ベクティビックス® 点滴静注 特定使用成績調査 最終集計結果報告 2013年3月作成 謹啓 時下益々ご清栄のこととお慶び申しあげます。 平素は弊社製品につきまして格別のご高配を賜り、厚く御礼申しあげます。 さて、弊社の抗悪性腫瘍剤/ヒト型抗EGFR*モノクローナル抗体であります『ベクティビックス® 点滴静注〔一般名：パニツムマブ（遺伝子組換え）注、以下本剤〕 』は、2010年4月に承認を取得し、 2010年6月15日の販売開始より全例を対象とした特定使用成績調査（全例調査） を実施してまい りましたが、当局より 「承認条件である製造販売後調査が適切に実施されていること、患者背景、安 全性及び有効性に係る情報が収集されていること、収集された情報に基づいて本剤の適正使用に 必要な措置が講じられていること」 と判断され、2012年7月25日をもって本剤の全例調査を終了 いたしました。 先生方におかれましては、本調査について多大なるご協力を賜り厚く御礼申しあげます。 この度、調査票が回収された3,085例を対象に最終集計を行いました。今回の集計では、副作用 発現の経時的推移と間質性肺疾患のリスク因子についての探索的な解析を行いましたので、その 結果も合わせてご報告させていただきます。 本文書を本剤の適正使用のために、 ご参照くださいますようお願い申しあげます。 今後とも、引き続き本剤のご使用にあたりましては、 「使用上の注意」を十分にご確認いただき、 また、副作用等の治療上好ましくない事象をご経験の際には、弊社担当者まで速やかにご連絡く ださいますようお願い申しあげます。 ＊：Epidermal growth factor receptor （上皮細胞増殖因子受容体） 敬白 2013 年3月 武田薬品工業株式会社 最終集計結果の概要 03 １．特定使用成績調査（全例調査）の概要 03 ２．評価対象症例 05 ３．患者背景 05 ４．副作用発現状況 07 4.1 副作用全体の発現状況 07 4.2 重点調査項目の発現状況 09 （1）皮膚障害 09 （2）間質性肺疾患 11 （3）Infusion reaction 14 （4）電解質異常 16 （5）心臓障害 18 4.3 死亡症例 18 ５．有効性 19 付録 併用レジメン別副作用（MedDRA基本語）一覧 20 1 特定使用成績調査（全例調査）の概要 全例調査の概要 調査目的 予定症例数 使用実態下における本剤の有効性および安全性を検討する。 特に本剤の安全性プロファイルより「皮膚障害」、 「間質性肺疾患」、 「 Infusion 」 、 「 電解質異常」 、 「 心臓障害」 を重点調査事項として情報を収集する。 reaction 2,000例 症例登録 中央登録方式（FAXを利用した投与前登録） 観察期間 本剤の投与開始日から10ヵ月間（42週間）。ただし、何らかの理由で本剤の投与が中 止された場合は、その時点で調査を中止する。 調査期間 2010年6月∼2012年7月（症例登録期間：2010年6月∼2012年7月※） ※2010年11月15日より調査票作成が不要な「使用予定連絡票」 による投与前登録に変更。承認条件※※ 解除に伴い、2012年7月25日登録終了。 ※※承認条件：国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例 を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性および有効性に関するデー タを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。 集計結果報告の概要 報告書 作成日 解析対象 症例数 報告書の概要 中間集計 2011年7月 1,767 例 投与開始後 2ヵ月後のデータを主体とする本剤投与初 期の安全性プロファイルの確認 第2回集計 2012年10月 3,005例 予定症例数（2,000例）以上のデータを用いた安全性・有 効性の確認。本集計をもって承認条件解除通知受領 最終集計 2013年3月 3,085例 固定データを用いた安全性・有効性の確認、経時的な副 作用発現頻度の確認、間質性肺疾患リスク因子の探索 最終集計結果の概要 本集計は、調査票が回収された3,086例中、本剤未投与であった1例を除いた3,085例を対象としていま す。 そのうち、本調査期間（10ヵ月間） を満了したのは491例、本剤投与を中止したのは2,592例でした。 副作用全体の発現状況 安全性解析対象症例3,085例 （全体） における副作用発現頻度は84.1％ （Grade 3以上25.8％） でした。 器 官別大分類（SOC）別の集計において、多いものは「皮膚および皮下組織障害」76.6％、 「感染症および寄 生虫症」25.0％、 「胃腸障害」20.8％、 「代謝および栄養障害」17.9％でした。投与状況別副作用発現頻度 は、本剤単独群（以下、単独群）1,254例では80.1％（Grade 3以上19.7％） 、本剤＋化学療法併用群（以 下、併用群）1,831例では86.9％（Grade 3以上30.0％） でした。なお、併用群内におけるレジメンごと （FOLFOX、FOLFIRI等） での発現頻度および発現事象に大きな差はみられませんでした。 重点調査項目の発現状況 項目 項目 発現頻度（%） G3以上 84.1 25.8 間質性肺疾患 1.3 主な皮膚障害 78.4 14.7 Infusion reaction 1.5 ざ瘡様皮膚炎 69.9 10.5 爪囲炎 24.2 4.3 皮膚乾燥 21.7 2.1 そう痒症 4.8 0.4 皮膚障害 電解質異常 全体 全体 2） 発現頻度（%） 全体 G3以上 0.21） 電解質異常全体 19.3 4.8 低マグネシウム血症3） 16.9 4.0 4.4 1.4 0.2 0.03 低カルシウム血症4） 心臓障害 1）重篤もしくはGrade 3以上 「主な皮膚障害」 として関連症状をカテゴリー化集計したもの（9頁表2参照） 2） 3）血中マグネシウム減少を含む 4）血中カルシウム減少を含む 1． 皮膚障害（9頁） 「主な皮膚障害」＊として関連症状をカテゴリー化した集計（発現頻度） では、 「主な皮膚障害」全体では 78.4％（Grade 3以上14.7％）、ざ瘡様皮膚炎 69.9％（Grade 3以上10.5％）、爪囲炎 24.2％ （Grade 3以上4.3％） 、皮膚乾燥 21.7％（Grade 3以上2.1％） 、そう痒症 4.8％（Grade 3以上0.4％） でした。 （＊：9頁 図3参照） 主な皮膚障害を発現した症例のうち、93.0％の患者においては、皮膚障害をコントロールしながら本 剤の投与が継続されていました。 2． 間質性肺疾患（11頁） ベクティビックス®ILD分科会*判定による間質性肺疾患の発現頻度は全体では1.3％、 単独群、 併用群とも に1.3％でした。 全体における間質性肺疾患による死亡率は0.6％ （20/3,085例） でした。 （＊ILD分科会の 詳細については11頁参照） 3． Infusion reaction（14頁） Infusion reactionによる死亡例はなく、 重篤もしくはGrade 3以上のものは0.2％でした。 発現頻度は全体 では1.5％、単独群では1.4％、併用群では1.6％でした。 発現時期は初回投与時が61.7％と最も多くなっ ていました。 セツキシマブ投与時にIRを発現した70例に本剤が投与され、 うち2例で本剤によるIR （非重 篤） が発現しました。 4． 電解質異常（16頁） 発現頻度は19.3％ （Grade 3以上4.8％） でした。 電解質異常による死亡例はありませんでした。 低マグネシウム血症（血中マグネシウム減少含む）の発現頻度は16.9％（Grade 3以上4.0％） でした。 電解質異常に伴う注目すべき臨床所見を示した症例が5例報告されました。 5． 心臓障害（18頁） 器官別大分類別集計の 「心臓障害」 の発現頻度は0.2％ （Grade 3以上は0.03％） でした。 2 評価対象症例 2010年6月から11月の間に3,091例が登録されました。本集計では回収された調査票3,086例のうち本 剤未投与であった1例を除いた3,085例を対象としました。 ●症例構成図 登録症例数 3,091 例 調査票入手症例 3,086 例 安全性解析対象症例 除外症例 3,085 例 1例 本剤未投与 内訳 2,592 例 中止 10ヵ月満了 491 例 2例 中止・継続の情報不明 安全性解析対象症例 3,085 性別 男 1,965（63.7%） 女 1,120（36.3%） 年齢（歳） 平均 64.3 標準偏差 10.4 中央値（範囲） 65.0（18-90） 体重（kg） 中央値（範囲） 56.0（27-120） 使用理由（重複集計） 結腸癌 1,860（60.3%） 直腸癌 1,244（40.3%） 結腸・直腸癌 3,085（100.0%） 野生型 3,003（97.3%） 遺伝子タイプ 79（ 2.6%） 測定不能・判定不能 変異型 治療ステージ 1次治療 310（10.1%） 2次治療 543（17.6%） （術後補助化学療法を除く） 3次治療以降 3（ 0.1%） 2,232（72.4%） PS：0 PS：1 PS：2 PS：3 PS：4 前治療 無 有 不明 前治療内訳 FOLFOX治療歴あり FOLFIRI治療歴あり ECOG PS（投与直前値） （重複集計） ベバシズマブ治療歴あり セツキシマブ治療歴あり その他 投与レジメン 単独投与 1,877（60.8%） 942（30.5%） 241（ 7.8%） 22（ 0.7%） 3（ 0.1%） 173（ 5.6%） 2,911（94.4%） 1（0.03%） 2,439（79.1%） 1,907（61.8%） 2,113（68.5%） 917（29.7%） 2,067（67.0%） 1,254（40.7%） 1,831（59.4%） 110（ 3.6%） 465（15.1%） 1,045（33.9%） 63（ 2.0%） 277（ 9.0%） 39（ 1.3%） 94（ 3.1%） 併用化学療法 （重複集計） FOLFOX4 ｍFOLFOX6 FOLFIRI 5FU/l-LV CPT-11 IRIS その他 n=310 n=543 n=2,232 86.5% 72.6% 62.3% 50.8% 27.4% 26.8% 13.6% 13.2% ●本剤投与期間 1ヵ月∼3ヵ月以内 3ヵ月∼6ヵ月以内 6ヵ月∼10ヵ月以内 10ヵ月超 52.4% 30.7% 20.1% 11.4% 12.1% 16.1% ●プレメディケーション実施率 調査票入手時点での投与期間 中央値（範囲） 47.6% 113日（範囲：1∼559日） 1,311例 （42.5％） 764例 （24.8％） 559例 （18.1％） 451例 （14.6％） 初 回 投 与 時：57.2％（1,766/3,085例） 単独投与群 ：36.9％（ 463/1,254例） ：71.2％（1,303/1,831例） 併用投与群 4.1 副作用全体の発現状況 副作用発現頻度は安全性解析対象症例3,085例で84.1％（2,595/3,085例） でした。MedDRAの器官別 大分類（SOC）別集計では、多いものから①「皮膚および皮下組織障害」76.6％（2,364/3,085例） 、②「感 染症および寄生虫症」25.0％（771/3,085例）、③「胃腸障害」20.8％（642/3,085例）、④「代謝および 栄養障害」17.9％（552/3,085例）等でした （図1）。 器官別大分類別の主な事象は、①「皮膚および皮下組織障害」 ではざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、②「感染症 および寄生虫症」 では爪囲炎、③「胃腸障害」 では口内炎、④「代謝および栄養障害」 では低マグネシウム 血症でした。 ●図1 器官別大分類（SOC）別の副作用発現状況 （1%以上） ＜安全性解析対象症例 N=3,085＞ 2,595例（84.1％） 2,364例（76.6％） 771例（25.0％） 642例（20.8％） 552例（17.9％） 204例（6.6％） 111例（3.6％） 83例（2.7％） 68例（2.2％） 63例（2.0％） 52例（1.7％） 33例（1.1％） 投与状況別副作用発現頻度は、単独群80.1％（1,004/1,254例） 、併用群86.9％（1,591/1,831例） でし た。Grade 3以上の発現頻度は、単独群19.7％（247/1,254例）、併用群30.0％（550/1,831例） でした （表1）。なお、併用群内におけるレジメンごと （FOLFOX、FOLFIRI等） での発現頻度および発現事象に大 きな差はみられませんでした （表1）。 ●表1 単独群、併用群別副作用発現状況 単独 例数（%） 項目 FOLFOX 併用計 化学療法併用 例数（%） FOLFIRI 5FU/l-LV CPT-11 IRIS その他 総計 例数（%） 安全性解析対象症例 1,254（100.0）1,831（100.0） 573 （100.0）1,045（100.0） 63 （100.0） 277 （100.0） 39 （100.0） 94 （100.0）3,085（100.0） 1,004（80.1）1,591（86.9） 497 （86.7） 913 （87.4） 58 （92.1） 249 （89.9） 34 （87.2） 77 （81.9） 2,595（84.1） 総副作用例数 Grade 3以上副作用 247 （19.7） 550 （30.0） 168 （29.3） 311 （29.8） 22 （34.9） 89 （32.1） 10 （25.6） 30 （31.9） 797 （25.8） Grade不明 2 （0.2） 2 （0.1） 0 （0.0） 2 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 4 （0.1） ※例数にて表示し、併用療法の内訳は重複集計 ※同一症例で異なるGradeで発現している場合、最悪Gradeにて集計 副作用発現頻度の経時的な推移 各期間で投与を継続していた症例を分母とし、各期間に副作用が発現した症例数を分子として集計した 結果を図2に示します。 副作用全体、重篤およびGrade 3以上の副作用発現頻度は、投与開始後1ヵ月時点でピークを迎えました。 ●図2 副作用発現頻度の経時的な推移 （％） 60 全体 50 重篤 Grade 3 以上 40 発現頻度 30 20 10 0 2週間 以内 1ヵ月 以内 2ヵ月 以内 3ヵ月 以内 4ヵ月 以内 5ヵ月 以内 6ヵ月 以内 7ヵ月 以内 8ヵ月 以内 9ヵ月 以内 10ヵ月 10ヵ月 以内 以上 4.2 重点調査項目の発現状況 （1）皮膚障害 1）主な皮膚障害 副作用全体のなかで皮膚障害が特に多くみられました （7頁参照）。 これらは抗EGFR抗体製剤で一 般的に知られているもので、薬理作用に起因していると考えられます。 これらのうち、高頻度の ざ瘡様皮膚炎 、爪囲炎 、皮膚乾燥 、そう痒症 に関して、 「主な皮膚障 害」 として関連症状をカテゴリー化（表2） した集計を行いました。 その結果、発現頻度は「主な皮膚障害」全体で78.4%（Grade 3以上14.7%） 、ざ瘡様皮膚炎 69.9％ （Grade 3以上10.5％）、爪囲炎 24.2％（Grade 3以上4.3％）、皮膚乾燥 21.7％（Grade 3以上 2.1％） 、そう痒症 4.8％（Grade 3以上0.4％） でした （図3）。 ●表2 主な皮膚障害の定義 ざ瘡様皮膚炎 爪囲炎 ざ瘡、 ざ瘡様皮膚炎、毛包炎、発疹、皮膚炎、薬疹、そう痒性皮疹、湿疹、皮膚障害、 全身性皮疹、脂漏性皮膚炎 爪囲炎、 爪裂離、 爪破損、 爪甲脱落症、 爪の障害、 嵌入爪、 過剰肉芽組織、 化膿性肉芽腫 皮膚乾燥 皮膚乾燥、皮膚亀裂、乾皮症、皮膚剥脱、ひび・あかぎれ、皮脂欠乏性湿疹、過角化 そう痒症 そう痒症、全身性そう痒症 ●図3 主な皮膚障害のGrade別副作用発現状況 ＜安全性解析対象症例 N＝3,085＞ 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Grade 3 以上 14.7 % Grade 3 以上 10.5 % Grade 3 以上 4.3 % Grade 1 Grade 3以上 2.1 % Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 3以上 0.4 % 注）表2に基づくカテゴリー化による集計結果であり、付録に示したMedDRA基本語による集計結果と異なる。 不明 90（％） ●表3 本剤投与開始から初発日までの期間（中央値） ざ瘡様皮膚炎 爪囲炎 皮膚乾燥 そう痒症 15日 43日 29日 21日 主な皮膚障害により中止した症例は7.0%であり、 93%の症例で皮膚障害をコントロールしながら投与が継続 されていました。 ●表4 主な皮膚障害発現症例における本剤継続・減量・休薬・中止状況 ＜安全性解析対象症例 N=3,085＞ 継続 例数（%） 対象例 主な皮膚障害 ざ瘡様皮膚炎 爪囲炎 皮膚乾燥 そう痒症 2,419 2,155 746 669 147 1,730 1,647 544 566 117 （71.5） （76.4） （72.9） （84.6） （79.6） 減量 例数（%） 113 87 39 21 6 （4.7） （4.0） （5.2） （3.1） （4.1） 休薬（投与延期） 例数（%） 408 300 122 55 14 （16.9） （13.9） （16.4） （8.2） （9.5） 中止 例数（%） 168 121 41 27 10 （7.0） （5.6） （5.5） （4.0） （6.8） ※皮膚障害に対する本剤投与状況が不明の症例は除いて集計 ※皮膚障害に対する本剤投与状況を集計しており、皮膚障害以外の理由による本剤投与状況を示すものではありません。 ※各カテゴリーで複数該当項目がある場合、中止、休薬、減量、継続の順で代表させて集計 2）皮膚障害に続発する炎症性・感染性疾患 皮膚障害に併発する炎症性・感染性疾患として 壊死性筋膜炎 が１例、蜂巣炎 が2例報告されました。 ●皮膚障害を重篤化させないよう、早期から積極的にケアする。 ●こまめな洗浄とスキンケアで皮膚を清潔に保つよう指導する。 ●水仕事、掃除、土いじり等の際には清潔なゴム手袋をするなどして、手指の清潔な状態を保つ。 ●発熱や皮膚の疼痛・腫脹・壊死等の症状が現れた際には主治医に連絡する。 上記の項目について、患者さんに説明し、引き続き、皮膚障害のコントロールと感染防止のために セルフケア指導をしてください。 患者さんに感染性・炎症性の症状が現れた際には、壊死性筋膜炎や敗血症が起こりうることを念 頭に置き、早期に皮膚科、形成外科、救急科等の専門医と相談し、治療を開始してください。 3）その他の重篤な皮膚障害 抗EGFR抗体製剤で一般的に報告されている主な皮膚障害の他に重篤な皮膚障害として、多形紅 斑 、皮膚びらん 、皮膚潰瘍 、蕁麻疹 、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病＊（別名：アナフィラクトイド 紫斑病）、紫斑 、皮下組織膿瘍 が各１例報告されました。 ＊ヘノッホ・シェーンライン紫斑病は悪性腫瘍に伴って発現する可能性もありますが、本剤の関与も否定できません。本剤では、 ざ瘡様皮膚 炎をはじめ、多様な皮膚症状の発現がみられますが、紫斑 がみられた場合は、 まれに他臓器合併症をきたす可能性があります。腹痛・尿 潜血・浮腫・尿蛋白・腎不全などの他臓器症状をきたした場合は、すぐに専門医に紹介・相談してください。 （2）間質性肺疾患 一般的に日本人は、 薬剤性間質性肺疾患の発現頻度が諸外国に比較して高い背景があります。 本剤に おいても、 製造販売後における間質性肺疾患の発現状況を正確に評価し、 適切な安全対策が実施できる よう、 専門医で構成するベクティビックス®ILD分科会を設置し、 主治医報告による間質性肺疾患症例のみ でなく、 呼吸困難等の間質性肺疾患の疑いがある症例についても詳細調査を実施し、 ILD分科会にて、 臨 床所見および胸部画像所見をもとに症例ごとの評価検討やリスク因子の探索を実施しました。 1）症例の取り扱い 間質性肺疾患 （主治医報告） の45例に加えて、 間質性肺疾患の疑いがあると考えられた3例をILD分科 会にて評価し、 39例が本剤との関連が否定できない薬剤性間質性肺疾患と評価されました （図4） 。 ●図4 間質性肺疾患症例の取扱いのフローチャートと評価結果 間質性肺疾患（主治医報告） ：45例 （うち3例は主治医が本剤との関連性を否定） 間質性肺疾患の疑い：3例 （肺炎2例、呼吸困難1例） ILD分科会掲題：48例 除外：9例 ・間質性肺疾患以外（肺炎、肺水腫等）の診断：7例 ・ILD分科会にて本剤との関連性を否定：2例 間質性肺疾患（ILD分科会判定） ：39例 （うち間質性肺疾患の関与が否定できない死亡は20例） 2）間質性肺疾患の発現状況（ILD分科会判定） 発現頻度は1.3%（39/3,085例、 うち間質性肺疾患による死亡20例）で、単独投与群で1.3％ （16/1,254例） 、併用投与群で1.3％（23/1,831例） でした。なお、間質性肺疾患の発現時期に一 定の傾向はみられませんでした （図5）。 ●図5 本剤投与開始日からの間質性肺疾患（ILD分科会判定）発現時期（例数） （例） 生存 死亡 10 ヵ月超 10 ヵ月以内 9ヵ月以内 8ヵ月以内 7ヵ月以内 6ヵ月以内 5ヵ月以内 4ヵ月以内 3ヵ月以内 2ヵ月以内 1ヵ月以内 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 3）間質性肺疾患の画像パターン（ILD分科会判定） CT画像上および臨床上、本剤のみにみられる特徴的な所見はありませんでした。類薬（セツキシ マブ）やEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ・エルロチニブ） と同様にDAD型の間質性 肺疾患を起こすことがあり、死亡につながる可能性があります（表5） 。 ●表5 間質性肺疾患（ILD分科会判定）の画像パターン別発現時期（例数） 総数 DAD 1ヵ月以内 2ヵ月以内 3ヵ月以内 4ヵ月以内 5ヵ月以内 6ヵ月以内 7ヵ月以内 8ヵ月以内 9ヵ月以内 10ヵ月以内 10ヵ月超 18（15） 4（4） 1（1） 6（4） 1（0） HP 9（1） 1（0） 1（1） 3（0） OP 8（1） 1（0） 2（0） 2（0） 評価不能 4（3） 2（2） 39（20） 8（6） 総数 4（2） 11（4） 1（0） 2（2） 2（2） 1（1） 1（0） 1（0） 2（0） 1（0） 1（0） 1（1） 1（0） 1（1） 4（2） 5（2） 0（0） 3（1） 2（2） 0（0） 1（1） 1（1） DAD: Diffuse alveolar damage（びまん性肺胞障害） HP: Hypersensitivity pneumonia（過敏性肺炎） OP: Organizing pneumonia（器質化肺炎） （ ）内は死亡例数 最終転帰時の画像パターンにて集計 4）間質性肺疾患既往歴・合併症患者 間質性肺疾患を発現した39例のうち、主治医により間質性肺疾患の既往歴/合併症があると 報告された症例は5例でした。主治医により間質性肺疾患の既往歴/合併症がないと報告されま したが、ILD分科会の画像評価により、間質性肺疾患の既往歴/合併症があると評価された症例 は4例でした。 5）間質性肺疾患のリスク因子 間質性肺疾患発現に影響を及ぼす背景要因について、Cox比例ハザードモデルによる多変量解 析を実施し、探索的検討を行いました （説明因子：性別、年齢、PS、ILDの既往/合併、前治療歴、併 用治療薬、喫煙歴）。その結果、ILDの既往/合併（有）、男性、患者状態不良（PS 2以上）、高齢（65 歳以上）がリスク因子となる可能性が示唆されました。 これらはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤で 報告されている因子とほぼ同様であると考えられました （図6）。 ●図6 多変量解析結果 背景因子 95％信頼区間 調整 ハザード比 下限 上限 ｐ値 ILD の既往 / 合併 無 有 7.994 2.745 23.276 p<0.001 性別 女 男 3.148 1.114 8.901 p=0.031 ECOG PS PS：0,1 PS：2 ∼ 4 2.743 0.951 7.912 p=0.062 年齢 65 歳未満 65 歳以上 2.024 0.957 4.284 p=0.065 喫煙歴 無 有 1.202 0.575 2.515 p=0.625 0.1 1.0 2.0 5.0 10.0 20.0 50.0 調整ハザード比 （備考） 調査で得られたデータの範囲や精度、登録された症例の特徴などに応じて、判明する事柄には限界があります。 本解析における限界は以下のとおりです。 ・ 全例調査は間質性肺疾患発現リスク因子の特定を目的とした調査ではない。 を解析対象から除外した。 ・ 背景因子に不明がある774例（うち、喫煙歴不明773例） ・ 候補にならなかった因子の影響は考慮されていない。 ・ 前治療としてセツキシマブが投与されILDを起こさなかった症例は選択バイアスとなるため、前治療歴はリスク因子 と判断されなかった。 6）間質性肺疾患のまとめ ●発現頻度：1.3%、死亡率：0.6%です。 ●本剤投与開始後、 どの時期でも発現します。 ●CT画像上および臨床上、パニツムマブのみに見られる特徴的な所見はありませんが、類薬 （セツキシマブ） やEGFRチロシンキナーゼ阻害薬 （ゲフィチニブ・エルロチニブ） と同様にDAD （びまん性肺胞障害） 型の間質性肺疾患を起こすことがあり、死亡につながることがあります。 ●多変量解析の結果、ILDの既往/合併（有）、男性、患者状態不良（PS 2以上）、高齢（65歳以 上）がリスク因子となる可能性が示唆されました。 これらの因子はEGFRチロシンキナーゼ阻 害薬で報告されている因子とほぼ同様であると考えられます。 本剤投与の際には、 以下の点にご注意ください。 ◆全投与期間にわたってILDの発現には注意が必要です。 ◆治療を行う場合には、十分なインフォームドコンセントを行った上で、患者さんを十分に観 察してください。 ◆早期に発見し、治療することが重要です。息切れ等の症状があらわれた場合には、主治医に 速やかに連絡するよう患者さんに説明してください。 ◆間質性肺炎、肺線維症の患者又はその既往歴のある患者には、 リスク･ベネフィットを考慮 し、治療開始の可否を慎重に判断してください。 ◆本剤や他のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬で報告されているリスク因子を持つ患者さんに ついては、投与中、患者さんの状態に十分注意してください。 （3）Infusion reaction 注）本集計では、報告事象名がInfusion reactionである事象、もしくは報告医が調査票のInfusion reaction有の欄にチェックし有害 事象として具体的な症状が報告された症例をInfusion reaction発現症例として集計した。 1）Infusion reaction（IR）の発現状況 発現頻度は1.5％（47/3,085例） で、 うち、重篤もしくはGrade 3以上については0.2％（6/3,085例） でした。IRによる死亡例はありませんでした。 投与状況別発現頻度は、単独群では1.4%（17/1,254例）、併用群では1.6％（30/1,831例） でした （表6）。 ●表6 Infusion reactionにおけるGrade別発現頻度 <安全性解析対象症例 N=3,085> 化学療法併用 例数(%) 単独 例数（%） 安全性解析対象症例 FOLFIRI CPT-11 総計 例数（%） その他 1,254 （100.0） 1,831 （100.0） 573 （100.0） 1,045 （100.0） 277 （100.0） 191 （100.0） 3,085 （100.0） 17 （1.4） 30 （1.6） 10 （1.8） 13 （1.2） 5 （1.8） 6 （3.1） 47 （1.5） 1 12 （1.0） 13 （0.7） 2 （0.4） 5 （0.5） 3 （1.1） 3 （1.6） 25 （0.8） 2 4 （0.3） 15 （0.8） 8 （1.4） 7 （0.7） 1 （0.4） 3 （1.6） 19 （0.6） 3 1 （0.1） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.4） 0 （0.0） 3 （0.1） 4 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 5 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 発現総例数 Grade FOLFOX 併用計 ※例数にて表示し、併用療法の内訳は重複集計 ※同一症例で異なるGradeで発現している場合、最悪Gradeにて集計 2）Infusion reaction発現症例の概要 発現時期は初回投与時が29例（61.7％） と最も多く、また、IR発症例のうち約半数が本剤の点 滴中に発現しました（図7、8）。 ●図7 初発時の投与回数（n＝47） ●図8 初発時の発現タイミング （n＝47） （％） （％） 80 60 60 50 29例 22例 40 30 40 10例 20 20 7例 3例 0 0例 3例 5例 0例 7例 10 0例 1回目 2回目 3回目 4回目 5回目 6回目 7回目以降 不明 0 6例 2例 本剤 投与中 投与終了∼ 1時間後∼ 24時間後 以降 1時間以内 24時間以内 不明 ●表7 重篤・もしくはGrade3以上のIRを発現した症例の概要 アレルギー No 背景 歴（症状） PS 投与 プレメディ レジメン ケーション （単独・併用） FOLFOX 1 2 3 （発疹、 女性 かゆみ、 60代 呼吸困難 感） 男性 なし 60代 血液製剤 アルブミン 男性 など 50代 （ Infusion FOLFIRI 1 被疑薬 ステロイド 本剤 ＋抗ヒスタ FOLFIRI ミン 重篤 9 3 男性 なし 40代 FOLFOX 1 なし あり なし 本剤注入開始 本剤投与 ステロイド から10分後 中止 なし - 3 1 軽快 発熱 重篤 2 L-OHP 5-FU 悪心 嘔吐 悪寒 非重篤 1 潮紅 皮疹 喘鳴 重篤 2 発熱 重篤 2 5 1 FOLFOX ステロイド 本剤 ＋抗ヒスタ L-OHP ミン 6 CT造影剤 女性 （軽度の 40代 呼吸苦） 1 FOLFIRI ステロイド 本剤 ＋抗ヒスタ FOLFIRI ミン 悪心 嘔吐 非重篤 1 発現 ベクロ 減速して メタゾン、 本剤 オキシコドン 再投与 減速 非重篤 男性 なし 50代 Infusion reaction - 悪寒 戦慄 17 18 19 20 21 再投与 なし 本剤注入 回復 開始から 52分後 本剤 原疾患 レボホリ ナート 対処 ヒドロ 本剤投与 コルチゾン 中止 酸素投与 1 ステロイド 本剤 処置薬 FOLFIRI 投与中 reaction) 4 投与から 回復 2日後 3 中発現） 単独投与 血管 浮腫 癌疼痛 非重篤 CPT-11 1 （本剤注入 ステロイド 本剤 2 再投与時の 関連 発現時 発現 Gra 投与 転帰 事象 重篤性 タイミング de 回数 （PT） （初回発現時） 本剤注入終了 から1時間 50分後 回復 なし ｍFOLFOX6 注入 開始から 77分後 併用薬変更 ⇒本剤投与 中止 あり （5-FU中止、 L-OHP中止） 1 本剤注入終了 から1時間 回復 10分後、 酸素吸入 L-OHP注入 から10分後 1 回復 投与5日目 L-OHP中止 本剤投与継続 本剤投与 抗生剤点滴 1回休薬 メトクロ （用法用量 プラミド 変更なし） あり あり なし あり なし ●セツキシマブ投与時にIRを発現した症例への本剤投与状況 安全性解析対象症例3,085例中、セツキシマブ投与歴があった症例は917例であり、セツキシマブ 投与時にIRを発現した症例は70例 ＊（うち20例は重篤）でした。 これら70例中62例では本剤投与時にプレメディケーションを実施しており、25例では本剤投与速度 を減じて（投与時間90分以上）投与されていました。 プレメディケーションを実施した62例中2例で、 本剤でもIR（非重篤）が報告されました。 ＊セツキシマブ投与時にIRを発現した症例についてセツキシマブ投与時のIRの重篤度は、重篤20例、非重篤47例、重篤度不明3例（Grade 3：1例、Grade 2：2例） でした。 NO 1 2 背景 セツキシマブ投与時 投与レジメン IRの詳細 本剤投与時 併用レジメン IRの詳細 初回投与時、抗ヒスタミン剤とステロイド 初回投与時、重篤（ G4 ）のアナ フィラキシーショック発現し、セ 本剤単独投与 剤にてプレメディケーション実施。注入開 始から10分後に非重篤（G1）IR（咽頭違和 ツキシマブ中止（再投与なし）。 感）発現。本剤投与継続（再発なし）。 男性・50代 アレルギー歴： L-OHPによる薬疹 セツキシマブ ＋FOLFIRI 男性・70代 初回投与時、非重篤（G2）のIR （呼吸困難）発現し、酸素2L、 ヒ セツキシマブ ドロコルチゾンコハク酸エステ ルナトリウム、 -クロルフェニ ＋CPT-11 ラミンマレイン酸塩投与。セツ キシマブ中止（再投与なし）。 本剤＋ CPT-11 初回投与時、ステロイド剤にてプレメディ ケーション実施。本剤注入開始から60分後 に非重篤（G1）IR（呼吸困難）発現。本剤投 与継続（再発なし）。 なお、セツキシマブ投与時にIRを発現しなかった症例は847例でしたが、そのうち本剤投与時には発 現した症例が9例でした。 海外市販後において、セツキシマブに対する過敏症歴のある患者に対し、 プレメディケーションの実 施後に本剤を投与したところ、重度のショック状態を発症し、死亡に至った症例が報告されています。 セツキシマブで過敏症を呈した患者への本剤投与は推奨できません。 （4）電解質異常 1）電解質異常の発現状況 電解質異常全体の発現頻度は19.3％（Grade 3以上4.8％） でした。低マグネシウム血症（血中マグ ネシウム減少含む）の発現頻度は16.9％（520/3,085例） 、低カルシウム血症（血中カルシウム減少 含む）の発現頻度は4.4％（136/3,085例） 、低カリウム血症（血中カリウム減少含む）の発現頻度は 2.2％（67/3,085例） でした （図9）。電解質異常による死亡例はありませんでした。 なお、血中マグネシウム、 カルシウム、 カリウムの測定率はそれぞれ46.2%、65.4%、92.5％でした。 ●図9 電解質異常症例 ＜安全性解析対象症例 N＝3,085＞ 0 10 20 30 40 50（％） Grade 3以上 4.8% 電解質異常 全体 Grade 3以上 4.0% 低マグネシウム血症 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 3以上 1.4% 低カルシウム血症 Grade 3以上 0.5% 低カリウム血症 その他の電解質異常として、高カリウム血症（血中カリウム増加含む）16例、高マグネシウム血症（血中マグネシウム増加含む）5例、低亜 鉛血症4例、血中カルシウム増加・血中クロール減少・低ナトリウム血症、高クロール血症が各1例報告された。 2）電解質異常発現の経時的推移 本調査における、 低マグネシウム血症、 低カルシウム血症の発現頻度の経時的推移を図10に示します。 低マグネシウム血症、低カルシウム血症はそれぞれ投与開始から3ヵ月、4ヵ月の時点で発現頻度は ピークを迎えました。 また、Grade 3以上の低マグネシウム血症、低カルシウム血症については4ヵ月 時点でピークを迎えました。 ●図10 電解質異常発現の経時的推移 （％） 5.0 低Mg血症全体 低Mg血症重篤 低Mg血症G3以上 4.0 低Ca血症全体 低Ca血症重篤 発現頻度 低Ca血症G3以上 3.0 2.0 1.0 0 2週間 以内 1ヵ月 以内 2ヵ月 以内 3ヵ月 以内 4ヵ月 以内 5ヵ月 以内 6ヵ月 以内 7ヵ月 以内 8ヵ月 以内 9ヵ月 以内 10ヵ月 10ヵ月 以内 以上 3）低マグネシウム血症の発現状況 低マグネシウム血症の発現頻度は16.9%（520/3,085例） （ Grade 3以上は4.0％）でした（表 8）。低マグネシウム血症による死亡例はありませんでした。 また、低マグネシウム血症の発現時期（中央値）は63日でしたが、本剤の直前にセツキシマブに よる治療を行っていない症例では71日でした。 なお、血中マグネシウム測定例を分母とした際の発現頻度は36.5%となり、臨床試験での発現頻 度と同様でした。 ●表8 低マグネシウム血症のGrade別発現頻度 単独 例数（%） 安全性解析対象症例 FOLFOX 化学療法併用 例数（%） FOLFIRI CPT-11 その他 総計 例数（%） 1,254 （100.0） 1,831 （100.0） 573 （100.0） 1,045 （100.0） 277 （100.0） 191 （100.0） 3,085 （100.0） 257 （20.5） 263 （14.4） 68 （11.9） 145 （13.9） 66 （23.8） 28 （14.7） 520 （16.9） 1 119 （9.5） 132 （7.2） 37 （6.5） 69 （6.6） 36 （13.0） 13 （6.8） 251 （8.1） 2 77 （6.1） 69 （3.8） 17 （3.0） 42 （4.0） 11 （4.0） 9 （4.7） 146 （4.7） 3 40 （3.2） 35 （1.9） 8 （1.4） 16 （1.5） 14 （5.1） 3 （1.6） 75 （2.4） 4 21 （1.7） 27 （1.5） 6 （1.1） 18 （1.7） 5 （1.8） 3 （1.6） 48 （1.6） 5 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 発現総例数 Grade 併用計 ※例数にて表示し、併用療法の内訳は重複集計 ※同一症例で異なるGradeで発現している場合、最悪Gradeにて集計 4）電解質異常の併発 一般に低マグネシウム血症に続発して低カルシウム血症が発現することが知られていますが、本調 査の解析対象症例のうち、低マグネシウム血症と低カルシウム血症（血中カルシウム低下含む） を併 発している症例は105例あり、低マグネシウム血症を発現した症例の20.2%が低カルシウム血症を 併発していました。低カルシウム血症を発現した症例の77.2%が低マグネシウム血症を併発してい ました （図11）。 ●図11 電解質異常の発現状況 低 Ca 血症 136 例 低 Mg 血症 520 例 低 K 血症 67 例 低 Mg 血症＋低 Ca 血症 105 例 副作用 例数 低Mg血症＋低Ca血症 105 低Mg血症＋低K血症 33 低Ca血症＋低K血症 23 低Mg血症＋低Ca血症+低K血症 18 ※重複集計 ※血中の各電解質における低下報告を含めて算出した。 5）電解質異常に伴う注目すべき臨床所見 本剤による低マグネシウム血症が関与したと考えられる致死的な事象は認められませんでした。 またQTc延長が3例で発現しましたが、いずれも電解質異常に伴うものであり、QTc延長による不 整脈は報告されませんでした（表9）。 ●表9 電解質異常に伴う注目すべき臨床所見 NO 1 背景 副作用事象（Grade） 女性 40代 心電図QT延長（G3） （QTc: 511ms） 女性 50代 PS 0 2 PS 0 男性 70代 3 PS 0 男性 50代 4 PS 0 男性 70代 5 PS 1 最悪臨床検査値 （mg/dL） 併用レジメン 抗EGFR抗体総投与期間 Mg: 0.4（G4） Ca : 6.8（G3） FOLFIRI セツキシマブ投与 約12ヵ月 ＋本剤投与後55日目 心電図QT延長（G3） （QTc: 501ms） Mg： 0.3（G4） 4.7（G4） Ca： CPT-11 セツキシマブ投与 約7ヵ月 ＋本剤投与後79日目 心電図QT延長（G2） （QTc: 540ms） 横紋筋融解（G3） 周期性四肢麻痺（G3） Mg： 0.7（G3） 5.3（G4） Ca： （G3） K ： 2.8（mEq/L） 本剤単独 101日目 テタニー（G3） Mg： 0.8（G3） 6.5（G3） Ca： FOLFIRI 176日目 痙攣（G2） Mg： 0.4（G4） 5.2（G4） Ca： 本剤単独 142日目 （参考） 1. 低マグネシウム、低カリウム、低カルシウム血症に伴う代表的な症状（ベクティビックス®適正使用ガイド） 低マグネシウム血症 嘔気、嘔吐、食欲不振、脱力感、眠気、筋肉の痙攣、ふるえ、不整脈 など 低カリウム血症 筋力の低下、筋肉痛、筋肉の痙攣、麻痺、自律神経失調 など 低カルシウム血症 嘔吐、下痢、手指のしびれ、唇のしびれ、全身痙攣、せん妄、幻覚、不整脈 など 2. 抗EGFR抗体製剤における低マグネシウム血症については、治療期間の長期化でリスクが高くなり、6ヵ月以上の 投与で重症例の頻度が増すといわれています。※ ※参考文献：Tejpar S et al：Lancet Oncol 8: 387-394 2007 Groenestege WM et al：J Clin Invest 117: 2260-2267 2007 Fakih M：Oncology（Williston Park）22: 74-76 2008 ●低マグネシウム血症、低カリウム血症及び低カルシウム血症があらわれることがあるの で、本剤投与開始前、また、本剤投与中及び投与終了後も血清中電解質（マグネシウム、 カリウム及びカルシウム）をモニタリングしてください。 ●電解質異常が認められた場合には、必要に応じ電解質の補給等の適切な処置を行ってく ださい。 ●QT延長、痙攣、 しびれ、全身 怠感等を伴う低マグネシウム血症があらわれることがある ので、血清中電解質をモニタリングするとともに、症状の発現に十分注意してください。 ●異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行ってください。 ●なお、低マグネシウム血症に起因した、低カルシウム血症、低カリウム血症等の電解質異 常を伴う場合には、特に症状が重篤化することがあるので注意してください。 具体的な測定頻度、処置については、 「ベクティビックス®適正使用ガイド」 「副作用アーカイブ 電解質異常」をご参照ください。 （5）心臓障害 器官別大分類上で「心臓障害」に該当する副作用の発現頻度は0.2％（7/3,085例） でした。その 内訳（重複あり）は、心不全2例、動悸2例、頻脈1例、徐脈1例、心房細動1例、狭心症1例でした。 4.3 死亡症例 死亡症例は安全性解析対象症例3,085例中1,135例でした。本剤との関連が否定できないものは 2.2％（25/1,135例） でした。関連が否定できない25例の死因で最も多かったのは、間質性肺疾患20 例＊でした。 ＊ILD分科会判定に基づく 5 有効性 有効性評価として、探索的に「全生存期間」 〔 投与開始日から死亡日（死因は不問）までの期間〕を集 計しました。3次治療以降かつ単独群の1,062例における全生存期間のKaplan-Meier曲線を示しま した（図12）。全生存期間の中央値（95%信頼区間）は、10.3ヵ月（9.0,11.8ヵ月）でした。 ●図12 3次治療以降かつ単剤使用例における全生存期間のKaplan-Meier曲線 （％） 100 中央値（95％Cl 〔ヵ月＊〕） 90 10.3（9.0-11.8） 80 70 生存率 60 50 40 30 20 10 0 投与期間 全体 死亡 打ち切り 1 0ヵ月 1,062 0 0 2 3 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 （月） 投与期間 1ヵ月以内 2ヵ月以内 3ヵ月以内 4ヵ月以内 5ヵ月以内 6ヵ月以内 7ヵ月以内 8ヵ月以内 9ヵ月以内 10ヵ月以内 999 890 756 637 535 440 368 325 281 227 46 122 197 246 284 332 359 381 401 420 50 109 179 243 290 335 356 380 415 17 ※1ヵ月/4週として換算 ※投与期間算出不能症例を除いて集計 19 4 全体 461 601 付録 併用レジメン別副作用（MedDRA基本語）一覧 副作用 安全性解析対象症例 基本語 カンジダ症 蜂巣炎 毛包炎 皮膚真菌感染 胃腸炎 単純ヘルペス ヘルペスウイルス感染 帯状疱疹 膿痂疹 感染 肺膿瘍 鼻前庭炎 壊死性筋膜炎 口腔カンジダ症 外耳炎 爪囲炎 咽頭炎 肺炎 偽膜性大腸炎 膿皮症 膿疱性皮疹 敗血症 皮膚感染 ブドウ球菌性膿痂疹 皮下組織膿瘍 足部白癬 尿路感染 筋膿瘍 膿痂疹性湿疹 カポジ水痘様発疹 ブドウ球菌感染 好中球減少性感染 白癬感染 真菌性性器感染 細菌性腟炎 ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 口腔ヘルペス 感染性腹膜炎 感染症および寄生虫症 集計 良性、悪性および詳細 化膿性肉芽腫 不明の新生物（嚢胞お よびポリープを含む） 癌疼痛 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 集計 貧血 血液および 播種性血管内凝固 リンパ系障害 発熱性好中球減少症 鉄欠乏性貧血 白血球減少症 好中球減少症 汎血球減少症 血小板減少症 骨髄機能不全 血液およびリンパ系障害 集計 代謝および 脱水 栄養障害 糖尿病性ケトアシドーシス 高アンモニア血症 高クロール血症 高カリウム血症 高マグネシウム血症 高尿酸血症 低カルシウム血症 低カリウム血症 低マグネシウム血症 低ナトリウム血症 低亜鉛血症 テタニー 食欲減退 高アミラーゼ血症 過小食 代謝および栄養障害 集計 うつ病 精神障害 精神障害 集計 脳出血 神経系障害 脳梗塞 痙攣 認知症 浮動性めまい 味覚異常 頭痛 肝性脳症 知覚過敏 器官別大分類 感染症および 寄生虫症 単独投与群 例数（%） 化学療法併用群 例数 （%） 併用計 1,254 （100.0） 1,831 （100.0） 1,004 （80.1） 1,591 （86.9） 0 （0.0） 1 （0.1） 2 （0.2） 1 （0.1） 1 （0.1） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 2 （0.2） 4 （0.2） 1 （0.1） 3 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 272 （21.7） 459 （25.1） 1 （0.1） 1 （0.1） 1 （0.1） 3 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 3 （0.2） 0 （0.0） 5 （0.3） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 281 （22.4） 490 （26.8） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） FOLFOX FOLFIRI 573 （100.0） 1,045 （100.0） 913 （ （87.4） ） 497 86.7 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.3） 2 （0.2） 2 （0.3） 2 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 131 （22.9） 253 （24.2） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.2） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 2 （0.2） 2 （0.3） 2 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.3） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 142 （24.8） 275 （26.3） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） CPT-11 277 （100.0） 249 （89.9） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 87 （31.4） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.7） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 88 （31.8） 1 （0.4） 1 （0.4） （0.7） 0 （0.0） 2 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 7 0 0 48 18 223 0 2 0 25 0 1 260 0 0 1 0 1 0 2 8 1 0 1 （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.6） （0.0） （0.0） （3.8） （1.4） （17.8） （0.0） （0.2） （0.0） （2.0） （0.0） （0.1） （20.7） （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.1） （0.0） （0.2） （0.6） （0.1） （0.0） （0.1） 8 2 7 1 2 8 2 5 4 33 3 1 0 1 3 2 1 61 36 206 1 2 4 59 1 0 164 1 1 0 1 2 1 4 18 1 1 0 （0.4） （0.1） （0.4） （0.1） （0.1） （0.4） （0.1） （0.3） （0.2） （1.8） （0.2） （0.1） （0.0） （0.1） （0.2） （0.1） （0.1） （3.3） （2.0） （11.3） （0.1） （0.1） （0.2） （3.2） （0.1） （0.0） （15.9） （0.1） （0.1） （0.0） （0.1） （0.1） （0.1） （0.2） （1.0） （0.1） （0.1） （0.0） 4 0 1 0 0 2 1 4 2 13 0 1 0 0 2 0 0 15 5 47 0 1 1 15 1 0 69 1 1 0 0 1 0 1 8 0 1 0 （0.7） （0.0） （0.2） （0.0） （0.0） （0.3） （0.2） （0.7） （0.3） （2.3） （0.0） （0.2） （0.0） （0.0） （0.3） （0.0） （0.0） （2.6） （0.9） （8.2） （0.0） （0.2） （0.2） （2.6） （0.2） （0.0） （12.0） （0.2） （0.2） （0.0） （0.0） （0.2） （0.0） （0.2） （1.4） （0.0） （0.2） （0.0） 3 2 4 0 2 6 1 1 2 17 3 0 0 1 1 1 0 34 24 117 1 1 4 30 0 0 164 0 0 0 1 2 1 2 7 1 1 0 （0.3） （0.2） （0.4） （0.0） （0.2） （0.6） （0.1） （0.1） （0.2） （1.6） （0.3） （0.0） （0.0） （0.1） （0.1） （0.1） （0.0） （3.3） （2.3） （11.2） （0.1） （0.1） （0.4） （2.9） （0.0） （0.0） （15.7） （0.0） （0.0） （0.0） （0.1） （0.2） （0.1） （0.2） （0.7） （0.1） （0.1） （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 2 （0.7） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 4 （1.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 16 （5.8） 8 （2.9） 43 （15.5） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 16 （5.8） 0 （0.0） 0 （0.0） 61 （22.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 6 （2.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 39 34 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 10 0 IRIS （100.0） （87.2） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （25.6） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （2.6） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （25.6） （0.0） 総計 例数 （ %） その他 （100.0） 3,085 （100.0） （85.9） 2,595 （84.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 3 （0.1） （0.0） 3 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 6 （0.2） （0.0） 4 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （23.7） 731 （23.7） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 4 （0.1） （0.6） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 3 （0.1） （0.6） 5 （0.2） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.6） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （25.0） 771 （25.0） 156 134 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 37 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 39 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.1） 8 2 7 1 2 8 2 5 4 33 3 1 1 1 10 2 1 109 54 429 1 4 4 84 1 1 552 1 1 1 1 3 1 6 26 2 1 1 （0.3） （0.1） （0.2） （0.0） （0.1） （0.3） （0.1） （0.2） （0.1） （1.1） （0.1） （0.0） （0.0） （0.0） （0.3） （0.1） （0.0） （3.5） （1.8） （13.9） （0.0） （0.1） （0.1） （2.7） （0.0） （0.0） （17.9） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.2） （0.8） （0.1） （0.0） （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （2.6） 5 （3.2） 2 （5.1） 2 （1.3） 3 （7.7） 22 （14.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （2.6） 3 （1.9） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 7 （17.9） 28 （17.9） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （1.3） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 20 副作用 感覚鈍麻 頭蓋内動脈瘤 意識消失 末梢性ニューロパチー 麻痺 末梢性運動ニューロパチー 末梢性感覚ニューロパチー 振戦 有痛性感覚消失 神経系障害 集計 眼瞼炎 眼障害 白内障 結膜炎 眼乾燥 眼瞼紅斑 眼脂 緑内障 星状硝子体症 角膜炎 流涙増加 瞼板腺炎 眼充血 眼窩周囲浮腫 羞明 点状角膜炎 睫毛乱生 ブドウ膜炎 霧視 睫毛の成長 結膜充血 眼瞼縁痂皮 眼そう痒症 瞼裂斑炎 潰瘍性角膜炎 眼障害 集計 耳および迷路障害 回転性めまい 突発難聴 耳および迷路障害 集計 狭心症 心臓障害 心房細動 徐脈 心不全 動悸 頻脈 心臓障害 集計 潮紅 血管障害 高血圧 起立性低血圧 血管炎 鎖骨下静脈血栓症 深部静脈血栓症 四肢静脈血栓症 血管障害 集計 呼吸困難 呼吸器、胸郭 および縦隔障害 鼻出血 しゃっくり 間質性肺疾患 鼻の炎症 胸水 誤嚥性肺炎 肺動脈血栓症 肺塞栓症 鼻漏 鼻粘膜障害 器質化肺炎 口腔咽頭痛 呼吸器、胸郭および縦隔障害 集計 腹部不快感 胃腸障害 腹痛 上腹部痛 アフタ性口内炎 口唇炎 便秘 下痢 出血性腸憩室 口内乾燥 十二指腸潰瘍 腸炎 胃潰瘍 胃食道逆流性疾患 舌炎 舌痛 血便排泄 イレウス 21 単独投与群 例数（%） 1 0 0 2 1 1 1 1 0 21 0 0 18 2 1 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 3 0 0 3 0 0 1 1 0 28 1 0 1 0 0 0 1 1 0 2 1 1 1 0 0 1 0 4 1 2 1 16 0 0 1 0 0 1 0 1 0 23 1 1 0 1 10 2 24 1 1 0 1 0 0 2 0 0 1 （0.1） （0.0） （0.0） （0.2） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.0） （1.7） （0.0） （0.0） （1.4） （0.2） （0.1） （0.1） （0.0） （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.2） （0.0） （0.0） （0.2） （0.0） （0.0） （0.1） （0.1） （0.0） （2.2） （0.1） （0.0） （0.1） （0.0） （0.0） （0.0） （0.1） （0.1） （0.0） （0.2） （0.1） （0.1） （0.1） （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.3） （0.1） （0.2） （0.1） （1.3） （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.1） （0.0） （1.8） （0.1） （0.1） （0.0） （0.1） （0.8） （0.2） （1.9） （0.1） （0.1） （0.0） （0.1） （0.0） （0.0） （0.2） （0.0） （0.0） （0.1） 併用計 （0.5） （0.1） （0.1） （0.5） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.1） （2.6） （0.3） （0.2） （1.5） （0.1） （0.1） （0.2） （0.1） （0.1） （0.2） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.0） （0.1） （0.2） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.0） （0.1） （3.0） （0.0） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.3） （0.0） （0.0） （0.0） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.3） （0.1） （0.4） （0.0） （1.3） （0.1） （0.1） （0.0） （0.1） （0.1） （0.0） （0.1） （0.0） （0.1） （2.2） （0.0） （0.1） （0.1） （0.1） （1.3） （0.3） （4.7） （0.0） （0.1） （0.1） （0.0） （0.1） （0.1） （0.3） （0.2） （0.1） （0.1） 10 1 1 10 0 0 0 0 1 47 6 3 28 2 1 4 1 1 3 2 1 1 1 0 2 3 1 1 1 1 1 1 0 1 55 0 1 1 1 1 1 1 1 1 5 0 0 0 2 1 1 1 5 1 8 0 24 2 1 0 1 1 0 1 0 1 40 0 1 1 2 24 5 86 0 1 2 0 2 1 6 3 1 1 FOLFOX 2 （0.3） 0 （0.0） 0 （0.0） 5 （0.9） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 17 （3.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 9 （1.6） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 14 （2.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 2 （0.3） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 13 （2.3） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 16 （2.8） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.3） 8 （1.4） 0 （0.0） 24 （4.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.2） 1 （0.2） 2 （0.3） 2 （0.3） 0 （0.0） 0 （0.0） 化学療法併用群 例数 （%） FOLFIRI CPT-11 7 （0.7） 3 （1.1） 0 （0.0） 1 （0.4） 1 （0.1） 0 （0.0） 5 （0.5） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 26 （2.5） 12 （4.3） 5 （0.5） 1 （0.4） 3 （0.3） 0 （0.0） 14 （1.3） 5 （1.8） 0 （0.0） 2 （0.7） 0 （0.0） 0 （0.0） 4 （0.4） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 2 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.4） 0 （0.0） 1 （0.4） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.2） 0 （0.0） 2 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.4） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 33 （3.2） 10 （3.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 1 （0.4） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 3 （0.3） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 3 （0.3） 1 （0.4） 1 （0.1） 0 （0.0） 5 （0.5） 2 （0.7） 0 （0.0） 0 （0.0） 14 （1.3） 0 （0.0） 2 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 26 （2.5） 2 （0.7） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 15 （1.4） 3 （1.1） 2 （0.2） 3 （1.1） 46 （4.4） 26 （9.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 3 （0.3） 1 （0.4） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 IRIS （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （2.6） （0.0） （7.7） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （7.7） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （2.6） （0.0） （2.6） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） 総計 例数 （ %） その他 （0.0） 11 （0.4） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （1.3） 12 （0.4） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （2.6） 68 （2.2） （0.6） 6 （0.2） （0.0） 3 （0.1） （1.9） 46 （1.5） （0.0） 4 （0.1） （0.6） 2 （0.1） （0.0） 5 （0.2） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 3 （0.1） （0.6） 3 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 6 （0.2） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.6） 4 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.6） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （3.8） 83 （2.7） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 7 （0.2） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.6） 1 （0.0） （0.6） 9 （0.3） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 10 （0.3） （0.0） 1 （0.0） （0.6） 40 （1.3） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.6） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.6） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （1.9） 63 （2.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 3 （0.1） （0.6） 34 （1.1） （0.0） 7 （0.2） （5.8） 110 （3.6） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 8 （0.3） （0.6） 3 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） 0 0 0 2 0 0 0 0 0 4 1 0 3 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 1 0 0 3 0 0 0 0 1 0 9 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 副作用 胃腸障害 集計 肝胆道系障害 口唇潰瘍 メレナ 口腔内出血 口腔内潰瘍形成 悪心 食道静脈瘤出血 歯周炎 肛門周囲炎 直腸出血 口内炎 嘔吐 肛門の炎症 下部消化管出血 胃腸の炎症 口腔粘膜びらん 弛緩歯 口腔粘膜紅斑 口腔障害 舌色素沈着 胆管結石 胆管炎 肝機能異常 高ビリルビン血症 黄疸 肝障害 肝胆道系障害 集計 ざ瘡 皮膚および 脱毛症 皮下組織障害 血管浮腫 褥瘡性潰瘍 皮膚嚢腫 皮膚炎 ざ瘡様皮膚炎 アレルギー性皮膚炎 水疱性皮膚炎 接触性皮膚炎 薬疹 皮膚乾燥 湿疹 皮脂欠乏性湿疹 紅斑 多形紅斑 毛髪障害 紅色汗疹 ヘノッホ・シェーンライン紫斑病 多汗症 過角化 多毛症 嵌入爪 爪変色 爪の障害 皮膚疼痛 手掌・足底発赤知覚不全症候群 丘疹 そう痒症 紫斑 発疹 全身性皮疹 斑状丘疹状皮疹 丘疹性皮疹 そう痒性皮疹 脂漏性皮膚炎 ひび・あかぎれ 皮膚障害 皮膚びらん 皮膚剥脱 皮膚亀裂 皮膚壊死 皮膚潰瘍 蕁麻疹 乾皮症 爪破損 爪甲脱落症 睫毛眉毛脱落症 全身性そう痒症 中毒性皮疹 色素沈着障害 過剰肉芽組織 剥脱性発疹 皮膚および皮下組織障害 集計 単独投与群 例数（%） 0 0 2 0 9 1 0 0 0 123 4 2 0 0 1 0 1 1 0 165 1 1 1 1 0 0 4 81 4 0 0 1 50 619 0 1 0 1 265 8 1 14 1 1 0 1 0 0 0 0 1 3 2 5 3 57 1 96 1 3 1 1 3 1 4 1 12 37 0 3 3 2 2 0 0 1 1 1 0 1 918 併用計 （0.0） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.2） 0 （0.0） （0.0） 1 （0.1） （0.7） 33 （1.8） （0.1） 0 （0.0） （0.0） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （9.8） 383 （20.9） （0.3） 22 （1.2） （0.2） 0 （0.0） （0.0） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （0.1） 0 （0.0） （0.0） 1 （0.1） （13.2） 477 （26.1） （0.1） 0 （0.0） （0.1） 1 （0.1） （0.1） 11 （0.6） （0.1） 0 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.3） 15 （0.8） （6.5） 112 （6.1） （0.3） 18 （1.0） （0.0） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （4.0） 82 （4.5） （49.4） 972 （53.1） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 1 （0.1） （21.1） 340 （18.6） （0.6） 26 （1.4） （0.1） 3 （0.2） （1.1） 10 （0.5） （0.1） 0 （0.0） （0.1） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （0.0） 1 （0.1） （0.0） 3 （0.2） （0.0） 3 （0.2） （0.0） 3 （0.2） （0.1） 0 （0.0） （0.2） 1 （0.1） （0.2） 0 （0.0） （0.4） 19 （1.0） （0.2） 2 （0.1） （4.5） 86 （4.7） （0.1） 2 （0.1） （7.7） 157 （8.6） （0.1） 2 （0.1） （0.2） 3 （0.2） （0.1） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （0.2） 3 （0.2） （0.1） 3 （0.2） （0.3） 2 （0.1） （0.1） 4 （0.2） （1.0） 6 （0.3） （3.0） 30 （1.6） （0.0） 1 （0.1） （0.2） 8 （0.4） （0.2） 6 （0.3） （0.2） 4 （0.2） （0.2） 2 （0.1） （0.0） 3 （0.2） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 3 （0.2） （0.1） 2 （0.1） （0.1） 5 （0.3） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （73.2） 1446 （79.0） FOLFOX 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 8 （1.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 122 （21.3） 3 （0.5） 0 （0.0） 1 （0.2） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 153 （26.7） 0 （0.0） 1 （0.2） 8 （1.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 10 （1.7） 37 （6.5） 2 （0.3） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 24 （4.2） 320 （55.8） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 91 （15.9） 6 （1.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 6 （1.0） 0 （0.0） 22 （3.8） 1 （0.2） 43 （7.5） 1 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 1 （0.2） 2 （0.3） 2 （0.3） 9 （1.6） 0 （0.0） 1 （0.2） 3 （0.5） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 1 （0.2） 1 （0.2） 1 （0.2） 3 （0.5） 0 （0.0） 0 （0.0） 449 （78.4） 化学療法併用群 例数 （%） FOLFIRI 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 16 （1.5） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 229 （21.9） 12 （1.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 277 （26.5） 0 （0.0） 1 （0.1） 3 （0.3） 0 （0.0） 2 （0.2） 0 （0.0） 6 （0.6） 69 （6.6） 11 （1.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 49 （4.7） 555 （53.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 183 （17.5） 17 （1.6） 2 （0.2） 6 （0.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.2） 1 （0.1） 2 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 10 （1.0） 2 （0.2） 38 （3.6） 1 （0.1） 87 （8.3） 1 （0.1） 3 （0.3） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.2） 1 （0.1） 1 （0.1） 3 （0.3） 3 （0.3） 17 （1.6） 1 （0.1） 4 （0.4） 2 （0.2） 4 （0.4） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.1） 2 （0.2） 2 （0.2） 3 （0.3） 1 （0.1） 0 （0.0） 834 （79.8） CPT-11 IRIS 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 10 （3.6） 1 （2.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 55 （19.9） 8 （20.5） 6 （2.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 76 （27.4） 9 （23.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 12 （4.3） 2 （5.1） 4 （1.4） 1 （2.6） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 13 （4.7） 1 （2.6） 142 （51.3） 25 （64.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 79 （28.5） 5 （12.8） 3 （1.1） 1 （2.6） 1 （0.4） 0 （0.0） 4 （1.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （2.6） 1 （0.4） 0 （0.0） 2 （0.7） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.7） 1 （2.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 25 （9.0） 2 （5.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 35 （12.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 8 （2.9） 1 （2.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 3 （1.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （2.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.7） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 229 （82.7） 31 （79.5） 総計 例数 （ %） その他 1 （0.6） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.0） 3 （1.9） 42 （1.4） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 27 （17.3） 506 （16.4） 2 （1.3） 26 （0.8） 0 （0.0） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 38 （24.4） 642 （20.8） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.1） 1 （0.6） 12 （0.4） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.0） 1 （0.6） 19 （0.6） 9 （5.8） 193 （6.3） 0 （0.0） 22 （0.7） 0 （0.0） 1 （0.0） 1 （0.6） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 3 （1.9） 132 （4.3） 78 （50.0） 1591 （51.6） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.1） 27 （17.3） 605 （19.6） 2 （1.3） 34 （1.1） 0 （0.0） 4 （0.1） 0 （0.0） 24 （0.8） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 3 （0.1） 0 （0.0） 3 （0.1） 0 （0.0） 3 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 4 （0.1） 0 （0.0） 2 （0.1） 3 （1.9） 24 （0.8） 0 （0.0） 5 （0.2） 4 （2.6） 143 （4.6） 0 （0.0） 3 （0.1） 13 （8.3） 253 （8.2） 1 （0.6） 3 （0.1） 0 （0.0） 6 （0.2） 0 （0.0） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 6 （0.2） 0 （0.0） 4 （0.1） 0 （0.0） 6 （0.2） 0 （0.0） 5 （0.2） 3 （1.9） 18 （0.6） 2 （1.3） 67 （2.2） 0 （0.0） 1 （0.0） 1 （0.6） 11 （0.4） 3 （1.9） 9 （0.3） 0 （0.0） 6 （0.2） 0 （0.0） 4 （0.1） 0 （0.0） 3 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 4 （0.1） 0 （0.0） 3 （0.1） 1 （0.6） 6 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 114 （73.1） 2364 （76.6） 22 副作用 関節痛 背部痛 筋痙縮 筋攣縮 筋力低下 筋肉痛 頚部痛 四肢痛 横紋筋融解症 筋骨格系および結合組織障害 集計 出血性膀胱炎 腎および 血尿 尿路障害 蛋白尿 腎障害 急性腎不全 慢性腎不全 尿閉 腎および尿路障害 集計 生殖系および 血精液症 乳房障害 生殖系および乳房障害 集計 先天性、家族性 長睫毛症 および遺伝性障害 先天性、家族性および遺伝性障害 集計 胸部不快感 一般・全身障害 および投与部位 胸痛 悪寒 の状態 死亡 顔面浮腫 疲労 歩行障害 怠感 浮腫 末梢性浮腫 疼痛 発熱 埋込み部位紅斑 埋込み部位壊死 一般・全身障害および投与部位の状態 集計 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 臨床検査 アミラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中アルブミン減少 血中ビリルビン増加 血中カルシウム減少 血中カルシウム増加 血中クロール減少 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 血中クレアチニン増加 血中マグネシウム減少 血中マグネシウム増加 血中カリウム減少 血中カリウム増加 Ｃ−反応性蛋白増加 心電図ＱＴ延長 フィブリンＤダイマー増加 γ−グルタミルトランスフェラーゼ増加 尿中血陽性 ヘモグロビン減少 リンパ球数減少 好中球数減少 血小板数減少 体重減少 白血球数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 臨床検査 集計 傷害、中毒および 裂傷 爪裂離 処置合併症 処置後局所反応 注入に伴う反応 創腐敗 傷害、中毒および処置合併症 集計 筋骨格系および 結合組織障害 単独投与群 例数（%） 0 0 1 1 1 2 0 1 1 6 2 0 2 1 1 1 0 6 （0.0） （0.0） （0.1） （0.1） （0.1） （0.2） （0.0） （0.1） （0.1） （0.5） （0.2） （0.0） （0.2） （0.1） （0.1） （0.1） （0.0） （0.5） 併用計 1 （0.1） 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 4 （0.2） 0 （0.0） 2 （0.1） 1 （0.1） 1 （0.1） 2 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 6 （0.3） FOLFOX 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 0 （0.0） 2 （0.3） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.2） 3 （0.5） 化学療法併用群 例数 （%） FOLFIRI 1 （0.1） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 3 （0.3） 0 （0.0） 1 （0.1） 1 （0.1） 1 （0.1） 2 （0.2） 0 （0.0） 1 （0.1） 5 （0.5） CPT-11 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 IRIS （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） その他 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 総計 例数 （ %） 1 1 2 1 1 2 1 1 1 10 2 2 3 2 3 1 1 12 （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.0） （0.1） （0.0） （0.0） （0.0） （0.3） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.1） （0.0） （0.0） （0.4） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 1 （0.1） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.0） 0 0 0 2 1 1 9 0 16 0 1 1 7 0 0 34 2 2 3 0 1 11 0 1 1 0 34 1 6 4 1 1 0 1 0 1 0 0 4 1 5 3 63 0 0 1 17 0 18 （0.0） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.2） 0 （0.0） （0.1） 0 （0.0） （0.1） 0 （0.0） （0.7） 17 （0.9） （0.0） 1 （0.1） （1.3） 50 （2.7） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （0.1） 0 （0.0） （0.6） 6 （0.3） （0.0） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （2.7） 77 （4.2） （0.2） 2 （0.1） （0.2） 3 （0.2） （0.2） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （0.9） 16 （0.9） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （0.1） 0 （0.0） （0.0） 1 （0.1） （2.7） 57 （3.1） （0.1） 2 （0.1） （0.5） 7 （0.4） （0.3） 2 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （0.1） 1 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 0 （0.0） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 4 （0.2） （0.0） 1 （0.1） （0.0） 33 （1.8） （0.3） 10 （0.5） （0.1） 2 （0.1） （0.4） 28 （1.5） （0.2） 0 （0.0） （5.0） 141 （7.7） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.1） （0.1） 2 （0.1） （1.4） 28 （1.5） （0.0） 1 （0.1） （1.4） 34 （1.9） 0 1 0 0 0 0 2 1 11 0 0 0 3 1 1 19 0 0 0 1 0 4 1 0 0 1 21 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 12 9 1 14 0 54 0 0 2 9 1 12 （0.0） （0.2） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.3） （0.2） （1.9） （0.0） （0.0） （0.0） （0.5） （0.2） （0.2） （3.3） （0.0） （0.0） （0.0） （0.2） （0.0） （0.7） （0.2） （0.0） （0.0） （0.2） （3.7） （0.2） （0.0） （0.2） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （2.1） （1.6） （0.2） （2.4） （0.0） （9.4） （0.0） （0.0） （0.3） （1.6） （0.2） （2.1） 1 1 1 0 0 0 9 0 27 0 0 0 4 1 1 42 0 2 0 0 0 10 0 0 0 0 28 2 7 1 0 1 0 0 1 2 1 26 2 1 15 0 84 2 1 0 13 1 17 （0.1） （0.1） （0.1） （0.0） （0.0） （0.0） （0.9） （0.0） （2.6） （0.0） （0.0） （0.0） （0.4） （0.1） （0.1） （4.0） （0.0） （0.2） （0.0） （0.0） （0.0） （1.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （2.7） （0.2） （0.7） （0.1） （0.0） （0.1） （0.0） （0.0） （0.1） （0.2） （0.1） （2.5） （0.2） （0.1） （1.4） （0.0） （8.0） （0.2） （0.1） （0.0） （1.2） （0.1） （1.6） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 7 （2.5） 1 （0.4） 12 （4.3） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 20 （7.2） 2 （0.7） 1 （0.4） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 7 （2.5） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 23 （8.3） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.7） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 0 （0.0） 2 （0.7） 0 （0.0） 28 （10.1） 0 （0.0） 1 （0.4） 0 （0.0） 4 （1.4） 0 （0.0） 5 （1.8） 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 3 0 3 （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （5.1） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （5.1） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （2.6） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （0.0） （2.6） （0.0） （0.0） （0.0） （7.7） （0.0） （7.7） 0 0 0 0 0 0 1 0 2 1 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 3 0 7 0 0 0 3 0 3 （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.6） 26 （0.8） （0.0） 1 （0.0） （1.3） 66 （2.1） （0.6） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 13 （0.4） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （2.6） 111 （3.6） （0.0） 4 （0.1） （0.0） 5 （0.2） （0.0） 4 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 27 （0.9） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （1.3） 91 （2.9） （0.0） 3 （0.1） （0.0） 13 （0.4） （0.0） 6 （0.2） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 5 （0.2） （0.0） 1 （0.0） （1.3） 33 （1.1） （0.0） 14 （0.5） （0.0） 3 （0.1） （1.9） 33 （1.1） （0.0） 3 （0.1） （4.5） 204 （6.6） （0.0） 2 （0.1） （0.0） 1 （0.0） （0.0） 3 （0.1） （1.9） 45 （1.5） （0.0） 1 （0.0） （1.9） 52 （1.7） ※器官別大分類、基本語ともに例数にて表示し、併用療法の内訳は重複集計 ※同一症例、同一基本語で下層語 （基本語の下層にある詳細な副作用名） が異なる場合は重複して集計 23 MEMO MEMO VCT113（1-1-8501） 3DKI（HV）
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