シンポジウム2 肺扁平上皮癌の臨床像 2. 病理像前浸潤性病変扁平

第34回肺癌診断会(2008/6/27)
廣島健三
前浸潤性病変
シンポジウム2
肺扁平上皮癌の臨床像
2. 病理像
• 扁平上皮異形成、上皮内癌
– Squamous dysplasia and Carcinoma in situ
• 異型腺腫様過形成
– Atypical adenomatous hyperplasia (AAH)
A i l d
h
l i (AAH)
千葉大学大学院医学研究院診断病理学
廣島健三
• びまん性特発性肺神経内分泌細胞過形成
– Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia (DIPNECH)
第３４回肺癌診断会
Mild dysplasia
Moderate dysplasia
扁平上皮異形成
• 扁平上皮異形成
– 上皮内に異型細胞が出現する
– 細胞異型や構造異型から程度を軽度、中等度、
高度にわける
• 上皮内癌
Severe dysplasia
Carcinoma in situ
– 更に異型性が強く、上皮全層を異型細胞が占め
ている
• 扁平上皮異形成と上皮内癌は細胞学的にも、
組織学的に連続した変化である
集団検診における喀痰細胞診
• 早期癌由来の癌細胞と、異形成由来の異型
細胞との鑑別は困難なことがある。
• 異型細胞の出現部位の同定はできない。
• 特定の組織所見を推定することはできない。
• 異型扁平上皮細胞
– 軽度異型扁平上皮細胞（集検判定区分B）
– 中等度異型扁平上皮細胞（集検判定区分C）
– 高度異型扁平上皮細胞（集検判定区分D）
• 悪性腫瘍細胞（集検判定区分E ）
集団検診における喀痰細胞診の判定基準と指導区分
判定区分
細胞所見
指導区分
A
喀痰中に組織球を認めない
材料不適、再検査
現在異常を認めない
次回定期検査
定期検
B
正常細胞のみ
基底細胞増生
細増
軽度異型扁平上皮細胞
繊毛円柱上皮細胞
C
中等度異型扁平上皮細胞
核の増大や濃染を伴う円柱上皮細胞
程度に応じて6ヶ月以内
の追加検査と追跡
D
高度異型扁平上皮細胞または悪性の
疑いのある細胞
E
悪性腫瘍細胞
ただちに精密検査
1
第34回肺癌診断会(2008/6/27)
廣島健三
Follow‐up of Bronchial Precancerous Lesions and Carcinoma in Situ Using Fluorescence Endoscopy
• 気管支上皮内病変416 箇所（104
人のhigi‐risk group）を２年間
follow up
• 正常上皮(36)
– 異形成(6)
• 扁平上皮化生(152)
扁平上皮化生(
)
– 軽度異形成(47), CIS(2), 浸潤
癌(1)
• 軽度異形成(169)
– 高度異形成(6)
• 高度異形成(27)
– 持続あるいは進行(10)
• CIS(32)
– 持続あるいは進行(27)(2例は
low‐grade, 3例はnormal)
• 軽度異形成は２年間
followしてよい
• 高度異形成は3か月持
続するなら治療するべ
きである
• CISはすぐに治療するべ
きである
異形成の転帰
喀痰細胞診で異常を認めた50症例を6カ月ごとに蛍光内視鏡
でフォロー
男49, 女1. 46-76歳（平均67歳）
Current smoker 44, ex-smoker 6
扁平上皮癌
異形成
異形成 99
Follow up 5-17M
平均 6.9M
Bota S, et al. Am J Respir Crit Care Med
2001, 164:1688-93
扁平上皮癌 Squamous cell carcinoma
扁平上皮化生
3
41
6
過形成
14
正常
35
Ki-67標識率が高い（10%以上）、p53蛋白陽性、テロメラーゼ活性が高い
症例は、異形成が持続する。
Hoshino H, et al. Lung Cancer 2004 6:187-96
扁平上皮癌の細胞像
• 角化あるいは細胞間橋を示す悪性上皮性腫瘍
• 壊死性背景の中に、孤立性に癌細胞
• 紡錐形細胞やおたまじゃくし状の細胞
• 細胞質はオレンジ色あるいは黄色になり厚み
がある
• 核は中心性、pyknotic
• 核小体は目立たない
2
第34回肺癌診断会(2008/6/27)
廣島健三
扁平上皮癌の喀痰および気管支擦過あるいは
穿刺細胞での細胞所見の比較
扁平上皮化生ある
いは異形成35病変
• ８病変(Met1, Dys7)は3p, 9p, 17p
のLOH, p53の突然変異を認めた
• 扁平上皮癌14例(40%)にLOHを
認めた．うち，8例は前浸潤性病
変にもLOHを認めた
• 扁平上皮癌9例(25.7%)に突然変
異を認めた．うち，2例は前浸潤
性病変にも同じ突然変異を認め
た
1
Age/
Stage
3p 9p 17p p53 mutation
sex
73/M IIIa SCC (+) (-) NI (-)
Sm (+) (-) NI (-)
2
76/M
I
SCC (+) (+) NI (-)
Dys (+) (+) NI (-)
3
77/M
I
SCC (+) (-) (+)
4
70/M
IIIb
5
64/M
I
Case
8: 266
GGA→GA
8: 266
Dys (-) (-) (+)
GGA→GA
SCC ((-)) ((-)) ((+)) (-)
Dys (-) (-) (+) (-)
SCC (-) (-) (+) (-)
(-) (-) (+) (-)
SCC (-) (+) NI (-)
Dys (-) (+) NI (-)
Dys
6
57/M
II
7
76/M
II
6: 190
CCT→ACCT
6: 190
CCT→ACCT
SCC (+) (-) NI (-)
Dys (+) (-) NI (-)
Kohno H, Hiroshima K et al. Cancer 1999;85:341-7.
U
I
喀
痰
擦過あるいは穿刺
癌細胞の数
細胞質の角化
いろいろ、少ないこと
もある
著明
少数、ないこともある
N/C比
いろいろ
大きい
Pyknosis
著明
めだたない
孤立性の細胞
しばしば
まれ
クラスター
まれ
多い
核の構造
見えない
見える
核小体
見えない
見える
ふつう多い
禁煙により肺癌に
よる死亡率は減少
禁煙の
年齢
• ７５歳まで喫煙した場合、
肺癌で死ぬ確立は約
16％である。
• 若いうちに禁煙すれば
するほど肺癌で死ぬ確
立は減少する。
60歳
50歳
SCC (+) (-) (+)
Dys
8
細胞所見
40歳
(+) (-) (+)
30歳
Peto R et al. BMJ 2000
非喫煙
3
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廣島健三
Association of LOH with smoking status and metaplastic index
Relationship between LOH at individual chromosomal regions according to histologic categories in smokers
3p14.2, 9p21, 13q14, 17q31
54例（男33, 女21）
253生検標本を検討
Histologic cagegory
1 = normal bronchial epithelium
2 = hyperplasia or simple squamous metaplasia
3 = mild dysplasia
4 = moderate or severe dysplasia
5 = carcinoma in situ
Metaplasia index
Current smoker
78%
Former smoker
36%
(p = 0.004)
組織学的に正常標本の割合
Current smoker (365本以上)：4%
Former smoker (365本以上, 1年以上禁煙)：25%
(P<.001)
FRL index
Current smoker：0.19
Former smoker：0.18 (P=.98)
Overall LOH
Current smoker
82%
Former smoker
62%
(p = 0.25)
喫煙者10人から採取された組織学的に異常のない生検標
本26個のうち13個（50%）は1か所以上の領域でLOHを認
めた
Mao L, et al. J Natl Cancer Inst 1997, 89: 857-62
Summary of the frequency for p16 methylation in premalignant lesions, CIS, SCC, and sputum samples.
The frequency (expressed as a percentage) for detecting p16 methylation is depicted for basal cell hyperplasia (Hyper), squamous metaplasia (Meta), CIS, SCC, and in sputum from cancer‐free smokers and lung cancers. Above the bar graphs the total number of positive samples per total sample population for a specific lesion or population is indicated. Wistuba II, et al. J Natl Cancer Inst 1997, 89: 1366-73
異形成にみられる遺伝子異常
• 3p, 9p21のLOH：早期にみられる．正常上皮
にもみられる．
• 8p21‐23, 13q14(RB), 17p13(P53)のLOH:後期
にみられる正常上皮にもみられる
にみられる．正常上皮にもみられる．
• 5q21のLOH:CISでみられる．
• p53の突然変異：各段階でみられる．
• p16 methylation:早期にみられる．
Belinsky SA et al. PNAS 1998, 95: 11891-6
扁平上皮癌の特殊型
WHO第2版
• Variant
– 紡錘細胞（型扁平上皮）
癌 Spindle cell (squamous) carcinoma
(squamous) carcinoma
扁平上皮癌、淡明細胞型
WHO第3版, 2004年版
• Variants
–
–
–
–
乳頭型 Papillary
淡明細胞型 Clear cell
小細胞型 Small cell
類基底細胞型 Basaloid
肉腫様癌
4
第34回肺癌診断会(2008/6/27)
廣島健三
類基底細胞癌
Clear cell carcinoma (CCC) の意義
• 348例の肺癌のうち，pureなCCCは1例．14例(SCC 10, Ad 4) は50%以上がclear cellである．予後は通常の
肺癌と変わらない．(Katzenstein AL et al. Cancer 45:943‐7, 1980)
• 6例のCCCを検討．電顕を用いると3例は腺癌の，2
例は扁平上皮への分化を示す．1例は大細胞癌で
ある．(Edwards C et al. J Clin Pathol 38:880‐5, 1985)
• Clear cell componentは腺癌の23%，扁平上皮癌の
25%にみられる． (Attanoos RL et al. Histopathology 32:225‐31, 1998)
• 組織学的特徴
– 充実胞巣あるいは吻合索状パターン
– 小型の立方形あるいは紡錐形細胞．中等度の核のクロ
マチンの増量．核小体は目立たない．
– 辺縁での柵状配列
辺縁
柵状
– 核分裂像が多い（15‐44/10高倍視野）
• 肺癌671例のうち38例 (5.7%)
• 半数は扁平上皮癌あるいは腺癌の成分を有する（basaloid
が60%以上を占める）
• 中枢(lobar or segment bronchi)36例，末梢2例
Brambilla E, et al. Hum Pathol 23:993-1003, 1992
類基底細胞癌とLCNECの鑑別
• 神経内分泌マーカーが陰性 (WHO第３版)．10%の
症例は20%未満の腫瘍細胞がひとつのマーカーに
陽性(WHO2004).
• TTF (thyroid transcription factor)‐1
– 基底細胞癌：陰性．LCNECは49%に陽性．
• CK 34βE12(CK 1,5,10,14) – 基底細胞癌：陽性（全例）. LCNEC：陰性（17%の症
例は散在性に陽性）(Sturm N, et al. Hum Pathol 32:918‐25, 2001, Histopathology 42:155‐66, 2003)
類基底細胞癌(BCC)
の予後
•
•
•
BCC 38例（pure 19例、mixed (AD, SQ, Large) 19例)
– Stage I, IIで，中間生存期間が22ヶ月
(Brambilla E, et al. Hum Pathol 23:993‐1003, 1992)．
BCC 37例との低分化扁平上皮癌(PDSC) 40例を比
較 (Moro D et al. Cancer 73:2734‐9, 1994)
– Stage I, IIで5年生存率
• BCC 15%, PDSC 47%(P = 0.004)
BCC 90例 (pure 46, variant of SCC 44) とNSCL
1,328例を比較 (Moro‐Sibilot D et al. Eur Respir J 31:854‐9, 2008)
– Stage I, IIで中間生存期間
• BCC 29か月, NSCL 49か月
– Stage I, IIで5年生存率
• BCC 27%, NSCL 44%
基底細胞癌(BCC)の予後
•
•
•
•
•
BCC 35例とPDSC 167例を比較
肺癌731例中4.8%
5年生存率
– BCC 36.5%, PDSC 40.6% (p = 0.86)
Stage I, II
– BCC 57.2%, PDSC 53.9% (p = 0.584)
BCC 57 2% PDSC 53 9% ( 0 584)
問題点
– 小さい標本では診断できない
– Basaloid cellが60%以上含まれるとい
う定義があいまい
• 扁平上皮癌には基底細胞が含
まれる
– LCNEC, SCLCとの鑑別
Kim DJ et al. Ann Thorac Surg 76:1833-7, 2003.
5

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