2015年4月24日発行第562号 MSA Partn ers LLC MSA Partners LLC 370 Lexington Ave., Suite 203 New York, NY 10017 米国製薬業界週報 Tel: 212.764.4760 [email protected] http://www.msapr.com ヒト細胞を組み込んだオンチップ臓器目次インタビュー新薬開発の効率化を促進 P2 ハイスループット対応のオンチップ臓器開発に挑む行政関連ニュース P4-5 医薬品開発・製造コストの報告を企業に義務化 FDA、ホメオパシー製品の規制枠組み見直しに着手か NIH、低品質医薬品の世界的蔓延を懸念製薬企業ニュース P6-8 ペリゴ、マイランの買収提案を拒絶アムジェンとバイオジェンの2015年第1四半期決算ロシュとキュラデブが提携バイオテクニュース P8 アストラゼネカ、イネートおよびセルジーンと提携研究ニュース P8 米国癌学会（AACR）ダイジェスト製薬業界の新薬開発の成功率は非常に低く、その打開策の一つとして、臨床効果を的確に予測できる前臨床モデルの開発に、とりわけ高いニーズがある。そうした中、マイクロフルイディクス（微少流体操作）技術を基に開発された細胞培養デバイス、「オンチップ臓器（Organs-on-chips）」が、新たな技術として期待されている。ヒトの臓器をモデル化オンチップ臓器は、ヒトの組織や臓器の生理学的機能を、チップ上に再現することを目指している。大きさはメモリースティック大で、そこに数万個単位の細胞が生きた状態で組み込まれている。オンチップ臓器は、ヒトの臓器のモデルとして、従来の二次元細胞培養法を用いて作製された細胞モデルよりも優れた特性を複数備えている。二次元細胞培養法の場合は通常、プラスチック製培養皿の栄養培地の中で細胞を培養する。一方、オンチップ臓器の場合、栄養因子を含んだ液体の流れる、チップ上のくぼみの中で、細胞を培養する。最も仕組みが単純なものでは、肝細胞や腎尿細管上皮細胞など一種類の細胞を入れるが、複数の異なる種類の細胞を多孔膜で仕切った培養チャンバーに入れて並べることで、より複雑な臓器や組織モデルを作製することもできる。さらにオンチップ臓器では、実際にヒトの細胞に起こり得るレベルに合わせて、灌流させる液体の性質を変えたり、細胞のひずみや圧縮を引き起こしたり出来るため、ヒト体内の細胞環境に、より類似した微小環境を再現できる。例えば、オンチップ臓器開発の第一人者であるハーバード大学ヴィース研究所（Wyss Institute）のドナルド・インバー博士の研究室が作製したオンチップ小腸は、大腸癌細胞由来のCaco-2細胞を取り入れた二重構造の細胞培養チャンバーから成る腸管モデルだ。内腔の生理学的な流れを保った上で、その上皮表面において微生物細胞を長期にわたって培養し、また負圧駆動の膜伸縮を用いてヒト小腸内のぜん動を模した結果、ヒト小腸の吸収および保護機能の特性を再現することに成功した。ヴィース研究所では他にも、空気ポンプを使って肺の継続的な呼吸の様子を再現するオンチップ肺を開発した他、心臓、末梢気道、骨髄、腎臓、肝臓、皮膚、筋肉、血液脳関門、そして眼のオンチップ臓器を開発中である。臓器間の相互作用の検証に向け、複数の臓器モデルを結合した多臓器モデル「オンチップボディー（Body on a Chip）」も開発中だ。ヴィース研究所はオンチップ臓器の具体的な応用例として、リード化合物の検証とそれに基づく開発優先順位の決定、分子メカニズムや毒性学試験の実施、臨床開発ミメタスのオンチップ臓器製品、オーガノプレートを使って機能を再現した尿細管本週報に関するご意見・特集記事へのリクエストなどをお寄せ下さい。 MSAパートナーズは、日米間のコミュニケーションを目指す日本の製薬業界を、市場調査・リサーチ・コンサルティングなどあらゆる面からサポートします。 ① ② ③ ①イヌの腎近位尿細管細胞（MDCK）により形成された、灌流可能な尿細管。幅200マイクロメートル、高さ120マイクロメートル、長さ3ミリメートル。青の部分はポリマー、緑-黄-赤の部分は細胞。 ②組織の構造がより隣接した尿細管。出典：ミメタス ③尿細管の内側。 1 2015年4月24日発行に有益な有効性や毒性判断のためのバイオマーカー発見などを挙げている。商業化への挑戦オンチップ臓器を薬剤の発見や毒性実験、そして個別化医療のための商業用スクリーニング・プラットフォームとして開発するためには、いくつか越えねばならない技術的な課題がある。例えば、オンチップ臓器の細胞培養基質には、その扱いやすさからポリジメチルシロキサン（PDMS）という人工ポリマーが広く利用されている。しかし、PDMSは疎水性小分子を吸収する性質があるために、薬物動態試験において薬物濃度や薬理活性が低下してしまうという問題が指摘されている。そのため、他の素材の検討や、表面化学修飾などの研究が既に開始されている。現在、オンチップ機器で1ヶ月以上細胞を培養するためには、培養液や細胞状態を厳正に制御し管理する必要がある。また現時点では、オンチップ臓器の作製は研究所内の技術力や専門性に大きく依存する。オンチップ臓器の利用を拡大するためには、現在広く利用されているスクリーニング機器への対応や、各種制御機能の自動化など、オンチップ臓器の簡便性を高めて行く必要がある。新興企業の取り組みオンチップ臓器分野の有力研究室から分離独立し、オンチップ臓器作製技術の開発と製品化に取り組む企業も生まれている。オンチップ臓器の商業化に注力する2014年7月設立のエミュレート（Emulate）は、ヴィース研究所から自動化ヒトオンチップ臓器技術の世界的ライセンスを受けて設立された。また、多臓器チップの開発で知られるベルリン工科大学教授のウーヴェ・マルクス博士は、ドイツのベルリンを拠点にティスユース（TissUse）を2010年に設立している。オランダの新興企業、ミメタス（Mimetas）は、製薬業界向け培養プレートとして標準化された384ウェルプレートを使用し、製薬企業が保有する標準的設備と互換性のある培養第562号システムの開発に注力している（インタビュー記事参照）。ミメタスは、同社独自のオンチップ臓器製品「オーガノプレート（Organoplate）」を応用し、人工多能性幹細胞（iPS細胞）を使ったドーパミン神経細胞や、微小毛細血管などの産生に成功した。同社は2014年1月、オーガノプレートの共同開発でガラパゴス（Galapagos）と提携したほか、同社のオンチップ腎臓開発プロジェクトにはファイザー（Pfizer）やロシュ（Roche）、グラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）などが資金を提供している。生物1個体が有する組織の機能と制御の複雑さを考えれば、オンチップ臓器によって生物を完全に再現し、動物モデルを代替する日も近いと考えるのは尚早だろう。動物モデルには、1有機体全体を対象とした毒性試験が可能であるという利点があるからだ。解決すべき課題はあるものの、医薬品研究開発に革新をもたらす技術として、オンチップ臓器の開発には大きな期待が寄せられている。◆ インタビューハイスループット対応のオンチップ臓器開発に挑むミメタス共同創業者兼社長ヨス・ヨーア博士オランダのライデンに拠点を置くミメタス（Mimetas）は、オンチップ臓器（organs-on-chips）と呼ばれる新興分野の先駆的企業である。ミメタスの共同創業者兼社長のヨス・ヨーア博士に、同社のオンチップ臓器製品「オーガノプレート（OrganoPlate）」の利点と製薬企業との提携について聞いた。 ――ミメタスの設立経緯をお聞かせください。ヨーア 4年程前のことです。後に当社製品の基盤となるマイクロフルイディクス（微少流体操作）技術の新規技術、フェーズガイド（PhaseGuide）を開発したポール・ブルト博士がポスドク研究を終えてオランダに戻った際に彼と会い、フェーズガイドの応 2 用について一緒に検討を始めました。私たちは当時、3次元細胞培養が急速に成長している技術分野であること、そして3次元細胞培養モデルの持つ複雑さと生理的特性を妥協しない、ハイスループット対応で使いやすい新規の3次元細胞培養モデルに大きなニーズがあることを理解していました。そこで我々は、ブルト博士が開発したフェーズガイド技術を利用して、オンチップ臓器を開発することにしました。これがミメタスの始まりです。 ――前臨床研究において、オンチップ臓器が動物モデルに比べて優れている点は何ですか。ヨーア第一に、オンチップ臓器の場合、初代細胞にせよiPS由来細胞にせよ、ヒトの細胞を生理学的に意味ある環境で利用できるところです。つまり、各種臓器の機能を厳密に確認できるモデルを、実際に作製できるということです。動物実験では、その動物の持つ複雑なシステム全体を考慮しなくてはなりませんが、ヒト細胞を使えるオンチップ臓器の場合、非常に明確な実験を行えます。毒性研究で言うと、例えば、ラットモデルは人体における化合物の影響をあまり正確に予測できません。しかし、オンチップ臓器を使えば、世界中のあらゆる人種背景を網羅したヒト肝細胞の完全パネルも、比較的容易に作製できます。ですから、オンチップ臓器技術には、動物モデルで出来る以上のことを行える可能性があります。 2015年4月24日発行一方、動物モデルは、ある臓器が別の臓器を標的とする物質を産生し、そのせいで副作用が起こり得るような場合に、全身性毒性を検出することができます。そのため、当社の技術が動物モデルを完全に代替するとは考えていません。オンチップ臓器は、まだ発展途上の技術ですが、高い将来性があります。えば初期モデルまたは個々の細胞型を設定し、その後境界組織を構築して1つのマイルストーン達成となります。その後、統合化されたモデルへ ――オーガノプレートの機能と、製薬企業との典型的な提携内容についてお聞かせください。ヨーアオーガノプレートは、マイクロフルイディクスへのアクセスに 384ウェルプレートを利用する点が大きな特徴です。384ウェルプレートとは、3次元細胞培養を行うための当社のユーザーインターフェースであり、製薬企業や学術研究機関の研究室が所有するすべてのリキッドハンドリングおよびイメージング機器と完全互換性があります。そのため、特別な機器を用いることなく、数百、数千、数万件もの実験を行うことができます。これは、チューブやポンプの接続を必要とする他の多くのオンチップ臓器と異なる特徴です。この384ウェルプレートで、通常、幅200マイクロメートル、高さ100マイクロメートルのマイクロ流路を作れます。これらの個々の流路は、すべて層状に統合することが可能です。この方法で、ヒトの体内の構造と同様に、組織を1層ずつ構築することができます。例えば、腎臓組織には、血管があって血管壁があり、そして線維芽細胞のある中間組織があり、それから数種類の免疫細胞とたこ足細胞が存在し、最後に腎臓細管の上皮があります。隣接する個々の層が一体となって腎臓機能を司っています。これは、まさしくミメタスがオーガノプレートでやっていることです。組織と組織とを隣接、階層化させ、それに正常な臓器内のように血流を人工的に設け、細胞の生存状態を保っています。クライアントとの提携は、事前に決めたマイルストーンを順次達成していく形で行われます。通常は、例ヨス・ヨーア博士と移行して、最終的にそのモデルで特異的なアッセイを構築します。このように、ミメタスでは予算に応じて、段階を踏みながらクライアントと密接に共同研究を行なっています。最終的に、オーガノプレートを当社から提供する供給契約を結びます。オーガノプレートはクライアントのニーズや特定モデルに合わせてテーラーメードが可能で、例えばラボでの試験用に1年契約で供給することもあります。 ――人体における毒性や有効性を示唆する予測因子としての御社技術の有用性を実証するために、これまでどのような妥当性評価試験を行っていますか。ヨーア当社は、提携先の製薬企業の希望に沿ったモデルの開発に向けて、実に多様なプロジェクトに関与しています。製薬企業の要請は、特定の疾患や特定の組織に関するもので、大部分が毒性学やADME（吸収・分布・代謝・排泄）、薬物動態試験/薬力学試験（PK/PD試験）に関連しています。現在、当社で最も開発が進んでいるモデルは、腎臓とiPS神経細胞です。現時点ではモデルを構築し、そのモデルを、現在入手可能な標準システムに照らして検証している段階です。標準システムとは、2次元培養細胞や動物モデルです。次の目標は、当社のモデルに、高い予測価値のあることを示すことです。オンチップ臓器の分野でその段階まで到達した企業はまだ一社もなく、当社はそれ第562号を目指しているところです。多数の製薬企業が社内のスクリーニング技術を再検証しています。製薬企業は、スクリーニングやアッセイにガラクタを入れれば、ガラクタが出てくるだけだということに気づきつつあります。適切な細胞を使わなければ、実際に測定したいものは、まず測定できません。患者の初代細胞を利用したモデルに対する要望は、製薬企業の間で一層高まっています。製薬企業は、そのモデル開発がより困難で、また時間もより長くかかることを認識しながらも、そのようなモデルが一旦開発されれば、それから得られるデータをより信用するようになるでしょう。 ――オンチップ臓器の基質には、一般的にポリジメチルシロキサン（PDMS）というポリマーが利用されますが、PDMSは化合物を吸収するため、研究結果に影響を及ぼすと指摘されています。ヨーアマイクロフルイディクスでは、これまで、柔らかなシリコン製ゴムのPDMSが使われてきました。医薬品は大概が疎水性化合物であるため、 PDMSにとても付着しやすく、また吸収されやすいというのが不都合な点です。ですから、例えば化合物を低濃度に厳格に制御する必要のある研究において、PDMS基盤の機器を使った実験は極めて困難です。当社は、低吸収性の代替材料を使用しています。培養皿はガラス製で、処理中に用いるポリマーも非吸収性です。当社はこれらの材料を、非吸収性という特性を理由に選択しました。プロフィール Jos Joore, Ph.D. バイオ業界で要職を17年以上務めたバイオテク起業家。ペプスキャン（Pepscan）、スカイライン・ダイアグノスティクス（Skyline Diagnostics）、クレアテック（Kreatech）、ウェストバーグ（Westburg）といったバイオテク企業で経験を積んだ。生物学の修士号、発生生物学の博士号を取得。優秀な成績で（cum laude）ビジネスマーケティングの修士号も取得した。本ニューズレター掲載の情報は、公開情報を基にMSAが編纂したものです。弊社は、当該情報に基づいて起こされた行動によって生じた損害・不利益等に対してはいかなる責任も負いません。掲載記事・写真・図表などの無断転載を禁止します。 Copyright © 2003-2015 MSA Partners LLC 3 2015年4月24日発行第562号今週の行政関連ニュース医薬品開発・製造コストの報告を企業に義務化医薬品価格の低下を目指し複数州議会が提案製薬業界側が加州法案に反対する主な理由イノベーションの阻害要因となるカリフォルニア州議会は4月21日、治療サイクルあたりの価格が1万ドル以上の医薬品について、開発および製造コストの報告を製薬企業に義務付ける法案（Pharmaceutical Cost Transparency Act of 2015）を審議する公聴会を開催した。カリフォルニア州以外にも、マサチューセッツ州やオレゴン州、ノースカロライナ州など複数の州において同様の法案が提出されている。法案の詳細は州によって異なり、例えば年間の医薬品価格が1万ドル以上の医薬品についてのみ、利益率および様々なコストを報告するよう義務付けているものがあれば、医薬品の価格に関係なく、全ての医薬品を対象に同様のデータの提出を義務付ける法案もある。こういった法案はいずれも、とどまるところを知らない医薬品価格高騰に歯止めをかけることを目指したもので、消費者団体や企業団体、保険会社などから強力な支持を取り付けている。当然のことながら製薬企業は強く反対しており、特に医薬品価格が顕著に高額な新規C型肝炎治療薬や希少疾患治療薬については、そういった医薬品を使わない場合の治療コストは、長期的にみれば高額医薬品よりも高くつくと主張している。また、こういった法案がイノベーションを阻む可能性に強い懸念を示している（表参照）。カリフォルニア州では、公聴会において製薬企業が強く反対したため、州議会議員による法案の採決が1週間延期された。オレゴン州では米国研究製薬工業協会（PhRMA）とバイオテク産業協会（BIO）が同様の法案の廃案に成功している。ただし、こういった法案が成立しても、必ずしも医薬品価格の低下に寄与しないとの見方もある。タフツ大学医薬品開発研究センター（Tufts Center for the Study of Drug 1つの医薬品について開発コストを正確に算出することはほぼ不可能製薬企業は高額な開発コストを回収する必要性がある医薬品コストは医療費総額の10％を占めるに過ぎない既に同様の情報を証券取引委員会（SEC）に提出している出典：加州議会の公聴会に参加した主な製薬企業、 Pfizer、Abbvie、Bayer、Biogen、Allergen、Amgen、 BMS、Novartis、Boehringer Ingelheim （以上、日本語表記略）の発言を基にMSA作成 Development）のディレクター、ケン・カイティン氏は、「医薬品の価格は、開発コストを反映したものではない。価格戦略は、医薬品の価値や市場規模、使用量、パテント失効までの残存期間、競合分析などの要因に基づいて策定される」と述べている。◆ FDA、ホメオパシー製品の規制枠組み見直しに着手か聴聞会で意見を収集、有効性や安全性に懸念も FDAは4月20日と21日、ヒト用ホメオパシー製品の利用状況と規制枠組みに関する情報収集を目的として聴聞会を開催した。 FDAはホメオパシーについて、健康なヒトに与えたら特定の疾患や症状を引き起こすレメディと呼ばれる物質を、その疾患の兆候や病状を呈する患者に与えることで治療する行為、と定義している。米国では、米国ホメオパシー薬局方（HPUS）がホメオパシー製品の正式なコンペンディア（概要基準）とされている。 HPUSには、2004年以来、500種類以上の成分のモノグラフ（医薬品各条）が新規に追加され、現在は1,200以上の成分のモノグラフが収載されている。ホメオパシー製品には、ホメオパ 4 シー製品であることがラベルに記されている処方箋医薬品や生物製剤、 OTC医薬品が含まれる。FDAは1972 年に、OTC医薬品の規制枠組み見直しに着手したが、ホメオパシー製品については一般医薬品とは性質が異なるとして、審議を先送りしていた。その後、1988年にFDAが発表した規制順守のための指針（Compliance Policy Guide 、以下CPG）の下、ホメオパシー製品はFDAから承認審査を受けずに流通が可能となったことから、特にOTC医薬品としてのホメオパシー製品が増加の一途を辿った。米国のホメオパシー製品市場は、 1988年の数百万ドル規模から2007年には29億ドルに達したと見積もられている。聴聞会では、ホメオパシーを実践する医師や、ホメオパシーだけを専門とする医師などといったホメオパシー擁護派と、ホメオパシー製品の有効性を示す科学的な証拠がないことや安全面の懸念を主張する反対派などの30名以上が証言を行った。今回の聴聞会で収集した意見を基に、FDAが今後どのように規制を変更していくかは未知数だ。聴聞会では、製品ラベルでホメオパシー製品を謳っていながら、ホメオパシー製品とは認められない成分も含む製品の製造企業を取り締まるべきという意見について、擁護派、反対派を越えて多くが賛同した。また、OTC医薬品として販売されているホメオパシー製品の利用について、風邪など、ある決まった経過をたどって自然に回復する疾患に限定されるべきという点についても、多くの賛同が集まった。◆ 20 01 15 5年年4 4月月2 24 4日日発発行行 2 第5 56 62 2号号第今週の行政関連ニュース NIH、低品質医薬品の世界的蔓延を懸念国際的な政策介入を推奨国立衛生研究所（NIH）は4月20日、低品質の医薬品が発展途上国において健康の脅威になりつつあると結論付ける研究論文17本について、同所ウェブサイトで言及した。これらの研究論文は同日、米国熱帯医学および衛生学雑誌（The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene）のオンライン版に特別付録記事として掲載された。研究論文の1つでは、マラリアや結核、リーシュマニア症の治療を適応とする1万6,800の医薬品や、抗生物質のサンプルの品質を検証した結果、その9～41%が品質基準に達していなかったと指摘した。また低品質のマラリア治療薬の使用によって、 2013年、アフリカにおいて12万2,350 人の小児が死亡したと推定した。付録記事の冒頭部において元FDA 局長のマーガレット・ハンバーグ博士は、今日の医薬品サプライチェーンの状況を「国内と国外で製造された医薬品の境界が曖昧になっており、患者に偽造品が届くことを防ぐため、国際的な品質および安全管理の必要性が高まっている」と指摘。製造の国際化を背景に医薬品供給チェーンの複雑化が一層進んでいることから、「医薬品の品質と安全性を確保するための、より強力な監視」が必要であると述べた。研究論文は、偽造医薬品や低品質医薬品が、医薬品規制システムが存在しない、もしくはシステムの拘束力が弱く、かつ平均年収が低い、もしくは中程度の国々で蔓延しているとの調査結果を紹介。医薬品偽造問題に対する国際的な枠組みや国レベルの厳格な法律の適応といった、政策介入を推奨した。 NIHのフォーガティ国際センターの名誉研究者であるジョエル・ブレマン博士は、政策、科学、技術、調査、疫学、物流の専門家の間で、国際供給プロセスの安全性を確実にするための協力が緊急に必要との見解を示した。◆ テバ、5億1,200万ドルの和解金支払いへ反トラスト法訴訟で過去最大 4月20日付の一部報道によると、ジェネリック薬の上市遅延を目的にブランド薬企業とジェネリック薬企業との間で締結される、いわゆる金銭支払いを伴う和解合意（Pay-forDelay settlement、以下和解合意）を巡る訴訟で、被告であるテバ・ファーマスーティカル・インダストリーズ（Teva Pharmaceutical Industries、以下テバ）が5億1,200万ドルの和解金を支払うことで合意した。和解合意を巡る反トラスト法訴訟の和解金としては、過去最大となる。同訴訟は、セファロン（Cephalon）の睡眠障害治療薬、プロビジル（Provigil、一般名modafinil）のジェネリック薬販売を目指して簡易新薬承認申請（ANDA）を提出した複数のジェネリック薬企業とセファロンが締結した複数の和解合意に対する反トラスト法訴訟を、 1つの訴訟（In re Modafinil Litigation）にまとめたもの。原告は連邦取引委員会（FTC）やプロビジル購入者団体らで、ペンシルバニア州東部地区連邦地裁が審理を担当した（週報550号行政記事参照）。プロビジルは、1998年にナルコレプシー（睡眠障害）患者の覚醒促進剤として、また2004年に、新たに閉塞型睡眠時無呼吸症候群および交代勤務睡眠障害にともなう発作性睡眠の症状の治療薬としてFDAから承認を受けている。テバはプロビジルのジェネリック薬販売を目指しANDAを提出した1 社であり、セファロンと和解合意を締結していたが、2011年のセファロン買収にともない本訴訟の被告となった。◆ その他の主なニュース ■FDA、医療機器の国外臨床試験データに関するガイダンス草案を発表 FDAは4月22日、医療機器の市販前承認（PMA）申請について、米国外で実施された臨床試験のデータ提出に関するガイダンス草案を発表した。同ガイダンス草案は、臨床試験のグローバル化が進む現在の状況を理解した上で、申請書類に含まれる臨床データの妥当性を確保するため、米国とその他国々との違いのうち、特に考慮が必要とされる点を明らかにしたもの。例えば、標準ケアの定義や、臨床試験施設の状態、被験者人口、規制要件などの違いは、医療機器の安全性や有効性を検証するデータ分析の結果に影響を及ぼすため、FDAは、PMA審査に際し、特にこれらの点を注意するとしている。 ■NCI、米国乳癌症例数の予測を発表国立癌研究所（NCI）は4月20日、米国癌学会（AACR）の年次総会において、2030年の米国の乳癌症例数は、 2011年より最大50％増加するとの見通しを発表した。 NCIによると、侵襲性乳癌と非浸潤（in situ）乳癌に分類される新規乳癌の全症例数は、2011年の28万3,000件から、2030年には44万1,000件に増加する。乳癌症例全体における割合は、 50～69歳の女性では2011年の55％から2030年には44％に減少、70～84歳の女性では同期間に24％から35％へと増加する。エストロゲン受容体（ER）陽性の侵襲性乳癌の割合は63％で横ばい、ER陽性の非浸潤乳癌の割合は 19％から29％へと増加し、ER陰性の乳癌（侵襲性乳癌と非浸潤乳癌含む）の割合は17％から9％へと減少する。 NCIは、早期発症型のER陰性乳癌の高リスク因子として初産年齢が若い女性が母乳を与えないことが知られている一方で、初産年齢の高齢化や母乳育児の増加が近年見られることが減少の一因である可能性を示唆した。本ニューズレター掲載の情報は、公開情報を基にMSAが編纂したものです。弊社は、当該情報に基づいて起こされた行動によって生じた損害・不利益等に対してはいかなる責任も負いません。掲載記事・写真・図表などの無断転載を禁止します。 Copyright © 2003-2015 MSA Partners LLC 5 2015年4月24日発行第562号今週の製薬企業ニュースペリゴ、マイランの買収提案を拒絶テバはマイラン買収を提案、うわさが現実にペリゴ（Perrigo）は4月21日、マイラン（Mylan）から4月8日付けで受け取っていた買収提案について、取締役会が全会一致でこれを拒絶したと発表した。マイランは4月8日、ペリゴ株式1株あたり205ドル、総額約290億ドルでの買収を提案。この買収額は4 月3日のペリゴ株終値に25％超のプレミアムを上乗せしたものだった。拒絶の理由としてペリゴは、マイラン提示額がペリゴの企業価値を正当に評価していないこと、また、2014～ 2017年の3年間で売上の年平均成長率（CAGR）5～10％を目指す、ペリゴの成長戦略によって達成される競争力に基づいてペリゴ株主が受けるべき全利益を反映していないこと、ぺリゴが2015年3月末に完了したオメガ・ファーマ（Omega Pharma）買収によるベネフィットや、今後3年間で10 億ドル近くの売上を見込むペリゴの革新的な新製品パイプラインからもたらされるベネフィットを計算に入れていないことを挙げた。マイランとペリゴは共にジェネリック薬販売大手で、マイランはペリゴ買収により、スペシャリティ医薬品、ジェネリック医薬品、 OTC医薬品および栄養補助製品市場におけるプレゼンス強化を狙っているという。マイランは2014年7月、アボット（Abbott）の先進国市場向けブランドジェネリック薬事業を買収することでアボットと合意し、約100種類のスペシャリティ医薬品とジェネリック薬からなる広範な医薬品ポートフォリオと、フランスならびに日本の製造施設を取得している。一方のペリゴも積極的な企業買収を行ってきており、 2013年にはアイルランド拠点の製薬企業エラン（Elan）を買収した。しかし一部報道は、マイランのペリゴ買収の狙いを、以前から憶測のあったテバ・ファーマスーティカル・インダストリーズ（Teva Pharmaceutical Industries、以下テバ）による買収を嫌ったマイランが、事業規模を拡大するためぺリゴ買収に乗り出したとの見方を示した。実際にマイランは、ペリゴ買収を提案する前の週には、買収防衛策として毒薬条項を用意したとも伝えられている。こうした中、テバは同日の4月21日、マイランの発行済株式を1株あたり82 ドル、総額約400億ドルで買収する提案を行ったと発表、市場の買収憶測を裏付けた形となった。この金額は、 4月7日のマイラン株価終値に37.7％のプレミアムを載せたもので、テバでは50％を現金で、残り50％をテバの株式で支払う予定。一部報道によれば、テバは簡易新薬承認申請（ANDA）中の医薬品候補を400剤以上保有、そのうち80剤以上については第一ANDA申請者であるという。これらの多くが上市されれば、マイラン買収後の新会社はジェネリック薬市場でさらに巨大な力を持つことになる。また、多発性硬化症、呼吸器系疾患、疼痛、アレルギー疾患分野の医薬品を含むスペシャルティ医薬品部門の売上は100億ドルを超えるとも予測されている。これらを踏まえテバでは、マイラン買収により、幅広い製品群と強固な商業化力、地理的な優位性を備えた、「ジェネリック薬世界市場の変革に寄与する」主導的な製薬企業になると期待。同取引がテバの株主にとって魅力的な戦略であり、また財政面での利益をもたらすこと、同時にマイランの株主にとっても、高いプレミアムと、株式の価値を高めることになると述べた。なおマイランは4月24日、ペリゴに対し、1株あたり約222ドル、総額約 330億ドルでの買収を再提案した。テバによる買収提案には言及していない。◆ 主要製薬企業の収益報告今週はロシュ（Roche）やアストラゼネカ（AstraZeneca）を含む製薬大手 6社が2015年第1四半期の収益報告を行った。下記の表は企業記事（7ページ参照)で取り上げたアムジェン（Amgen）を除く5社について、2015 年第1四半期の売上および純利益と、それぞれの前年比伸長率をまとめたものである。＊来週号は、特集記事で2015年第1四半期の決算総括をお届けします。◆ 製薬企業5社の2015年第1四半期売上および純利益会社名決算発表日売上前年比ロシュ 4月21日 124億1,140万ドル* 5％増** NA NA イーライリリー（Eli Lilly） 4月23日 46億4,470万ドル 1％減 5億2,950万ドル 27％減アッヴィ（AbbVie） 4月23日 50億4,000万ドル 10.5％増 10億2,200万ドル 4.2％増ノバルティス（Novartis） 4月23日 119億3,500万ドル 7％減 23億600万ドル 6％減アストラゼネカ 4月24日 60億5,700万ドル 1％増** 5億5,000万ドル NA *連邦準備銀行による外国為替レート2015年1～3月平均1ドル＝0.9534スイスフランで換算 **伸長率は恒常為替レート＝CERベース 6 純利益前年比出典：各社発表資料を基にMSA作成 2015年4月24日発行第562号今週の製薬企業ニュースアムジェンとバイオジェンの2015年第1四半期決算両社ともに大幅な増収増益を報告アムジェン（Amgen）とバイオジェン（Biogen）は2015年第1四半期収益を発表した。アムジェンの4月22日の発表によると、売上は前年同期比11％増の50億 3,300万ドル、純利益は同51％増の16 億2,300万ドルだった。製品別売上は、好中球減少症治療薬のニューラスタ（Neulasta）とニューポジェン（Neupogen）の合計が前年同期比横ばいの13億8,000万ドル、関節リウマチ治療薬エンブレル（Enbrel）が同13％増の11億1,600万ドル、骨粗鬆症治療薬プロリア(Prolia）と、プロリアと同一成分で固形癌患者の痛みや骨折などの骨関連症状（SRE）の発症を予防するエクスジバ（Xgeva）がそれぞれ同39％増の2億7,200万ドル、 22％増の3億4,000万ドルだった。貧血治療薬のアラネスプ（Aranesp）とエポジェン（Epogen）は、それぞれ同4％増の4億8,000万ドル、同16％増の5億3,400万ドルを売り上げた。二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）治療薬のセンシパー（Sensipar）は同24％増の3億3,400万ドル、多発性骨髄腫治療薬カイプロリス（Kyprolis）は同59％増の1億800万ドルと共に伸張した。バイオジェンが4月24日に発表した 2015年第1四半期の売上は前年同期比20％増の25億5,500万ドル、純利益は同70％増の8億2,300万ドルだった。主力製品の売上は、2013年3月に FDA承認を受けた経口の多発性硬化症（MS）治療薬テクフィデラ（Tecfidera）が前年同期の5億600万ドルから大きく増加して8億2,500万ドルを売り上げたが、直前期との比較では10％減と伸び悩んだ。この理由としてバイオジェンは、米国とドイツでの需要がさほど大きくなかったことを挙げた。その他、MS治療薬のアボネックス（Avonex）とタイサブリ（Tysabri）の売上は、それぞれ同9.9％減の6億 9,300万ドル、同4.7％増の4億6,300万ドルだった。2014年8月に再発型多発性硬化症（RMS）治療を適応に承認されたプレグリディ（Plegridy）は 6,180万ドルを売り上げた。血友病B患者のための組み換え血液凝固第IX因子、アルプロリクス（Alprolix）と、 2014年6月に承認された血友病A患者のための長期作用型遺伝子組み換え第VIII因子（FVIII）Fc融合タンパク、エロクテート（Eloctate）の売上は、それぞれ4,310万ドルと5,360万ドルだった。◆ ロシュとキュラデブが提携癌免疫療法薬の共同開発と商業化でロシュ（Roche）とインドのニューデリーを拠点とするキュラデブ・ファーマ・プライベート（Curadev Pharma Private、以下キュラデブ）は、インドールアミン2. 3-ジオキシゲナーゼ（IDO）1およびトリプトファン2 .3 -ジオキシゲナーゼ（TDO）阻害剤の開発と商業化に関して独占的ライセンス合意に至った。キュラデブが4月 20日に発表した。両社は、IDO1とTDOの両方を標的とするキュラデブのリード免疫寛容阻害剤の前臨床開発と、IDOおよび TDO経路の研究を共同で手掛ける。 IDO1とTDOは癌誘発性の免疫抑制を仲介する酵素。腫瘍細胞や特定の免疫細胞は、これら酵素の働きを利用して抗腫瘍免疫反応を制御することが分かっている。合意の下、キュラデブは契約一時金2,500万ドル、マイルストーン金およびロイヤルティとして最大5億3,000万ドルをロシュから受ける可能性がある。ロシュは研究、開発、製造および商業化に関する費用を負担し、共同研究資金もキュラデブに提供する。キュラデブは共同研究から生まれた IDO1およびTDO阻害剤以外の製品についてもマイルストーン金とロイヤルティを受け取る可能性がある。◆ その他の主なニュース ■アエリー、ロプレッサのフェーズIII臨床試験結果を発表アエリー・ファーマスーティカルズ（Aerie Pharmaceuticals）は4月23日、緑内障または高眼圧症患者の眼圧（IOP）低下を適応に開発中のロプレッサ（Rhopressa）のフェーズIII臨床試験結果を発表した。ロプレッサは、 Rho-キナーゼ（ROCK）とノルエピネフリン輸送体（NET）の両方を阻害する。 Rocket 1と呼ばれるフェーズIII臨床試験では、緑内障患者182名をロプレッサを1日1回投与する群に、188名を対照薬のチモロール（timolol）を1 日2回投与する群に割り付けた。ベースラインの IOP は 20mmHg 以上 27 mmHg未満とした。結果、ロプレッサは、主要評価項目としたチモロールに対する非劣性を達成できなかった。ただしロプレッサは、ベースラインIOPが26mmHg未満の患者においては、測定した9つの時点の全てにおいて、チモロールに対する非劣性を達成した。 ■イミュノジェン、サノフィからADC候補薬を再取得イミュノジェン（ImmunoGen）は4月 24日、3月31日締め四半期の収益報告において、サノフィ（Sanofi）と提携して開発していたSAR3419の権利を、サノフィから再取得したと発表した。 SAR3419は、イミュノジェンの標的抗体ペイロード（Targeted Antibody Payload、TAP）技術を利用した薬剤結合抗体（Antibody-drug conjugate、以下 ADC）で、抗腫瘍化合物であるメイタンシノイド（maytansinoid）を含む。イミュノジェンとサノフィは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）や他の血液癌の治療を適応に同剤を開発し、2014 年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）で良好なフェーズII臨床試験結果を報告していた。一部報道によれば、両社は昨年夏頃から同剤の開発計画について協議していた。なお両社は、癌治療薬候補の ADC3剤でも提携している。本ニューズレター掲載の情報は、公開情報を基にMSAが編纂したものです。弊社は、当該情報に基づいて起こされた行動によって生じた損害・不利益等に対してはいかなる責任も負いません。掲載記事・写真・図表などの無断転載を禁止します。 Copyright © 2003-2015 MSA Partners LLC 7 2015年4月24日発行第562号今週のバイオテクニュースアストラゼネカ、イネートおよびセルジーンと提携抗癌剤MEDI4736の開発前進でアストラゼネカ（AstraZeneca）と同社のバイオ医薬品研究開発部門であるメディミューン（MedImmune）は 4月24日、イネート・ファーマ（Innate Pharma、以下イネート）の抗NKG2A 抗体、IPH2201の開発の拡大と促進を目的に、イネートと提携したと発表した。IPH2201は、ナチュラルキラー細胞とサイトカインT細胞による抗癌機能を阻害するチェックポイント受容体であるNKG2Aを阻害する新規クラスのヒト化IgG4抗体。合意の下両社は、IPH2201と、メディミューンの抗プログラム細胞死リガンド1（PD-L1）免疫チェックポイント調節因子阻害剤MEDI4736との併用療法を固形癌患者で検証するフェーズII臨床試験と、IPH2201の単独療法および既存治療薬との併用療法を複数の癌治療を適応に行うフェーズII臨床試験を実施し、関連するバイオマーカー開発にも取り組む。アストラゼネカは契約一時金2億 5,000万ドルを支払い、IPH2201の単独療法や、MEDI4736との併用療法の共同開発と製品の商業化に関する独占的世界的権利を取得する。アストラゼネカはフェーズIII臨床試験開始までに追加で1億ドルと、規制関連の成功や製品売上に応じた段階的なマイルストーン金を支払う可能性がある。別件でアストラゼネカは同日、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫を含む広範な血液癌を適応症としたMEDI4736の開発と商業化で、セルジーン（Celgene）と提携したと発表した。合意の下セルジーンは、アストラゼネカに契約一時金4億5,000万ドルを支払う。セルジーンは合意に基づく臨床試験を主導し、2016年までの研究開発費用については全額を、それ以降については75％を負担する。セルジーンは、合意から生まれ承認された製品の商業化も担当する。アストラゼネカは継続して MEDI4736を製造し、血液癌を適応症とした同剤の世界売上に応じたロイヤルティをセルジーンに支払う。ロイヤルティは売上の70％とし、4年間で50％まで徐々に減額される。◆ 米国癌学会（AACR）ダイジェスト米国癌学会（AACR）の年次総会が、4月 18～22日にペンシルバニア州フィラデルフィアで開催された。同学会から注目の研究2件を取り上げる。ブリストル・マイヤーズスクイブ（Bristol-Myers Squibb、以下BMS）は 4月20日、オプジーボ（Opdivo、一般名nivolumab）とイェルボイ（Yervoy、一般名ipilimumab）との併用療法の有効性と安全性を検証したフェーズII 臨床試験結果を発表した。 CheckMate-069と呼ばれる無作為化二重盲検フェーズII臨床試験では、治療未経験の切除不可能なステージ 3および4の黒色腫患者142名を対象に、オプジーボとイェルボイの併用療法（以下、併用療法群）とイェルボイの単独療法（以下、単独療法群）とを比較した。なお同試験には、 BRAF野生型患者およびBRAF変異陽性患者の両方が参加した。併用療法群に95名が、単独療法群に47名が無作為に割り付けられた。併用療法群は、オプジーボ1mg/kg とイェルボイ3mg/kgを3週間ごとに1 回、計4回投与し、その後オプジーボ 3mg/kgを2週間ごとに1回、疾患の増悪または認容できない毒性が認められるまで投与した。一方単独療法群は、併用療法群と同じレジメンで、 8 8 オプジーボをプラセボに置き換えた。オプジーボとイェルボイの併用療法とイェルボイ主要評価項目はBRAF野生型患者単独療法との比較における、各被験者群での ORRおよびPFS中央値における客観的奏効率（ORR）、二併用投与群単独投与群次評価項目はBRAF野生型患者にお 61％ける無増悪生存期間（PFS）、BRAF BRAF野生型患者 11％（うち完全奏効におけるORR V600変異陽性患者におけるORRと 22％） PFSおよび安全性とした。 BRAF変異陽性結果、併用療法群におけるBRAF野 8.5ヶ月 2.7ヶ月患者における生型患者のORRは61％、完全奏効率 PFS中央値は22％を示した。一方、単独療法群出典：企業情報を基にMSA作成におけるBRAF野生型患者のORRは 11％にとどまり、完全奏効を果たし連するグレード3～4の副作用の発生た患者はいなかった。率は、併用療法群で54％と、24％だっまた、併用療法群におけるBRAF変た単独療法群の倍以上だった。また、異陽性患者のPFSの中央値は8.5ヶ月併用療法群では医薬品に関連する死と、2.7ヶ月だった単独療法群と比較亡が3件報告された。して顕著に優れていた。ORRは抗プ AACRではメルク（Merck）もPDログラム細胞死リガンド1（PD-L1） L1 抗体治療薬、キートルーダ陽性の患者で58％、PD-LI陰性の患者（Keytruda、一般名pembrolizumab）で55％と、PD-L1変異の有無とORRとについて、既存の治療法が奏効しなの間に関連はなかった。いか適切でないPD-L1陽性の進行し CheckMate-069はオプジーボとイェた固形癌患者を対象としたKEYNOTE ルボイの併用療法の安全性を、イェ -028と呼ばれる、マルチコホート、非ルボイ単独療法との比較により検証無作為化フェーズIb臨床試験結果をした初の無作為化試験で、併用療法発表した。このうち進行した胸膜中の安全性プロファイルは以前行われ皮腫患者25名を対象に行われたコた併用療法レジメンにおけるものとホート試験では、キートルーダ投与同等だった。副作用の発生率は併用による全奏効率は28％、また患者の療法群で91％、単独療法群では93％ 48％で病勢の安定が見られ、疾病コと両群で同等だったが、医薬品に関ントロール率は76％に上った。◆ 本ニューズレター掲載の情報は、公開情報を基にMSAが編纂したものです。弊社は、当該情報に基づいて起こされた行動によって生じた損害・不利益等に対してはいかなる責任も負いません。掲載記事・写真・図表などの無断転載を禁止します。 Copyright © 2003-2015 MSA Partners LLC