美容医療用生体材料の変遷若松信吾（東京女子医大附属青山女性医療研究所）１．はじめに本邦で使用されてきた美容医療用注入物(soft tissue filler)の歴史は、下記のように分けることができる。１）古典的な注入物の時代―ヒトアジュバント病の問題、２）近年の注入物―ヒアルロン酸以前、３）最新の注入物注入物の歴史は最近の生分解性（biodegradable）の出現までは、異物肉芽腫の歴史でもあった。その中で日本発の提案としてのヒトアジュバント病は米国でも破裂乳房プロテーゼ問題としてセンセーショナルに取り上げられ、患者からの訴訟も絡み、議論となった。この問題は一旦沈静化したが最近では tissue stimulator としての filler が世界的に販売されるようになり、再び異物肉芽腫の問題が起こりかかっている。日本では美容の医療材料は使用する医師の責任に任され、厚労省は許諾の判断を行っていない。しかし、日本では一般に医療が保健医療で行われているため、医療の内容についてはあらかじめ政府のチェックがなされているであろうということが前提となっている。美容医療にはその前提が適用されていないことが一般の患者には周知徹底されていないことが問題である。ほとんどの美容医療材料は外国産で、最初は個人的に国内に持ち込まれて紹介され、その後は医師の自己責任において個人輸入される形式になっている。そして問題が起きたときになって始めて安全性のチェックがなされていないという実態に気づくことになるというのが現状だ。 1 ２．古典的な注入物の時代―ヒトアジュバント病の問題欧米では 19 世紀から、パラフィンが組織増量剤として使用された歴史がある。しかし日本においては、1960 年代からオルガノーゲンというパラフィンとシリコーンを混合したような物質が一部の美容医師により盛んに使用され、時を経ずして多数の異物肉芽腫（パラフィノ−マ）の発生を見、社会問題化した。特に豊胸術に使用された場合には、注入量も大量となり異物肉芽腫も表面皮膚のみならず、大胸筋、肋間筋にまで埋入し、肉芽組織が胸部全体を覆い呼吸困難を伴う症例も出るほどであった。豊胸術後の異物肉芽腫発生患者の中から、三好１、３により膠原病様の症状を併発する症例が見出され、実験ラットアジュバント病の連想から、ヒトラットアジュバント病と名づけられた。オルガノーゲン注入法は 1964 年に始まったとされるシリコーンバッグプロテーゼの出現２により 1970 年代にはほとんど廃れたが、かわって破裂したシリコーンバッグプロテーゼから流出したシリコーン液がやはり異物肉芽腫を形成することから、本邦ではヒトアジュバント病の存在の有無が再び脚光を浴び論議された。 Kumagai４らによりオルガノーゲン注入による異物肉芽腫だけではなく、破裂したシリコーンバッグプロテーゼによる異物肉芽腫、その後更には隆鼻術に使用されたシリコーンブロックによる膠原病様症状の発現の症例報告が英文でなされてからは海外でも注目され多数の症例報告５∼９やコホート研究１０（cohort study）が発表されるようになった。２．１シリコーンバッグプロテーゼと膠原病（ヒトアジュバント病）の発現との因果関係を探求するために用いられた方法 2 最近の Evidence Based Medicine を論議するときに恒常的に用いられるようになった統計処理法１１、Cohort study（コーホート研究）と Meta-analysis（メタ分析）を使用した Janowsky ら１７による研究では、それ以前のメタ分析による発表論文１２∼１６の統計処理上の欠陥を指摘した上で米国および世界的なシリコーンバッグプロテーゼの使用と膠原病様症状または、膠原病とは関係が無いとの結論に達した。その結論は合衆国司法省からのグラントによりなされたこともあり、医学上のみならず裁判所などでも受け入れられ一件落着とされているかにみえる。しかしこの研究結果を調べてみると統計処理を行う前の前提が、「シリコーンバッグプロテーゼの使用と膠原病様症状または膠原病の出現とに因果関係があるか」というもので成り立っている。筆者はその前提は「破裂したシリコーンバッグプロテーゼから胸部軟部組織中に浸潤したシリコーン液により生じた、異物肉芽腫の発生と膠原病または膠原病様症状の発現とに因果関係があるか」とするべきであると考える。したがって、Janowsky らの研究は第一段階のものとしてシリコーンプロテーゼの使用と膠原病様症状の出現には統計学的に因果関係がないことが証明されたものであり、それなりに意義のある研究結果であったと考える。しかし当初、三好、熊谷が部分的に指摘したように、第二段階としての研究目的である注入したオルガノーゲン、シリコーンまたは破れたプロテーゼから漏出したシリコーンによる異物肉芽腫の発生とその結果としての膠原病様症状の出現との因果関係の有無の検証を行うべきであろう。２．２ Janowsky 論文が臨床的に正しいとは言い切れない理由 ―若松によるシリコーンを担体とした実験ラットアジュバント病論文筆者はこの問題に着目して「徐放性溶剤として流動性シリコンを使用した実験的ラット関節炎」１８という実験を行ってみた。 3 ラット尾部皮下に Freund の complete adjuvant を注入した群と BCG 水溶液と流動シリコーンを十分に混和して注入した群とを作成し、1 ヶ月間に渡りラット関節炎の発現を観察したものである。以下の表に実験方法と結果、推定される事柄等を述べたものである。そもそもアジュバントの定義から考えて、この実験結果は少なくとも流動シリコンにも徐放性担体としての性質を有することが判明し、慢性異物肉芽腫の形成とその異物肉芽腫中に感染した細菌による緩徐な慢性炎症が併発し、その菌体成分が徐放されて膠原病様の症状を発現することがまったく否定しきれるものではないと推測することが可能であった。日本発のヒトアジュバント病を疾患として確立するためには、今後の臨床的事実の積み上げと、単なる症例報告に終わるのではなく Cohort study （コーホート研究）と Meta-analysis（メタ分析）11 使用した統計学的手法を駆使してこの問題を科学的に解決するべきである。表１実験方法８週齢の SD 系雌ラット９０匹 BCG ワクチン（日本ビーシージー製造）（3mg/ml, 6mg/ml) 流動シリコン（DMPS、高研）流動パラフィン作成した混和液（エマルジョン）0.1ml をラット尾部皮下注射する。 4 表2 実験結果実験１注射液ラット数：関節炎発現率重症度流動シリコーン 20 0 0% 30 2 7% 軽２０２０１００％重２０００％ +BCG(3mg/ml) 実験 2 流動シリコーン +BCG(6mg/ml) 実験 3 流動パラフィン +BCG(6mg/ml) 実験 4 流動シリコーンのみ表 3 この実験から推測されること１．流動シリコンも徐放性担体としての性質を有することが判明した。２．流動シリコンそのものに抗原性があるわけではない。３．ヒトではシリコン肉芽腫に慢性炎症が併発するとその菌体成分が徐放され膠原病が併発することは考えられる。表４１．アジュバントとはある抗原の発現力を助け、免疫力を高める作用（免疫賦活作用）をする物質を指す。 5 ２．しかしラット関節炎（ラットアジュバント病）は結核菌体成分とラット関節組織が類似した共通抗原を持つことにより発現する擬態抗原反応により発症すると報告されている。３．ヒトアジュバント病とはこのラットアジュバント病の連想から名づけられた名称。２．３その他の注入物、コラーゲンなどが膠原病様の症状を発症する可能性について実験ラットアジュバント病の作成には Freund’s complete adjuvant の注射だけではなく、ペプシンで部分分解したタイプコラーゲンを imcomplete adjuvant と混合した注射でもラット関節炎を惹起することができるとの報告がありアジュバント関節炎に対し、コラーゲン関節炎と名づけている。２．４シリコーンプロテーゼの今後の方向性破裂したシリコーンプロテーゼから異物肉芽腫が発生し、ヒトアジュバント病の有無と関連した議論については Janowsky 論文が最終的結論にはなり得ないのではないかとの疑義については上述した。しかし原材料としてのシリコーンゲルそのものと膠原病との関連性は無いという結論は Janowsky 論文のみならず、世界の他の研究結果よりもほとんど確実なものと思われる。現在ではプロテーゼが破裂しても異物肉芽腫を作りにくい、重合度を高めた cohesive と呼ばれる製品のＦＤＡでの許認可に興味が集中している。３．近年の注入物―ヒアルロン酸以前 − 牛コラーゲン、シリコーンシリコーン液は米国では試験的に hemifacial atrophy などの augmentation 用として注入使用されたが、大量になると異物肉芽腫を形成したり、リンパ管を通じて体内を移動したりするために病気の治療は手術的な方法に置き換わった。しかし、その流動性の高さから、眼瞼周囲の小じわなどの治療には off label として使用され現在でも世界中で一部好んで使用されているようである。 6 牛コラーゲンはこの 20 年間アレルギー反応を除けば、唯一の比較的安全な注入剤として使用され続けてきた。しかし最近ではヒアルロン酸が出現し、その術前テストが不要なこと、狂牛病の不安などから開放されていることなどから、やや劣勢にたちつつある。４．最近の注入物の分類法 − “volume fillers か tissue stimulating agents か” ヒアルロン酸以降、あらゆる種類の注入物が出現生体内分解性（biodegradable）の物質を使用して組織に対して単純に増量を図る物質か、生体内非分解性（non-biodegradable）の物質を使用して組織に刺激性に働き（異物肉芽腫を増生させることによる）増量を図るかにより分類すると後の後遺症の発症を予想するのに理解しやすい。 Simple volume fillers- 非刺激性増量剤（生体内分解性） ① ② Tissue stimulating agents - Stimulator 刺激性増量剤まずある期間異物反応を惹起し、その後長期にわたるコラーゲン組織の増生を期待するもの。生体内緩序または非分解性物質による。 ③ 両方の性質を併せ持つものもある。４．１生体内分解性（biodegradable）注入物について −コラーゲン、ヒアルロン酸、その他牛由来のコラーゲンが注入用として長い間愛用されてきたが、ヒアルロン酸が動物由来ではないこと、アレルギーテストが必要ないことなどから、広く使用され始めている。最近ではヒアルロン酸の全盛時代であるが、注入後の持続力があまりにも短すぎるとの批判が強く、批判の一因として１費用が高い、２注入時の疼痛が強い、３皮下出血（bruising）が目立つなどがあげられる。そして、下記のようなものが抗老化治療となるのではないかといわれている。まず、ヒ 7 ト線維芽細胞を培養し、採取されたコラーゲン線維を集めて注入に使用したもの。また、長期間（例えば１０年間とか）冷凍保存したヒト培養線維芽細胞を培養増殖させて注入すれば、産生されたコラーゲン線維または線維芽細胞と皮膚そのものが１０年分若返り、一種の抗老化療法となるのではないかとの推測がなされている。表５注入物(filler)の生体内（生）分解性(biodegradable)による分類生体内分解性効果持続性生体内緩序分解性（刺激性）半年位効果持続性１∼２年刺激性生体内非分解性永久残留１年前後で完全吸収、真皮表異物反応惹起、強い異物肉芽強い異物肉芽腫形成層に注入された場合には年腫を生じたとの発表もある切除手術以外に治療法余にわたる残留がみられる。コラーゲン（牛、豚、）なしカルシウムハイドロキシアパポリメチルメタクリレタイト（ＣａＨＡ）粒子ート（ＰＭＭＡ）ヒアルロン酸（鶏冠、遺伝子ハイドロキシメチルメタクリポリアクリラマイドゲ組み換え大腸菌による）ル（ＰＡＡＧ）レート（ＨＥＭＡ）粒子ヒト培養コラーゲン（他家、ポリＬ乳酸（ＰＬＬＡ）粒子自家細胞による）ヒト培養線維芽細胞生着ＤＥＡE セファデックス粒子しコラーゲン線維を産生し (O-diethylaminoethyl たとの確証はない。 cellulose）ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）キトサン（ＣＨＴ）（蟹の甲羅から抽出、熱傷用被覆剤などに使用されている） 8 表６現在世界で販売されている組織刺激性注入物（生体内分解性は除外）生体内緩序分解性と刺激性生体内非分解性の商品名が示されている。より厳しいと思われる米国の FDA の許認可関係について記した。４．２生体内緩序分解性（semi-biodegradable）（刺激性）と刺激性生体内非分解性（non-biodegradable）注入物の問題点生体内緩序分解性の注入物の効果は 1∼2 年とされ、刺激性ではあるがその間に徐々に分解され後遺症は残らないと説明されている。しかし強い異物肉芽腫の発生が見られたとの報告も見られ２１、CE マークが取得されているとして使用されている欧州での長期結果の報告を聞いてから使用し始めるのが安全であろう。ＣＥマークは人体に対する安全性を吟味した後に付与されたものではなく、製品のパッケージが厳密なものであるかとか、製品の原料に毒性がないかとかの基本的な項目をチェックしているだけであり、人体に毒性がなくても注入後長年月が経つと、強い肉芽組織を形成するから患者にとっては困った結果になるなどということは検討していないようである。非生分解性の注入物が強い異物肉芽腫を形成した場合、手術的切除いがいには治療法が無い。現在本邦では、Dermalive による異物肉芽腫の発症が多発し、問題になりつつあ 9 る。注入を受けた患者を観察すると、その中の限られた数の患者が発症を起こし、別の患者では 2∼3 年のうちに完全に吸収消失する例もみられ、また、少量の数種類の注入物を報告者の体内に注入し数ヶ月ごとにバイオプシーを行った研究でも大部分が吸収消失したとの報告もあり１６、一箇所の注入量の多少、注入部位、注入の深さ（真皮浅層ではヒアルロン酸でさえも 2∼3 年残存する場合も見られた２２）、体質などの諸要因による異物肉芽腫が発症する可能性も考えられた。まとめオルガノーゲンで代表される、異物肉芽腫の問題として美容医療が始まった日本の注入物の歴史は、その後の正統派としての美容外科、美容医療の発達に、最初から一般に偏見を抱かせるような印象を与えその健全な発達の阻害要因となったことは残念な経緯であった。 30 年、50 年前とは異なり、美容医療は QOL を追求するという世界的な価値観の転換によるためか、一大ブームとなりつつある。その中で、注入法は非侵襲的治療法として世界的にはデファクトスタンダードとなりつつある。注入材料の製造販売は一大収益源となるために、世界中でさまざまな製品が毎日のように出現している。日本においては美容医療材料に対する、安全性の検討がなされず、医師の個人の責任において使用されているが、使用する医師自身もその実態についての知識を補いきれていないのが実情であろう。その中で、国民が安心してこのような治療を受けられるように、種々の注入材料に対する、知識をインターネット等を通じて情報提供する義務が日本医師会、美容医療に携わる、美容外科、皮膚科、その他の学会にはあるものと考えられる。それが集約されて、厚労省からの一貫した情報提供システムの構築につながれば、更に幸甚である。 10 注 Cohort study（コーホート研究）ある一定の期間にわたって観察、追跡される特定の集団で、その中でのある一定の条件下（例：シリコーンプロテーゼを使用した手術を受けた事がある等）でのある病気（例：ヒトアジュバント病等）の出現率を調べる。の比較を行う。ある病気（例：膠原病等）の自然発症率と調査期間は長いものでは５０年にも及ぶものもある。 Meta-analysis（メタ分析）11 統計処理を行うために、十分な症例数が得られない場合には複数の研究発表を合算して統計処理に使用するための方法。文献１．Miyoshi K, Miyamura T, Kobayashi Y. 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