Special Edition on ROSSO Study February 2006 ＳＭＢＧは、２型糖尿病患者の寿命の延長に関連がある２００５年９月アテネで開催された欧州糖尿病学会議（ＥＡＳＤ： European Association for the Study of Diabetes）で報告され、Diabetologia 誌に発表されたＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙ（２００６年Ｍａｒｔｉｎら）の結論歴史的に、血糖自己測定（ＳＭＢＧ：self-monitoring of blood glucose）に関連するエビデンスは乏しく、あってもその質は劣等なものであった。しかし、新たに確立されたエビデンス（表１）はＳＭＢＧの効果を明確に物語っている。３つのメタアナリシス（２００５年Ｓａｒｏｌら、２００５年Ｗｅｌｓｃｈｅｎら、２００５年Ｗｅｌｓｃｈｅｎら）および国際的コンセンサス会議（２００５年Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌら）が出した結論は全てＳＭＢＧが２型糖尿病患者にとって有益なものであるという国際的なコンセンサスを支持するものであった。[国際糖尿病連合（ＩＤＦ：International Diabetes Federation）ガイドライン； http://www.idf.org/home/index.cfm?unode=B7462CCB3A4C-472C-80E4-710074D74AD3参照]: “ＳＭＢＧは、自己管理教育における不可欠な要素として、新たに２型糖尿病と診断されたすべての患者が利用できるようにしておく必要がある。”（ＩＤＦＧｌｏｂａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅ, ２００５, 標準的ケア）最近発表されたＲＯＳＳＯ（Retrolective Study SelfMonitoring of Blood Glucose and Outcome in People with Type 2 Diabetes）Ｓｔｕｄｙの結果も、この一連のエビデンスを支持している。この研究では、定期的に血糖の自己測定を行っている２型糖尿病患者の合併症発症、死亡が、行っていない患者と比較し、著しく低いことも明らかになっている。（図１）ＳＭＢＧ実施群においては合併症の発症と死亡が抑制されている従来の研究とは異なり、ＲＯＳＳＯはエンドポイントとしてＨｂＡ１ｃ値ではなく、死亡と合併症発症を用いた初めての研究である。ＳＭＢＧを実施している患者は、実施していない患者と比較して、合併症発症が３２％、死亡は５１％低いという結果が得られた。（潜在的介入要因補正後：図１参照）インスリン治療を受けていない患者にも、ＳＭＢＧ実施によるリスクの減少が認められ、ＳＭＢＧ実施患者で合併症発症が２８％、死亡は４２％低くなっている。（潜在的介入要因補正後：図２参照）このドイツの複数の医療機関で実施された後ろ向きコホート研究は、１９９５年から１９９９年までの間に２型糖尿病と診断された３，２６８名の患者を対象に平均６．５年、つまり延べ２０，０００年に及び追跡し、データ解析を行ったものである。ＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙの結果は、ＳＭＢＧの効果を支持する新たなエビデンスに重要な追加となるものである。ＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙの背景最近行われたＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙの結果によると、ＳＭＢＧは、２型糖尿病患者の糖尿病関連の合併症発症、あらゆる原因による死亡の減少に関連がある。この傾向は、インスリン治療を受けていない患者にも共通である。つまり、治療内容に関わらず、ＳＭＢＧが２型糖尿病患者の寿命を延長する、糖尿病管理の不可欠な要素であることを示している。最近の糖尿病の権威による国際コンセンサス会議は、ＳＭＢＧが疾病管理ツールとして重要な役割を果たしていることを強調する声明を出している。（２００５年Ｂｅｒｇｅｎｓｔａｌらによる：表１参照）加えて、２つのメタアナリシスが、ＳＭＢＧが多角的アプローチによる糖尿病治療戦略に組み込まれた場合、ＨｂＡ１ｃ値を著しく減少させると結論づけている。（２００５年Ｓａｒｏｌら、２００５年Ｗｅｌｓｃｈｅｎら：表１参照）しかし、これらの前向き研究は全て追跡期間が数年に過ぎず、臨床的エンドポイントについての解析はなされていない。日常的なケアでは、ＳＭＢＧを実施している２型糖尿病患者の代謝コントロールは、ＳＭＢＧを実施していない患者と比較し、しばしばより悪化している場合がある。これは、ＳＭＢＧ実施患者においてより病状が進んでいることを反映した結果かも知れない。しかし、ＳＭＢＧを実施している患者のより健康的な生活習慣やよりよい疾病管理が、糖尿病合併症のリスクを低下させているといえるだろう。表１．２型糖尿病におけるＳＭＢＧの有用性を支持する重要な論文の概要 Self-monitoring of blood glucose as part of a multi-component therapy among non-insulin requiring type 2 diabetes patients: a meta-analysis 目的：インスリン非使用２型糖尿病患者がＳＭＢＧを実施した場合、ＳＭＢＧを実施しない場合と比較して、よりＨｂＡ１ｃ値を大きく下げることができるか否かを検証。方法：メタアナリシス。８つのＲＣＴが研究対象基準に合致した。このメタアナリシスでは、ＳＭＢＧ実施群がＳＭＢＧ非実施群と比較して、よりＨｂＡ１ｃ値の平均を大きく下げたと強調している。結論：多角的アプローチによる糖尿病管理においてＳＭＢＧを用いることにより、インスリン非使用２型糖尿病患者のＨｂＡ１ｃ値が改善した。 Sarol JN et al (2005) Current Medical Research and Opinions; 21 (2): 173-183 Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who are not using insulin (review). The Cochrane Database of Systematic Reviews. 目的：インスリン非使用２型糖尿病患者におけるＳＭＢＧの有用性について検証。方法：Cochrane Databaseによるシステマティックレビュー。６つのＲＣＴが研究対象基準に合致した。ＳＭＢＧの結果は血糖コントロールの目標を達成するために食事や生活習慣を微調整する際に用いられた。ＳＭＢＧが生活の質（ＱＯＬ）や、より良く生きること、低血糖発症頻度の改善に有用であるかどうかについては、データが不十分であった。結論：ＳＭＢＧは、インスリン非使用２型糖尿病患者個人が疾病のより良い管理を達成するために有用である。 Welschen LMB et al (2005) Issue 2. Wiley & Sons Ltd Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin. 目的：インスリン非使用２型糖尿病患者の血糖コントロール、ＱＯＬ、より良く生きること、患者満足度、低血糖発症頻度において、ＳＭＢＧが有用であるかどうか、ＳＭＢＧを実施しない従来の治療法と比較して検証。方法：メタアナリシス。６つのＲＣＴが研究対象基準に合致した。全般的なＳＭＢＧの有用性については、対象群と比較して、統計学的に有意にＨｂＡ１ｃ値が低下した。結論：インスリン非使用２型糖尿病患者において、ＳＭＢＧはＨｂＡ１ｃ値の改善に有用であった。 Welschen LMB et al (2005) Diabetes Care; 28 (6): 1510-17 The role of self-monitoring of blood glucose in the care of people with diabetes: report of a global consensus conference. 目的：血糖コントロールの最適化、低血糖発症頻度の抑制等におけるＳＭＢＧの役割を明確にするためのコンセンサスによる声明を発表する。方法：コンセンサス会議報告書。ＳＭＢＧはすべての糖尿病患者の糖尿病管理プログラムにおいて不可欠の要素であるとして推奨する声明が含まれている。また、異なる患者グループにおけるＳＭＢＧの実施回数についての推奨も発表された。結論：糖尿病の自己管理教育を通じて、患者はそれぞれの血糖コントロールの目標値を達成するために、食事、運動や他の治療を微調整するために、ＳＭＢＧの結果をどのように活用すべきか学習することができる。 Bergenstal RM et al (2005) The American Journal of Medicine; 118: 1S-6S こうした理由から、ＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙは、診断から平均６．５年の追跡ができるようデザインされ、ＳＭＢＧの実施と、糖尿病関連の合併症発症，およびあらゆる原因による死亡の関連についての研究を可能にした。つまり、解析のために延べ２０，０００年分の患者データを準備したことになる。これまで、血糖コントロールとＳＭＢＧの関連性を示唆した観察的研究は、ＳＭＢＧを実行する患者はよりよい血糖コントロールを達成するためのモチベーションの高い人々であることが考えられるとして、批判を受けてきた。しかし、この問題については、２００４年のＫａｒｔｅｒらによる、大規模な研究（対象患者２４，３１２名）が取り組んでいる。Ｋａｒｔｅｒらの研究は、ＳＭＢＧが臨床上、統計上、よりよいＨｂＡ１ｃ値に関連していることを示している。この研究では、疾病管理の指標として、主要な糖尿病治療法の種類やコンプライアンス、生活習慣（これらの指標は全て血糖値測定頻度、血糖コントロールに関連すると考えられる。）を補正して、データ解析が行われた。この関連性は、薬物療法および生活習慣の改善によって治療を行っている１型・２型患者の両方に認められる。この研究の潜在的限界は軽微なものであるが、言及されるべきである。観察的研究としての性格上、ＳＭＢＧと疾病コントロールの間の因果関係については、憶測されるべきではない。コントロールがうまくいかないと、コンプライアンスの低下を招いたり、医師による励ましが増えることもありうる。反対に、測定が増えたということは、治療が活発に行われていることを表していると考えられるが、それはコントロールの悪化の結果である可能性もある。限界はあるものの、この研究が地域の一般的な医療機関と比較して、より均質な治療が行われている可能性が高い健康管理施設１箇所において行われているという事実は特筆すべきである。さらに、２４，０００名もの患者を対象にしたこの研究の規模の大きさ、統計的評価の基準の厳しさを考えれば、この結果が、糖尿病の型（１型か２型か）、治療内容（インスリンか、経口血糖降下薬か、食事・生活習慣の改善か）に関わらず、糖尿病患者全体を代表したものであると言えるだろう。ＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙのデザインＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙは、統計学的手法により２群間のバックグラウンドを補正し、パラレルに実施した後ろ向き・比較・疫学的コホート研究である。（表２、表３参照）対象患者は１２の地域から選出された。総計で３２６８名の１９９５年１月１日から１９９９年１２月３１日までに２型糖尿病と診断された患者を、２００３年末まで後ろ向きに追跡した。患者のデータは、ドイツ各地の１９２の一般内科医から集められた。これらの施設は、都市部、地方の両方から、無作為に選出した３０００以上の施設リストから拾い上げたものである。一般医は、治療中の患者のうち、年齢、性別、糖尿病治療法、診断時、および少なくともその１年後のＳＭＢＧ実施の有無に関して条件に合う患者を全て研究対象に含んだ。４５歳以前に糖尿病の診断を受けた患者は除外された。（表４）データは医師の医療記録から抽出され、研究の流れに沿うようデザインされた記録フォームに入力された。この記録フォームは、モニターによりオリジナルの医療記録と比較検証されている。事前に設定された研究のエンドポイントは、致命的と非致命的（あらゆる原因による死亡と合併症発症）に分かれ、そのうち非致命的エンドポイントとは下記を含む。・心筋梗塞・脳卒中・足切断・片眼または両眼失明・透析を必要とする腎不全非致命的エンドポイントの解析は、追跡期間中の最初の発症をもとに行う。死亡解析時には、それ以前の非致命的エンドポイントは無視することとした。なぜ後ろ向き研究か？ランダム化比較試験（ＲＣＴ：randomised controlled trial）が科学的根拠に基づく医療（ＥＢＭ：evidence-based medicine）における最も価値がある研究だとみなされることの多い世界では、観察的研究は軽視される傾向にある。しかし、ＲＣＴはその外的妥当性、実用性に限界がある。ＲＣＴの研究対象、実施施設の選択の仕方を考えると、ＲＣＴが現実世界の研究でなく、この研究の結果が日常の患者治療に取り入れられるものであるとは言えないのではないか（２００６年Ｍａｒｔｉｎらによる）ということがわかる。一方、観察的研究はより“現実”を反映したものである。ＳＭＢＧを実施している２型糖尿病患者のグループと実施していない患者グループの関連性は、ＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙで使用されたような疫学的調査プロトコールを使用して解析することができる。このデザインは治療に関連して発生する現象、例えば、外来糖尿病管理における日常的な治療の中で見られる現象などの評価も容易にするものである。後ろ向き研究は、明確な試験対象患者基準、大規模なバックグラウンドデータ、潜在的介入要因に関するデータの収集、統計学的手法による各群間の不均衡の補正、多数の研究対象、長期にわたる追跡期間、一定のエンドポイントなどを特徴とする観察的研究の一様式である。後ろ向き研究デザインとしてデータを収集することにより、過去に遡って医療現場から入手したデータを使用する前向き研究の手法を流用した観察的研究は、ＲＣＴでは不可能な“現実”データへの到達を可能にしている。表２．ＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙ対象患者のバックグラウンド患者情報: 臨床検査値: 総計： 3268 名平均追跡期間： 6.5 年平均年齢男性： 60.0 歳女性： 64.6 歳性別男性： 49.0% 女性： 51.0% 退職者率： 55.0% 私営保険加入率： 3.0% 居住地域大都市： 48.0% 小都市： 37.0% 地方： 15.0% BMI (体重÷身長の 2 乗) ：29.8 血圧収縮期：拡張期： 149.0mmHg 87.0mmHg 空腹時血糖値： 167mg/dL HbA1c(標準値を 6.1%として補正)： 7.7% クレアチニン： 0.96mg/dL トリグリセリド:： 233mg/dL コレステロール： 236mg/dL HDL コレステロール： 48mg/dL LDL コレステロール： 149mg/dL 表 3． SMBG 実施群と非実施群のバックグラウンド比較 SMBG 実施群総計 1479 平均年齢 60.5 BMI 29.9 血圧：収縮期 (mmHg) 148.0 拡張期 (mmHg) 87.0 空腹時血糖値 (mg/dL) 181 HbA1c(%)(標準値を 6.1%として補正) 8.1 トリグリセリド (mg/dL) 253 コレステロール (mg/dL) 235 HDL (mg/dL) 48 LDL (mg/dL) 148 SMBG 非実施群 1789 64.0 29.8 150.0 87.0 156 7.2 217 237 48 145 表４． ROSSO 対象患者基準・除外基準対象患者基準: • • • 2 型糖尿病の診断を受けている最初の診断が 1995 年 1 月 1 日から 1999 年 12 月 31 日の間糖尿病診断時の医療記録に、年齢、性別、SMBG 実施の有無、治療方法の明記がある除外基準: • 糖尿病発症が 45 歳以前であるＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙの結果インスリン非使用患者における合併症発症率ＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙの結果は、ＳＭＢＧ非実施群と比較して、ＳＭＢＧ実施群において致命的・非致命的エンドポイントの発症が著しく少ないことを表している。２型糖尿病発症から平均６．５年追跡された、３，２６８名の患者のうち、・追跡期間中、４７%がＳＭＢＧを実施している。・致命的エンドポイント発症が１２０件、非致命的エンドポイント発症の合計が２９３件報告されている。・ＳＭＢＧを実施している２型糖尿病患者は、致命的エンドポイントの危険率が５１％、非致命的エンドポイントの危険率が３２%低い。・ＳＭＢＧによるリスク減少は、インスリンを使用していない患者にも認められる。（図２参照）追跡期間中、全研究対象患者の９％（２９３名）が非致命的エンドポイントを経験している。その３分の２（１８６名）がＳＭＢＧを実施しておらず、３分の１（１０７名）がＳＭＢＧ実施患者であった。つまり、患者の合併症発症率はＳＭＢＧ実施群で７．２％、非実施群で１０．４％となる。（ｐ＝０．００２）追跡期間中、対象患者のうち３．７％（１２０名）が死亡した。死亡した患者の３分の２（７９名）がＳＭＢＧを実施しておらず、３分の１（４１名）が実施していた。つまり、研究対象患者の死亡率はＳＭＢＧ実施群で２．７％、非実施群で４．６％となる。（p＝０．００４）上記の通り、研究に用いたデータから、ＳＭＢＧ実施群において細小血管合併症の増加にも関わらず、合併症発症率が約３分の１、死亡率が約２分の１少ないことが認められる。興味深いことに、ベースラインでの代謝コントロール、ＨｂＡ１ｃ値は、ＳＭＢＧ実施患者群で不良傾向を示している。おそらく細小血管合併症の初期徴候と関連があるものと思われるこの代謝コントロール不良が、ＳＭＢＧの実施決定に影響を与えている可能性がある。ＳＭＢＧと良好な糖尿病の予後との関連は、複雑である。ＳＭＢＧは、疾病の進展そのものに影響を及ぼす治療行為ではなく、あくまでも検査ツールのひとつである。ＳＭＢＧの効果は、おそらく、患者が自分の疾病をよりよく理解していることと、エンパワーメントをより多く受けていることに関係があると思われる。（図２）この見方は、National Diabetes Support Team も強調しており、あるファクトシートの中で“ＳＭＢＧから得た情報は、生活習慣の見直し、習慣の改善に有効であることが多い。”と述べている。（Factsheet No.1, 2003; [email protected] で注文可）加えて、医師もＳＭＢＧ実施患者には違った態度で接するのかもしれない。ＳＭＢＧは、患者に対する自己管理スキルの教育や、生活習慣の改善への動機付けを容易にする可能性がある。結論として、ＲＯＳＳＯＳｔｕｄｙの結果は、ＳＭＢＧの有用性を更に裏付けるものであると言える。研究結果は、ＳＭＢＧが、現時点での患者の治療内容に関わらず、より良好な糖尿病の予後、つまり、２型糖尿病患者の寿命の延長、の指標であることを導き出している。ＳＭＢＧ非実施患者群との間に見られる差は、患者・医師の特質について補正した場合や、インスリン治療を受けていない患者のみを解析した場合でも、同じように認められる。 References: 1. Bergenstal RM et al (2005) The role of self‐monitoring of blood glucose in the care of people with diabetes: report of a global consensus conference. The American Journal of Medicine; 118: 1S-6S 2. Karter AJ et al (2001) Self‐monitoring of blood glucose levels and glycemic control: the Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry. American Journal of Medicine; 111:1–9 3. Martin S et al (2006) Self‐monitoring of blood glucose in type 2 diabetes and long‐term outcome: an epidemiological cohort study. Diabetologia; 49:271-278 4. Sarol JN et al (2005) Self‐monitoring of blood glucose as part of a multi‐componenet therapy among non‐insulin requiring type 2 diabetes patients: a meta‐analysis (1966‐2004). Current Medical Research and Opinions; 21 (2): 173-183 5. Welschen LMB et al (2005) Self‐monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin. Diabetes Care; 28 (6): 1510-17 6. Welschen LMB et al (2005) Self‐monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who are not using insulin (review). The Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 2. Wiley & Sons Ltd