバランスから7・5㎎ 群が優 20 (149) CLINICIAN Ê15 NO. 636 9 20 ②米国での細胞内 MTX-PG 測定結果 (文献6より) た。しかし前述のように、日本人ではより低用 量で有効性が高く、また肝障害をきたしやすい 可能性がある。 MTXは単回投与では速やかに血中から消失 するため、血漿中MTX濃度は良い指標とはな りにくいことが知られているが、近年、細胞内 にMTXが輸送された後に代謝酵素によって変 換された MTX-polyglutamates ︵MTX PG︶ が、体内のMTXの濃度マーカーとして有用視 されるようになった。 X PG濃度を測定するMAGIK試験を進行 を開始後、MTXを増量しながら赤血球中MT 慶應義塾大学リウマチ内科では、多施設共同 研究として、MTX未投与患者を対象にMTX − 中である。中間解析では、日本人RA患者では 6) よりも1・5倍程度高いMTX PG濃度が達 ほぼ同量のMTX内服で、米国での報告︵図②︶ からは、欧米と同程度のMTX量は必要がない 成されており、細胞内MTX PG濃度の観点 − − 10 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (150) − 可能性が指摘された。現時点では、日本人のM 文献 Seideman P : Methotrexate the relationship between dose and clinical effect. Br J Rheumatol, 32, 751-753 (1993) TX至適用量を確定することはできないが、今 後の日本人を対象とした研究により日本人独自 のエビデンスを作り、MTXの最適な治療法が 確立されることが期待される。 おわりに Schiff MH, et al : Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis : drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses ≥15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis, 73, 1549-1551 (2014) 柏崎禎夫ら 慢性関節リウマチに対するL 377 ︵メトトレキサートカプセル︶の至適投与量検討試 験、炎症、 、437∼458︵1996︶ Kaeley G, et al : Impact of methotrexate dose reduction upon initiation of adalimumab on clinical and ultrasonographic parameters in patients with moderate Rheum Dis (2014), doi : 10.1136/annrheumdis2013-204769 Burmester GR, et al : Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab : the randomised CONCERTO trial. Ann − RA患者を寛解を目標として治療する戦略は 現実となり、現在はより効率良く安全に、MT Xや生物学的製剤を使用する方法の模索が盛ん に行われている。本稿で述べたMTXのように、 欧米のエビデンスが日本人に外挿できないこと も多いと考えられ、今後さらなる研究発展が望 まれる。 ︵慶應義塾大学医学部 リウマチ内科 講師︶ ︵ *慶應義塾大学医学部 リウマチ内科 教授︶ − Dervieux T, et al : Red blood cell methotrexate to severe rheumatoid arthritis. EULAR, Paris (2014) 5) 6) (151) CLINICIAN Ê15 NO. 636 11 1) 2) 3) 4) 16 7) polyglutamates emerge as a function of dosage intensity and route of administration during pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology, 49, 2337-2345 (2010) Ta k a h a s h i C , K a n e k o Y, Ta k e u c h i T, e t a l : Methotrexate polyglutamates in erythrocytes correlates with clinical response in Japanese patients with rheumatoid arthritis. EULAR, Paris (2014) 7) 12 CLINICIAN Ê15 NO. 636 (152)
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