病態生理からアプローチした薬物療法糖尿病：Diabetes mellitus（DM）食の是正は極めて重要で、インスリン需要を減らし、食事によるグルコース負荷を軽減する。血糖値の目標値を表3に示した。2型DMでの基本は食事・運動療法だが、血糖コントロー田村和広東京薬科大学内分泌分子薬理学教室准教授ルが不良の場合はインスリン注射または内服薬投与を行う。インスリン抵抗性を示す場合にはインスリン抵抗性改善薬、主にインスリン分泌不全が見られる場合はスルホニル尿素系糖尿病は最も罹患率の高い代謝異常疾患で、インスリンの分泌と作用が低下することで起こる。糖尿病の治療には医療従事者（医師、薬剤師、看護師、栄養士等）の協力体制が不可欠であり、生活習慣の改善と正しい薬物使用の指導を行うことが重要である。 ●激増する糖尿病患者と治療の必要性糖尿病（Diabetes mellitus、以下DM）は、脳卒中や虚血表１糖尿病の病態による分類分類インスリン依存状態（1型）インスリン非依存状態（2型）インスリンが絶対的に欠乏し、生命維持のためにイン特徴スリン療法が不可欠。急性合併症として糖尿病ケトアシドーシスを起こしやすい。自己のインスリン分泌能は、種々の程度に維持されているが、相対的に不足している。急性合併症として高血糖性高浸透圧昏睡を起こしやすい。臨床血糖値：高い、不安定指標ケトン体：著しい増加血糖値：様々だが、比較的安定ケトン体：わずかな増加性心疾患などの背後にある動脈硬化を引き起こす原因であり、メタボリック症候群の病態を構成する。また、DM性腎症から新たに透析導入になる患者は、毎年1万人を超える。2002年の調査ではDM患者は約740万人、予備軍を含めると罹患者は 1620万人に及ぶ。DMは根治はできないが、管理することで QOLの維持と寿命の確保が可能である。治療の目的は、血糖コントロール不良のために引き起こされる代謝異常の改善と、重大な合併症（網膜症、腎症、神経障害、動脈硬化症）の発症と進展を抑えることにある。食事療法、運動療法と併せて、薬物による血糖、血圧、脂質代謝のコントロールが必要である。 ●糖尿病の病態生理と治療 DMは、大きく1型DM（インスリン依存性）と2型DM（インスリン非依存性）に分けられる（表1）。わが国では95%以上は2型DMである。1型は、主に小児〜青年期に発症する自己免疫機序による膵島炎（詳細は今なお研究中）で、β細胞が破壊されインスリン分泌能を失い、通常は、絶対的欠乏によりインスリン依存状態に至る。一方、2型は、肥満、過食、ストレス、加齢や未知の遺伝的素因などが関わり中高年に多く発症する。インスリン抵抗性の増加やインスリン分泌の低下（分泌能は十分ではないが残存している）が起きる。治療の基本は食事療法で、他の治療法を組み合わせる（表 2）。運動療法も長く続けていく基本的治療である。肥満と過 4 No.6 治療 1．インスリン頻回注射（3 1．食事療法〜4回/日） 2．運動療法 2．食事療法 3．経口血糖降下薬またはインス 3．運動療法リン〔日本糖尿病学会編、糖尿病治療ガイド2008-2009、文光堂、2008をもとに作成〕表２糖尿病治療のねらい治療の標的対処法 ①インスリンの補充インスリン療法 ②インスリン分泌の刺激 SU薬、速効型インスリン分泌促進薬 ③食事から供給されるグルコース量の軽減食事療法、α-GI ④末梢組織でのグルコース取込み・消費の促進運動療法、BG薬 ⑤インスリン感受性の改善運動療法、ピオグリタゾン塩酸塩表３血糖など各指標の目標と評価血糖値指標コントロールの評価とその範囲優良可不可 HbA1c（%） 5.8未満 5.8〜6.5 未満 6.5〜8.0 未満 8.0 以上空腹時血糖値（mg/dL） 80〜110 未満 110〜130 未満 130〜160 未満 160 以上食後2時間血 80〜140 糖値（mg/dL）未満 140〜180 未満 180〜220 未満 220 以上 2 体重：BMI値=18.5以上24.2未満＝体重kg÷（身長m）血圧：130/80 mmHg、脂質代謝：総コレステロール（200mg/dL未満）、 LDLコレステロール（120mg/dL未満）、中性脂肪（150mg/dL未満）、 HDLコレステロール（40mg/dL以上）〔日本糖尿病学会編、科学的根拠に基づく糖尿病診療ガイドライン第２版、南江堂、2007をもとに作成〕 No.6 5 病態生理からアプローチした薬物療法薬を考慮し、分泌不全が高度であるときにはインスリン治療改善薬（ピオグリタゾン塩酸塩）：チアゾリジンジオン誘導に切り替える。食後高血糖が顕著な場合は、グルコシダーゼ体である本薬物は、脂肪細胞の分化に関わる核内受容体であ阻害薬や速効型インスリン分泌促進薬を使用する。るPPARγのアゴニストとして作用する。脂肪組織でのアデ ●使用薬物の特徴、その機序と副作用・相互作用ィポネクチンの産生を上げ、骨格筋での糖取込みを促進、イ【インスリン製剤】インスリン療法が必要となる病態は、１型ンスリン抵抗性を改善させる。副作用としてLDH上昇は頻度 DMに加え、糖尿病性昏睡時、膵全摘例、重症感染症、大きなが高い。重篤な副作用には、心不全の増悪、発症、浮腫や肝外傷、中等度以上の外科手術時など。製剤はヒトインスリン機能不全がある（表4禁忌参照）。体重増加にも注意。とインスリンアナログが使用されている。現在、作用発現パ 3．糖吸収を抑制する薬物ターンから超速効型、速効型、中間型、混合型、持効型に分 GI）：小腸では炭水化物が、α-グルコシダーゼの働きで単糖 α-グルコシダーゼ阻害薬（α- 類される。それぞれの型の特性、用法・注意点などは専門書、に分解されて吸収される。α-GIは単糖への分解を抑えて吸収研修などによってきちんと習得していただきたい。を阻止する。未消化糖質は小腸下部に移行し、小腸全体でゆ【内服薬（経口抗糖尿病薬）】っくり消化吸収される。食前の内服により食後の過血糖は改 1．内因性インスリンの分泌を促す薬物 ①スルホニル尿素薬善される。副作用は腸閉塞様症状、肝機能障害、低血糖など。（SU薬）：膵β細胞からのインスリン分泌を促す。その機序小腸下部に移行した糖質により腸内細菌が発酵を起こし、腹はβ細胞のSU受容体に作用してATP感受性Kチャネルを閉鎖部膨満、放屁増加、下痢が一部の患者でみられる。し、β細胞の脱分極により電位依存性Caチャネルを開口させ 4．合併症治療薬アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタる（図1）。インスリン分泌能がある程度残り、十分に機能しット）：グルコースからは、アルドース還元酵素の働きでソていない状態が適応となる。副作用は低血糖、無顆粒球症にルビトールが生成される。本酵素を阻害して、ソルビトール要注意。SU薬は血清アルブミンと強く結合する。ピラゾロ蓄積によるしびれ、疼痛などの頻度が高い末梢神経障害を抑ン・プロピオン酸系などの抗炎症薬、ワルファリン、サルフ制する。効果は、食前投与で高い。この代謝物により、尿がァ剤などとその結合部位で競合するため、併用すると遊離型赤色になる。副作用は血小板減少や肝機能障害など。 SU薬が増え、作用を増大させる。②速効型インスリン分泌促進薬（ナテグリニド、ミチグリニド）：SU薬と構造は異なる図１インスリンの分泌機序が、SU受容体を刺激し、インスリン分泌を促進させる。吸収・SU薬・速効型インスリン分泌促進薬が早く効果発現が早い。食直前投与によって高血糖を抑制で ATP感受性 Kチャネル Ca2＋電位依存性 Caチャネルきるので、食後高血糖のコントロールが不良な患者に用いられる。重篤な副作用として心筋梗塞や突然死の報告がある。 SU受容体 2．インスリン（様）作用を高める薬物 ①ビグアナイド（BG）薬（ブホルミン塩酸塩、メトホルミン塩酸塩）：SU薬とは異脱分極 ATP K+ Ca2＋なりインスリン分泌促進作用は示さない。詳細な機序は不明だが、腸管での糖吸収の抑制，末梢組織のグルコース摂取能（利用）の亢進、肝臓の糖新生の抑制などが知られている。主に、肥満などにより肝や筋肉のインスリンに対する反応が悪くなった患者に用いる。副作用は乳酸アシドーシス、重篤かつ遷延性の低血糖を起こすことがある。②インスリン抵抗性 6 No.6 インスリングルコースグルコース-6-リン酸〔NEW薬理学改訂第４版、南江堂、2002をもとに作成〕 No.6 7 病態生理からアプローチした薬物療法 ●服薬指導とその注意点長く服用を続けていると効果がなくなる場合もある（2次無シックデイの対処法については必ず説明しておく。シック効）。ピオグリタゾン塩酸塩では低血糖は起こりにくいが、むデイにはインスリン需要が増すのでインスリン注射を中止せくんだり太りやすくなることに注意。心不全の患者に対してず、血糖の自己測定をこまめに行うことも重要。また、他のは、水・Naの貯留作用により、症状を悪化させるので使用し医療機関を受診する場合は、自分が使用中の薬物名と量を必ない。α-GIで低血糖が現れた時は、ブドウ糖かブドウ糖入りず、医師か薬剤師に伝えるよう指示する。【インスリン療法】ジュースを飲むように指導する。また、α-GIやBG薬では胃腸各注射薬の特性についてはよく勉強して指導できるようにし障害の頻度が高いが、症状は徐々に収まることが多いので、ていただきたい。最も注意すべきは低血糖で、強い空腹感、そのまま内服を続けるよう伝える。冷や汗、手のふるえ、頭痛、ふらつきなどが現れたら、ブド ●高齢者への服薬指導のポイントウ糖を含む飴やスティックシュガーを口に入れることを指導、【インスリン療法】代謝能が低下しているため成人の初期量のその携行を促す。血糖値の改善と共に体重が増えることがあ 1/2量から開始する。昏睡などの緊急時には速効型も積極的に【内服薬】SU薬、BG薬、α-GIでは、インスリン使用り注意。使用する。血糖コントロール不良の場合には網膜症が多発す時と同様、一番の注意点は低血糖である。たびたび現れる場ることが知られている。【内服薬】BG薬は高齢者（肝・腎機合は、治療薬の種類と量が適当でない場合があるため、医師能が低下）、下痢・嘔吐で脱水の危険性がある場合は使用しなまたは薬剤師に相談するよう伝える。規則正しい食生活に合い（禁忌参照）。α-GIでは胃腸障害作用により腸閉塞様の症わせて服用しないと空腹時低血糖を起こすことがある。また、状を起こすことがあり注意する。 ●その他、薬剤師として知っておくこと表４経口抗糖尿病薬の禁忌内服薬【インスリン療法】たとえ何も自覚症状が感じられなくても合禁忌患者重症ケトーシス、糖尿病性(前)昏睡、インスリン依存性DM、重篤な肝・腎機能障害、重スルホニル尿素（SU）症感染症、手術前後、重篤な外傷、胃腸障薬害、スルホンアミド系薬過敏症歴、妊婦・妊娠の可能性重症ケトーシス、糖尿病性(前)昏睡、インス速効型インスリン分泌リン依存性DM、重症感染症、手術前後、重促進薬篤な外傷、妊婦・妊娠の可能性、透析を必要とするような重篤な腎機能障害乳酸アシドーシスの既往歴、軽度も含む腎機能障害、肝機能障害、ショック・心不全・心筋梗塞肺塞栓等心血管系・肺機能に高度障害およびその他の低酸素血症を伴いやすい状ビグアナイド（ B G ）態、過度のアルコール摂取者、脱水症、下薬痢・嘔吐等胃腸障害、高齢者、重症ケトーシス、糖尿病性(前)昏睡、インスリン依存性 DM、重症感染症、手術前後、重篤な外傷、栄養不良状態、脳下垂体・副腎機能不全、妊婦・妊娠の可能性、BG系薬過敏症歴心不全及び既往歴、重症ケトーシス、糖尿インスリン抵抗性改善病性(前)昏睡、インスリン依存性DM、重篤薬な肝・腎機能障害、手術前後、重篤な外傷、妊婦・妊娠の可能性 α-グルコシダーゼ阻重症ケトーシス、糖尿病性(前)昏睡、重症感害薬(α-Glucosidase 染症、手術前後、重篤な外傷 inhibitor; α-GI) 8 No.6 併症を防ぐために治療に取り組ませることが大切である。インスリン非依存的状態であっても、血糖コントロールのため【内服薬】患者のインスにインスリンはしばしば使用される。リン分泌能、肥満度、インスリン抵抗性の度合の評価により、合併症、年齢、肝腎機能、服薬のコンプライアンスなどを考慮して選択、併用する。2型DM患者に対してインスリン製剤と内服薬（経口血糖低下薬）の併用も可能である。インスリン抵抗性が高い場合は、ピオグリタゾン塩酸塩またはBG薬を優先するか併用するとよい。末梢神経障害に対しては、エパルレスタットのほか、ビタミンB12や牛車腎気丸が処方されることもある。疼痛性神経障害の自覚症状の改善に心室性不整脈治療薬でもあるメキシレチン塩酸塩が、また皮膚潰瘍を伴う神経障害にPG製剤も使用される。さらに、DM性腎症の治療にACE阻害薬やアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）が有効であることも明らかになってきている。〔参考書〕糖尿病テキスト：板倉光夫著（南江堂）/糖尿病治療の手引き：日本糖尿病学会編（日本糖尿病協会・南江堂） No.6 9