Oncologic emergency ー高カルシウム血症ー 2015.4.24 救急カンファレンス Oncologic emergency がんの病状の中で早急に対応しなければ不可逆的 な臓器障害や生命の危機に直結する病状。 □ 高カルシウム血症 □ 低ナトリウム血症 □ 腫瘍崩壊症候群 □ 肺塞栓症 □ 脊髄圧迫 etc Oncologic emergency がんの病状の中で早急に対応しなければ不可逆的 な臓器障害や生命の危機に直結する病状。 □ 高カルシウム血症 □ 低ナトリウム血症 □ 腫瘍崩壊症候群 □ 肺塞栓症 □ 脊髄圧迫 etc 高カルシウム血症（症状） 補正Ca値 （㎎/dL ） 症状 補正Ca ＜12㎎/dL 無症状、便秘など軽い症状 12 ≦ 補正Ca ＜14 倦怠感、食欲不振、悪心・嘔吐、口喝、多尿 14㎎/dL ≦ 補正Ca 腎不全、異所性石灰化、脱力、意識障害、昏睡 ⊛骨外に存在するCaの約半分がAlbと結合しているため、Ca値は Alb <4.0の場合はAlb値で補正する必要がある。（Payneの式） 「 補正Ca値（㎎/dL） = 実測Ca値＋（4.0‐血清Alb値） 」 高カルシウム血症（原因） 悪性腫瘍関連（固形癌、血液悪性疾患） 原発性副甲状腺機能亢進症（孤発性腺腫、びまん性過形成 etc） （上記2つで原因の9割を占める） 家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（FHH） 3次性副甲状腺機能亢進症（慢性の腎不全やVitD欠乏） 活性化VitD3製剤、肉芽腫疾患による活性化VitD3産生過剰 不動症候群（Immobilization） ミルク・アルカリ症候群 薬剤性（サイアザイド系利尿剤、テオフィリン、リチウム） etc 高カルシウム血症（検査と診断） 薬剤性 ビタミンD過剰 不動症候群 問診 FeCa FeCa ＜1％ Intact PTH Intact PTH上昇 家族性低Ca尿性高Ca血症 原発性副甲状腺機能亢進症 3次性副甲状腺機能亢進症 PTH低下 PTHrP PTHrP上昇 1,25(OH)2 -VitD3 Calcitriol上昇 悪性腫瘍関連（HHM） 悪性リンパ腫 肉芽腫性疾患 悪性腫瘍関連（LOH） 甲状腺機能亢進症 副腎不全 etc PTH検査法の違い 検査項目名 Intact PTH 腎機能の影響 少し受ける （偽低値） 保存の影響 受ける Whole PTH 受けない 受ける 高感度PTH PTH-C端 受ける （偽高値） 受ける （偽高値） 少ない 少ない 測定部位 全長PTHと一部の 不完全PTH（7-84） 全長PTHのみ 全長PTHと中間部を 全長PTHとC端 含むPTH断片 を含むPTH 測定感度 高感度 活性のあるPTHを 低感度 選択的に高感度 使い分け 低/高Ca血症の鑑 別や副甲状腺機能 評価。 安定している。冷蔵 腎透析患者の 古く使用されて 検体。減少傾向にあ PTH分泌能評価。 いない。 る。 低感度 * 簡易的に Whole PTH ×1.7≒intact PTH 高カルシウム血症（原因） 悪性腫瘍関連（固形癌、血液悪性疾患） 原発性副甲状腺機能亢進症（孤発性腺腫、びまん性過形成etc） （上記2つで原因の9割を占める） 3次性副甲状腺機能亢進症（慢性の腎不全やVitD欠乏） 活性化VitD3製剤や肉芽腫疾患による活性化VitD3産生過剰 不動症候群 ミルク・アルカリ症候群 薬剤性（サイアザイド系利尿薬、テオフィリン、リチウム） etc 腫瘍随伴性高カルシウム血症 がん患者の10～30％に起こり、固形癌においては予 後不良因子となる。 機序 ①悪性体液性高カルシウム血症 （HHM：humoral hypercalcemia of malignancy） ②局所的な骨融解性の高カルシウム血症 （LOH：local osteolytic hypercalcemia） ③活性化VitD3（カルシトリオール）産生腫瘍 ④異所性PTH産生腫瘍 ①悪性体液性高カルシウム血症 （HHM：humoral hypercalcemia of malignancy） 最も一般的ながん随伴性高カルシウム血症の原因で80%以上 を占め、PTHrP産生により起こる。 ◎ 肺や頭頸部の扁平上皮がん、腎がん、膀胱がん、乳がん、子宮 癌などのがん原発巣、ATLなど一部の非ホジキンリンパ腫や慢 性骨髄性白血病（急性転化）に見られる。 ◎ 機序としては、PTHｒPが骨と腎臓に作用し高カルシウム血症を きたす。 （骨吸収と遠位尿細管でのCa再吸収増加） ②局所的な骨融解性の高カルシウム血症 （LOH：local osteolytic hypercalcemia） 乳がん骨転移や多発性骨髄腫によくみられ、がん随伴性高 カルシウム血症の約20%を占める。直接浸潤よりは主に腫瘍 産生物質による局所での破骨細胞刺激因子による。 ◎ 乳がんにおいては、特に骨への転移部において局所的に PTHrP産生が起こり、RANK/RANKL系の亢進により破骨細胞 優位となる。またIL-6、IL-8、IL-1、VEGFなどのサイトカイン分 泌も骨吸収に影響していると考えられる。 ◎ 多発性骨髄腫やリンパ腫の骨髄浸潤の場合でも、破骨細胞 刺激因子による溶骨と、間葉系細胞から骨芽細胞への分化 阻害のため骨破壊が進行する。 ◎ 多発性骨髄腫では、IL-6、RANKL、MIP‐1a、オステオプロテ ゲリン（OPG）、IL-3などの因子が原因となる。 ◎ 特に多発性骨髄腫では、原疾患による腎障害と脱水による 腎前性要素も重なり、より高度の高Ca血症をきたしやすい。 多発性骨髄腫による高カルシウム血症 骨髄微小環境でのLOH 骨吸収促進因子 PTH IL-6 MIP-1 1α25（OH）2D3 骨髄腫細胞 単球系前駆細胞 RANK Ca↑ 相互作用 骨髄間質細胞 Ca↑ RANK/RANKL RANK- Ligand 分化 破骨細胞 Ca↑ ③活性化VitD3（カルシトリオール）産生腫瘍 悪性疾患では、リンパ腫や子宮未分化胚細胞腫で認められる。 PTH非依存的に腎外で、異常リンパ球やマクロファージにより カルシジオールからカルシトリオールが産生される。 治療としてはステロイドが有効。（PSL 20～50mg/日） ④異所性PTH産生腫瘍 子宮がん、肺がん、神経外胚葉性腫瘍、甲状腺乳頭がん、転移性 横紋筋肉腫、すい臓がんなどで報告があるが、珍しい。 高カルシウム血症（治療） 輸液負荷＋カルシトニン投与＋α（ビスホスホネートなど） ◎ 輸液負荷： 生理食塩水2-3L/日投与（300ml/hr程度で開始） 遠位尿細管での濃縮障害による多尿や、嘔気のため体液量が減 少している事が多い。まず細胞外液を補充し、生理食塩水により 利尿を図る。 フロセミドの使用は、心不全兆候などが見られる場合に限る。 うっ血性心不全や腎不全がある場合には透析も考慮される。 高カルシウム血症（治療） ◎ カルシトニン投与： エルシトニン 40単位 2回/日投与 効果が早く安全で毒性も極めて低い。 カルシウムを下げる作用は強くなく、繰り返し使用する事によって 効果が減弱する（タキフィラシー）が、早急に効果を期待したいとき には有効。 作用としては、Caの腎排泄を増やし骨吸収を減らす。 高カルシウム血症（治療） ◎ ビスホスホネート製剤投与： ゾメタ 4㎎ 15分投与 効果発現までに48～72時間と効果が遅い。 骨病変に対してはGFRにより用量調整が必要。 破骨細胞機能を抑制しアポトーシスを誘導する。 ＊注意点 発熱や関節痛など急性反応がみられる。 急性腎不全を起こすことがある。 顎骨壊死、顎骨骨髄炎のリスク。（歯科処置や口腔衛生に注意） 長期使用患者において大腿骨の非典型骨折の発現が報告。 高カルシウム血症（治療） おまけ ◎ デノスマブ投与： ランマーク 120㎎ 皮下投与 効果発現までに時間がかかる。 発熱や関節痛などの急性反応が少ない。 RANKLに対する完全ヒト型モノクローナル抗体で、強力な骨吸収抑 制薬である。＊適応は、多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨 転移による骨病変。（高カルシウム血症ではない） ＊注意点 遅発性の低カルシウム血症。 顎骨壊死、顎骨骨髄炎、大腿骨の非典型骨折の発現。 多発性骨髄腫による高カルシウム血症 骨髄微小環境でのLOH 骨吸収促進因子 PTH IL-6 MIP-1 1α25（OH）2D3 骨髄腫細胞 単球系前駆細胞 RANK Ca↑ ランマーク 相互作用 骨髄間質細胞 Ca↑ RANK/RANKL RANK- Ligand 分化 破骨細胞 Ca↑ 多発性骨髄腫による高カルシウム血症 骨髄微小環境でのLOH 骨吸収促進因子 PTH IL-6 MIP-1 1α25（OH）2D3 相互作用 骨髄間質細胞 骨髄腫細胞 単球系前駆細胞 RANK Ca↑ Ca↑ ランマーク 結合できない。 RANK- Ligand 分化 破骨細胞 Ca↑ 多発性骨髄腫による高カルシウム血症 骨髄微小環境でのLOH 骨吸収促進因子 PTH IL-6 MIP-1 1α25（OH）2D3 相互作用 骨髄間質細胞 骨髄腫細胞 単球系前駆細胞 RANK ランマーク 結合できない。 RANK- Ligand 分化 破骨細胞
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