｢自然免疫がわかる本｣第六章 ■１人を含む哺乳類は、他の生物が持っていない健康上の２つの悩みを抱えています。自己免疫疾患とアレルギー疾患です。自己免疫疾患とアレルギー疾患です。自己免疫疾患は顎をもつ脊椎動物になってから、アレルギー疾患は哺乳類になってから苦しめられることになりました。免疫系が複雑化なりすぎたためのトラブルです。どう猛な恐竜は、アレルギー性鼻炎には決してなりませんが、関節リュウマチになった可能性はあります。しかし、恐竜は体が大きかったこともあって粗食で必要な量しか食べられず運動も激しかったので、人間のように自己免疫疾患に陥入っている余裕などなかったかもしれません。自己免疫疾患に罹るヒトが急増しています。特に、関節リューマチと潰瘍性大腸炎(クローン病を含む)は深刻です。関節リュウマチは高齢者に、潰瘍性大腸炎は若い人達に広がっています。その他、患者数が多く増加しているものに、全身性エリトマトーデスや強皮症や皮膚筋炎などの皮膚疾患があります。これらの自己免疫疾患は、一九七五年にはほとんどありませんでしたが、一九九〇年二万人、二〇〇〇年には六万人、二〇一〇年には十二万人に達すると予測されています。関節リウマチはさらに多く、患者数が現在七〇万人から一〇〇万人に達すると見られています。関節痛を患っている人は、さらに多く六〇〇万人を越えようとしています。高齢社会の進展とともにさらに患者数が増加すると思われます。関節リュウマチが深刻なのは、悪化すると両足が象のように膨れ上がり熱を持ち、さらに両腕に炎症が起こるとベッドから起き上がれなくなるということです。本人ももちろん苦痛この上もない状態ですが、トイレにも容易に行けず誰かの介護が必要になることが大きな問題です。誰も介護などされたくないので、患者さんにとっても精神的な苦痛が大きいのです。また、医療費も増大するので経済的負担も大きくなるという問題も付随します。 ☆一方、アレルギー疾患も増えています。喘息、アトピー性皮膚炎、食物アレルギーが患者数の多いアレルギー疾患です。喘息は大気汚染の改善の関係で１９９６年二三五万人であった患者数が二〇〇五年には一〇九万人に減少していますが、アトピー性皮膚炎や食物アレルギーはこの一〇年間二倍近く増加しています。特に、アレルギー性鼻炎は、もはや国民的病気で軽いものを含めれば三人に一人は苦しんでいると言われています。なお、アレルギー予備軍である免疫グロブリンＥというアレルギー抗体を持つ人が一九六〇年には一〇％以下であったものが、二〇〇九年には八〇％を越える勢いです。 ■２最近この自己免疫疾患やアレルギー疾患をコントロールしているのが、腸管の特殊な制御性Ｔリンパ球らしいということが明らかになってきました。しかも、腸が重要な働きをしているらしいのです。この制御性リンパ球を使用した潰瘍性大腸炎やクローン病を含む自己免疫疾患の治療法の特許が米国企業によって出願され２００９年に公開されています。米国の 1 企業は抜け目がないですね！さらに、自然免疫を活性化する非炎症性の物質が自己免疫疾患と癌疾患を同時に改善する作用があるという事実が確かめられ複数の特許出願がされています。また、免疫をコントロールして自己免疫疾患を治療するサイトカイン療法もまた研究が進められています。第四章では、オートファジーの活性化によって、アルツハイマー・パーキンソン・糖尿病などの難病が予防または治療できる可能性を秘めた最先端研究の世界を覗いてきました。また、第五章では、アポトーシスを利用した癌の予防または治療の可能性を秘めた最先端研究の世界も覗いてきました。そして、今、ステロイドも免疫抑制剤も使わず、自分自身の生体の力を利用して自己免疫疾患を克服しようとする最先端研究の世界をご案内しようと思います。 ■３ここで、ちょっとリンパ球の世界を覗いて見ましょう。自己免疫疾患もアレルギー疾患もリンパ球が関係しているからなのです。リンパ球系はかなり複雑な仕組みをもっています。なんでこんなに複雑にする必要があったのかと思うほどです。第二章でご案内しましたように、リンパ球には、自己非自己を判別するＴリンパ球と抗体を分泌するＢ細胞とがありました。このリンパ球免疫が出現したのは、あの怖そうなサメとかエイのグループである軟骨魚類と硬骨魚類のうなぎの仲間から突然現れたと言われています。サメとかエイにはＴ細胞・Ｂ細胞・胸線・脾臓などリンパ球免疫のすべてが揃っています。徐々に発達したものではありません。八つ目ウナギやメクラウナギのように原始的なうなぎにはリンパ球免疫がありません。これまでは、自然免疫と発達した補体が体の防御をしていたと考えられていました。北海道にカワヤツメウナギという５０センチメートルから６０センチメートルになる原始的なウナギが済んでいます。日本には、この他にスナウナギという小型の原始的なウナギが海辺に生息しています。原始的なうなぎは、顎と肋骨がなく丸い口をしているので円口類と呼ばれています。カワヤツメウナギは顎がなく口が丸いので円口類に属します。普通のウナギは、立派な硬骨魚の仲間です。二〇〇六年、そのカワヤツメウナギを研究していた東大のグループが免疫グロブリンを使わない新たな獲得免疫系を発見し、リンパ球免疫とはまったく異なった仕組であることを明らかになりました。免疫グロブリンとは異なる抗体をもつこの新しい免疫系は、カワヤツメウナギの遺伝子(ＤＮＡ)全体から必要な部分をコピーして新たに免疫の遺伝子のセットをつくり１００兆個という非自己認識をするという仕組みをもっているもので、リンパ球免疫とまったく遜色のない優れた能力を持つものであったのです。さらに優れている点が、リンパ球系の免疫と異なった構造なので自己免疫疾患やアレルギー疾患にならないことです。それに、癌にもほとんど掛からないというメリットもあります。余談ですが、実験用のヌードマウスというネズミがいます。突然変異で毛が産毛みたいな毛しか生えないので「裸のネズミ」、つまりヌードマウスと呼ばれるようになりました。このネズミにたまたま胸線がなくリンパ球免疫不全のネズミであるこ 2 とが発見されました。自然免疫力も弱くディフェンシンも作らないので感染しやすく様々な実験に重宝されてきたネズミです。このヌードマウスが癌に罹りにくいということが分かっています。癌細胞を植え付けてもすぐに溶けて消失してしまいます。調べてみるとナチュラルキラー細胞が癌細胞をアポトーシスさせていたのてす。したがって、リンパ球免疫がないカワヤツメウナギは癌に罹りにくいと考えられるのです。今後、イカやタコなどの軟体動物にもカワヤツメウナギと同様なリンパ球免疫ではない獲得免疫系が発見されるかもしれません。しかし、生命体は進化の中で突然、カワヤツメウナギのもつ優れた獲得免疫系を捨てて、全面的にリンパ球免疫を採用しました。なぜ、そうなったか大きな謎です。無顎類の免疫系から軟骨魚類の免疫系への進化はまさに革命的なものであったのです。 ■４サメやエイなどの軟骨魚になると、突然リンパ球免疫のすべて役者が揃いました。グロブリンを柱とした免疫グロブリンＭや免疫グロブリンＷなどの抗体が作られました。まだ抗体の主役は自然抗体の免疫グロブリンＭです。硬骨魚類に進化した魚類は、血管を本格的に発達させて酸素や栄養を効率よく体細胞に届けることが可能にしました。そのためより速く持続的に泳げるようになったのです。速く泳げば、より酸素が必要になります。その酸素を運ぶ赤血球を効率よく作るために脾臓を新たに創り、腸のあちこちで作っていた造血機能を脾臓に集中させたのです。血管の発達とともに、造血担当の臓器の移動が始まりました。硬骨魚類では免疫グロブリンＭと免疫グロブリンＤが抗体として働くようになりました。古生代、生物が陸上に進出し両生類が出現すると陸上生活に合わせて腸から腎臓が分化していきました。造血組織は脾臓から新しく作られた腎臓へ移動します。水陸両用では腎臓から菌が感染し易かったかもしれません。抗体は、さらに進化し免疫グロブリンＭ・免疫グロブリンＸ・免疫グロブリンＹが作られます。免疫グロブリンＹは、その後、爬虫類や恐竜そして鳥類の主役となる抗体です。哺乳類の免疫グロブリンＧとそっくりな兄弟です。ここまでは、自然免疫が優位な免疫として機能していたようです。中生代、爬虫類の出現とともに陸上生活に合わせて造血組織は骨髄に移り、恐竜や鳥類へとその仕組みが受け継がれていきます。爬虫類や恐竜そして恐竜の子孫である鳥類では免疫グロブリンＹ・免疫グロブリンＡ・免疫グロブリンＭという抗体が活躍しています。抗体の主役は、免疫グロブリンＹで哺乳類の免疫グロブリンＧと同じような役割を果たします。さらに水から出て活動するようになったため、水に代わって粘液が粘膜を覆うようになりました。そこで分泌型の免疫グロブリンＡをレクチンや補体や特殊な酵素などと共に粘液に浮遊させて外敵から身を守るようになったのです。この時代、Ｔリンパ球はその役割を二つに分けて働いていたと考えられています。その一つは、腸内細菌に常に晒されている腸管ではリンパ球免疫を抑える制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)が分化して、炎症が頻発しないように働きます。制御性といって 3 もリンパ球免疫のすべてを抑制するのではなくて、例えば分泌性の免疫グロブリンＡの粘液への放流を活発にしたり(理研)、癌細胞をアポトーシスさせる働きをＴｒｅｇに持たせてＨｏｚｏＴ(林原)というＴ細胞にしたりしています。そして、全体を、自然抗体免疫グロブリンＭを含む自然免疫に任せるという防御体制を取っています。他の一つは、免疫グロブリンＹ抗体を分泌する体液性免疫を受け持つ体液性Ｔ細胞(Ｔｈ１７)です。気管支や肺といった呼吸器などでは、侵入してくる菌はすべて阻止しなければならないので、体液性Ｔ細胞(Ｔｈ１７)が常に監視し防御することになります。体液性Ｔ細胞は、骨髄でつくられたＢリンパ球に命じてオーダーメイドの抗体を作らせるのです。細胞性免疫は主にナチュラルキラー細胞やナチュラルキラーＴ細胞が任されていたと思われます。細胞性Ｔ細胞の増強装置がまだ創られていなかったからです。このように、リンパ球免疫と自然免疫は調和のとれた仕組みとなっています。 ■５哺乳類になると、リンパ球免疫の仕組みがガラリと変わります。リンパ球免疫に新たな炎症の仕組みが作られてきます。いわば炎症の拡大装置のようなものです。このいわば炎症の拡大装置は過剰な炎症を起こすことになり、病原菌がいないのに炎症を起こすようになったのです。この仕組みによって、アレルギー疾患に苦しめられるようになり、自己免疫疾患になることも多くなっていきました。なぜ哺乳類がアレルギー反応のような激しい炎症を必要としたのか？なぜ自分の細胞を攻撃するほど暴走するリンパ球免疫を必要としたのかは、本当に大きな謎です。免疫の専門家でさえ、この新しい仕組みの本当の意味はなにかについてよく分からないのが現状です。極端な酸素不足の時代を大隔膜と腹部の骨を減らして生き抜いた哺乳類。主役の座を恐竜に明け渡して胎生にすることで種の保存を図った哺乳類。長い間ねずみの姿で夜間行動し恐ろしい恐竜から身を守っていた哺乳類。その中にリンパ球免疫の仕組みを大きく変える事情が潜んでいたのでしょうか？通説では、哺乳類になると、その生活環境から腸内などに寄生する線虫類の害から体を防御するため免疫グロブリンＥという抗体が出現したと言われています。本当でしょうか？脊椎動物になって多分陸上生活をするようになって、Ｔ細胞は体液性Ｔ細胞(Ｔｈ１７)と制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)が分化してきたということは、すでにお話してきましたが、これを仮に縦軸のイメージとします。上にＴｈ１７があり下にＴｒｅｇがあって縦線で結ばれているイメージです。哺乳類になって、新たに二つのＴ細胞が分化してきたのです。それは、アレルギー反応を引き起こすＴ細胞（Ｔｈ２）と細胞性免疫を強めるＴ細胞（Ｔｈ１）です。この二つが新たに生まれ、天秤のようにバランスを取ることになりました。これを横軸でイメージすると、左にＴｈ２があり右にＴｈ１がありそれを横線で結んで天秤の役割をするイメージとなります。どちらに傾いても病気を引き起こします。 4 Ｔｈ１は、癌細胞やウィルス感染細胞をアポトーシスさせる細胞性免疫で、自己免疫疾患と深い関わりがあります。この天秤のバランスを取っているのが、後ほどご紹介しますナチュラルキラーＴ細胞(ＮＫＴ細胞)というナチュラルキラー細胞(ＮＫ細胞)の後輩です。この細胞はまだ謎の多い細胞ですが、リンパ球免疫の暴走を食い止める調性役を果たしていることが次第に明らかにされつつあります。Ｔｈ２は、花粉症とか喘息とかアトピー性皮膚炎とかあるいは食物アレルギーのようなアレルギー疾患を引き起こす免疫グロブリンＥを作り出すプロセスを活性化します。免疫グロブリンＥは、Ｔｈ２から指令を受けたＢリンパ球によって分泌されるような仕組みになっています。この免疫グロブリンＥは、マスト細胞・好塩基球・好酸球と呼ばれる特別な細胞に結合して、ヒスタミンやＥＰＯなどのケミカルメディエータと呼ばれる刺激物質を放出し、激しい炎症を起こさせるのです。また、この激しい炎症で寄生虫を撃退するとは言われています。アレルギーの原因となる物質が体内に入ろうとすると過剰な集中攻撃を加えるのです。このように哺乳類では、従来の抗体産生を指令する体液性Ｔ細胞(Ｔｈ１７)と制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)という縦軸に加え、横軸に自己免疫を起こすＴ細胞(Ｔｈ１) とアレルギー反応を起こすＴ細胞(Ｔｈ２)をとると、Ｔリンパ球は、十文字状態に４つの役割に分担されるようになったのです。しかし、ここはもっとシンプルに考えましょう。哺乳類で生まれた自己免疫疾患を起こすＴｈ１とアレルギーを起こすＴｈ２は、どちらにも傾かないことが重要です。そして、腸ではリンパ球免疫を抑制するＴｒｅｇ状態、肺では抗体産生を指令するＴｈ１７状態でいることが、バランスのとれた健康な状態と考えていいでしょう。実際、腸が制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)ではなく体液性Ｔ細胞(Ｔｈ１７)に傾くと潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患が起こります。また、逆に肺で体液性Ｔ細胞(Ｔｈ１７) ではなく制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)状態が優位になると肺線維症が起こり易くなります。肺線維症は怖い病気で線維化によって酸素の取り込みが悪くなり呼吸が苦しくなり常時酸素吸入が必要になる病気です。このように、哺乳類になってリンパ球免疫は複雑化しました。本当にマニアックですね。このマニアックさがリンパ球免疫に落とし穴をつくることになりました。その一つが自己免疫疾患です。 ■６自己免疫疾患は、ちょっと複雑です。自己免疫疾患とは、名前の通りリンパ球免疫が暴走して自分自身の細胞を攻撃してしまう病気です。自己抗体によって自分の細胞を攻撃される場合と細胞障害性Ｔ細胞によって自分の細胞をアポトーシスさせられる攻撃を受ける場合とがあります。実際は、両方が混在しているのでしょう。この新たに強化されたリンパ球免疫が暴走して必要以上の炎症を起こさないように、大きく分けて二つの暴走阻止の仕組みが新たに構築されたのです。これを「末梢の免疫寛容」といいます。この免疫寛容の仕組みが破綻すると自己免疫疾患に陥 5 ります。その一つは、腸管での制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)による腸管免疫寛容です。もう一つは、ナチュラルキラーＴ細胞(ＮＫＴ細胞)による炎症抑制の仕組みです。制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)がリンパ球免疫ほぼ全体を抑制しながら免疫寛容するのに対し、ＮＫＴ細胞は炎症を抑制しつつアレルギー疾患や自己免疫疾患の発症を抑えると同時に、抗菌・抗ウィルス力の維持や癌免疫などを活性化するという離れ業をやってのけます。ＮＫＴ細胞がＴｈ１７・Ｔｈ１・Ｔｈ２という三つの分化したＴ細胞(エフェクターＴ細胞)をコントロールする巧みな仕組みが働いています。謎の多いナチュラルキラーＴ細胞(ＮＫＴ)による炎症抑制の仕組みの解明については、後ほど詳しくご案内しますので、ここでは腸管の制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)の働きについて少し詳しくお話しすることにしましょう。 ■７多細胞の生命体にとって腸(消化器)が最も大切な器官です。その証拠に腸だけあって脳のない生物もいます。脳は死んでも腸は生きています。神経を切っても腸と心臓は自律的に動くことができます。そして、腸の中は、バクテリアでいっぱいです。草や木などの植物が、土の中に棲んでいるバクテリア(土壌菌)なしでは生きられないように、動物は腸のなかに共生している腸内細菌なしでは動物は生きていけないでしょう。しかも、最近、植物の根が抗菌物質と御馳走を使って土壌菌をコントロールしていることがわかってきました。動物の腸もまた分泌型の抗菌物質や抗体を使って腸内細菌をコントロールしています。根や腸が良い菌を育て悪い菌を殺すのです。では、なぜ腸の免疫をＴｒｅｇ状態にしてリンパ球免疫を抑制しなければならないのでしょうか？その理由は、もちろん腸内にバクテリアがウジャウジャしているからです。腸内のバクテリア群に過剰反応して、リンパ球免疫が暴走するのを防ぐためなのです。ヒトの腸内特に大腸には、一〇〇種類から三〇〇種類一〇〇兆近くのバクテリアが棲みついていると言われています。正確に言うと、小腸には腸内細菌の数は少なめで、大腸は腸内細菌の宝庫です。そして、十二指腸から大腸へと食物が消化されながら移動するに従い酸素濃度が減少しますが、酸素濃度の減少とともに腸内のバクテリアの種類が好気性から嫌気性へ変化し、また数も増加していきます。さらに、腸はその腸内のバクテリアの種類を免疫グロブリンＡという分泌型の抗体を使ってコントロールしています。もし、この腸のＴｒｅｇ状態が崩れるとリンパ球免疫の過剰反応が始まり腸は炎症が起こりやすくなります。炎症が頻繁に起こると免疫グロブリンＡのような分泌型抗体や補体などの分泌が減少し、病原菌からの感染防御力が弱くなります。炎症が頻発すると栄養も満足に摂れなくなります。それに腸内のバクテリアをコントロールできません。動物では腸が抑制的なＴｒｅｇ状態にあることで腸内細菌のコントロールが確保されています。そして、腸がリンパ球免疫を抑制するＴｒｅｇ状態に保つことで健康を維持することができるのです。 ■８ 6 実は、制御性Ｔリンパ球であるＴｒｅｇには隠された秘密があります。さらに、その奥に生命体にとって重要な仕組みが隠されているのです。その正体がＴＧＦ-β(ティージーエフ・ベータ)という物質です。ＴＧＦ-βは最近「気疲れ物質」として注目を集めている物質です。長時間のデスクワークや精神的なストレスを受けた時に、脳内にどっと分泌されて疲れを感じさせて体を休ませるリスク管理の物質です。ちょっと脳のセロトニンと似ている役割をしているようです。こんなとき、睡眠を取ることで脳内のＴＧＦ-βの濃度は通常の状態に戻りますが、体が病気であるとそれが持続します。もう一つのおもしろい現象は、ＴＧＦ-βは「低酸素状態」になるとたくさん分泌してきます。ヒマラヤ登山などで低酸素状態になるとＴＧＦ-βがどっと血中に出できて体の代謝機能を落として酸欠ストレスから生命を守ります。凄いやつですねＴＧＦ-βは！このＴＧＦ-βという蛋白質は、サイトカインの一つです。サイトカインというのは、細胞同士が情報交換をする物質を指しています。「サイト」は細胞の意味で、「カイン」は作用するといった程度の意味です。深い意味はありません。サイトカインを使って、細胞同士はおしゃべりをしているのです。ＴＧＦ-βにはもっと重要な仕事があります。炎症を抑えて組織修復をするという仕事です。免疫の司令官であるマクロファージは生体防御で非常事態に直面した時に二つの仕事をします。炎症を起こして組織破壊をする仕事と危険が去った後の組織修復をする仕事の二つです。炎症を起こしているプロセスを進行させているマクロファージをＭ１状態といい、組織修復のプロセスを進行させているマクロファージをＭ２状態と呼んで区別しています。ＴＧＦ-βはＭ２の組織修復で大切な仕事をこなします。マクロファージが病原菌やウィルスが炎症によって細かく分解された低分子物質を感知したり、癌細胞のアポトーシスによって生まれる低分子物質を感知したりすると、炎症誘引物質の放出を止め、組織修復のためのＴＧＦ-βを活性化させます。ＴＧＦ-βは、線維芽細胞を増殖活性化させたり、組織修復の土台となる細胞外マトリックスの形成を促進したり、組織修復を促進する体内のステロイドホルモンの分泌を高めたり、組織再構築のために大活躍です。ところで、ＴＧＦ-βはカエルや昆虫にも存在する歴史のあるサイトカインです。リンパ球免疫ができるズーッと以前からマクロファージの親戚である繊維牙細胞や上皮細胞によって不活性型のＴＧＦ-βとして分泌され、酵素によって必要に応じて活性化されて使われます。組織修復で活躍するとともに、腸管ではＴｒｅｇ細胞と同じように炎症を抑える役割を果たしてきたのです。脊椎動物になってリンパ球免疫系が作られると、マクロファージが分泌する活性型ＴＧＦ-βがＴリンパ球をＴｒｅｇ細胞に分化する役割も果たすようになります。そして、分化したＴｒｅｇ細胞はさらに続けて活性化ＴＧＦ-βを分泌し増やします。Ｔｒｅｇ細胞は活性化ＴＧＦ-βの増幅装置でもあったのです。その時、分化したＴｒｅｇ細胞は炎症を鎮静化させるＩＬ-１０というサイトカインも同時に分泌されるようになるので、炎症を鎮め炎症で破壊された組織を再構築する働きを遂行することができるのです。 7 ＴＧＦ-βは保険の役目もしています。マクロファージが組織修復を一生懸命しているＭ２という状態にあるときに、病原菌やウィルスが侵入したらどうなるのでしょうか？安心してください。マクロファージはＭ１状態に変わって、抗体産生の指令となるＩＬ-６というサイトカインを放出します。すると炎症を鎮めるＴＧＦ-β がたくさんあるにも関わらず新たなＴリンパ球が体液性免疫のＴｈ１７を分化させて、抗菌・抗ウィルスを撃退する抗体をつくるプロセスを活性化させます。驚いたことに、その際、抗体産生を指令するサイトカインのＩＬ-６だけでは体液性免疫を活性化するＴｈ１７を分化できないのです。ＴＧＦ-βがいないと分化できないのです。ＩＬ-６は信用されていませんね！組織修復のＴＧＦ-βの存在を確認してＩＬ -６の働きを許す仕組みになっています。消防自動車と大工さんの存在を確認して戦争を始めるようなものです。もし、自然免疫力が弱く炎症の終焉ができないときは、マクロファージはＭ１からＭ２へ変わり、ＴＧＦ-βを通して病原菌をコラーゲン線維などで囲い込み肉芽腫を形成させます。自然免疫が弱いと肝臓や肺に繊維ができやすくなるので注意が必要です。このようにＴＧＦ-βは、自己免疫疾患やアレルギー疾患の原因となるリンパ球免疫の暴走を封じ込める重要なファクターとなるのです。 ■９ちょっと話は変わりますが、私がなぜ「自然免疫」に興味をもったかというと、不思議な発酵生成物に出会ったからです。「隣のトトロ」というアニメの映画に出てくるバス停が登場するのですが、そのバス停のモデルになった場所が九州の大分県にあります。その周りは大自然の森が連なっていて、ゆったりと時間が過ぎてゆく心地の良い空間が広がっています。その豊かな森から酸素を好む土壌菌を採取してきて培養した人がいて、さらに特別な発酵方法で菌体分解を行こない発酵生成物を得ました。その発酵生成物を頭に毛の一本もないヤカン頭の人に塗り続けると産毛が一面に生えてきたことから、ちょっとした町の話題になったのです。場合によっては長い毛に成長するので驚きです。１０年以上も前のことだったので、なぜそのようなことが起こるのかは当時理解できるすべがありませんでした。それが自然免疫のセンサーを刺激する自然免疫リガンド(自然免疫刺激物)であることを知ったのは、ずっと後のことです。その後、すずめ蜂に頭を刺された人がその発酵生成物をたっぷり頭に付けると炎症を起こさず腫れないで治るということがあり、また発酵生成物を飲む人が現れて様々な病気に試すようになっていったのです。その結果、炎症性の疾患やウィルス性疾患、そして何種類かの癌やオートファジー不全による疾患を含む様々な個別治験が得られました。なかには、大きな肝癌で苦しむ犬に注射をしてみたら癌細胞が急速に縮退していった例もあります。実は、私の母も９２歳でひどいリウマチで両足は像の脚のように膨れ、両手首もひどく腫れて寝たっきりの状態でした。それが軽い免疫抑制剤のプレデニンとこの発酵生成物で今では郵便局や美容院、そして桜見物までするように回復しています。ダブルブラインドによる臨床試験などの正式な治験テストを行ったわけではないのでなんとも言えませんが、その後非ホジキンリンパ種がテスト中の分子標的薬と 8 の併用で劇的に消失したり、使用した抗原病の患者さんからとても感謝されたり、パーキンソン病の震えがとまったと目を輝かせて喜ばれたり、ミトコンドリア病が７日から１０日間という短期間で仕事に復帰できるほどの回復ぶりをみせたとのお話しさえもお聞きしました。ところで、この発酵生成物の宣伝をしているのではないので誤解のないようにしてください。言いたいのは、これからです。このように、いずれもまったく説明のつかない事ばかり起きていました。それを明らかにするために、マクロファージ活性やナチュラルキラー細胞活性を調べることから始めました。自然免疫リガンドなので、もちろんマクロファージもナチュラルキラー細胞も活性化していたのですが、奇妙な現象が起きていました。単独培養のマクロファージをこの発酵生成物で刺激した場合では細胞障害性のある炎症物質であるＴＮＦαは極めて高い値で分泌されるのですが、採血した血液からマクロファージやリンパ球などを含む免疫細胞群を取り出してこの発酵生成物で刺激した場合にはこの強力な炎症物質でがまったく増加せず抑制されていました。さらに、ナチュラルキラーＴ細胞(ＮＫＴ細胞)が特異的に分泌するサイトカインが高い値を示していたのです。自然免疫に強く惹かれていた私は、ＮＫＴ研究の第一人者である谷口克さんが書かれた解説や論文に接し、謎に満ちたＮＫＴ細胞の世界をほんのちょっと垣間見ることになったのです。そこで浮かび上がりつつあるＴリンパ球の暴走を抑える巧妙な仕組みとは？まだ議論も多く謎が多い分野ですが、おおよそつぎのようなものと考えられます。 ■１０免疫の司令官であるマクロファージは、直接病原菌が大規模に侵入した火事場に出動し様々な情報収集をしながら炎症・炎症抑制の判断を下して適切な指令を必要な細胞に次々と下しています。体中に張り巡らされた交番のような役目をする樹状細胞もマクロファージを補佐します。病原菌が活発なときは、ＩＬ-６、ＩＬ-２３、ＩＬ-１２というＴ細胞を制御するサイトカインや、またＴＮＦαとＩＬ-１βなどの炎症を促進するサイトカインを分泌して炎症を促進します。逆に、病原菌が完全に分解されて危険が去ったときにはマクロファージは炎症を終結し組織修復へ動きだします。樹状細胞もまた炎症を抑制するように補佐をします。マクロファージや樹状細胞は病原菌の分解物やヒアルロン酸などの分解物を調べて、その分解物が低分子物質であるかどうかを感知して炎症促進するかまたは炎症を終結し組織修復へ動きだすのかを決めているように見えます。炎症終結の場合放出されてくるのが酵素によって活性化されたＴＧＦβです。ＴＧＦβが放出され、炎症状態が治まり、組織修復のために線維芽細胞が働き始めます。専門家は、炎症を促進する状態のマクロファージをＭ１状態、炎症を抑制して組織修復を図るマクロファージの状態をＭ２状態と呼んでいます。腸管の輪状筋と縦走筋の間にびっしりと詰まっている莫大な量の腸管マクロファージは、腸管の平穏を保つために常にＭ２状態にあるようです。Ｍ２状態にすることでＴＧＦβを大量に放出し、腸管をＴｒｅｇ状態に保つ大切な役割をしているようです。しかし、Ｍ 9 ２状態にあるマクロファージですが、老廃物や侵入したバクテリアはバクバク食べる能力は抜群です。リンパ球免疫を抑制されているとは言え、分泌型の免疫グロブリンＡは盛んに作られますし、癌細胞をアポトーシスする能力のあるＨｏｚｏＴと呼ばれるＴｒｅｇ細胞も発見されているのです。生命体の強かさを垣間見る思いがします。ところで、ＮＫＴ細胞は、「Ｔリンパ球の管制塔」です。Ｔｈ１７・Ｔｈ１・Ｔｈ２という三種類に分化されたＴリンパ球(エフェクターＴ細胞)を巧みにコントロールしています。Ｔリンパ球の管制塔は、例えて言えば、航路の選択と重要航路の増便の仕事をしており、ＮＫＴとマクロファージや樹状細胞が連携してコントロールに当たっています。サイトカインという物質は、細胞同士の情報交換をするおしゃべり物質でした。三種類のエフェクターＴ細胞は、それぞれインターフェロンガンマ(ＩＮＦγ)、インターロイキン４(ＩＬ-４)、インターロイキン２１（ＩＬ-２１）と特別な関係にあり、それぞれの増幅器の役割をしています。Ｔｈ２はアレルギー疾患を引き起こすサイトカインのＩＬ-４の増幅器であり、Ｔｈ１は、細胞障害性免疫を誘導するサイトカインのＩＮＦγの増幅器です。また、Ｔｈ１７は抗体免疫を誘導するサイトカインのＩＬ-２１の増幅器になっていて、一味違う重要な働きをしています。ＮＫＴ細胞は、この三つのサイトカインをすべて分泌できる特別な能力を持ち、Ｔリンパ球のバランスを取っています。 ■１１そして、ＮＫＴを巡って二つの驚くべき性格が浮かび上がってきました。その一つが、遺伝子操作でＮＫＴ細胞のないマウスを作ってみると、ウィルス・細菌・カビ・寄生虫などの病原体を排除する能力が失われるという性質です。Ｔ細胞の増殖・活性化がうまくいかず、ワクチン効果も期待できないと言われています。そして驚いたことに、自己免疫疾患の発症抑制、移植免疫寛容の維持と同時に、アレルギー制御、そして癌発症抑制もできなくなるということが分かり、オールマイティな性格も浮かび上がってきたのです。ＮＫＴは、異常細胞やウィルス感染細胞を除去する単なる「殺し屋」と思われてきました。それがこのＮＫＴのないマウスを使った実験で、免疫の調整役としての裏の顔が見えてくることになったのです。他の一つは、ＮＫＴ細胞がアレルギー疾患を起こす免疫グロブリンＥを作り出すＢεリンパ球をアポトーシスさせるという事実です。２００６年に理化学研究所の免疫制御のグループが、結核予防に使うＢＣＧを使ってＮＫＴ細胞が活性化するとＩＬ-２１が放出されＢεリンパ球がアポトーシスを起こす結果、アレルギーが抑制されると発表しています。この研究は自然免疫力を高めるとアレルギーが良くなるということも意味しています。ということは、自己免疫抗体を作るＢ細胞もＮＫＴ細胞がＩＬ-２１を使ってアポトーシスしてくれるのではないか？と期待するのが人情です。ＩＬ-２１についても理化学研究所と米国のザイモジェネティック社がＩＬ-２１を利用して自己免疫疾患を治す特許を出願していますが、ＩＬ-２１については議論も多く結論が出せな 10 いのが現実です。私の持っているデータでは、非炎症性の自然免疫リガンド(刺激物) でＩＬ-２１が増加と同時に炎症性サイトカインのＩＬ-１８とＴＮＦαの低下が起こり、関節リウマチなどの膠原病などの自己免疫疾患と潰瘍性大腸炎やアトピー性皮膚炎などのアレルギー疾患にそれなりの改善がみられることから、ＩＬ-２１がアレルギー性のＢリンパ球と自己免疫性のＢリンパ球の双方をアポトーシスしてくれるのではないかと密かに期待しているところです。 ■１３もう一つ重要な発見がありました。炎症が起こる仕組みに、細胞の中に現れて遺伝子ＤＮＡにぴったりくっ付いて炎症のプロセスを進行させる NF-κB というロケットの名前みたいな物質があるのですが、炎症を終焉させるときは、この NF-κB が例の細胞内シュレッダーであるプロテアゾームによって分解されると炎症が終焉します。このプロテアゾームでの NF-κB の分解が円滑でないとアレルギー疾患や自己免疫疾患などの炎症性疾患が起こるというのです。第四章でオートファジーの世界をご案内しましたが、そこではプロテアゾームの機能不全による炎症性蛋白の細胞内蓄積はオートファジーが処理をします。オートファジーの機能不全を起こすと、役に立たないプロテアゾームも蓄積された炎症物質も処理されずに炎症が持続してしまうのではないか？との考えも脹らんでいきます。オートファジーを活発にすることで炎症性疾患を治していく治療法が開発されるかもしれません。特に、自然免疫リガンド(刺激物)によるオートファジーの活性化も指摘されているのでその解明が望まれています。 ■１４自己免疫疾患およびアレルギー疾患などの炎症性疾患の解決に期待が持たれているのが、Ｔｒｅｇ細胞を利用した治療法です。特に、２０１０年にカエデマウスを使用して皮膚炎症を起こした炎症部から普通の１０倍も強力な抗炎症活性をもつＴｒｅｇ細胞が炎症発信の巣となっているリンパ節に大量に移動して炎症の火消し役を務めていることが解明され、多くの人が苦しむアトピー性皮膚炎の鍵になるのではないかと特に注目を浴びるようになっています。また、スタチンなどの薬剤がコレステロール低下以外にＴｒｅｇ細胞を増やす作用が発見されるなど、Ｔｒｅｇ細胞を強化する薬剤の開発も進行しています。この分野では、Ｔｒｅｇ状態になると癌細胞を抑える細胞障害性の免疫が低下するという認識が広く浸透していることが一つの障害になっていますが、癌細胞をアポトーシスするＴｒｅｇ細胞のＨｏｚｏＴが発見され、自然免疫の刺激によってＴｒｅｇ状態下でもＮＫ細胞やＮＫＴ細胞が活性化することを示唆するデータも出ていることから、リンパ球免疫の視点から自然免疫の視点へパラダイム転換をする必要があるのではないかとも思われます。ＴＧＦβを利用した治療法も自然免疫リガンドとの組み合わせで有効な手段にする可能性を秘めています。Ｔｒｅｇ細胞を活性させるバクテリアも発見されるなどこの分野には大きな流れが形成されつつあります。さらに、有望な手段としてＮＫＴ細胞を活性化して自己免疫疾患やアレルギー疾患などの炎症性疾患を解決する方法が研究されています。海綿から採取した糖脂質であるαＧａｌＣｅｒという物質がＮＫＴ細胞を活性化することは有名ですが、さ 11 らにこれを強化する物質が開発され期待されています。また、様々なバクテリアの様々なレベルの分解物を利用して炎症を抑え自然免疫力を高める試みが密かに進行しています。このように、近い将来、癌疾患も自己免疫疾患もアレルギー疾患もアルツハイマーやパーキンソン、そしてⅠ型とⅡ型の糖尿病など二十世紀には難病とされていた現代病の発症メカニズムが解明され、根本的な治療法が確立されることを期待するものです。症状を抑える治療から生命力を増強する治療へのパラダイムシフトが医療の世界で起きようとしているのです。 12