2014‐6病態生理膠原病骨免疫異常膠原病・骨・免疫異常膠原病の特徴１．原因不明の疾患２全身性炎症性疾患 : : ２．全身性炎症性疾患発熱,体重減少,倦怠感,易疲労感３．多臓器疾患 : 皮膚,関節,腎臓,肺, 心臓神経筋消化器眼血液心臓,神経,筋,消化器,眼,血液４．慢性疾患 :再燃と寛解を繰り返す５．結合組織のフィブリノイド変性 ○内臓：全身性エリトマトーデス(SLE) ６．自己免疫疾患 ○関節：関節リウマチ HLA-classI ○皮膚・筋肉：強皮症、多発性筋炎・皮膚筋炎 ○血管：結節性多発動脈炎・血管炎症候群補体関節リウマチ（リウマチ熱）関節リウマチ関節リウチ強皮症移動性関節炎淋菌性リウマチ熱移動性関節炎：淋菌性、リウマチ熱 HLA-classII 2 皮膚筋炎 SLE 自己炎症性疾患蝶形紅斑乾癬 2014/10/30 強皮症皮膚筋炎ヘリオトロープヘリオトロプＳＬＥ 4 関節リウマチrheumatoid arthritis ＲＡ骨棘形成有窓血管 1/300頻度。遺伝：３０％：HLA‐DR4 リウマチ因子陽性70％、他の自己免疫疾患、出産・授乳で少ない妊娠中寛解 35‐60歳女に：橋本病、シェーグレン慢性肝炎、高齢などでも陽性男では男性ホルモン低値抗ＣＣ抗体６０％陽性抗ＣＣＰ抗体６０％陽性喫煙でおきやすい左右対象におきる高齢者では肩膝で発熱高齢者では肩、膝で、発熱リウマチ因子超音波検査で滑膜炎診断赤腫熱痛軟骨下骨硬化関節裂隙狭小骨びらん朝３０分以上のこわばり DIPは変形性関節症・乾癬性腱付着部炎、椎体炎、仙腸関節炎無いリウマチ結節：稀 2014/10/30 6 免疫抑制薬早期から多剤併用して積極的治療ステロイドは急性期の一時しのぎ（7.5mg/日１年）夕方のほうが朝のこわばり少ない疾患修飾性抗リウマチ薬 disease modified anti-rheumatic-drugs. スルファサラジン、タクロリムスヒドロキシクロロキン（日本未）ＭＴＸ：葉酸に拮抗、アデノシン↑ 新規DMARD:アプレミラスト新規DMARD アプレミラスト（サリドマイド類似） PDE4阻害(cAMP上昇）,TNF-α阻害他のＤＭＡＲＤｓ他のＤＭＡＲＤ DMARDを３併用で物製剤効果生物製剤と同等の効果 MTX＋ブシラミン（リマチル） 1948グルココルチコイド（コルチゾン）フィリップ・ショウォルター・ヘンチが使用29歳女性が２日後に歩けるようになった：ノーベル 2014/10/30 賞サイクロホスファミドアルキル化剤毒性：感染、膀胱障害、骨髄抑制、奇形。長期的に：不妊、骨髄異形成、皮膚癌、膀胱癌対策：3-6ケ月のみ、血液検査（1-2週）、朝内服・飲水（膀胱守る）、血尿に膀胱鏡、避妊メトトレキサート葉酸拮抗薬、アデノシン（抗炎症）細胞外へ週１回投与：上限は8mg/週から16mgに増量：25mgが世界標準腎排泄：腎不全に禁忌毒性：骨髄抑制、間質性肺炎(5%)、肝線維症、粘膜炎、吐き気、奇形対策：飲水、アルコール禁、血液・肝機能検査（毎週、１ヶ月後隔週）、葉酸1mg/日、避妊葉酸アザチオプリンプリン代謝拮抗薬チオプリンメチルトランスフェラゼ（TPMT)で代謝チオプリン・メチルトランスフェラーゼ（TPMT)で代謝毒性：骨髄抑制、肝機能異常、過敏反応（皮膚湿疹）、癌（皮膚、リンパ腫）対策：TMPT欠損スクリーニング、アロプリノール禁、血液・肝機能検査（毎月）モフェチル酸ＭＭＦププリン代謝拮抗薬代謝拮抗薬臓器移植、ＳＬＥに適応毒性：骨髄抑制、癌（皮膚、リンパ腫）、奇形対策：血液検査、妊娠スクリン、避妊対策：血液検査、妊娠スクリーン、避妊ステロイド毒性：感染、糖尿、高血圧、筋症、骨喪失、骨壊死、白内障、精神対策：骨密度、ビタミンＤ，血糖、感染対策、非生ワクチン ●生物学的製剤の禁忌ＣＲＰ陽性 •活動性感染症なりにくい •著しい運動制限のある心不全低Ｃ３，抗dsDNA抗体は活動反映 •悪性腫瘍、脱髄疾患悪性腫瘍脱髄疾患 •過敏症、ＨＢＶ活性化 •EBウイルス（tocilizumab）若い女性（20‐40歳）女９倍 4/10000人ＣＲＰ上昇しない無痛性アバタセプト（CTLA4-Ig) アバタセプト（CTLA4 Ig) T細胞活性化抑制性トファシチニブ、バリチシニブ（JAKファミリー阻害薬）重篤な感染症 IL-1阻害剤アナキンラ（IL-1受容体）リロナセプト（IL 1α/β）リロナセプト（IL-1α/β）カナキヌマブ（IL-1β）抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ（リツキサン®）抗カルジオリピン抗体で代用抗核抗体陰性ならSLEでない５０％に腎炎合併薬剤性ループス：抗ds-DNA抗体は稀、急性発症降圧剤のヒドララジン、抗不整脈薬のプカインアミド抗不整脈薬のプロカインアミド、抗精神病薬のクロルプロマジン、難病申請:43,177人抗結核薬のイソニアジド中止で1-7ヵ月後に改善低補体活動性低補体：活動性肝障害でも低下免疫複合体の沈着 2014/10/30 10 50% ＳＬＥの特徴 •自己抗体：免疫寛容 •低補体 •INFa IFNb高値：全身炎症 •INFa, IFNb高値：全身炎症 •ＵＶ，ウイルスで細胞死から悪化 •免疫複合体沈着して組織傷害 •女9倍：15‐45歳非白人多く重症女9倍：15 45歳非白人多く重症 •１０年生存率：90% •大腿骨頭無血管壊死 •ループス腎炎（ネフローゼ） •髄膜炎・心内膜炎髄膜炎心内膜炎 •胸膜炎：間質性肺炎 •抗リン脂質抗体：網状皮疹、血小板↓、流産、梅毒反応偽陽性 20% 40% 99%しかし非特異的 11 SLE 1. 日常生活指導安静、日光、感染、妊娠、ワクチン 2 薬物療法 2. 薬物療法・非ステロイド抗炎症薬（cox‐2阻害薬）・ステロイド（パルス療法も）・ヒドロキシクロロキン（日本では禁止）ヒドロキシクロロキン（日本では禁止）・免疫抑制薬（シクロホスファミド, アザチオプリン、MMF）・ベリムマブ：抗BLyS抗体 (Bリンパ球刺激因子を抑制） 3. 他の治療法？・血漿交換療法血漿交換療法・全身リンパ節放射線療法・リンパ球ドレナージ 4 ＳＬＥの合併症 4. ＳＬＥの合併症・腎不全に対する血液透析療法動脈硬化、骨粗鬆症、癌（リンパ腫） 12 多発性筋炎/皮膚筋炎polymyositis/dermatomyositis 全身性硬化症（強皮症）systemic sclerosis; SSc（scleroderma） • • • • • • • • • • • • 原因不明の全身性結合組織疾患：微小血管病変と皮膚硬化進行性全身性硬化症(Progressive systemic sclerosis, PSS) （進行性でない進行性全身性硬化症(Progressive systemic sclerosis PSS) （進行性でないのもある）：抗核抗体９５％陽性（症状に相関）日本では約1～3万人,女/男比は7～10/1 好発年齢：40～50歳代、かゆみではじまる：家族内発症稀２病型広汎性皮膚硬化型限局性皮膚硬化型２病型：広汎性皮膚硬化型・限局性皮膚硬化型妊娠でマイクロキメリズム、微小血管障害、線維芽細胞増殖限局型(65%)：四肢近位に来ない：肺高血圧：抗セントロメア抗体抗体：CREST症候群(calcinosis, Raynaud phenomenon, esophageal 症候群( , y p , p g dysmotility, sclerodactyly, telangiestasis) 全身型(28%)：肺線維症・腎疾患・食道：皮膚は２年以内には近位に拡大：抗トポイソメラーゼ抗体（Scl‐70) 皮膚疾患欠如型：限局型に似る：関節痛、筋痛レイノー現象必発：Ｃａチャネル拮抗薬，抗血小板薬、硝酸クリーム強皮症腎：抗ヒスタミン剤、ステロイドでクライシスおき妊娠中でもＡＣＥＩ使うこともある（通常は禁忌） Mixed connective disease: 混合性結合組織病：肺高血圧になる SLE/polymyositis/systemic sclerosis SLE/polymyositis/systemic sclerosis 強皮症の１病型？レイノー現象や手の腫れ抗Ｕ１ribonucleoprotein (RNP)抗体陽性（核内存在する（核内に存在するRNAと蛋白質の複合体）と蛋白質複合体）抗Sm抗体（U1-U6に反応）が陽性の場合は、抗U1-RNP抗体（RNP抗体）も陽性 • • • • • • • • • • • • • Sjögren症候群 1933年スウェーデン眼科医 (1892年ミクリックツ病）女２０倍：60歳以上に2% ＳＬＥの20%, RAの40%に合併 HLA‐DR, HLA‐DQにHCVがトリガー、ＴＬＲ刺激、INFα活性化、Ｂ細胞活性化因子（BAFF), M3受容体への自己抗体、腺組織破壊眼乾燥：角膜障害口腔乾燥：ガムテスト：唾液腺肥大虫歯口臭唾液腺肥大、虫歯、口臭関節炎、肺線維症、レイノー高感度の抗SSA/Ro抗体：胎児にいくと心ブロック（デキサメタゾンで治療）高特異度の抗SSB/La抗体抗ＳＳは病勢と無関係 30%クリオグロブリン血症リンパ節腫大：5%はＢ細胞性リンパ腫に、唾液腺MALTリンパ腫Mucosa Associated Lymphoid Tissue： 5年全生存 2014/10/30 率90% 13 ・近位筋炎症で筋痛、3‐6カ月で筋力低下：体幹や四肢近位筋、頸筋、咽頭筋などの筋力低下・多発性筋炎・封入体筋：細胞性免疫プラス皮膚症状を皮膚筋炎：液性免疫。無筋炎型皮膚筋炎無筋炎型皮膚筋炎・プラス皮膚症状を皮膚筋炎：液性免疫・筋炎と皮膚炎を発症する炎症性筋疾患という一つのスペクトラムヘリオトロープ疹：上眼瞼の浮腫性紫紅色：日本人稀ゴゴットロン徴候：手指背側の落屑を伴う角化性紅斑徴候手指背側落屑を伴う角化性紅斑・SLEの半分の発症率と多い,女３倍壊・抗核抗体80%、抗Jo‐1抗体20% 陽性,, CPK：筋破壊で上昇・他の膠原病疾患の合併（重複症候群）・間質性肺炎、心（心筋炎・不整脈）合併は予後不良乾性咳嗽と労作時息切れ・30‐50歳と7‐15歳に発症ピーク）５0歳～悪性腫瘍（腺腫：卵巣）合併：手術で改善:DM30%,PM15%治療開始時とその後２年間は癌の有無をよく調べる癌有無をく・首屈曲、末期には、呼吸筋困難（呼吸筋低下、肺線維症）治療 (副作用筋低）、・治療：ステロイド(副作用で筋力低下）、メソトレキサート・アザチオプリン、γグロブリン毎月、サイクロフォスファミドなど 14 IgG4関連疾患 •シェーグレン症候群、キャッスルマン病、悪性リンパ腫、自己免疫性膵炎、硬化性胆管炎、後 •シェーグレン症候群キャッスルマン病悪性リンパ腫自己免疫性膵炎硬化性胆管炎後腹膜線維症、炎症性偽腫瘍、キュツナー腫瘍、間質性腎炎、各臓器癌に、血清IgG4高値と IgG4陽性形質細胞の組織浸潤または腫瘤形成を特徴とする疾患群自己免疫疾患＋アレルギ性疾患：男性に多い •自己免疫疾患＋アレルギー性疾患：男性に多い •IgG4全IgGの5%未満でC1qとFcγ受容体へ結合弱い：F(ab)が他のF(ab)と交換され、1分子で2抗原を認識（bispecific Ab） Th2細胞優位でIL 4,5,10,13とTGF β過剰に発現．その後Treg細胞が活性化 •Th2細胞優位でIL-4,5,10,13とTGF-β過剰に発現．その後Treg細胞が活性化 •好酸球増多，IgG4増加，IgE増加と，線維化の進行 •良好なステロイド反応性血管炎の分類側頭動脈炎血管の壁に多核巨細胞:失明: 高齢女性に多くリウマチ性多発筋痛症合併治療は迅速にステロイド投与６０ｍｇ大動脈炎症候群：高安動脈炎（脈なし病）大動脈およびその主要分枝の血管炎発症年齢は20代が最多で女１０倍アジア、メキシコに多く欧州や北米に少ない血圧の左右差血管雑音血圧の左右差・血管雑音リウマチ性多発筋痛症（Polymyalgia rheumatica） 65歳以上、発熱、肩・上腕部痛とこわばり、発熱：関節炎無い :少量ステロイド著効：再発1/3 川崎病皮膚粘膜リンパ節症候群 4歳以下冠動脈瘤（γグロブリン大量療法） 4歳以下、冠動脈瘤（γグロブリン大量療法）ベーチェット病口腔粘膜・皮膚・眼・外陰部に急性炎症反復再発性アフタ性潰瘍、ぶどう膜炎、神経病変眼にインフリキシマブで治療。アプレミラストブプサルコイドーシス類上皮細胞肉芽腫：肺、肺門リンパ腫、眼、皮膚、神経筋心臓腎骨消化器に神経、筋、心臓、腎、骨、消化器にぶどう膜炎、咳、呼吸苦、発熱、結節紅斑、関節痛ツベルクリン陰性、高Ｃａ（ビタミンＤ↑） 2014/10/30 血清ACE（angiotensin converting enzyme)活性↑ 結節性多発動脈炎紫斑網状皮斑 18 肺門リンパ腫血清尿酸値が7.0mg/dl↑ 抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎 70～80% 20～30% 80% 腸から分泌ABCG2 腎外排泄低下型高尿酸血症多発血管炎性肉芽腫症 granulomatosis with polyangiitis De novo合成系オーバーラップが多いのでこれだけで診断できない治療:重症例ステロイドシクロホスフミド/リツキシマブ) ステロイド+シクロホスファミド/リツキシマブ), 軽症例 (メトトレキサートMTX＋ステロイド）で導入シスチス肺炎予防に合剤ニューモシスチス肺炎予防にＳＴ合剤２年は維持療法（MTX/アザチオプリン/モフェチル酸） 20 大酒家中年男、利尿剤高齢女に多い男性１％に痛風：家族歴40% ビタミンＤと血清Ｃａ調節食事フェブキソスタット、トピロキソスタット副甲状腺機能亢進症骨ページェット病：骨ペジト病局所領域の骨代謝回転が亢進している成人骨格の慢性疾：ビスフォスフォネート治療：ビスフォスフォネト治療原発性甲状腺機能亢進症 1年に2回以上発作で尿酸低下薬のむ発作時には禁発作時には尿酸低下も第一中足趾節関節体温低い夜間痛風結節急性発作治療 NSAIDs 24h以内にピークステロイド２週以内に消失コルヒチン（24h以内に 1.2mg、その1h後に0.6mg） 21 22 骨粗鬆症の薬物治療骨密度測定（DEXA＝Dual Energy X‐ray Absorptiometry）腰椎・近位大腿骨に二種類のエネルギーのX線を照射し、X線の骨による吸収の差を利用骨塩量を測定吸収の差を利用：骨塩量を測定・高年齢・ビタミンD 不足・女性・ビタミンK 不足・人種・卵巣機能不全・家族歴家族歴・無出産歴無出産歴・小体格・ステロイド・やせ・胃切除例・低栄養諸種疾患合併例・運動不足・甲状腺機能亢進症/糖尿病/腎不全・喫煙肝不全・過度のアルコールチアゾリン系・Ca 摂取不足アレンドロネートリセドロネートラロキシフェンエチドロネートチドネト活性型ビタミンD3 製カルシトニン製剤身長低下猫背歯＜２０本ビタミンK2製剤（日本皮質骨 %低下１皮質骨15%低下海綿骨３０％低下破骨細胞の活動を阻害し、骨吸収を防ぐ：骨代謝回転の過剰な抑制；顎骨壊死・顎骨骨髄炎破骨細胞の活動を阻害し骨吸収を防ぐ骨代謝回転の過剰な抑制顎骨壊死顎骨骨髄炎ラロキシフェン（RLX）:選択的エストロゲン受容体モジュレーター（selective estrogen receptor modulator：SERM）：血栓症や乳癌が心配で主ではないヒトPTH（1‐34）（テリパラチド）皮下注射剤：増骨：骨肉腫？活性型ビタミンD製剤：高Ｃａ血症、尿管結石に注意抗RANKL（receptor activator of NF κ B ligand）抗体：デノスマブラネル酸ストロンチウム疼痛のある椎体骨折者に椎体形成術PVP（骨セメント）：無効？顎骨壊死女性ホルモン製剤骨密度（30歳ピーク）が良くても骨折：骨質が重要脊椎骨折の70%は不顕性骨密度減少Ｔ－スコアービスホスホネート（bisphosphonate;BP ）；食道粘膜につく。５年投与して３年休むカルシウム製剤診断Ｃａ＞１ｇでは血管石灰化正常 1.1‐2.4 骨量減少 YAM<80% 2.5以上骨粗鬆症 YAM<70% 骨リモデリング 23 24