妊娠中の解熱剤使用国立成育医療研究センター妊娠と薬情報センター副センター長渡　邉　央　美（聞き手池脇克則）妊娠後期の解熱剤の使用についてご教示ください。妊娠後期にアセトアミノフェン製剤の投与により、胎児に動脈管収縮を起こすことがあると報告されています。＜北海道開業医＞薬をのんだというだけで心配になって、中絶したほうがいいのではないかという相談が私たちの妊娠と薬情報センターには多く寄せられております。池脇催奇形性と胎盤を介した胎児に対する悪影響ということで、妊娠初期、中期、後期というふうに分けてよろしいのですか。渡邉はい、そうです。池脇中期、後期に関しては胎児に対するどんな悪影響なのでしょう。渡邉例えば、降圧薬のアンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンということです。妊娠後期、この時期には胎児に対してどういう機序で、どういう悪影響が起こりうるのでしょう。渡邉先ほどの降圧薬に関しては、妊娠後期も同じような影響が続きます。非ステロイド抗炎症薬については、アセトアミノフェンも似たような作用があるということで、動脈管への影響というのはよく知られているところです。池脇妊娠後期にアセトアミノフェンの投与が胎児の動脈管収縮を起こすということですが、動脈管が収縮するとどうなるのでしょうか。渡邉まず胎児の動脈管というもの池脇渡邉先生、妊娠中の薬の使用はデリケートで、できれば使いたくない。解熱剤でアセトアミノフェンは妊たお薬が胎児に直接作用することによって起こる影響があります。池脇器官形成期というのはだいたシン受容体拮抗薬は胎盤を移行して、胎児のほうで低血圧、腎血流低下によって腎障害を起こしたり、それによって尿が出なくなるということで、羊水がなくなってしまって、子宮の中で体婦に安心して使える薬の一つという認識を私は持っていたのですけれども、胎児に動脈の収縮を起こすようだといいどのくらいの時期なのでしょうか。渡邉臓器によって異なりますけれども、妊娠４週、受精後２週間たったの、例えば顔面などに変形が起こったり、あと肺が大きくならないというような低形成が起こってきたりします。これが動脈管で、出生後は必要なくて、急速に収縮して閉塞するものです。池脇胎児にとっては、それは開い池脇どの薬が胎盤を通過するのか、しないのか、私自身もちょっと自信がないのですけれども、基本的に通過する薬のほうが多いのでしょうか。ていなければいけないものが、狭くなる、閉じてしまうというのは、血行動態からして、あるいは酸素化というところからして問題が出てくるというわけですね。うことで、どうしたらいいのかというぐらいから、一番大事なのは妊娠７週質問です。まず、妊娠時の薬の使い方ぐらいまで、多くの臓器は10週以前にについて、一般的なところからお話しは形づくられていきます。いただけますか。池脇４∼７週というと、ご本人が渡邉妊娠中にお薬を使う場合には、妊娠していることに気づかない時期という可能性もありますか。皆さんがまず心配されるのは催奇形性渡邉そのとおりです。危険に関しということだと思うのです。催奇形性というのは、胎児の器官がつくられてくる、いわゆる器官形成期に薬に曝露した場合に起こることなのです。器官形成期を過ぎれば安心かといえば、そうでもなくて、今度は胎盤から移行し 40（360） 1305本文.indd 40-41 て言いますと、どんな薬でも、その時期にのむと影響するというわけではな渡邉するかしないかでいえば、する薬のほうが多いです。特に、分子量が少ないお薬は通過しやすい。あと、蛋白結合率が低いものは通過しやすいということになっています。くて、実際、催奇形性があるとされる薬はごくごく一部となってきます。ただ、患者さん、女性の方はその時期に池脇中期では、薬が胎盤を通過して、尿量が少なくなり、羊水過少になって、それが最終的に悪影響を及ぼすドクターサロン57巻５月号（4 . 2013）ドクターサロン57巻５月号（4 . 2013）は、胎児は呼吸をしておりませんので、肺を血液がたくさん流れる必要がないのです。胎児の総肺動脈から大動脈に肺を通らないバイパスがありまして、渡邉そうですね。動脈管が閉じてきてしまいますと、エコーで見ると、右室肥大が起こりまして、胎児心不全になったりとか、胎児水腫という、全身の浮腫が起こったりすることもあります。池脇どういう機序でそういうふう（361）41 13/04/16 9:59 妊娠中の解熱剤使用国立成育医療研究センター妊娠と薬情報センター副センター長渡　邉　央　美（聞き手池脇克則）妊娠後期の解熱剤の使用についてご教示ください。妊娠後期にアセトアミノフェン製剤の投与により、胎児に動脈管収縮を起こすことがあると報告されています。＜北海道開業医＞薬をのんだというだけで心配になって、中絶したほうがいいのではないかという相談が私たちの妊娠と薬情報センターには多く寄せられております。池脇催奇形性と胎盤を介した胎児に対する悪影響ということで、妊娠初期、中期、後期というふうに分けてよろしいのですか。渡邉はい、そうです。池脇中期、後期に関しては胎児に対するどんな悪影響なのでしょう。渡邉例えば、降圧薬のアンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンということです。妊娠後期、この時期には胎児に対してどういう機序で、どういう悪影響が起こりうるのでしょう。渡邉先ほどの降圧薬に関しては、妊娠後期も同じような影響が続きます。非ステロイド抗炎症薬については、アセトアミノフェンも似たような作用があるということで、動脈管への影響というのはよく知られているところです。池脇妊娠後期にアセトアミノフェンの投与が胎児の動脈管収縮を起こすということですが、動脈管が収縮するとどうなるのでしょうか。渡邉まず胎児の動脈管というもの池脇渡邉先生、妊娠中の薬の使用はデリケートで、できれば使いたくない。解熱剤でアセトアミノフェンは妊たお薬が胎児に直接作用することによって起こる影響があります。池脇器官形成期というのはだいたシン受容体拮抗薬は胎盤を移行して、胎児のほうで低血圧、腎血流低下によって腎障害を起こしたり、それによって尿が出なくなるということで、羊水がなくなってしまって、子宮の中で体婦に安心して使える薬の一つという認識を私は持っていたのですけれども、胎児に動脈の収縮を起こすようだといいどのくらいの時期なのでしょうか。渡邉臓器によって異なりますけれども、妊娠４週、受精後２週間たったの、例えば顔面などに変形が起こったり、あと肺が大きくならないというような低形成が起こってきたりします。これが動脈管で、出生後は必要なくて、急速に収縮して閉塞するものです。池脇胎児にとっては、それは開い池脇どの薬が胎盤を通過するのか、しないのか、私自身もちょっと自信がないのですけれども、基本的に通過する薬のほうが多いのでしょうか。ていなければいけないものが、狭くなる、閉じてしまうというのは、血行動態からして、あるいは酸素化というところからして問題が出てくるというわけですね。うことで、どうしたらいいのかというぐらいから、一番大事なのは妊娠７週質問です。まず、妊娠時の薬の使い方ぐらいまで、多くの臓器は10週以前にについて、一般的なところからお話しは形づくられていきます。いただけますか。池脇４∼７週というと、ご本人が渡邉妊娠中にお薬を使う場合には、妊娠していることに気づかない時期という可能性もありますか。皆さんがまず心配されるのは催奇形性渡邉そのとおりです。危険に関しということだと思うのです。催奇形性というのは、胎児の器官がつくられてくる、いわゆる器官形成期に薬に曝露した場合に起こることなのです。器官形成期を過ぎれば安心かといえば、そうでもなくて、今度は胎盤から移行し 40（360） 1305本文.indd 40-41 て言いますと、どんな薬でも、その時期にのむと影響するというわけではな渡邉するかしないかでいえば、する薬のほうが多いです。特に、分子量が少ないお薬は通過しやすい。あと、蛋白結合率が低いものは通過しやすいということになっています。くて、実際、催奇形性があるとされる薬はごくごく一部となってきます。ただ、患者さん、女性の方はその時期に池脇中期では、薬が胎盤を通過して、尿量が少なくなり、羊水過少になって、それが最終的に悪影響を及ぼすドクターサロン57巻５月号（4 . 2013）ドクターサロン57巻５月号（4 . 2013）は、胎児は呼吸をしておりませんので、肺を血液がたくさん流れる必要がないのです。胎児の総肺動脈から大動脈に肺を通らないバイパスがありまして、渡邉そうですね。動脈管が閉じてきてしまいますと、エコーで見ると、右室肥大が起こりまして、胎児心不全になったりとか、胎児水腫という、全身の浮腫が起こったりすることもあります。池脇どういう機序でそういうふう（361）41 13/04/16 9:59 になるのでしょうか。渡邉これはプロスタグランジンを抑制することによって起こるといわれけないというわけではないし、妊婦に使われるとしたら、アセトアミノフェンの製剤がおそらく圧倒的に多いでしています。胎児の動脈管が開いた状態であるのには、プロスタグランジンや一酸化窒素などの血管を拡張させる物ょうから、それだけ症例が多い中の３例、あとは、その３例とアセトアミノフェンの因果関係は、そんなにはっきりとしたものではないのですね。質が大きく働いておりまして、プロスタグランジンがシクロオキシゲナーゼ阻害薬によって阻害されることによって、胎児の動脈管が収縮、閉鎖を起こしてしまうということになります。池脇比較的強い解熱剤ではプロスタグランジン抑制作用も強いので禁忌だけれども、アセトアミノフェンは比較的安全だと思っていました。今回の質問はそういう危険性があるのかということですけれども、現状はどうなのでしょうか。渡邉厚生労働省からの「使用上の注意の改訂について」というものを見ますと、日本国内で３例、動脈管閉鎖による新生児への影響というものが蓄積されたということで、使用上の注意に「妊娠後期の婦人への投与により胎児に動脈管収縮を起こすことがある」ということが追記されたわけです。ただし、この使用を禁忌にするということではなく、その一言が付け加えられただけで、従来どおり、有益性が上回る場合には使用するということになっております。池脇そういうことなのですね。添付文書にそれがあったから使ってはい 42（362） 1305本文.indd 42-43 渡邉そうですね。学会発表なので、抄録を見ただけですけれども、妊娠後期の服用でないものも含まれていますし、あとは１回限りの服用であったとかで、実際には、世界的にいろいろ見ますと、動脈管収縮、動脈管閉鎖というものは特発性のものも数多く報告されておりまして、必ずしも医原性、薬剤性のものではないのです。ですから、たまたまアセトアミノフェンをのんでおられたという可能性も多々あるのではないかと思っております。池脇そうすると、これはこれまでもそうだったし、今後も妊婦、特に妊娠後期の解熱剤としてアセトアミノフェンというのは比較的安心して使える薬の一つという位置づけは変わらないェンでは対応できない場合にはどういう薬があるのでしょうか。渡邉熱を下げなくてはいけないのかどうかとか、そういう問題が出てくると思うのですけれども、抗炎症薬としてはステロイドなどは妊娠のどの時期であっても、例えば膠原病などの方は使われていますし、原疾患の治療ということが重要になってくるのだと思います。池脇アセトアミノフェンで効果が不十分だったら、解熱剤の中でこれといえるほど、先生の立場で安心して出せるような薬はなかなかないということですか。て、あとから後悔するよりは、我慢できるのでしたら我慢することを選ぶのではないかと思いますけれども。最後にこの解熱剤、アセトアミノフェンに関してもそうですけれども、最近、それ以外の話題あるいは留意点については何かありますか。渡邉アセトアミノフェンに関して言いますと、胎児や乳幼児の曝露によって小児期の喘息の発症率が増えるとした報告が幾つか、2008年ごろからあります。ただ、それを否定するような報告もあって、実際に確定しているわけではないのですけれども、やはりお渡邉そうですね。解熱剤としては、薬というのはお母さんに必要でのんでも、赤ちゃんにとっては実際必要のな塩基性のものなら動脈管への影響も少ないというのはあるのですけれども、ただ、効果としては、アセトアミノフェンよりもそれほど強いとは思えません。池脇妊婦さんとしても、何かあっいお薬をのまされてしまうことになるわけです。どのような場合であっても、本当に必要かどうか、必要な量を最低限の量でということで治療なさるのが一番いいと思っております。池脇ありがとうございました。というふうに考えてよろしいですか。渡邉はい、そのように考えております。世界的にもアセトアミノフェンの使用について、動脈管の収縮を原因として懸念を表明したような国はありませんし、そのような論文も出ておりませんので、変わらずに使っていただける薬だと思います。池脇そうすると、アセトアミノフドクターサロン57巻５月号（4 . 2013）ドクターサロン57巻５月号（4 . 2013）（363）43 13/04/16 9:59 になるのでしょうか。渡邉これはプロスタグランジンを抑制することによって起こるといわれけないというわけではないし、妊婦に使われるとしたら、アセトアミノフェンの製剤がおそらく圧倒的に多いでしています。胎児の動脈管が開いた状態であるのには、プロスタグランジンや一酸化窒素などの血管を拡張させる物ょうから、それだけ症例が多い中の３例、あとは、その３例とアセトアミノフェンの因果関係は、そんなにはっきりとしたものではないのですね。質が大きく働いておりまして、プロスタグランジンがシクロオキシゲナーゼ阻害薬によって阻害されることによって、胎児の動脈管が収縮、閉鎖を起こしてしまうということになります。池脇比較的強い解熱剤ではプロスタグランジン抑制作用も強いので禁忌だけれども、アセトアミノフェンは比較的安全だと思っていました。今回の質問はそういう危険性があるのかということですけれども、現状はどうなのでしょうか。渡邉厚生労働省からの「使用上の注意の改訂について」というものを見ますと、日本国内で３例、動脈管閉鎖による新生児への影響というものが蓄積されたということで、使用上の注意に「妊娠後期の婦人への投与により胎児に動脈管収縮を起こすことがある」ということが追記されたわけです。ただし、この使用を禁忌にするということではなく、その一言が付け加えられただけで、従来どおり、有益性が上回る場合には使用するということになっております。池脇そういうことなのですね。添付文書にそれがあったから使ってはい 42（362） 1305本文.indd 42-43 渡邉そうですね。学会発表なので、抄録を見ただけですけれども、妊娠後期の服用でないものも含まれていますし、あとは１回限りの服用であったとかで、実際には、世界的にいろいろ見ますと、動脈管収縮、動脈管閉鎖というものは特発性のものも数多く報告されておりまして、必ずしも医原性、薬剤性のものではないのです。ですから、たまたまアセトアミノフェンをのんでおられたという可能性も多々あるのではないかと思っております。池脇そうすると、これはこれまでもそうだったし、今後も妊婦、特に妊娠後期の解熱剤としてアセトアミノフェンというのは比較的安心して使える薬の一つという位置づけは変わらないェンでは対応できない場合にはどういう薬があるのでしょうか。渡邉熱を下げなくてはいけないのかどうかとか、そういう問題が出てくると思うのですけれども、抗炎症薬としてはステロイドなどは妊娠のどの時期であっても、例えば膠原病などの方は使われていますし、原疾患の治療ということが重要になってくるのだと思います。池脇アセトアミノフェンで効果が不十分だったら、解熱剤の中でこれといえるほど、先生の立場で安心して出せるような薬はなかなかないということですか。て、あとから後悔するよりは、我慢できるのでしたら我慢することを選ぶのではないかと思いますけれども。最後にこの解熱剤、アセトアミノフェンに関してもそうですけれども、最近、それ以外の話題あるいは留意点については何かありますか。渡邉アセトアミノフェンに関して言いますと、胎児や乳幼児の曝露によって小児期の喘息の発症率が増えるとした報告が幾つか、2008年ごろからあります。ただ、それを否定するような報告もあって、実際に確定しているわけではないのですけれども、やはりお渡邉そうですね。解熱剤としては、薬というのはお母さんに必要でのんでも、赤ちゃんにとっては実際必要のな塩基性のものなら動脈管への影響も少ないというのはあるのですけれども、ただ、効果としては、アセトアミノフェンよりもそれほど強いとは思えません。池脇妊婦さんとしても、何かあっいお薬をのまされてしまうことになるわけです。どのような場合であっても、本当に必要かどうか、必要な量を最低限の量でということで治療なさるのが一番いいと思っております。池脇ありがとうございました。というふうに考えてよろしいですか。渡邉はい、そのように考えております。世界的にもアセトアミノフェンの使用について、動脈管の収縮を原因として懸念を表明したような国はありませんし、そのような論文も出ておりませんので、変わらずに使っていただける薬だと思います。池脇そうすると、アセトアミノフドクターサロン57巻５月号（4 . 2013）ドクターサロン57巻５月号（4 . 2013）（363）43 13/04/16 9:59