人 工 細 胞 による電子演 算 回路 の開発
村 岡 貴博
東北大 学 多元物 質科学研 究所
〒9 8 0 - 8 5 7 7 宮 城 県仙 台市青葉 区片平 2 - 1 - 1
Development of rnolecular computing system working at artincial
cellular lYlembrane
lnstitute of NIultidisciplinary Research for Advanced MIaterials,Tohoku
University
2-1-l Katahira,Aoba―kLl,Sendai,A/1iyagi,980-8577 Japan
概要
細胞膜 は一 つの演算 システ ム と見なす ことがで きる。 イオ ンポ ンプは抵抗、絶
縁体 であ るリポソー ム膜 は コンデ ンサ ー として表 され る。膜間 にお けるイオ ン
濃度差 は電池、 リガ ン ド応答 に よってイオ ン透過性 を示 し、抵抗 が変わ るイオ
ンチャネルは可変抵抗 であ り、応答性 の ないイオ ンチャネルは通常 の抵抗 であ
る。 これ らの分子素子 を人工的に構築 し、 さらに細胞膜 の ようにそれ らを集合
化、組織化する ことに より、人工演算分子 システムを再構築す る ことがで きる。
その 中で も本研究では、可変性 を示す分子デバ イスで あるイオ ンチ ャネルの人
工合成 を行 った。生体のイオ ンチャネル タ ンパ ク質 と同様 に、刺激 に応 じてイ
オ ン透過性 を切 り替 える分子デバ イスの開発 に成功 した。
lBは じめ に
が加 わ る と、ナ トリウ ム イオ ン ポ ン プ
情報 伝達 と処理 を行 う細胞 膜 は、生
が 開 き、その結果 ナ トリウ ム イオ ンは
体 演算素 子 とみ なす こ とがで きる。例
濃 度 勾 配 お よび電 気 的 勾 配 が 推 進 力
えば神経 細胞 で の情報 伝達 は、細胞 膜
とな り、細胞 内 へ 流 入 す る (脱分極 )。
を介 した イ オ ン濃 度 勾 配 に よ る電 位
こ こで ナ トリウ ム イ オ ン に よ る電 流
差 を利用 して行 われ て い る。通 常 、細
は カ リウ ム イ オ ン放 出 に よ る電 流 に
胞 膜 上 に あ るカ リウ ム イ オ ン ポ ン プ
打 ち勝 ち、膜 電位 が逆 転 し内側 が プ ラ
に よ り、カ リウ ム イオ ンが 能動 的 に細
ス とな る。 これが 活 動電位 、 イ ンパ ル
胞 外 に放 出 され て お り、細胞 内部 は負
スで あ る。 こ うして局所 的 に生 じた電
電位 で あ る。 こ こに何 らか の興 奮刺激
位 は細 胞 膜 を通 して 素 早 く伝 搬 され 、
他 の 神 経 細 胞 と接 す る点 に お い て そ
どの 芳 香族 ア ミン類 を リガ ン ドとし、
の 細胞 へ と伝 わ る こ とで 、情報 が 回路
イ オ ン透 過 性 を可 逆 的 に 制 御 し得 る
を巡 る。
イ オ ン チ ャネ ル 分 子 の 開 発 を 目指 し
以 上 が 神 経 細 胞 の情 報 伝 播 機 構 で
フ
あ り、 こ こか ら分 か る とお り、 情報 伝
た。
達 で は イ オ ン透 過 を制 御 す るイ オ ン
2.実 験 。結果
チ ャネ ル と、 それ を固定 、 さ らには活
天 然 の ア ド レ ナ リ ン レセ プ タ ー で
動 電 位 を 伝 え る細 胞 膜 が 必 要 構 成 要
は、リガ ン ド受容部分 に酸性 の ア ミノ
素 で あ る。 こ こで 、 これ らの分子 素子
酸 残 基 と芳 香 族 ア ミノ酸 残 基 が 多 く
を人工 的 に構 築 し、さ らに細胞 膜 の よ
配 置 され て い る こ とが 知 られ て い る
うにそれ らを集 合化 、組織 化 す る こ と
従 って 、静電相互 作用 と芳香族
[4-61。
に よ り、人 工 演算分子 シス テ ム を再 構
相互 作用 に よって 、芳 香族 ア ミン類 で
築 す る こ とが で き る と考 え られ る。 こ
あ る ア ド レ ナ リ ン を捕 捉 して い る こ
こで 、細胞 膜 その もの を人工 的 に再構
築 す る技術 は、 リポ ソー ムの分野 で 開
とが 推察 され る。さ らに ア ドレナ リン
レセ プタ ー は、複数 回膜買通 型構 造 を
さ らに我 々 は これ ま
発 され て きた 111。
膜 内 で形 成 して お り、そ の上 台構 造 に
で に、有機 合成 化学 的手法 を駆使 す る
よ り情報 伝達 が 行 われ て い る。 これ ら
こ とに よ り、イ オ ンチ ャネ ル タ ンパ ク
の 点 を模倣 す る こ とで 、芳香族 ア ミン
質 を模 倣 した イ オ ン チ ャネ ル 分 子 の
類 に 応 答 す る人 エ イ オ ン チ ャネ ル 分
プ ロ トタ イ プ 開 発 に 成 功 して い る
子 を設計 した 。複数 回膜貫通 型 構 造 を
この 人 エ イ オ ンチ ャネ ル分子 は、 形 成 す る膜 タ ンパ ク質 は、親水 的 な ア
[2,31。
ミノ酸 残 基 を多 く合 む ペ プチ ド ドメ
リポ ソー ム膜 上 に安 定 に存在 し、 リチ
ウ ム イ オ ンや ナ トリウ ム イ オ ン な ど
イ ン と、疎水 的 な ア ミノ酸 残基 を多 く
の 金属 イオ ン を、サ イズ選 択 的 に透 過
す る。 さ ら に熱 的平 衡 状 態 にお い て 、
含 む ペ プチ ド ドメ イ ン とが 交 互 に連
一
結 され た 特 徴 的 な 次 構 造 を有 す る
開 閉 状 態 を繰 り返 して い る こ とも明
[710]。 表 面 が 親水 的、 内部 が 疎水 的
らか と成 って い る。 しか し演算分子 シ
な空 間 を有 す る脂 質 三 分 子 膜 に 挿 入
ス テ ム を構 築 す るにあた り、天然 の膜
され る こ とで 、親水 的 な ペ プチ ドドメ
タ ンパ ク質 同様 、 リガ ン ド脱 着 な どの
イ ンが 膜 外 に、疎水 的 な ペ プチ ドドメ
外 部 刺 激 に 応 答 した 開 閉 待J御機 構 の
イ ンが 膜 内 に配置 され 、複数 回膜貫通
実現 が重 要 で あ る。そ こで 本研究 で は、 型構 造 が形 成 され る。従 って 人 エ イオ
興 奮 刺 激 と して働 くア ドレ ナ リ ン な
ンチ ャネ ル分 子 の設 計 にお い て 、同様
に親水部 と疎水部 とを交互 に連結 し
水 の添加 に伴 い、芳香族 ユニ ッ トに由
た分子構造 とした。疎水部 として、岡J
来 す る シ グナ ル が全 て 高 磁 場 シ フ ト
直 かつ棒状 で、賞光性 を有する芳香族
ユニ ッ トを用 いた。カチオンーパ イ相
した 。 これ らの こ とか ら、高極 性 溶媒
互 作用 に よるカチオ ン との親和性 に
中 で は、膜 挿入分子 は分 子 内 の 2 つ の
芳 香 族 ユ ニ ッ トを近 づ け た フ ォ ー ル
よ り、金属イオ ン透過性 を導入できる
デ ィ ン グ構 造 を形 成 して い る こ とが
可能性 と、蛍光顕微鏡観察や分光測定
に よる局 在情報や コ ンホ メ ー シ ョン
明 らか とな った 。
情報 の取得 が 可能 で あ る点 に注 目 し
た。また疎水部中央 にキラルユニ ッ ト
入 は、蛍光顕微鏡観 察 に よ り検 討 した 。
二色性 スペ ク トル を
を導入 し、円Ts 光
ア ン トベ シ クル を作成 した。得 られ た
用 い た構 造追跡 を可能 にす る分子設
分 散液 を位 相差 顕微 鏡 で 観 察 した所 、
計 とした。親水部 としては、非 イオ ン
性 で 柔軟性 を有す るオ リゴエ チ レン
グリコール を用 い る こととした。さら
直径 1 0 ぃ m 程 度 の ベ シ クルの形 成 を
確 認 す る こ とがで きた。賞光 顕微 鏡下
に リガ ン ド認識部位 として、酸性 の リ
らの 蛍 光 像 を 得 る こ とが で きた こ と
ン酸 エ ス テ ル部位 を芳香族 ユニ ッ ト
か ら、脂 質 二 分子 膜 中へ の 膜挿 入分 子
の近傍 に導入 した。これ らを基 に設計
の 導 入 を確 認 す る こ とがで きた 。脂 質
された膜挿 入分子 を、有機合成化学 に
三 分 子膜 中 で の膜挿 入分子 は、水 中 と
膜 挿 入分 子 の脂 質 二 分 子 膜 へ の導
膜挿入分 子 を リン脂 質 と混ぜ 、ジ ャイ
m 程 度 の ベ シ クルか
で も、直径 1 0 μ
よ り合成 した。得 られた膜挿入分子は、 同様 の 円l s 光二 色 性 ス ペ ク トル を示
した 。従 って 、脂 質 二 分子 膜 中 にお い
核磁気共鳴スペ ク トル、および質量分
析 に より確認 した。
得 られた膜挿入分子 の コンホメ ー
シ ョンについて、核磁気共鳴スペ ク ト
二色性 スペ ク トル
ル、な らびに円ls 光
を用 いて調 べ た。低極性溶媒 であるテ
トラヒ ドロ フラン中の場合、膜挿入分
て も、分子 内 の 2 つ の 芳香族 ユニ ッ ト
を近 づ け た フ ォ ー ル デ ィ ン グ構 造 を
形 成 して い る こ とが示 唆 され た 。 この
フォー ル デ ィ ン グ形成 は、 ラ ン グ ミュ
ア膜 を用 い た 分 子 占有面 積 測 定 か ら、
フ ォ ー ル デ ィ ン グ構 造 の 断 面 積 に 相
二 色性 を示 し
子 は非常 に弱 い 円Ts 光
当 す る値 が 得 られ た こ とか ら も確 認
た。そこに水 を添加 し、溶媒 の極性 を
上 げる と、芳香族 ユニ ッ トが吸収 を示
す る こ とがで きた 。
す波長領域 の 円偏光 二 色性が上昇 し
た。核磁気共鳴 スペ ク トルにおいて、
す る リガ ン ド認識 を、芳香族 ア ミンで
脂 質 三 分 子 膜 中 の 膜 挿 入 分 子 に対
あ る フ ェ ネ チ ル ア ミン を用 い て 調 べ
た 。膜 挿 入分 子 を有 す る リン脂質 か ら
合 、わずか な電流透 過 が 見 られ た もの
成 るベ シ クル に対 し、フ ェネ チ ル ア ミ
の 、そ の 強度 は極 めて 弱 い もので あ っ
ン を添加 した所 、円ls 光
二 色性 ス ペ ク
た。続 い て 膜 の 両側 に フェネチ ル ア ミ
トル に お け るシ グ ナ ル 強 度 の 連 続 的
ン を添加 した場合 、電流 透過 の 大 幅 は
な減 少 が 観 察 され た 。 この こ とか ら、
増加 が 観 察 され た 。従 って 、膜 挿 入分
リガ ン ド認 識 に よ り、膜 挿入分子 中 の
子 は、両側 で の リガ ン ド認識 に応答 し
2つ の 芳 香 族 ユ ニ ッ トが よ り近 接 す
る コ ンホ メ ー シ ョン変 化 を示 す こ と
て イ オ ン透 過 性 を制 御 可 能 で あ る こ
とが 示 され た 。ベ ー タ シ ク ロ デ キ ス ト
が 推 測 され る。核磁 気 共 鳴 ス ペ ク トル
リ ン を用 い て フ ェ ネ チ ル ア ミン を膜
にお い て 、フ ェ ネチ ル ア ミン添加 に伴
挿 入分 子 か ら外 す と、電流 強度 は大 き
い 、膜 挿 入分子 中 の芳 香族 ユニ ッ ト由
く減 少 し、再 度 フ ェネ チ ル ア ミンを両
来 の シ グ ナ ル が 高 磁 場 シ フ トした こ
側 か ら添加 す る と、電流 強度 の 回復 が
とか ら、 フ ェネチ ル ア ミン との 間 で 芳
見 られ た こ とか ら、可逆性 を有 す る こ
香 族 性 相 互 作 用 が 働 い て い る こ とが
とも明 らか となった 。精 密 な定 量 的評
示 唆 され る。 ジ ョブズ プ ロ ッ トか ら、
価 の 結果 、膜挿 入分子 が 6分 子集合 化
これ らが 1:1で
相 互 作用 して い る こ
す る こ とで 超 分 子 イ オ ン チ ャ ネ ル が
M
とも示 され た 。解離定 数 は、約 400 μ
形 成 され て い る こ と も明 らか と成 っ
と算 出 され た 。 この リガ ン ド認識過 程
を蛍 光 ス ペ ク トル で モ ニ タ ー した と
て い る。 1111
こ ろ、 2段 回 の 変化 が 示 され た 。発光
3日結論
波 長 の 長 波 長 シ フ トが 見 られ た こ と
細 胞 膜 に お け る膜 タ ンパ ク質 類 か
か ら、リ ガ ン ドの添加 に よ り、複合 化
ら構 築 され て い る生 体 演 算 シ ス テ ム
と と もに膜 挿 入 分 子 同 士 の 自己集 合
か ら着想 を得 て 、人 工 分 子 を用 い た分
も進 行 す る こ とが 考 え られ る。
子演算素子 開発 を行 った 。 リガ ン ド認
続 い て 、膜 挿 入分 子 の金 属 イオ ン透
識性 膜 タ ンパ ク質 の構 造 に倣 い 、人 工
過性 につ い て検 討 した。 リン脂質 か ら
膜挿 入分 子 を設計 し、有機 合成 化学 的
成 る平 面 膜 中 に膜 挿 入分 子 を導 入 し、
手法 に よ り合成 す る こ とに成 功 した 。
金 属 イ オ ン透 過 を電 流 観 測 に よ り測
分光学 的手法 に よ り、水 溶液 中、な ら
定 した 。 リガ ン ド添加 前 で は、電流 は
ほ とん ど観預lされず 、イ オ ン透 過性 が
び に脂 質 二 分 子 膜 中 で の 膜 挿 入 分 子
の コ ンホ メ ー シ ョン を解 析 した結 果 、
見 られ な い こ とが示 され た 。膜 の 片側
分 子 内 の 2つ の 芳 香 族 ユ ニ ッ トを近
か ら フ ェ ネ チ ル ア ミン を添 加 した場
接 した立 体 構 造 で あ る こ とが 示 唆 さ
れ た 。さ らに脂 質 三 分子 膜 中 にお い て 、
K.V.Tabata, H.Ntti, K.
フ ェ ネチ ル ア ミン を認識 し、それ に応
Kinbara, Ion Perrneation by a
答 して 可 逆 的 に イ オ ン透 過 性 を ス イ
Folded WIultiblock AInphiphilic
ッチす る こ とも明 らか とな った 。 これ
Oligomer
に よ り、 リガ ン ド脱 着 とい う化学 的 イ
Hierarchical Construction of
ン プ ッ トに よ り応 答 す る可 変 抵 抗 分
Sel←Assembled Nanopores, J.
子 素子 を開発 す る こ とが で きた 。
Arne Chemo Soc. 2012, 134,
Achieved
by
19788-19794.
4口 謝辞
[41 T.
Schrader,
Towards
Adrenaline
Synthetic
本研 究 の 遂 行 に あた り、公 益財 団法
人 高 柳 健 次 郎 財 団 の 助 成 を受 け ま し
Receptors一 Strong Binding of
た 。ここに記 し、感謝 の意 を表 します。
Amino
by
Alcohols
Angeレッ
1
Bisphosphonates,
5.参 考 文献
Cttem,rr2と,どが,どngF.1996,J5,
ぴ Bllayぱ 82妃 が
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K.Tsumoto,R,Li,K.Kinbara,
ユ 九回 。勧 θ畑。Sθc,in press.

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