Paroxetineによるラット脳内側前頭前野のセロトニン神経機能変化

慈恵医大誌 2
00
2;117:3
03‑
14
.
Paroxet
i
neによるラット脳内側前頭前野の
セロトニン神経機能変化
東京慈恵会医科大学精神医学講座
和久津直
美
(
受付
中
山
和彦
平成 1
4年 6月 10日)
PAROXETI
NE I
NDUCED CHANGESI
N THE NEUROLOGI
CAL
FUNCTI
ON OF SEROTONI
NI
N THE RAT MEDI
AL
PREFRONTAL CORTEX
NaomiW AKUTSU andKazuhi
koNAKAYAMA
De
pa
r
t
me
to
fPs
y
c
hi
a
t
r
y
,TheJ
i
ke
iUni
ve
r
s
i
t
ySc
hoo
lo
f Me
di
c
i
ne
Us
i
ngunr
e
s
t
r
ai
ne
d,nonanes
t
he
t
i
z
e
dr
at
sandi
nv
i
vomi
cr
odi
al
ys
i
s
,weper
f
or
me
dabas
i
c
s
t
udyoft
heant
i
de
pr
e
s
s
antpar
oxe
t
i
ne
,as
e
l
ec
t
i
ves
e
r
ot
oni
nr
eupt
akei
nhi
bi
t
or
,bys
i
mul
t
ane
‑
ous
l
y meas
ur
i
ng t
he ext
r
ac
el
l
ul
ar c
onc
e
nt
r
at
i
ons of 5‑
hydr
oxyt
r
ypt
ami
ne (5
HT)
,i
t
s
‑hydr
‑
met
abol
i
t
e5
oxyi
ndol
e
ac
e
t
i
cac
i
d(5
HI
AA)
,anddopami
nei
nt
heme
di
alpr
e
f
r
ont
alar
e
a,
i
nt
owhi
c
hc
e
nt
r
als
er
ot
oner
gi
cne
ur
onspr
oj
ec
t
. Al
t
houghs
i
mul
t
ane
ous
l
yde
t
e
r
mi
ni
ngl
evel
s
of5‑
HT and5‑
HI
AA hasbe
e
ncons
i
der
e
ddi
f
f
i
c
ul
t
,wes
e
que
nt
i
al
l
yme
as
ur
e
dt
hei
ncr
eas
ei
n
‑
‑HI
‑HT
5
HT c
aus
e
dbypar
oxet
i
neandt
hede
c
r
eas
ei
n5
AA,r
ef
l
e
c
t
i
ngt
hede
cr
eas
eoft
he5
)appl
c
ont
e
nti
npr
e
s
ynapt
i
cne
ur
ons
. Af
t
eras
i
ngl
e(acut
e
i
cat
i
onofpar
oxet
i
neatar
e
l
at
i
vel
y
‑HT i
l
ow dos
e
,5
nc
r
e
as
e
ds
i
gni
f
i
cant
l
y. Thi
si
ncr
eas
emaybeas
s
oc
i
at
e
d wi
t
har
e
l
at
i
vel
y
‑
e
ar
l
ymani
f
es
t
at
i
onoft
hec
l
i
ni
c
alef
f
e
ctoft
hi
sdr
ug. I
nhi
bi
t
i
ngr
e
upt
akeof5
HT bypar
ox‑HT conc
e
t
i
nei
nc
r
e
as
e
st
hee
xt
r
ace
l
l
ul
ar5
ent
r
at
i
onandal
s
oi
nc
r
e
as
e
st
hedopami
nec
onc
e
n‑
t
r
at
i
on. Thi
si
nc
r
e
as
ei
ndopami
nemaybet
her
es
ul
tofbi
ndi
ngoft
hei
ncr
eas
ed5‑
HT t
o5
HT3 r
e
ce
pt
or
son dopami
ne
r
gi
c ne
ur
ons
,whi
ch s
ugges
t
st
hatt
he ant
i
depr
es
s
ante
f
f
e
c
tof
par
oxe
t
i
ne bot
hf
aci
l
i
t
at
e
s 5‑
HT f
unc
t
i
on and af
f
e
c
t
s dopami
ne f
unc
t
i
on. The
s
er
e
s
ul
t
s
‑
s
ugge
s
tt
hatpar
oxe
t
i
ne
,wi
t
hi
t
spot
enti
nhi
bi
t
i
onof5
HT r
e
upt
ake
,enhanc
est
heant
i
de
pr
e
s
‑HT3
s
ante
f
f
e
c
tbyi
ncr
eas
i
ngt
hedopami
neconce
nt
r
at
i
onvi
a5
.
(TokyoJi
‑14
)
kei
kaiMedi
calJour
nal200
2;117:303
Ke
ywor
ds:s
el
ec
t
i
ve s
e
r
ot
oni
n r
e
upt
ake i
nhi
bi
t
or
, par
oxet
i
ne, 5‑hydr
oxyt
r
ypt
ami
ne,
dopami
ne,i
n vi
vomi
c
r
odi
al
ys
i
s
I
.緒
との関連が注目されている．
言
そのなかで最近導入された抗うつ薬に選択的セ
気分障害の生物学的病因論は神経伝達物質の量
的減少に原因を求めるモノアミン仮説
に始ま
ロトニン再取り込み阻害薬（Se
l
e
c
t
i
veSe
r
ot
oni
n
Re
upt
akeI
nhi
bi
t
or;以下 SSRIと略す）がある．
り，現在では脳内モノアミン受容体の調節機能の
本薬物は気分障害のみならずパニック障害や強迫
障害と考える受容体仮説
性障害，社会恐怖などの不安障害などにも有効で
が重要視されている．
最近では受容体結合後のセカンドメッセンジャー
ある．そのため現在では，気分障害の第一選択薬
まで含めたシナプス伝達機構の変容と抗うつ効果
として広く使用され始めている
．このように
3
04
和久津ほか
臨床薬理学的にはその特性が明らかになってきて
いるが，その背景にある基礎薬理学的プロフィー
ルの検討は，十分とは言えない．これまでの報告
では毒性試験や行動薬理学的実験が大部分で，抗
うつ薬としての神経生化学的評価，特に i
nv
i
v
o
の検討は乏しいのが現状である．本薬物の最大の
特徴である選択的なセロトニン再取り込み阻害作
用も実際には i
n v
i
t
r
oでの受容体結合実験
（I
）によって得られた結果に基づいている．こ
C5
0
れは必ずしもセロトニン以外のモノアミンに i
n
vi
t
r
oにおいて作用がないことを実証しているわ
けではない．そこで筆者らは SSRIの薬理特性を
−)
‑
Fi
g.1
. St
r
uct
ur
alf
or
mul
a ofpar
oxet
i
ne［(
‑f
)‑3‑(3′
‑met
t
rans‑4‑(4′
l
uor
ophenyl
,
4′
h)
］
yl
e
nedi
oxyphe
noxyme
t
hyl
pi
per
i
di
ne
i
nv
i
v
oで再評価して，抗うつ作用の作用機序との
関連について検討することにした．
高い濃度を示すため，5
‑
‑
HT と 5
HI
AA 濃度の同
時測定は，困難とされてきた．本研究では，まず
まず標的部位として，中枢 5
‑
HT 細胞の投射す
その同時測定を可能にし，実際に 5
HT の代謝に
る内側前頭前野を選んだ．
その理由として前頭葉，
どのような変化がみられるかを検討した．次に気
特に前頭前野は最大の連合皮質であり，その機能
分障害の病態生理において最近あらためて注目さ
は運動，行動の企画などのほか，感情，意欲，思
れているドパミン（dopami
ne:DA）を 5
HT とと
考，判断力などの高次の精神機能に関連している
もに同時測定し，そのメカニズムと抗うつ作用と
と考えられている．そのため気分障害では前頭前
の関連について考察した．
野，特に内側前頭前野の機能障害が注目されてい
I
I
. 実験材料および方法
るためである．そこで本研究では，内側前頭前野
における細胞外5
‑
‑
HT，その代謝産物の 5
hydr
oxyi
ndol
e
ace
t
i
caci
d(
5‑
HI
AA）また DA 濃
度の変化を脳内透析法（i
nvi
vomi
c
r
odi
al
ys
i
s法）
1
. 実験動物
を用いて測定し，抗うつ作用に関する基礎的検討
実験動物は Wi
s
t
ar系雄性ラット（日本クレア，
東京）
，体重 20
〜
0g 3
3
0gを使用した．ラットは恒
温恒湿のケージ内で飼育し，明暗周期は 1
2時間
を行った．
で，飲水，摂食は自由摂取とした．また脳内透析
現在 SSRIは c
i
t
al
opr
am,f
l
uoxet
i
ne,f
l
uvoxami
ne
,s
e
r
t
r
al
i
neおよび par
oxe
t
i
neの 5種類あ
るが，我が国では f
l
uvoxami
neと par
oxet
i
neの
みが使用されている．筆者らはこのなかでセロト
ニンに対してより選択性が強いとされる par
oxet
i
neを被験薬とした．Par
oxe
t
i
neはフェニルピ
ペリジン系化合物で，化学的に
（−)
‑t
‑
(
‑
r
ans
4‑
4′
法は明期に行った．動物の飼育および実験につい
ては全て東京慈恵会医科大学動物実験指針に従っ
て行われた．
2
. 使用薬物
5‑
HT, 5‑
HI
AA および DA はシグマ社製
（USA）を，s
）は
odi
um pe
nt
obar
bi
t
al(
Ne
mbut
al
大日本製薬製（東京）を用いた．Par
oxet
i
ne
)‑3‑(3′
‑met
‑l
f
l
uorophenyl
,4′
hyl
enedi
oxy‑
)
phe
noxymet
hylpi
per
i
di
ne hydr
ochl
or
i
deで，
(
）は，グラクソ・スミスクライン社（UK）
Paxi
l
から提供された．Par
oxet
i
neは 1
% c
ar
boxy-
Fi
g.
1に示すような構造を有している．
‑HT の再取り込みを
Par
oxe
t
i
neが，実際に 5
met
hylc
el
l
ul
os
e(CMC）にて懸濁し，実験の直
前に調整した．
阻害しているかどうかは，i
‑
nv
i
v
oで 5
HT 濃度
が上昇していることの確認だけでなく，その代謝
3
. 手術
る必要がある．しかし従来の方法では，5
‑HT の脳
手術は 6から 8週齢（体重 20
‑
0
33
0g）時に，透
析実験 7日前に行った．Sodi
um pe
nt
obar
bi
t
al
(
）による麻酔下にラットを脳定位
4
0mg/
kg,i
.
p.
内濃度が微量であるのに対し，5
‑
HI
AA の濃度が
固定装置に固定し，頭皮を正中切開し，頭蓋骨を
産物である 5
‑
HI
AA 濃度の変動を同時にとらえ
Par
oxe
t
i
neによるセロトニン機能変化
3
05
Fi
g.2
. Ser
ot
oner
gi
cneur
onsi
nbr
ai
n
露出させた．次に正中より外側 2mm,br
egmaよ
に固定されたことを確認し，それと同じ長さのダ
り尾側 6mm の両側にドリルで直径 1mm の穴
ミーカニューレを挿入し，頭皮を縫合した．
をあけ，ステンレス製ネジを挿入した．これはガ
イドカニューレを十分に固定するためのものであ
る．次に Paxi
の脳図譜
nos
,G.andWat
s
on,C.
また実験終了後に，ラットは s
odi
um pe
nt
obar
bi
t
alの深麻酔下で断頭し，脳を取り出し氷水にて
洗浄し，プローベ挿入部位に沿って脳切片を作成
に従って，ear barを基準にし br
egmaより前方
3.
2mm，左側方 0.
9mm，にドリルで直径 1mm の
した．その断面を肉眼的に解剖学的に前頭皮質に
穴をあけ，
前頭皮質の内側前頭前野である深さ 3
.
0
た．
，エイ
mm まで透析用のガイドカニューレ（AG‑
8
コム，京都）を植え込んだ（Fi
．その後すで
g.
2）
に装着してあるステンレス製ネジとともにデンタ
ルアクリルで固定した．ガイドカニューレが完全
透析プローブが挿入されていたかどうか確認し
)
4
. 脳内透析法（Fi
g.
3
透析実験の 1
8時間前にダミーカニューレを取
り外し，直管型脳透析用プローブ（A‑
‑
I
8‑
0
2;透
析膜長 2mm，分画分子量 5
0
0
0，エイコム，京都）
Fi
g.3
. Di
agr
am ofon‑l
i
nemi
c
r
odi
al
ys
i
scoupl
edt
ot
heHPLC‑ED s
ys
t
em
3
06
和久津ほか
をガイドカニューレに沿って挿入した．ラットは
ル液の灌流を開始してから約 1
‑HT お
20分後，5
無麻酔で，自由に行動できる状態であり，また装
よび DA 濃度の基礎値の安定を確認し，対照群と
着している透析プローベ内にリンゲル液（NaCl
14
7mM,KCl4
.
0mM,CaCl 2.
3mM）をマイク
して1
% CMCを，また 4mg/
kg, 8mg/kgの
par
oxet
i
neをそれぞれ腹腔内投与した．その後
ロインフュージョンポンプを用いて，2μl
/mi
nで
灌流させた．その透析液を 20分間隔で 4
0μl回収
‑HT お
1
8
0分間，内側前頭前野における細胞外 5
よび DA 濃度を同時連続測定した．
した．回収された透析液中の透析物質を電気化学
6
. 統計学的検討
検出器付き高速液体クロマトグラフィー
（ECD‑
薬物投与前の 5‑
‑HI
HT,5
AA あるいは DA 濃
，エイコム，京都）
にて測定した．電気化学検
30
0
出器の印加電圧は＋4
50mV (
Ag/
AgCl電極）に
度を 4回（実験 1
），また 3回（実験 2
）加算平均
設定し，分析用カラムは逆相カラム（Ei
c
ompak
‑
，エイコム，京都）を用いた．
CA 5ODS
する百分率として算出した．薬物投与によって生
して基礎値とし，全ての測定値をこの基礎値に対
じた透析物質濃度の変化について，薬物の効果と
5
. 実験方法
薬物投与後の時間経過による効果の 2要因を繰り
) 実験 1:par
1
oxe
t
i
ne投与におけるラット脳
内側前頭前野の細胞外 5
‑HT と 5
‑HI
AA
返しのある二元配置の分散分析により解析した．
濃度の同時測定
薬物の効果と時間の交互作用の両者で有意差が認
められた場合は，各経過時間での薬物投与群と対
移動相は 100mg/l s
odi
um 1‑pent
anes
ul
f
onat
e, 5
0mg/l EDTA‑
2Naおよび 5
% me
t
h）を用い
anolを含む 0.
1M リン酸緩衝液（pH 6
.
0
た．
リンゲル液の灌流を開始してから約 1
40分後，
5‑
HT および 5‑
HI
AA 濃度の基礎値の安定を確
認し，0
.
5mg/kg,2mg/kg，および 8mg/
kgの
，また対照群として 1% CMCを腹腔
par
oxe
t
i
ne
内投与した．その後 1
8
0分間，内側前頭前野にお
ける細胞外 5
‑HT とその代謝産物である 5
‑
HI
AA 濃度を同時連続測定した．
) 実験 2:par
2
oxe
t
i
ne投与におけるラット内
照群との差異を評価するため，Dunne
t
tの多重比
較検定を行った．危険率 5% (
）で有意差
p＜0
.
05
ありとした．
I
I
I
.結
果
1
. 実験 1:par
oxe
t
i
ne投与におけるラット脳内
側前頭前野の細胞外 5‑
‑
HTと 5
HI
AA 濃度
‑
1) 5‑
HT および 5
HI
AA 濃度の基礎値
に対照群（
Tabl
e1
1
% CMC）と，par
oxet
i
ne
0
.
5mg/
kg群，2mg/kg群および 8mg/kg群の投
与前における 4回の測定の平均実測値と投与 1
80
側前頭前野の細胞外 5
‑
HT と DA 濃度の
分後までの 9回の連続測定における 5
‑
HT およ
同時測定
び 5‑
‑HT 濃
HI
AA 濃度の平均実測値を示した．5
移動相は，50
‑
0mg/
ls
odi
um 1
oc
t
ane
s
uf
onat
e
,
50mg/lEDTA‑
2
Naおよび 2
0
% me
t
hanolを含
む0
）を用いた．リンゲ
.
1M リン酸緩衝液（pH 6.
0
度では，対照群の基礎値は 0
±0
.
1
3
2
.
0
2
4pg/
40μl
(
，以下同様）
，par
me
an±SE;n＝5
oxet
i
ne 0
.
5
mg/kg群（以下 0.
5mg/kg群と略す）では
Tabl
e1
. Ef
f
ec
t
sofpar
oxet
i
neon ext
r
acel
l
ul
ar5‑HT and 5‑HI
AA concent
r
at
i
onsi
nt
her
atme
di
al
pr
e
f
r
ont
alc
or
t
ex
‑HT conce
5
nt
r
at
i
on
(
)
mean±SEM,pg/
40μl
Compound
Ve
hi
c
l
e
(
1% CMC)
Par
oxe
t
i
ne
Dos
e
No.of
(mg/kgi
) Ani
.
p.
mal
s
5‑
HI
AA conce
nt
r
at
i
on
(
)
me
an±SEM,pg/
40μl
Pr
e
dos
e
Ave
r
ageoft
he9
s
ampl
e
saf
t
er
admi
ni
s
t
r
at
i
on
Pr
edos
e
Aver
ageoft
he9
s
ampl
esaf
t
e
r
admi
ni
s
t
r
at
i
on
0
5
0.
132
±0
.0
24
0.
183
±0.0
35
3
04.
2±90
.2
299
.1±88
.7
0
.5
5
0.
145
±0
.0
19
0.
367
±0.0
85
4
50.
7±34
.0
375
.0±29
.1
2
5
0.
147
±0
.0
52
0.
474
±0.1
09
3
11.
2±35
.5
249
.9±23
.2
8
5
0.
135
±0
.0
18
0.
610
±0.1
05
4
26.
2±77
.5
339
.6±61
.5
Par
oxe
t
i
neによるセロトニン機能変化
3
07
±
0.
1
4
5±0.
0
1
9pg/4
0μl
, 2mg/
kg群では 0
.
1
47
±0
0.
0
5
2pg/4
0μl
,8mg/kg群では 0
.
1
3
5
.
0
1
8pg/
なかった．0
.
5mg/
kg群においては，投与後 1
60分
後に 7
6% までの 5‑
HI
AA 濃度の有意な減少が認
40μlであり，各群に大きな隔たりはなかった．ま
た，5‑
±
HI
AA 濃度の基礎値は，それぞれ 3
0
4
.
2
められた（p＜0
．2mg/kg群においては，投
.
0
5）
与 14
0分後に 75
% までの有意な減少を認めた
±35
）
．8mg/
90
.
2pg/
40μl
,45
0
.
7±34
.
0pg/
40μl
,31
1
.
2
.
5 （p＜0
.
05
kg群においては，投与 1
2
0分後
‑
pg/
4
0μl
, 42
6
.
2±77
.
5pg/
40μlであった．また，から 1
60分後に 7
0% までの 5
HI
AA 濃度の有意
‑HT と 5
‑HI
par
oxe
t
i
ne投与後 1
80分間の 5
AA
濃度の平均実測値は Tabl
e1に示している．以下
な減少を認めた（p＜0
）．しかし用量依存性の有
.
0
5
‑
5‑
HT および 5
HI
AA 濃度変化は，それぞれの基
礎値に対する百分率で示した．
2
. 実験 2:par
oxe
t
i
ne投与におけるラット内側
) 内側前頭前野の細胞外 5‑
2
HT 濃度の変化
連続した 5
‑HT 濃度の変化を Fi
g.
4に示した．
無については明確ではなかった．
前頭前野の細胞外 5
‑
HTと DA 濃度の同時測
定
まず対照群では全実験経過中に有意な変化はな
‑
1) 5‑
HT および 5
HI
AA 濃度の基礎値
Tabl
e2に対照群（1
% CMC）と，par
oxet
i
ne
かった．0
.
5mg/
kg群においては，投与 1
4
0分後に
約3
‑
10
% までの 5
HT 濃度の上昇が認められた
4mg/kg群および 8mg/
kg群の投与前における
3回の測定の平均実測値と投与 1
80分後までの 9
が，有意差は認められなかった．2mg/
kg群では，
回の連続測定における 5‑
HT および DA 濃度の
投与 4
その後 16
0分後に有意な上昇を示し，
0分後
平均実測値を示した．5
‑
HT 濃度では，対照群の基
礎値は 1.
8
0
3±0.
2
9
8pg/4
0μl (
me
an±SE;n＝
また 1
8
0分後には約 4
8
0% までの有意な上昇を認
めた（p＜0
）
．8mg/
.
05
kg群においては，投与 4
0
分後に有意な上昇を示し，80分値を除く全ての時
間において有意な上昇を示した
（p＜0
）
．なかで
.
05
，以下同様），par
1
0
oxe
t
i
ne 4mg/kg群（以下 4
mg/
kg群と略す）では，1.
3
2
4±0.
4
1
9pg/4
0μl
,8
も1
80分後に約 5
6
0% までの上昇を認めた．以上
±0
各群に
mg/
kg群で 1
.
4
8
0
.
61
5pg/
40μlであり，
大きな隔たりはなかった．また DA 濃度の基礎値
より par
oxet
i
neによる 5‑
HT 濃度の上昇は用量
は，それぞれ 0.
±0.
4
8
2±0.
1
9
0pg/4
0μl
,0
.
4
78
2
49
依存的であると考えられた．
±0.
pg/4
0μl
,0.
4
94
2
0
1pg/
4
0μlであった．また，
投与後の
‑
par
oxet
i
ne
5HT と DA 濃度の平均実
) 内側前頭前野の細胞外 5‑
3
HI
AA 濃度
連続した 5
‑
HI
AA 濃度の変化を Fi
g.
5に示し
た．まず対照群では全実験経過中に有意な変化は
測値も Tabl
‑
e2に示している．5
HT の基礎値は
実験 1とほぼ同等であり，分析方法が違っても本
‑HT conce
Fi
g.
4. Ti
mec
our
s
eofef
f
e
ct
sofpar
oxe
t
i
neone
xt
r
ace
l
l
ul
ar5
nt
r
at
i
oni
nt
her
atmedi
al
pr
ef
r
ont
alcor
t
ex
Dat
aar
ee
xpr
es
s
edaspe
r
cent
agesoft
heme
anamountof5‑
HT i
nt
he4s
ampl
espr
ec
edi
ngdr
ug
i
nj
e
ct
i
on. Thear
r
ow i
ndi
cat
e
st
het
i
meofi
nj
ec
t
i
on. Eac
hpoi
ntr
epr
es
ent
st
heme
an±SEM (
n＝
).
5)
. :Si
gni
f
i
cant
l
ydi
f
f
er
e
ntf
r
om t
hevehi
cl
ec
ont
r
olgr
oupatp＜0
.
05(Dunne
t
t
ʼ
st
e
s
t
3
08
和久津ほか
‑HI
Fi
g.
5. Ti
mecour
s
eofe
f
f
ec
t
sofpar
oxet
i
neonext
r
ac
el
l
ul
ar5
AA c
oncent
r
at
i
oni
nt
her
atmedi
al
pr
ef
r
ont
alcor
t
ex
Dat
aar
ee
xpr
es
s
edaspe
r
cent
agesoft
heabs
ol
ut
ebas
e
l
i
neof5‑HI
AA i
mmedi
at
el
ypr
e
ce
di
ngdr
ug
i
nj
e
ct
i
on. Thear
r
ow i
ndi
cat
e
st
het
i
meofi
nj
ec
t
i
on. Eac
hpoi
ntr
epr
es
ent
st
heme
an±SEM (
n＝
).
5)
. :Si
gni
f
i
cant
l
ydi
f
f
er
e
ntf
r
om t
hevehi
cl
ec
ont
r
olgr
oupatp＜0
.
05(Dunne
t
t
ʼ
st
e
s
t
Tabl
e2
. Me
di
alpr
ef
r
ont
alcor
t
ex
‑HT conce
5
nt
r
at
i
on
(
)
mean±SEM,pg/
40μl
Compound
Ve
hi
c
l
e
(
1% CMC)
Par
oxe
t
i
ne
Dos
e
No.of
(mg/kgi
) Ani
.
p.
mal
s
DA c
onc
ent
r
at
i
on
(
)
me
an±SEM,pg/
40μl
Pr
e
dos
e
Ave
r
ageoft
he10
s
ampl
e
saf
t
er
admi
ni
s
t
r
at
i
on
Pr
edos
e
Aver
ageoft
he10
s
ampl
esaf
t
e
r
admi
ni
s
t
r
at
i
on
0
1
0
1.
803
±0
.2
98
1.
287
±0.4
15
0
.48
2±0.1
90
0
.54
5±0.
198
4
1
0
1.
324
±0
.4
19
2.
046
±0.8
33
0
.47
8±0.2
49
0
.75
5±0.
440
8
1
0
1.
480
±0
.6
15
3.
020
±1.2
42
0
.49
4±0.2
01
1
.08
8±0.
530
実験の測定精度に問題がないことを示している．
与後 1回目の測定時間（20分後）より有意に上昇
以下 5
‑
HT および DA 濃度変化は，それぞれの基
し，その作用は 1
80分後まで持続していたことお
礎値に対する百分率で示した．
よび 8mg群での 5
‑HT 濃度が全ての測定時間に
) 内側前頭前野の 5‑
2
HT 濃度の変化
連続した 5
‑HT 濃度の変化を Fi
g.
6に示した．
おいて 4mg群より高かったことから，par
ox-
まず対照群では全実験経過中に有意な変化はな
‑
e
t
i
neによる細胞外 5
HT 濃度の上昇は，実験 1
と同様に用量依存的であることが示された．
かった．4mg/
kg群においては，投与 40分後に約
までの
‑
22
0
%
5
HT 濃度の有意な上昇が認められ
3) 内側前頭前野の細胞外 DA 濃度の変化
連続した DA 濃度の変化を Fi
g.7に示した．ま
（p＜0
.
0
5)
,18
0分後までの全ての測定時間におい
て有意な上昇が持続した（p＜0.
）．8mg/
0
1
kg群
ず対照群では全実験経過中に有意な変化はなかっ
においても，投与 2
0分後に既に有意に上昇し，4
0
分後には約 36
0
% までの上昇を認め，それ以後全
ての測定時間において有意な上昇を持続した
（p＜0
．4mg/kg群および 8mg/
.
0
1）
kgとも有意
な上昇であるが，8mg/
‑
kg群での 5
HT 濃度は投
た．4mg/
kg群においては，投与 6
0分後に約
1
7
0% までの有意な上昇（p＜0
.
0
5）が認められ，
．8
1
8
0分後まで有意な上昇を維持した（p＜0
.
0
1）
mg/
kg群においては，投与 4
0分後に約 2
5
0
%ま
での有意な上昇を認め，1
80分後まで有意な DA
濃度の上昇が持続した
（p＜0
）
．この DA の上昇
.
01
Par
oxe
t
i
neによるセロトニン機能変化
3
09
‑HT c
Fi
g.
6. Ti
mec
our
s
eofe
f
f
ec
tofpar
oxe
t
i
neonext
r
ac
el
l
ul
ar5
oncent
r
at
i
oni
nt
her
atmedi
al
pr
ef
r
ont
alcor
t
ex
Dat
aar
eexpr
e
s
s
e
dasper
ce
nt
age
soft
heabs
ol
ut
ebas
el
i
neof5‑HT i
mme
di
at
e
l
ypr
e
cedi
ngdr
ug
i
nj
e
ct
i
on. Thear
r
ow i
ndi
cat
e
st
het
i
meofi
nj
ec
t
i
on. Eac
hpoi
ntr
epr
es
ent
st
heme
an±SEM (
n＝
). :Si
).
10
gni
f
i
c
ant
l
y di
f
f
er
entf
r
om t
hevehi
cl
econt
r
olgr
oup atp＜0
.
05(Dunne
t
ʼ
st
es
t
:
).
Si
gni
f
i
c
ant
l
ydi
f
f
e
r
entf
r
om t
heve
hi
c
l
econt
r
olgr
oupatp＜0.
01(Dunne
t
ʼ
st
e
s
t
Fi
g.
7. Ti
mec
our
s
eofe
f
f
ec
tofpar
oxe
t
i
neonext
r
ac
el
l
ul
arDA coent
r
at
i
oni
nt
her
atmedi
alpr
ef
r
ont
alcor
t
ex
Dat
a ar
e expr
es
s
e
d asper
c
ent
agesoft
he abs
ol
ut
e bas
e
l
i
ne ofDA me
di
at
e
l
y pr
ece
di
ng dr
ug
i
nj
e
ct
i
on. Thear
r
ow i
ndi
cat
e
st
het
i
meofi
nj
ec
t
i
on. Eac
hpoi
ntr
epr
es
ent
st
heme
an±SEM (
n＝
).
10
)
. :Si
gni
f
i
cant
l
y di
f
f
er
entf
r
om t
heve
hi
c
l
econt
r
olgr
oup atp＜0
.
05(Dunne
t
ʼ
st
es
t
:
).
Si
gni
f
i
c
ant
l
ydi
f
f
e
r
entf
r
om t
heve
hi
c
l
econt
r
olgr
oupatp＜0.
01(Dunne
t
ʼ
st
e
s
t
3
10
和久津ほか
も5
‑HT 同様，用量依存的であることが認められ
分前後も必要であった．もし同時測定できたとし
た．
て約 1時間に一回しかサンプルを回収できない．
I
V. 考
察
1
. 実験 1:par
oxet
i
ne投与におけるラット内側
前頭前野の細胞外 5‑
HTと 5‑
HI
AA 濃度の同
時測定について
) 5
‑HT と 5
‑HI
1
AA 濃度の同時分析法につ
いて
本研究では，5
‑
‑
HT と 5
HI
AA 濃度をできるだ
け短い回収時間で同時測定することが重要な点で
あった．従来の方法から本研究で用いた新しい分
析方法によってどのような違いがあるのかは次の
通りである．
① 分析カラムの種類
それに対して本実験では前述のカラムを使用して
pH 6
.
0で 5
HI
AA を前進させ，イオンペア剤に
‑pent
s
odi
um 1
anes
ul
f
onat
eを使用した．これは
Cが 5つで前者に比して少ない．炭素が少ないと
水に溶けやすくなり，吸着力が低下しアミン類の
溶出が早くなる．この性質を利用して 5
‑
HI
AA の
‑
RT が約 8分，5
HT の RT は約 13分に短縮する
ことができた．結果としてサンプルを 2
0分ごとに
回収することが可能になった．
2) 5‑
HT と 5‑
HI
AA 濃度の同時測定精度
5‑
HT 濃度の基礎値の安定を基準にしたため，
どうしても濃度の高い 5
‑
HI
AA の基礎値にはば
らつきが見られた．特に 0
.
5mg/kg群と 8mg/kg
カラムは同じ逆相カラム oct
adyhl
s
i
l
ane
(ODS）をシリカゲルに化学結合させた充塡剤が
使用されている MA‑
5ODS使用されていたが，本
群の基礎値が他の群に比して上昇していた．これ
研究では CA‑
5
ODSカラムに変更した．この違い
じチャート上に導くため濃度の高いものほど，そ
はシリカゲルの純度にあった．すなわち後者のほ
か純度が高く，前者には微量の金属イオンが含ま
の傾向が出現する．しかし統計学的には各群の5‑
HI
AA の基礎値には有意差はなく，概ね今回の実
れているため，pH が塩基に傾くと，特にアミン類
のクロマトの形状が悪くなるという欠点がある．
験方法では，5‑
HT と 5‑
HI
AA 濃度の関係を分析
できる結果といえる．特に高用量の 8mg/
kg群で
そのため移動相の pH を 4
.
0以下にすることで測
は 5‑
HT の上昇と 5‑
HI
AA の減少が明確にとら
定精度を上げていた．その結果代謝産物のカルボ
えられている．低用量の 0.
5mg/
kg群では変化が
ン酸（5HI
AA,HVA など）は酸性のためイオン化
なく，2mg/
kg群ではある程度，その傾向をとら
えているが，ばらつきが多かった．このことから
しにくくなり，溶出時間が長くなってしまう．そ
れに対して CA‑
5
ODSは pH 6
.
0でも十分クロマ
は同じ大脳皮質でも，個体差によって濃度が異
なったためと推定された．濃度の低い 5‑
HT を同
トの形状を鋭利に保つこと出来る充塡剤の純度を
‑
5
HI
AA の減少を明確に観察するには，もう少し
投与量を増量する必要があったと考えられた．そ
持っている．この条件であればカルボン酸類はイ
のため実験 2では，4mg/
kg群と 8mg/kg群を
オン化しやすくなり，5
HI
AA の溶出時間が短縮
用いることにした．
され f
r
ontpe
akとして現れる．
② イオンペア剤について
3) 5‑
HT と 5‑
HI
AA の変動の相互関係
本研究によって par
oxet
i
neの単回（急性）投与
イオンペア剤の役割はアミン類（5
HT,DA な
によって，ラット内側前頭前野での細胞外 5
‑
HT
ど）
の溶出時間を遅らせ，代謝産物の pe
akと重な
らないように分離させることである．従来法では
濃度の上昇と，5
‑
HI
AA 濃度の減少を i
n vi
voで
確認した．この理由は 5‑
の代謝酵素である
HT
s
odi
um oc
t
anes
ul
f
onat
e(
SOS）を用いた．この
方法ではモノアミンとその代謝産物の分析を可能
MAOは細胞間𨻶には存在しないためである．す
なわち par
‑
oxe
t
i
neが 5
HT の再取り込みを阻害
にしたが，カラムの性質上，pH を低くする必要が
することによって，内側前頭前野における細胞外
あり C
（炭素）が 8つ付いている SOSによってア
ミン類の吸着力も強いため全体として分析時間が
‑
5
HT が上昇するが，前シナプス内の 5‑
HT が減
少するので，シナプス内での 5‑
HI
AA への代謝が
長くなっていた．ちなみに 5
‑
HI
AA と 5
HT の
減少する．脳内透析法でとらえられる細胞外 5‑
r
e
t
e
nt
i
ont
i
me(
RT）がそれぞれ約 1
5分と約 4
0
HI
AA 濃度は，前シナプスより流出してきたもの
Par
oxe
t
i
neによるセロトニン機能変化
3
11
と考えられるので，細胞間𨻶の 5
‑
HI
AA 濃度は減
た 5‑
HT 遊離抑制作用を上回った可能性を示唆
少して測定されることになる．
している．
) 単回（急性）投与による 5
‑HT の上昇につ
4
いて
伝統的な抗うつ薬の作用仮説は急性投与と慢性
投与実験に分けて考えられていた．これは臨床効
‑
2
. 内側前頭前野の細胞外 5
HTと DA 濃度の同
時測定
脳内物質の i
n v
i
v
oでの同時測定は前述の 5‑
果発現に 1から 2週間を要すためで，特に受容体
‑HI
HT と 5
AA に限らず，重要な意義を持ってい
る．すなわち実験 1のような代謝回転を知ること
の downr
e
gul
at
i
onが生ずるのには慢性的に投与
ができるだけでなく，他のニューロンとの相互作
する必要があるとしていた．しかし現在では特に
用，ネットワークによる機能変化を考察すること
SSRIは down r
egul
at
i
onは必ずしも示さないと
されている．Par
oxet
i
neに関してもそれを示す研
ができるからである．実験 2では実験 1で確認さ
究結果は見あたらない．そのためか各種 SSRIの
単回投与実験の結果は報告によって違いがある．
DA 神経に如何なる影響を与えるかを検討するこ
とができた．
Ful
l
erおよび Br
i
l
e
yらは，SSRIの単回投与で
も，
起始核の縫線核およびその投射部位の線条体，
1) 5‑
HT と DA 濃度の測定値の変化の特徴
5‑
HT 濃度の上昇とともに，DA 濃度も上昇し
黒質などでは 5‑
HT 濃度が上昇することを i
n
たが，
その変化には次のような特徴がみられた．
ま
vi
vo mi
c
r
odi
al
ys
i
s法で測定し報告してい
る
．一方，大脳皮質においても軽度上昇する，
ず，実験 1では観察されないが，5
‑
HT にとってよ
または変化しないとの報告もあって一定していな
量の 8mg/
‑
kg群で投与直後の 2
0分後から 5
HT
い
濃度は有意に上昇し，40分後で最高値を示した
後，急速に減少していく傾向があった．しかし有
．I
nve
r
ni
z
z
iらによると，低用量（1mg/
‑
kg）の c
i
t
ar
opr
am では大脳皮質での細胞外 5
HT 濃度の上昇はみられないが，高用量（1
0mg/
れた par
‑HT 濃度上昇作用が，
oxet
i
neによる 5
り感度の高い方法である実験 2では，比較的高用
意な上昇は維持しているので，あくまで実験上観
kg）では大脳皮質と背側縫線核の両部位で細胞外
5‑
HT 濃度を上昇させることを報告している．こ
察された特徴である．4mg/kg群では 4
0分後に
初めて有意な上昇を示し，その後は 8mg/
kg群に
れは単回投与の場合，縫線核の 5
‑HT 神経細胞の
比較して穏やかに減少した．5‑
HT 濃度変化に対
して DA 濃度は 8mg/kg群でも 2
0分後では，有
樹状突起から遊離され，再取り込み阻害作用によ
り上昇した 5‑
HT が樹状突起周辺に蓄積され，細
胞体に存在するオートレセプターである 5
‑
意な上昇は示さず，40分後で，また 4mg/
kg群で
は，6
0分後で初めて有意な上昇を示した．このよ
HT1
A レセプター（s
omat
ode
ndr
i
t
i
c aut
or
ec
e
）が活性化されて 5
‑
pt
or
HT 作動性神経の活動を
うな 5
‑HT と DA 濃度の上昇が同期せず，ずれて
抑制させるため，投射部位の大脳皮質においては，
の機序によって DA 濃度が上昇しているのでは
‑
5‑
HT 神経終末からの 5
HT 遊離はむしろ抑制
されると指摘している
．今回の実験におい
ないかと推測された．
いるこの現象から，5
‑HT 濃度上昇の機序とは別
2) DA 濃度上昇の作用仮説
DA 濃度が上昇する理由はいくつか考えられる
て，0
.
5mg/
kg群では上昇しなかったが，比較的低
用量と考えられる 2mg/
kg群，また実験 2におけ
が，そのなかで有力と思われる次の 4点について
る 4mg/
kg群においても，内側前頭前野における
考察をする．
細胞外 5
‑
HT 濃度の上昇を示していることは注
目すべき結果である．Par
oxet
i
neの 5‑
HT 再取
り込み阻害作用（I
C5
0）は，TCA や他の SSRIに
比して強いことが報告されている
．今回の結
果は，par
‑
oxe
t
i
neが低用量においても，5
HT 神
経終末領域で強力な再取り込み阻害作用を示し，
その作用が細胞体の 5‑
HT1
A レセプターを介し
(1
) DA 再取り込み阻害作用
一般に SSRIは，5
‑
HT トランスポーターに結
合し，放出された 5
‑HT の再取り込みを抑制する
選択性の高い薬剤であるが，SSRIという名称に
もかかわらず多少ではあるが，i
nv
i
t
r
oではノル
アドレナリン（NA）および DA トランスポーター
に対しても結合能を示し，それらの再取り込みを
3
12
抑制する
和久津ほか
．このことから par
oxe
t
i
neの DA
の投射する内側前頭前野の細胞外 5
‑HT，その代
濃度上昇作用に DA 再取り込み阻害作用が関与
謝産物の 5
‑HI
AA また DA 濃度の変化を脳内透
する可能性が考えられた．しかし，par
oxet
i
neは
DA トランスポーターに対する結合能は極めて弱
析法（i
nv
i
v
omi
c
r
odi
al
ys
i
s法）を用いて測定し，
く，DA 再取り込み阻害作用は非常に弱いことか
ら，この作用による細胞外 DA 濃度の上昇は考え
1. 従来困難とされていた 5‑
HT と 5‑
HI
AA
の同時濃度測定を可能とし，par
oxe
t
i
neによる5‑
HT 濃度の上昇と前シナプス内の 5‑
HT 濃度の
にくい
．また前述のように DA 濃度の上昇
が，5
‑
HT 濃度の上昇に同期せず，遅れていること
からも同じ再取り込み阻害作用によって上昇した
ものではないと考えられる．
(
) NA 再取り込み阻害作用
2
NA が高濃度で存在する皮質では，シナプス間
𨻶の DA は NA トランスポーターにより取り込
まれることがわかっている
．すなわち par
-
抗うつ作用に関する基礎的検討を行った．
減少を反映する 5
‑HI
AA 濃度の減少を継時的に
とらえた．
2. Par
oxe
t
i
neの単回（急性）投与で，比較的
低用量でありながら，5
‑
HT 濃度の有意な上昇が
認められた．
3. Par
oxe
t
i
neは 5‑
HT 再取り込み阻害作用
により細胞外 5
‑HT 濃度を上昇させるだけでな
oxe
t
i
neが NA トランスポーターを抑制して細胞
外 DA 濃度を上昇させる可能性が考えられる．し
く，DA 濃度も上昇させた．これは DA 神経上に存
在する 5
‑
‑
HT3受容体に増加した 5
HT が結合し
かし，実際には par
oxe
t
i
neの NA トランスポー
た結果と考えられる．
このことは par
oxe
t
i
neの抗
ターに対する結合能は弱く，par
oxe
t
i
neによる
ことか
NA 再取り込み阻害作用は非常に弱い
うつ作用発現には 5
‑HT 機能の促進のみならず
DA 機能も関わっている可能性が示唆された．
ら NA トランスポーターの抑制を介した DA 濃
度の上昇も考えにくい．
稿を終えるにあたり，直接の御指導を賜りました精
(
) 5‑
3
HT3を介した作用
G.Tandaらは SSRIのひとつである f
ul
oxet
i
neが大脳皮質の細胞外 DA 濃度を用量依存的
に上昇させたことを報告しており，これはシナプ
ス間𨻶に増加した 5
‑
‑
HT が DA 神経末端の 5
HT3受容体に作用して DA 神経からの DA 遊離
を増加させた可能性を示唆している．さらに，5
‑
‑HT3受容体
HT が細胞外 DA 濃度を上昇させ，5
アンタゴニストがその作用に拮抗することも報告
されている
．これらのことから，5
‑
HT3受容
体を介した細胞外 DA 濃度の上昇作用が現在の
神医学講座，主任教授の牛島定信先生に深謝いたしま
す．さらに同講座の薬理生化学研究班の勝久寿先生を
はじめ教室員諸兄から終始御指導および御助言いた
だきましたことに感謝いたします．
尚，本研究の一部は平成 10年度，11年度文部省科
学研究奨励研究（A）
「セロトニン選択的再取り込み阻
害剤の抗うつ効果に関する研究」によった．
また本論文中の内容の一部は，第 11回ヨーロッパ
精神神経学会（Eur
ope
anCol
l
e
geofNeur
ops
ycho）において発表し
phar
macol
ogy:ECNP,Par
i
s1
998
た．
文
献
ところ最有力である．
(
) その他の仮説
4
SSRIの細胞外 DA 濃度の上昇に関する最近の
研究では，5
‑HT1
‑HT6
B/
1
Dレセプターおよび 5
レセプターを介して DA 遊離を促進している可
能性が指摘されており，これらの可能性も否定
できない．
1) BunneyWE,Jr
,Davi
sJ
M. Nor
epi
nephr
i
nei
n
de
pr
e
s
s
i
ve r
eac
t
i
ons:a r
evi
ew. Ar
c
h Gen
Ps
yc
hi
at1
96
5;13:48
3‑
94.
2) Coppe
n A. The bi
oche
mi
s
t
r
y of af
f
ec
t
i
ve
di
s
or
der
s
. BrJ Ps
yc
hi
at
r
y 19
67;1
13:12
37‑
64.
3) Char
neyDS,MenkesDB,Heni
ngerGR. Rece
pt
ors
ens
i
t
i
vi
t
yand t
heme
chani
s
m ofact
i
on
V. ま
と
め
‑
5
HT の選択的な再取り込み阻害作用を有すと
される par
‑
oxe
t
i
neによる，中枢 5
HT 神経細胞
ofant
i
depr
es
s
antt
r
eat
ment:i
mpl
i
c
at
i
onsf
or
t
heet
i
ol
ogyandt
her
apyofde
pr
e
s
s
i
on. Ar
ch
GenPs
yc
hi
at
r
y19
81;3
8:116
0‑
80.
4) Schi
l
dkr
autJJ
. Thec
at
ec
hol
ami
nehypot
he
-
Par
oxe
t
i
neによるセロトニン機能変化
3
13
s
i
sofaf
f
ec
t
i
vedi
s
or
de
r
s:ar
evi
ew ofs
uppor
t
-
mas
kst
heef
f
ectofs
e
r
t
r
al
i
ne i
nt
he f
r
ont
al
i
ng e
vi
denc
e. Am J Ps
ychi
at
r
y 196
5;122:
50
9‑2
2.
cor
t
ex. I
n:Rol
l
emaH,Wes
t
e
r
i
nkBHC,
Dr
i
j
-
) 竹林実，山脇成人. うつ病とセロトニン．臨床
5
精神薬理 19
99;2:7
11‑
9.
) 井上猛，小山司. セロトニン．笠原嘉，松
6
下正明，岸本英爾編. 感情障害―基礎と臨床．東
京 :朝倉書店 ;19
97.p.2
59‑
63.
) 笹征史，石原熊寿. SSRIの薬理―電気生理学
7
的側面から．神経精神薬理 199
‑8.
5;17:4:2
23
) 村崎光邦. SSRIへの期待．臨床精神薬理 1
8
999:
2:69
1‑7
10
.
) Gl
9
as
s
man AH. Opt
i
mi
zi
ng cl
i
ni
c
al us
e of
SSRI
s:t
heor
y and pr
ac
t
i
c
e. JCl
i
n Ps
yc
hi
a-
f
houtWJ,edi
t
ons
. Moni
t
or
i
ng Mol
ecul
esi
n
Neur
os
ci
enc
e. Gr
oni
nge
n:The Net
he
r
l
ands
Uni
ver
s
i
t
yCe
nt
erf
orPhar
macy;19
91.p.2
53‑
55.
19) 山中教造，鈴木恵子，岡本佳子. マウスの
‑bur
mar
bl
e
yi
ng行動に及ぼすセルトラリン反
復投与の影響．神経精神薬理 19
‑9
97;1
9:387
3.
20) I
nve
r
ni
z
ziR,Br
amant
eM,Samani
nR. Rol
e
of5‑
HT1
Ar
ec
ept
or
si
nt
hee
f
f
ec
t
sofacut
e
and chr
oni
cf
l
uoxet
i
ne on e
xt
r
ace
l
l
ul
ar s
e
r
ot
oni
ni
nt
hef
r
ont
alcor
t
ex. Phar
macolBi
ochem Be
hav199
6;54:1
43‑
7.
t
r
y19
98;5
9:3.
) 石郷岡純. SSRIの効果．臨床精神薬理 1
10
999;2:
72
7‑4
6.
21) ThomasDR,Ne
l
s
on DR,Johns
on AM. Bi
o-
) Paxi
11
osG,Wat
s
on C. Ther
atbr
ai
ni
ns
t
er
-
i
nhi
bi
t
or
. Ps
ychophar
macol
ogy 1987;93:
‑20
193
0.
eot
axi
cc
oor
di
nat
es
.2
nde
d. SanDi
ego:Academi
cPr
es
s;198
6.
)
12 Ful
l
er RW. Upt
ake i
nhi
bi
t
or
s i
ncr
eas
e
chemi
c
alef
f
ect
soft
heant
i
de
pr
e
s
s
antpar
ox‑hydr
et
i
ne,a s
pec
i
f
i
c5
oxyt
r
ypt
ami
neupt
ake
22) Hyt
t
e
lJ
. Phar
macol
ogi
calchar
ac
t
er
i
zat
i
on
ext
r
acel
l
ul
ar s
er
ot
oni
n conce
nt
r
at
i
on mea-
of s
e
l
ect
i
ve s
e
r
ot
oni
n r
eupt
ake i
nhi
bi
t
or
s
(SSRI
)
s
.I
ntCl
i
n Ps
ychophar
mac
ol1
994;9
s
ur
e
d by br
ai
n mi
c
r
odi
al
ys
i
s
. Li
f
eSci1
994;
55:1
63‑
7.
(s
):19‑
uppl1
26.
)
23 Hyt
t
e
lJ,Ar
ntJ,Sanche
zC. Thephar
macol
-
) Br
13
i
l
ey M,Mor
etC. Ne
ur
obi
ol
ogi
calmecha-
ogy of c
i
t
al
opr
am. Rev Cont
emp Phar
macot
he
r199
5;6:27
1‑8
5.
ni
s
ms i
nvol
ved i
n ant
i
de
pr
es
s
ant t
her
api
es
.
‑40
Cl
i
nNeur
ophar
macol19
93;16:3
87
0.
24) 笹
征史. SSRIの薬効・薬理．臨床精神薬理
) Gar
14
di
erAM,Mal
agi
eI
,Tr
i
l
l
atAC,JacquotC,
‑HT1A aut
Ar
t
i
gasF. Rol
eof5
or
ec
ept
or
si
n
199
9;2:72
1‑7
.
)
25 Car
boniE,Tanda GL,Fr
au R,Chi
ar
a GDi
.
t
hemechani
s
nofact
i
onofs
er
ot
oner
gi
cant
i
de-
Bl
ockade of t
he nor
adr
enal
i
ne car
r
i
er
pr
es
s
antdr
ugs:r
ec
entf
i
ndi
ngsf
r
om i
n vi
vo
i
ncr
e
as
e
se
xt
r
ace
l
l
ul
ar dopami
ne conce
nt
r
a-
mi
cr
odi
al
ys
i
ss
t
udi
es
. Fundam Cl
i
n Phar
‑27
mac
ol1
996;10:16
.
t
i
onsi
nt
hepr
ef
r
ont
alcor
t
e
x:evi
dencet
hat
) Adel
15
lA,Ar
t
i
gas F. Di
f
f
e
r
ent
i
ale
f
f
ec
t
s of
dopami
nei
st
akenupi
nvi
vobynor
adr
e
ner
gi
c
t
er
mi
nal
s
. J Neur
ochem 1
990;5
5:3:10
67‑
cl
omi
pr
ami
negi
venl
ocal
l
yors
ys
t
emi
c
al
l
yon
ext
r
acel
l
ul
ar 5‑
hydr
oxyt
r
ypt
ami
ne i
nr
aphe
26) Ki
har
aT,I
ke
daM. Ef
f
e
ct
sofdul
oxe
t
i
ne,a
70.
nucl
eiand f
r
ont
alcor
t
e
x:an i
n vi
vo br
ai
n
ne
ws
er
ot
oni
n and nor
e
pi
ne
phr
i
neupt
akei
n-
mi
cr
odi
al
ys
i
ss
t
udy. Naunyn Sc
hmi
edebe
r
gs
Ar
chPhar
mac
ol1
991;343:2
37‑
44
.
hi
bi
t
or
,onext
r
ac
el
l
ul
armonoami
nel
e
vel
si
n
) Be
16
lN,Ar
t
i
gasF. Fl
uvoxami
nepr
e
f
er
ent
i
al
l
y
i
nc
r
eas
es ext
r
ac
el
l
ul
ar 5‑hydr
oxyt
r
ypt
ami
ne
i
nt
her
aphenuc
l
ei:ani
n vi
vo mi
cr
odi
al
ys
i
s
‑3.
s
t
udy. EurPhar
mac
ol199
2;229:101
17) I
nverni
zzi R, Bel
l
i S, Samani
n R.
Ci
t
al
opr
amʼ
sabi
l
i
t
yt
oi
ncr
e
as
et
heext
r
acel
l
ul
arconce
nt
r
at
i
onsofs
er
ot
oni
ni
nt
hedor
s
al
r
aphepr
event
st
hedr
ugʼ
sef
f
e
cti
nt
hef
r
ont
al
‑4
cor
t
e
x. Br
ai
nRe
s199
2;58
4:322
.
) I
18
nver
ni
zziR,Bel
l
iS,Samani
nR. Ani
nc
r
eas
e
ofext
r
ac
el
l
ul
ars
er
ot
oni
ni
nt
hedor
s
alr
aphe
r
atf
r
ont
alcor
t
e
x. J Phar
macolExp Ther
‑83
199
5;272:177
.
27) Tanda G,Car
boniE,Fr
au R,Chi
ar
a GDi
.
I
ncr
eas
eofext
r
ac
el
l
ul
ardopami
nei
nt
hepr
e
f
r
ont
alc
or
t
ex:a t
r
ai
tofdr
ugswi
t
h ant
i
de
pr
es
s
ant pot
ent
i
al? Ps
ychophar
macol
ogy
‑8.
199
4;115:285
28) Cos
t
al
lB,Domeney AM,Nayl
orRJ,Tyer
s
‑HT3r
MB. Ef
f
ec
t
soft
he5
ec
ept
orant
agoni
s
t
,GR380
32F,onr
ai
s
eddopami
ne
r
gi
cact
i
vi
t
yi
nt
heme
s
ol
i
mbi
cs
ys
t
e
m oft
her
atand
mar
mos
etbr
ai
n. BrJ Phar
macol198
7;22:
3
14
和久津ほか
88
1‑9
4.
‑i
pr
ami
ne
nduc
ed i
ncr
e
as
e of ext
r
ac
el
l
ul
ar
) Car
29
boniE,Ac
quas E,Fr
au R,Chi
ar
a GDi
.
‑HT3
Di
f
f
e
r
ent
i
al i
nhi
bi
t
or
ye
f
f
ec
t
s of a 5
dopami
ne i
nt
he pr
e
f
r
ont
alcor
t
ex. Ps
ycho‑9
phar
mac
ol
ogy19
95;1
19:15
.
ant
agoni
s
t on dr
ug‑
i
nduce
ds
t
i
mul
at
i
on of
31) Mat
s
umot
oM,Togas
hiH,Mor
iK,Ueno K,
dopami
ne r
e
l
e
as
e
. Eur J Phar
macol 1
989;
‑9
16
4:515
.
) Tanda G,Fr
30
au R,Chi
ar
a GDi
. Local5HT3
r
ece
pt
or
s madi
at
ef
l
uoxet
i
ne but not des
i
-
Mi
yamot
oA,Yos
hi
okaM. Char
ac
t
er
i
zat
i
on
ofendogenouss
er
ot
oni
n‑
me
di
at
e
dr
egul
at
i
on
ofdopami
ner
e
l
e
as
ei
nt
her
atpr
ef
r
ont
alcor
‑48
t
ex. EurJPhar
macol19
99;3
83:39
.

Download Report