第８回 新光バイオシンポジウム わが国の脳梗塞（急性期～慢性期） の治療実態と当社戦略について 2008年10月7日 田辺三菱製薬株式会社 執行役員 営業本部 副本部長 生駒英信 脳卒中 とは 脳卒中 あたる。 例：中毒、命中 突然に。 例：卒倒 1 脳卒中の分類 脳卒中 血管が詰まるタイプ 脳梗塞 脳血栓症 ラクナ梗塞 血管が破れて出血するタイプ 脳出血 くも膜下出血 脳塞栓症 アテローム 血栓性脳梗塞 2 日本の脳卒中の現状 １．脳卒中は死亡順位の第３位である。 ２．1年間に救急搬送される脳卒中患者数は約３３万人 継続的に治療受診患者数は推計約１３７万人。 ３．介護が必要な方の原因の第1位は脳卒中である。 ４．「寝たきり」の原因の約３０％が脳卒中である。 → 救急医療の向上により，救命率（延命率）は上昇 逆に「寝たきり」や，「リハビリ」困難な患者が増加 →医療経済上、極めて深刻な疾患 ５．脳梗塞発症者は今後も増加が予想 → 高齢化の進行 → 「メタボリックシンドローム」の増加 （危険因子: 高血圧, 高脂血症, 糖尿病) 3 疾患別の死亡率 4 介護が必要となった原因 介護が必要となった主な原因 視覚・聴覚障害 不明 その他 2% 2% 1% 糖尿病 呼吸器 がん 2% 2% 1% 脊髄損傷 3% 脳血管障害 脳血管障害 ２７％ 27% 心臓病 3% パーキンよる衰弱 7% 関節疾患/リウマチ 11% 痴呆 11% 骨折・転倒 12% 高齢による衰弱 16% 5 臨床病型分類からみた脳卒中急性期の患者数 脳卒中急性期患者データベース（JSSRS）1999～2003年 確定診断の内訳 脳梗塞の内訳 その他 966 (7.9%) くも膜下出血 1,008 (6.5%) 脳出血 2,418 (15.5%) 心原性脳塞栓 3,291 (27.0%) 脳梗塞 12,178 (78.0%) （n = 15,604、TIAを除く） アテローム 血栓性脳梗塞 4,028 (33.1%) ラクナ梗塞 3,893 (32.0%) （n = 12,178） 荒木 信夫 埼玉医科大学神経内科 脳卒中データバンク2005より抜粋 6 脳卒中の病型別障害部位 小梗塞（多くは穿通動脈の病変による） ラクナ梗塞 粥状硬化による狭窄や閉塞 アテロ－ム血栓性脳梗塞 心内血栓が流れてきて、太 い血管が詰まる 心原性脳塞栓症 くも膜 細い血管からの出血 出血 脳動脈瘤破裂 脳出血 くも膜下出血 7 脳梗塞臨床病型の特徴 脳血栓症 ラクナ梗塞 アテローム 血栓性脳梗塞 脳塞栓症 心原性脳塞栓症 梗塞の大きさ 小梗塞（１～1.5cm） 中～大梗塞 中～大梗塞 発症時の状態 覚醒時に多い（50％） 安静時（睡眠中） 日中活動時 （症状の）起こりかた 比較的緩除 緩除,段階状増悪あり 突発完成 ほとんどない 強くない なんとなくおかしい やや遅れて強くなる ない あまり多くない （心原性塞栓症と比べ） 多い いわゆるラクナ症候群 症候の程度はさまざま 重度の場合が多いが, 時に著明改善 意識障害 大脳皮質症候 （失語,失認,失行等） その他の症状 （構音障害,片麻痺のみ等） （鄭 英明：Prog.Ｍｅｄ 17:2979-2983,1997より一部改変） 8 脳梗塞の種類による主な症状 ひっかかった 血栓（栓子） 小 さ な 血 管 大 き な 血 管 失語 片麻痺 同名半盲 感覚障害 意識障害 半側空間無視 粥状硬化による 狭窄・閉塞 壁にできた血栓 ごく軽い麻痺と同側 の運動失調 左心房の血栓 はがれた 血栓 失行 心室壁の血栓 構音障害 失認 9 脳梗塞診断のフローチャート 脳卒中が疑われる患者さんの来院 診察 問診・病歴聴取 ・ 発現時間、発症状況、経過 ・ 合併症、既往歴、 家族歴 ・一般内科的診察（意識、血圧、 脈拍、 体温） ・神経学的診察 重症度評価 Japan Stroke Scale NIH Stroke Scaleなどを利用 特に 高血圧 喫煙 糖尿病 心房細動 高脂血症 一般的臨床検査 ・ 血液検査（末梢血、電解質、血糖、 腎機能、肝機能、凝固・線溶系など） ・ 動脈血ガス分析 ・ 心電図 ・ 胸部X線など 画像診断 （CT/MRI/DWI/PWI/Angio/超音波） ・ 出血と梗塞の鑑別 ・ 障害の部位や大きさを確認 脳梗塞 脳出血 くも膜下出血 それ以外の疾患 （高木誠：実践脳卒中ケア、医学書院刊、2002、p.28図1、p.29図2より一部改変） 10 脳梗塞急性期の治療薬 血液の固まりを 溶かす薬 血栓溶解薬 ｔＰＡ 脳を保護する薬 脳保護薬 エダラボン 脳のむくみ（腫れ） を抑える薬 血液の固まりが できるのを抑え る薬 など 抗脳浮腫薬 グリセオール 抗トロンビン薬 アルガトロバン 抗血小板薬 オザグレルナトリウム 抗凝血薬 ヘパリン 11 脳梗塞における超急性期・急性期の 治療法の選択 至適治療開始時期 超急性期 ラクナ梗塞 血栓溶解療法 （３時間以内） 超急性期 心原性脳塞栓症 t-PA； 「A」 発症後３時間以内投与 脳保護療法 ～その後の急性期 その後の急性期 アテローム血栓性脳梗塞 エダラボン； 「B」 発症後24時間以内、14日間以内 抗脳浮腫療法 高張グリセロール； 「B」 抗血栓療法 ｱﾙｶﾞﾄﾛﾊﾞﾝ； 「B」 脳卒中治療ガイドライン2004 「Ａ」；行うよう強く勧められる 「Ｂ］；行うよう勧められる 「Ｃ１」；行うことを考慮しても 良いが、十分な科学的根拠 がない ｵｻﾞｸﾞﾚﾙﾅﾄﾘｳﾑ「B」 発症後５日以内＊ 約２週間 発症後48時間以内、７日間 ｵｻﾞｸﾞﾚﾙﾅﾄﾘｳﾑ ； 「B」 ヘパリン； 「C１」 発症後48時間以内＊ 発症後５日以内＊、約２週間 ｱｽﾋﾟﾘﾝ；「A」 （発症後48時間以内＊） ｳﾛｷﾅｰｾﾞ； 「C1」 （発症後5日以内）、 血漿希釈療法 ； 「C1」 岩本俊彦；脳血管障害、Medicament News第1678号、ﾗｲﾌｻｲｴﾝｽ刊、2001、p.3より一部改変 ＊；脳卒中治療ガイドライン2004より 12 当社の脳梗塞治療薬パイプライン 本領域でのリーディングカンパニー 超急性期 急性期 発症3時間以内 慢性期 発症24時間以内 発症48時間以内 グルトパ® ラジカット® ノバスタン® t-ＰＡ ｴﾀﾞﾗﾎﾞﾝ ｱﾙｶﾞﾄﾛﾊﾞﾝ 血栓溶解療法 t-ＰＡ ・世界70カ国以上 で脳梗塞の第一 選択薬 ・マスコミも脳梗塞 におけるグルトパ の必要性を認識 (小渕元首相) 脳保護療法 ラジカット ・薬価で画期性加算を2番目に取得 （1番：プログラフ） ・「創薬科学賞」（2003年） ・全国発明表彰「発明協会会長賞」 （2004年） ・文部科学大臣表彰「科学技術賞」 （2006年） 抗血栓療法 サアミオン® ﾆｾﾙｺﾞﾘﾝ 脳循環代謝改善療法 ノバスタン ・「大河内記念技術賞」 （1991年） 13 グルトパ®（t-PA）静注による血栓溶解療法 （脳血管造影所見） 中大脳動脈閉塞 → 再開通 14 エダラボンの機能予後への影響 プラセボ対照二重盲検比較試験 Modified Rankin Scaleによる機能予後 （発症後24時間以内患者3ヵ月以内の退院日の評価） 0 1 2 34.1 24.4 19.5 （Grade） エダラボン群 （41例） 3 4 5 12.2 4.9 4.9 **：p＝0.004 プラセボ群 （35例） 17.1 37.1 8.6 22.9 11.4 2.9 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 検定：Wilcoxon順位和検定 100 **：p＜0.01 Modified Rankin Scale Grade 0 全く症状なし 1 症状はあるが特に問題となる障害はない（通常の日常生活および活動は可能） 2 軽度の障害（以前の活動は障害されているが介助なしに自分のことができる） 3 中等度の障害（何らかの介助を必要とするが、独歩可能） 4 比較的重度の障害（歩行や日常生活に介助を要す） 5 重度の障害（ベッド上の生活、失禁、常に看護や注意を必要とする） （The Edaravone Acute Brain Infarction Study Group：Cerebrovascular Diseases、15：222-229、2003） 15 脳梗塞における病巣の拡大 （例：心原性脳塞栓症の場合） 発症 3時間後 時間の経過とともに どんどん梗塞は大き くなる。 6時間後 24時間後 16 脳梗塞急性期の治療ターゲット ・ペナンブラ：虚血中心部（梗塞部）の周囲のこと。 血流再開によって機能が回復しうる領域。 ・脳梗塞急性期治療＝ペナンブラの救済 17 画層診断による治療に反応しうる患者 Mismatched Area ≒ 低灌流域（ペナンブラ） 梗塞層 低灌流域 Mismatched Area (ペナンブラ＝治療で救える領域) DWI PWI 18 アルガトロバン投与後のSPECT所見改善例 第3病日<アルガトロバン投与3日目> CT上の低吸収域よりかなり広範 な部分に血流低下がみられ，前 頭葉，側頭葉，頭頂葉，大脳白 質に広範な血流低下を認めた。 第7病日<アルガトロバン投与終了時> 梗塞巣周囲の脳虚血領域（前 頭葉，側頭葉，頭頂葉）を中心 に脳血流の改善がみられた。 ：改善部位 （岡田 靖，他：臨牀と研究 69：4055-4062，1992） 19 脳梗塞の診断と治療は一刻も早く ! 溶かす治療は３時間以内！ 1分でも早い治療の開始を！ 20 米国でのBRAIN ATTACK CAMPAIGN 21 欧米との急性期脳梗塞治療の違い 治療薬剤 米国・欧州 日本 発症後４８時間以降 抗血小板剤： 経口剤（ｱｽﾋﾟﾘﾝ、ｸﾛﾋﾟﾄﾞｸﾞﾚﾙ等） 発症後３時間以降 抗凝固剤：ﾍﾊﾟﾘﾝ類（心原性塞栓） 抗血小板剤：ｱｽﾋﾟﾘﾝ、ｸﾛﾋﾟﾄﾞｸﾞﾚﾙ 等 発症後４８時間以内 抗凝固薬：アルガトロバン 抗血小板剤：ｵｻﾞｸﾞﾚﾙﾅﾄﾘｳﾑ 発症後２４時間以内 脳保護薬：エダラボン 発症後3時間以内 血栓溶解剤：t-PA （３～５％）* 発症後3時間以内 血栓溶解剤：t-PA （２～３％） *米国 入院期間 欧米；３～５日間 日本；１０～１４日間以上 入院期間：米国（専門医ﾋｱﾘﾝｸﾞ、International Stroke Conference 2003より推定）、欧州（DATAMONITOR 2001より）、日本（厚生労働省統計より推定） 22 発症から来院までの時間と患者数 千人 600 ５８１（千人） ２５% 500 400 300 ２３％ 200 ２０% 100 0 １５９（千人） ２３％ ９% 米国 28.2% 13.5% 10.4% ３５.1% 24h以降 12-24h以内 6-12h以内 3-6h以内 3h以内 12.7% 日本 米国（患者数：AHA 2003, 発症時間と来院：Datamonitor 調査 23 日本（患者数：EPIdata 2003, 発症時間と来院：脳梗塞急性期医療の実態に関する研究 新しい急性期治療薬が望まれている 欧米では、特にTherapeutic Time Windowが３時間以上の薬剤が必要とされている。 欧米 日本 ◆Ｓｔｒｏｋｅに対する患者の認知度↑ ◆発症後の早期搬入↑、早期な診断と治療↑ 救急医療ｻｰﾋﾞｽ、Stroke Unitの拡充 非専門医の教育、専門医の充実 ◆ ｔ-PA使用の普及促進中 ◆ ｔ-PA（TTW ３hrｓ以内）は普及 ◆ 発症３hrs以上患者へのｔ-PAの使用 →TTW ３hrs以上の薬剤 → 併用療法（脳保護薬＋ｔ-PA） ◆ 入院日数（３～５日間）に見合った 薬効発現薬 ◆ 脳保護薬を含む安全で効果のある薬剤 ◆ 病院到着前に安全性/効果の面で投与可能な薬剤 DATAMONITOR, DESION RESOURCES 他 調査より引用 24 脳梗塞の病型・病期における 凝血学的分子マーカー所見 分子マーカー 病 型 アテローム 血栓性脳梗塞 心原性脳塞栓症 ラクナ梗塞 病 期 β－ＴＧ ／ＰＦ４ Ｆ1+2 ＴＡＴ ＦＭ ＤＤ 急性期 ↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑ 亜急性期 ↑ ↑ → → → 慢性期 ↑ → → → → 急性期 ↑↑ ↑ ↑↑ ↑ ↑ 亜急性期 → ↑ ↑ ↑↑ ↑↑ → → → → → β－ＴＧ ；β-ﾄﾛﾝﾎﾞｸﾞﾛﾌﾞﾘﾝ、 ＰＦ４ ；血小板代因子、 Ｆ1+2 ；ﾌﾟﾛﾄﾛﾝﾋﾞﾝﾌﾗｸﾞﾒﾝﾄ1+2、 ＴＡＴ ；ﾄﾛﾝﾋﾞﾝ・ｱﾝﾁﾄﾛﾝﾋﾞﾝⅢ複合体、 ＦＭ ；ﾌｨﾌﾞﾘﾝﾓﾉﾏｰ、ＤＤ ；Ｄ-ﾀﾞｲﾏｰ （内山真一郎ほか；Medicina 37：1048-1051,2001より一部改変） 25 各種治療薬の作用機序 血管内（ 血液中） 脳血栓症発症(一次血栓形成) 抗血小板薬 血液凝固系活性化 抗トロンビン薬 阻害 血栓溶解薬 抑制 オザグレルナトリウム 血小板凝集抑制、 血管収縮抑制 トロンビン アルガトロバン 溶解 t-ＰＡ フィブリン生成 血小板凝集 血液線溶系 二次血栓の形成 〈血管壁〉 血管収縮 再灌流 脳虚血 (脳エネルギー代謝障害 : ATP↓, 細胞質Ca2+↑) 脳保護薬 消去 脳神経細胞領域 フリーラジカル エダラボン 細胞内蛋白質の酸化 細胞膜脂質の過酸化 DNA損傷 血管内皮細胞障害・神経細胞障害 (ペナンブラ領域の微小循環障害) 脳梗塞の進展 (症状増悪) 脳 浮 腫 梗塞巣拡大 神経症候 遅発性神経細胞死 26 血液凝固線溶系マーカー 凝 固 系 線 溶 系 トロンビン生成マーカー 内因系凝固 外因系凝固 IXa VIIIa VIIa 組織因子 Plasminogen PAI-1 tPA X Xa Prothrombin ATⅢ tPA-PAI-1C Plasmin Thrombin • プロトロンビンフラグメント1+2 （F1+2） • トロンビン-アンチトロンビンⅢ 複合体（TAT） • フィブリノペプタイドA（FPA） • 可溶性フィブリンモノマー 複合体（sFM） α2PI 線溶系活性化マーカー TAT F1+2 Fibrinogen PIC FpBβ15-42 FPA sFM Fibrin （血栓） D-dimer • プラスミン-α2プラスミン インヒビター複合体（PIC） • フィブリノペプタイドBβ15-42 （FpBβ15-42） • フィブリン分解産物 D-dimer （D-dimer） （苅 尾 七 臣，他：Medicina 33, 1256, 1996） 27 現行薬剤と今後期待される薬剤の作用点 脳血管狭窄・閉塞，灌流圧低下 など 回復 ごく短期間で 最灌流が起こ れば。 血圧上昇， t-PA, UK 手術療法 再灌流 Ca blocker MS-153 5-HT1A receptor agonist 脳循環障害・脳虚血 血小板活性化 Aspirin, Ticlopidine アラキドン酸 ｵｻﾞｸﾞﾚﾙﾅﾄﾘｳﾑ PGG2・PGH2 AVS SOD フリーラジカル↑ エダラボン トロンボキサンA2↑ アルガトロバン 凝固系 内皮傷害 血小板凝集 血栓形成 プラスミノゲン t-PA, UK 出血性 梗塞 プラスミン フィブリン→FDP SOD 赤血球凝集 白血球凝集↑ 二次的 循環障害 NMDA・non-NMDA グルタミン酸 レセプター 活性化 脳エネルギー 代謝障害 脳浮腫 トロンビン フィブリン Mg++ アシドーシス K-285 細胞膜脂質 過酸化 興奮性アミノ酸↑ （主にグルタミン酸） Ca blocker 細胞性 AT-877 NOS inhibitor SOD NO↑ 組織圧迫 Glycerol Mannitol receptor antagonist 細胞内 Ca++ 血管性 GSH-Px VSCC 活性化 O2- Ca依存性 酸素活性化 不可逆性 神経細胞障害 Hemodilution 血液・血管内における変化 脳組織における変化 （篠原幸人：脳卒中，18: 526, 1996） 28 脳梗塞患者バイオマーカー探索 三菱ｹﾐｶﾙﾎｰﾙﾃﾞｨﾝｸﾞｽｸﾞﾙｰﾌﾟ各社との連携 モレキュエンス 福岡脳卒中DB 九州大学・関連病院 脳梗塞患者 血液サンプル比較 プロテオミクス・ メタボロミクス インフォマティックスで絞込み 臨床 データ 「新しい脳梗塞マーカー」 久山臨床疫学DB 田辺三菱製薬 健診 データ 久山生活習慣病研究所 健常者 より良い 医薬 三菱化学メディエンス より良い 診断検査 医薬と診断の融合 “個別化医療” の提供 29 田辺三菱製薬 NO！梗塞.net 開設 http://no-kosoku.net/ 30 注意事項 本資料に記載した一切の記述内容は、現時点での入手可能な情報に 基づき、当社が一部主観的前提をおいて合理的に判断したものであり、 将来の結果はさまざまな要素により大きく異なる可能性がございますので、 ご了承ください。 31
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