第31回地域がん診療連携拠点病院医療従事者研修会乳癌薬物療法と B型肝炎再活性化のリスク倉敷中央病院外科山口和盛 2014年10月01日本日の話題・HBV再活性化問題の現状・B型肝炎ウイルス感染について・HBV再活性化の病態・B型肝炎治療ガイドライン HBV再活性化問題の現状当院外来化学療法室での化学療法症例 2014年6月血液腫瘍, 肺癌, 消化器癌, 乳癌, 婦人科癌, 泌尿器癌 HBsAbおよびHBcAb測定例血液内科 50 呼吸器内科 152 消化器内科 67 外科 86 乳腺外科 39 婦人科 17 泌尿器科 26 45 ( 90%) 113 (74.3%) 31 (46.2%) 8 (9.3%) 26 (66.6%) 0 (0%) 3 (11.5%) 合計 226 (51.7%) 437 226例のうち陽性（既感染）例は56例 (24.7%) 当院におけるHBV再活性化当院消化器内科からの報告 HBs-Ag (+) HBV 既感染 HBV 再活性化 de novo 肝炎抗癌剤 3 7 10 3 10 Multiple Myeloma 3 3 3 3 MDS 3 3 1 3 Acute Leukemia 2 2 2 Evans Syn. 1 1 1 Colon Cancer 1 1 Malignant Lymphoma Breast Cancer 1 1 1 免疫抑制剤ステロイド造血幹細胞移植 8 1 2 3 3 3 1 3 1 1 1 1 Toshikuni N et al. 消化器内科. 2010; 51(4) 401- リツキシマブによるB型肝炎再活性化の報告 B型肝炎ウイルス感染既往のある乳癌患者に対する化学療法は勧められるか化学療法を行ったときのHBV再活性化のリスク因子化学療法前のHBV-DNA量オッズ比 8.4 ステロイドの使用オッズ比 2.7 悪性リンパ腫オッズ比 5.0 乳癌オッズ比 4.2 B型肝炎ウイルス感染について HBVのゲノム構造特徴 ① ④ ・約3.2kbp ・環状不完全2本鎖DNA ② ・4つの蛋白読み取り枠（ORF） ① C gene Glucocorticoid Responsive Element (GRE) ② P gene ③ ③ Pre-S1/S2/S gene ④ X gene Seeger C , and Mason W S Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2000;64:51- B型肝炎ウイルスの生活環 Covalently Closed Circular DNA Jules L, N Engl J Med 2008;359:1486- HBV DNA量 9.0 無症候性キャリア活動性肝炎（難治性）高ウイルス量 8.0 HBe 抗原 7.0 6.0 活動性肝炎中ウイルス量 5.0 HBe 抗体 4.0 非活動性キャリア回復期 3.0 低ウイルス量 2.0 Log copies/ml Tanaka E, HEPATOLOGY PRACTICE vol.1, 42- HBV初感染後のウイルスマーカーの動き Seropositive period of anti-HBc antibody HBV infection HBV reactivation Detectable period of HBV-DNA Kusumoto S et al. Int J Hematol. 2009; 90, 13- HBV再活性化の病態どうしてHBsAg(-), HBcAb(+)症例に HBVがいるとわかったか？ Yim HJ, HEPATOLOGY 2006;43:S173-S181 生体肝移植のレシピエントでB型肝炎が発症 Donor Recipient Pretransplant DNA in liver Pretransplant HBsAg/HBsAb Posttransplant HBsAg/HBsAb HBcAb titer HBcAb-200 DNA in serum 1 92.9 - - -/- + / - (24mo) 2 99.0 - - -/- + / - (15mo) 3 96.0 - - -/- + / - (16mo) 4 97.5 - - -/- + / - (9mo) ：：：：：：： 19 97.1 - - + -/- -/+ Uemoto S, Transplantation. 1998 Feb 27;65(4):494- HBsAg陰性・HBcAb陽性ドナーで術後B型肝炎が発症血中からはHBV-DNAは消失していたが肝臓内に残っている免疫抑制・化学療法によるHBV再活性化抗体産生細胞細胞傷害性T細胞抗癌剤ステロイド治療中止 HBV 非活動期免疫抑制によるHBVの増殖免疫回復による肝炎の発症 Okeya M et al. Medical Tech. 2010; 38(4) 413- 既往感染例からのHBV再活性化 de novo B型肝炎 B型肝炎の再活性化の問題点 ① B型肝炎が再活性化すると劇症肝炎となりやすい B型急性肝炎再活性化劇症化率 7% 27% 劇症肝炎死亡率 44% 100% Umemura T, Intern Med. 2006;45(12):747- ②de novo肝炎が起こってから治療を開始しても間に合わない HBV再活性化による劇症肝炎(2004-2008年) de novo B型肝炎以外 de novo B型肝炎 56.5 (29-80) 64.1 (48-76) 9/6 8/6 病型（急性/亜急性/LOHF） 3/4/8 0 / 14 (100%) / 0 転帰（生存/死亡/肝移植） 2 / 12 / 1 0 / 14 (100%) /0 基礎疾患悪性リンパ腫その他の血液腫瘍血液以外の悪性腫瘍膠原病その他 7 (46.7%) 1 2 4 1 11 (78.6%) 2 1 5 (33.3%) 11 (73.3%) 11 (78.6%) 11 (78.6%) 1 15 (100%) 14 (100%) 年齢性別 (男/女）前治療リツキシマブステロイド末梢血幹細胞移植肝炎の治療核酸アナログ厚生労働省「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究班」 de novo肝炎が起こってから治療を開始しても間に合わない 68歳 F 乳癌術後補助療法 CAF Ide Y et al. Breast Cancer. 2013 Oct;20(4):367-70 HBV再活性化におけるHBs抗原陰性例における特徴 HBs抗原陰性ハイリスク群 (HBcAb(+) and/or HBsAb(+) 頻度再活性化の診断再活性化の発症頻度時期 HBV-DNA上昇 Japan (Nagoya): Hong Kong: USA (MDACC): 23.2% 44.2～62.0% 4.6% HBs-Aｇ陽性化 and/or HBV-DNA陽性化全身化学療法： 1.0-2.7% リツキシマブ+ステロイド： 12.2-23.8% 造血細胞移植： 14-20% 化学療法終了と肝炎発症までの期間中央値 2ヶ月遅発例は化学療法後1年の報告あり造血細胞移植例では数年後の発症もある先行するHBV-DNAの上昇は18.5週(12-28週) Kusumoto S et al. J Gastroenterol. 2011; 46, 9- 治療をいつ開始するか Hui CK et al. Gastroenterology. 2006; 131 59- すぐに肝臓専門医にコンサルトし、核酸アナログ（エンテカビル）を開始しましょう B型肝炎治療ガイドライン（第2版） 2014年6月日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成委員会編添付文書上B型肝炎ウイルス再燃の注意喚起のある薬剤副腎皮質ホルモン剤一般名商品コルチゾン酢酸エステルコートン 25mg デキサメタゾンデカドロン, レナデックス, デカドロンエリキシルデキサメタゾンパルミチン酸エステルリメタゾン 2.5mg デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステルNa メサドロン 2mg, 3mg デキサメタゾンリン酸エステルNa デカドロン, デキサートトリアムシノロンレダコート 4mg フルドロコルチゾン酢酸エステルフロニネフプレドニゾロンプレドニゾロン 1mg, 5mg プレドニゾロンコハク酸エステルNa 水溶性プレドニン 10mg, 20mg ベタメタゾンリンデロン, リンデロン注ベタメタゾンd-クロルフェニラミンマレイン酸塩セレスタミンヒドロコルチゾンコートリル 10mg ヒドロコルチゾンコハク酸エステルNa ソル•コーテフ 100mg メチルプレドニゾロンコハク酸エステルNa ソル•メドロール 125mg, 500mg, 添付文書上B型肝炎ウイルス再燃の注意喚起のある薬剤抗悪性腫瘍剤一般名商品名エベロリムスアフィニトール 5mg オファツムマブアーゼラ 100mg, 1000mg テガフール•ギメラシル•オテラシルカリウム TS-1, T20, T25 テムジロリムストーリセル 25mg テモゾロミドテモダール 20mg, 100mg フルダラビンリン酸エステルフルダラ 10mg, 50mg ベンダムスチン塩酸塩トレアキシン 100mg ボルテミソブベルケイド 3mg メトトレキサートメソトレキセート 2.5mg, 5mg, 50mg, 200mg モガムリズマブポテリジオ 20mg リツキシマブリツキサン 10mg 免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン 2.1 log copies/ml 以上 2.1 log copies/ml 未満モニタリング HBV DNA定量 1回/1-3ヶ月 AST/ALT 1回/1-3ヶ月治療内容を考慮して間隔・期間を検討する 2.1 log copies/ml 以上 2.1 log copies/ml 未満免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン 6-3-8通常の化学療法通常の化学療法では、非活動性キャリアからの再活性化の頻度は比較的高いものの、既往感染者からの再活性化は1～3%程度である。化学療法の内容としては、ステロイドやアンスラサイクリン系抗腫瘍薬を含む化学療法で再活性化が比較的多くみられる。厚生労働省研究班の前向き研究の報告では、固形癌に対する通常の化学療法による既往感染者からの再活性化(HBV DNA 2.1 log copies/ml以上)がみられたのは、36例中 1例であった。1例のHBV DNA量は2.4 log copies/mlで、直ちにエンテカビルが投与され、肝炎発症はみられなかった。また、リツキシマブ以外の血液悪性疾患に対する化学療法では、3か月間のモニタリングで肝炎発症例が1例報告されている。固形癌に対する通常の化学療法におけるHBV DNA量のモニタリングは1～3か月ごとを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する。血液悪性疾患においては、より慎重な対応が望ましい。化学療法中に再活性化がみられた場合には、免疫抑制作用のある抗腫瘍薬は直ちに中止せず、対応を肝臓専門医と相談するのが望ましい。 Recommendation リツキシマブ以外の血液悪性疾患に対する化学療法、および固形癌に対する通常の化学療法においては、1～3か月ごとのHBV DNA のモニタリングを目安とし、治療内容を考慮して間隔および期間を検討する (レベル4, グレードB) 。 HBV再活性化のリスク Kusumoto S et al. Int J Hematol. 2009; 90, 13- まとめ乳癌化学療法においてはB型肝炎再活性化対策が重要・治療前はHBs抗原、HBｓ抗体、HBｃ抗体の測定を・HBs抗体、HBｃ抗体陽性例では1-3ヶ月に1度HBV-DNAを測定・化学療法が終了してからも要注意・先行するHBV-DNA上昇で治療開始