Drugs for Osteoporosis（骨粗鬆症治療薬）１、骨粗鬆症とは健常人では、古くなった骨は絶えず吸収され、新しい骨に造り替えられて、バランスが保たれている（リモデリングという）。骨粗鬆症は、骨の吸収が増加しているのに、骨形成が追いつかない状態であり、次第に骨密度が減少していく。その結果、骨折しやすくなる。骨密度は、20-50 歳までが最大で、以降次第に減少する。若年者の平均骨密度（YAM）の 80%以上が正常で、70％未満を骨粗鬆症とし、 70-80％を骨量減少症とする。我国では、骨粗鬆症は、５０歳以上の男性では 3.2%、女性では 24%の罹患率である。骨折は、大腿骨頸部骨折と脊椎椎体骨折が多く、寝たきりの原因になる。また、寝たきり老人の約 10%は、転倒骨折が原因である。健常人では、古くなった骨は絶えず吸収され、新しい骨に造り替えられ、バランスが保たれている。これに関与する細胞は、破骨細胞（osteoblast cells）と骨芽細胞（osteoclast cells）である。破骨細胞は、多核細胞で、多くの波状縁（ruffled border）を持ち、これが骨梁内に食い込み、酸や酵素（alkaline phosphatase)を分泌することにより、骨を溶かしていく。一方、骨芽細胞は、コラーゲンなどの基質タンパク質を分泌し、そこに基質小胞を埋め込む。この小胞の中でリン酸カルシウムの結晶が成長して骨の基質が完成する。そして自分の作った基質のなかに埋って骨細胞になる。骨粗鬆症では、骨吸収が増加しているのに、骨形成が不十分な状態であり、骨量が減少する。その結果、骨の脆弱化がおこり、骨折の危険性が増大する。骨破壊細胞を活性化するもの：エストロゲン欠乏骨破壊細胞を抑制するもの：カルシトニン、エストロゲン、ビスホスホネート、デノスマブ骨芽細胞を活性化するもの：運動、カルシウム、ビタミンＤ、副甲状腺ホルモン間欠投与２、骨粗鬆症の原因１）性ホルモンの低下女性ホルモン、男性ホルモンとも骨の形成を促進し、骨の減少を抑制する作用がある。女性では閉経期から、男性では７０才前後から性ホルモンが低下するので、退行期骨粗鬆症になりやすくなる。２）カルシウムの摂取不足や運動不足牛乳や乳製品にはカルシウムが多く含まれているが、日本人は牛乳や乳製品の摂取量が少ない。年齢と共に運動量が低下するので、骨粗鬆症の原因になる。運動をすることにより、骨に圧力を加えるだけでなく、筋肉も強くなるので、骨形成を促進する。３、骨粗鬆症の治療薬大規模臨床試験で、alendronate、risedronate と raloxifene の骨折防止効果が示されている。婦人科領域では、５０歳代では更年期障害の有無で、ＨＲＴか raloxifene を選択し、６０歳代では raloxifene を、大腿および椎体骨折の増加する７５歳以上では bisphosphonates が第一選択薬として使用されている。分類薬物作用機作・副作用など骨吸収抑制作用がある。Estrogen によるホルモン補充療法（HRT）は、子宮癌と乳癌のリスクがあり、使用頻度が低 estriol estrogens raloxifene bazedoxifene 下している。 raloxifene と bazedoxifene は、SERM (selective estrogen receptor modulator)と呼ばれ、骨形成や LDL コレステロールには agonist として働き、乳腺や子宮には antagonist として働き、骨吸収の抑制と、乳癌と子宮癌のリスクを抑える。副作用は、ほてり感と足の痙攣（こむらがえり）。骨第一世代：吸 etidronate 収第二世代：抑 bisphophonates alendronate 制第三世代薬 risedronate minodronate calcitonin elcatonin caltitonin salmon vitamin K menatetrenone ipriflavone ipriflavone 破骨細胞に働き、骨吸収を抑制する。ハイドロアパタイトに結合した薬物が骨吸収と共に破骨細胞に取り込まれ、骨吸収を抑える。副作用は、消化器症状で、特に食道潰瘍。第一世代は吸収が悪く、高用量で骨軟化症を生じる。 minodronate は、月１回投与で有効。骨吸収を抑制するホルモン。骨基質蛋白質の osteocalcin の活性化に Vit K が必要であり、活性化された osteocalcin がカルシウムと結合する。骨吸収抑制作用と、estrogen の calcitonin 分泌促進作用を増強する。モノクロナール抗体(mAb) 骨形成薬 parathyroid hormone (PTH) その vitamine D 他 raloxifene alendronate 破骨細胞の分化を促進する NF-κB 活性化受容体リガンド denosumab （RANKL）に結合し、骨吸収を抑える。6 ヶ月に 1 回の皮下注射でよい。副作用は低カルシウム血症。 PTH teriparatide alfacalcidol calcitriol 欧米で使用されている。週１－２回の間欠投与で強い骨形成促進作用がある。 teriparatide は遺伝子組み換え PTH（1-34） Vit D は消化管からのカルシウムの吸収を増加させる。（参考）骨粗鬆症の予防と治療のガイドライン 2015 年度版非椎体大腿骨骨折近位部骨折 B B C C C C C A or B A or B B C ビタミン K2 製剤 B B B C ビスホスホネート製剤 A A A or C A or C SERM A A B C カルシトニン薬 B B C C 副甲状腺ホルモン薬 A A A or C C 抗 RANKL 抗体 A A A A 薬物名骨密度椎体骨折カルシウム薬 B 女性ホルモン薬活性型ビタミン D3 製剤骨密度 A：上昇効果あり、B：上昇するとの報告あり、C：上昇するとの報告なし椎体・非椎体・大腿骨近位部骨折 A：抑制する、B：抑制するとの報告あり、C：抑制するとの報告なし４、話題 PTH は唯一の骨形成薬であるが、２年以内の使用期限があるので、骨吸収抑制薬を引き続いて投与すると効果が持続するかどうかを調べた。米国の California 大学で、閉経後女性に最初の１年間は parathyroid hormone(PHT-1-84)を投与してから、次の１年間を palcebo 投与群（60 人）と alendronate 投与群（59 人）に分け、脊椎骨などの骨密度を測定した。PTH の１年間投与で、脊椎骨の骨密度は 30%増加したが、続く１年間の placebo 投与群では、14%まで骨密度が減少してしまった。しかし、alendronate 投与群では骨密度の減少が完全に阻止された。 (D.M.Black et al, New Engl. J. Med., 353, 555, 2005) (2015/11/18)