815 乳児下痢症の便から検出したフルオロキノロン耐性 Salmonella enterica Serotype Typhimurium Definitive Phage Type 12 関西医科大学附属香里病院中央検査部1），同 中矢 秀雄1） 忍穂井幸夫1） 小児科2），国立感染症研究所細菌部3） 安原 昭博2） 泉谷 秀昌3） 吉村 健2） 渡辺 治雄3） （平成 13 年 4 月 3 日受付） （平成 13 年 6 月 1 日受理） Key words： 序 Salmonella Typhimurium, drug resistance, fluoroquinolone 文 Salmonella enterica serotype Typhimurium（S. 症 例 症例：生後 35 日の男児． Typhimurium）はサルモネラ症の中で Salmonella 主訴：発熱，下痢および嘔吐． Enteritidis と同じく国内外を問わずヒトの急性胃 周産期歴：38 週，3,296g で出生した．生後 1 週 腸炎原因菌として最も重要なものの一つである． 間で高ビリルビン血症を認めた． 特に 1984 年英国で分離された S. Typhimurium 家族歴：特記すべきことはない． definitive phage type104（DT104）はアンピシリ 現病歴：入院前日の夜に嘔吐を認めた．深夜 3 ン，テトラサイクリン，クロラムフェニコール， 時頃から下痢，発熱が出現した．便は血液を混じ ストレプトマイシン，サルファ剤など各種の抗菌 る下痢便であり，37℃ 台の発熱を認めたため出生 薬に耐性を獲得したもので，先進諸国において急 した産院を受診し投薬を受けた．しかし，帰宅後 速な広がりを見せており国際的に注目されてい も発熱が持続するため当院小児科外来を紹介され る1）∼6）．最近，この DT104 株をはじめフルオロキ た．嘔吐，下痢および発熱があり腸炎の診断にて ノロンに耐性を獲得したサルモネラが英国など欧 入院となった． 州各国に出現し，治療上重大な問題となってい 入院時現症：身長 55.0cm，体重 4,536g，頭囲 37 る1）3）4）6）．本邦においても，S. Typhimurium を含 cm．体温 38.6℃，脈拍 162 分，呼吸数 52 分，血 むサルモネラによる下痢症由来株の薬剤感受性が 圧 102 触 mmHg．活気がなく，顔色やや不良，四 報告されている8）∼11）が，フルオロキノロン耐性株 肢冷感があり，口鼻の周囲にチアノーゼが認めら は松下らによる Salmonella Senftenberg 1 株のみ れた．大泉門 1cm で膨隆はない．顔面から頚部に 12） である ．今回我々は，下痢症状を呈した生後 35 日の乳児の下痢便よりフルオロキノロン耐性を含 む多剤耐性 S. Typhimurium DT12 を分離したの で報告する． 小発疹が認められた． 入院時検査所見 血液検査：赤血球 435 万，Hb 14.0g dl，Ht 40.9 ％，白血球 3,730（好中球 59.4％，リンパ球 33.0 ％） ，血小板 46.8 万．Na 135mEq l ，K 4.5mEq l ， 別刷請求先：（〒572―8551）寝屋川市香里本通町 8―45 関西医科大学附属香里病院中央検査部 中矢 秀雄 平成13年 9 月20日 Cl 108mEq l ，Ca 5.0mEq l ，P 5.5mg dl，AST 21IU l ，ALT 18IU l ，LDH 216IU l ，ALP 1,240 IU l ，CK 77IU l ，尿素窒素 9.8mg dl，クレアチ 816 中矢 Fig. 1 秀雄 他 Clinical Course ニン 0.27mg dl， 尿酸 3.6mg dl， 総蛋白 4.9g dl， RX），イミペネム（IPM CS），ストレプトマイシ アルブミン 2.8g dl，総ビリルビン 4.12mg dl，血 ン（SM） ，カナマイシン（KM） ，ゲンタミシン 糖 93mg dl，CRP 2.5mg dl であった． 便培養にて S. Typhimurium が分離された． （GM） ，アミカシン（AMK） ，テトラサイクリン （TC），クロラムフェニコール（CP），スルファメ 入院後経過（Fig. 1） ：細菌性腸炎の診断でホス トキサゾール トリメトプリム（ST），ホスホマイ ホマイシンを投与．入院当初の瀕回の下痢と嘔吐 シン（FOM） ，レボフロキサシン（LVFX）の 14 は減少していった．便中への排菌は一度陰性化（9 薬剤を日本化学療法学会標準法に準拠した微量液 12）したものの再度検出された．しかし，体温， 体 希 釈 法 に よ り 測 定 し た．ノ ル フ ロ キ サ シ ン CRP も正常化し全身症状も良好になったことと， （NFLX），シプロフロキサシン（CPFX），スパル 家族の希望もあり，入院 14 日目に軽快退院，通院 フロキサシン（SPFX）のフルオロキノロン 3 薬剤 治療となった．通院にてホスホマイシンの投与に は E test（アスカ純薬）により測定した． より便中の排菌は陰性化した．なお，乳児は母乳 ディスク拡散 法 は 米 国 臨 床 検 査 標 準 委 員 会 と人工乳を摂取していた．感染経路検索の目的で （NCCLS）の標準法7）に準拠した市販ディスク（セ 家族（父，母，姉，兄）の検便を実施したが，全 ンシディスク；BBL）を用いた． 4．フ ァ ー ジ 型 別 試 験：International Enteric 員陰性であった． 細菌学的検討 Phage Typing Center （ Central Public Health 1．対象菌株：入院中実施された 4 回の便培養 Laboratory，英国）から分与された標準バクテリ 検査で分離された Salmonella sp. を対象菌株とし オファージによるファージ型別試験を実施した． た． 成 績 2．性状及び血清型別：生物学的性状は細菌同 分離された 3 菌株はいずれも同一の生物学的性 定キット（バイオテスト 1 号栄研化学） ，また血清 状（Table 1）を示した． Salmonella sp. と判定し， 型別は市販のサルモネラ免疫血清（デンカ生研） を 血清型別を実施した結果， Salmonella Typhimuri- 定法に従い実施した． um（O4：i：1， 2）と同定した．さらに，ファージ 3．薬剤感受性試験：最少発育阻止濃度（MIC） 型別試験の結果，DT12 であった． はアンピシリン（ABPC），セフタジジム（CAZ）， 薬剤感受性試験（Table 2） ：ABPC（MIC：256 セフォタキシム（CTX），セフトリアキソン（CT- µg ml） ，SM（512µg ml） ，GM（16µg ml），TC 感染症学雑誌 第75巻 第9号 乳児の便から検出した多剤耐性サルモネラ菌 Table 1 Biological characteristics of the strain characteristics reaction Oxidase Nitrate reduction Hydrogen sulfide production − ＋ ＋ ONPG − IPA − VP − Indole − Citrate ＋ Lysin decarboxylase Ornithine decarboxylase ＋ ＋ Arginine dihydrolase − Urease − Malonate utilization Acid production: Glucose − ＋ Mannitol Adonitol Arabinose ＋ − ＋ Inositol Rhamnose Sorbitol Maltose Sucrose − ＋ ＋ ＋ − 817 Table 2 Antibiotics susceptibilities of the strain Antibiotics MIC （µg/ml） disk test ABPC CAZ 256 ≦0.5 R S CTX ≦0.5 S CTRX IPM/CS ≦0.5 ≦0.25 S S SM KM 512 32 R I GM AMK 16 ≦2 R S TC 128 R CP ＞128 R ST FOM LVFX NFLX＊ ＞2 ≦1 8 24 R S R R CPFX＊ SPFX＊ 16 32 R R ＊E test 一般に乳幼児のサルモネラ症は成人と比較して 重症化しやすく，菌血症を起こす頻度が高い．ま た，症状軽快後も菌は純培養状に腸管に長期間滞 （128µg ml），CP（＞128µg ml），ST（＞2µg ml） 留し，慢性下痢の原因となりやすい．我々の症例 に高い MIC 値を示し，ディスク法でも耐性であっ ではさらに除菌の困難な多剤耐性サルモネラ感染 た．フルオロキノロンは LVFX （8µg ml） ，NFLX 症であったが，フルオロキノロンは使用せず当初 （24µg ml），CPFX（16µg ml），SPFX（32µg ml） より感性であったホスホマイシンを投与したこと と測定した 4 薬剤すべて耐性であった．CAZ， により治癒した．また，家族の検便を実施したが CTX，CTRX，IPM CS，AMK，FOM は感性であっ 全員陰性で，感染経路を明らかにする事は出来な た． かった． 考 察 サルモネラ症には一般にフルオロキノロン系抗 本 邦 に お い て 薬 剤 耐 性 サ ル モ ネ ラ は S. Ty- 菌薬が第一選択薬剤として投与される場合が多い phimurium を含め増加傾向である8）∼11）が，フルオ が，今回のような耐性菌による感染の場合，治療 ロキノロン耐性サルモネラは松下らによって報告 に難渋する例が増加することが懸念される．欧州 されているノルフロキサシン耐性の一菌株のみで 諸国におけるフルオロキノロン耐性サルモネラの 12） ある ．この菌は S. Typhimurium とは異なる血 出現にはフルオロキノロン剤が家畜用抗菌薬に使 清型（S. Senftenberg）であった．今回我々が検出 用されたことによる耐性菌の選択が原因に挙げら した S. Typhimurium のファージ型が先進諸国で れている1）4）6）．本邦においても 1991 年にフルオロ 問題になっている DT104 ではなく DT12 であっ キノロン剤が動物薬として承認されているが，家 たことは，本邦において欧州とは異なるファージ 畜の排泄物や環境中からフルオロキノロン耐性で 型のフルオロキノロン耐性を獲得した多剤耐性 はないが多剤耐性 S. Typhimurium が検出されて S. Typhimurium が増加する可能性を示唆してい いる13）．今後本邦においてフルオロキノロン耐性 る． サルモネラによる感染症の増加が危惧される． 平成13年 9 月20日 818 中矢 謝辞：稿を終えるにあたり，本菌株の血清型別試験を実 施していただいた大阪府立公衆衛生研究所田口真澄氏に 深謝いたします． 文 献 1）Threlfall EJ, Frost JA, Ward LR, Rowe B：Increasing spectrum of resistance in multiresistant Salmonella typhimurium . Lancet 1996 ； 347 ： 1053―4. 2）Glynn MK, Bopp C, Dewitt W, Dabney P, Mohter M, Angulo F：Emergence of multidrug-resistant Salmonella enterica serotype Typhimurium DT104 infections in the United States . N Eng J Med 1998；338：1333―7. 3）Threlfall EJ, Hampton MD, Schofield SL, Ward LR, Frost JA, Rowe B：Epidemiological application of differentiating multiresistant Salmonella typhimurium DT 104 by plasmid profile . Commun Dis Rep CDR Rev 1996；6：R155―9. 4）Threlfall EJ, Ward LR, Skinner JA, Rowe B：Increase in multiple antibiotic resistance in nontyphoidal salmonellas from humans in England and Wales：a comparison of data for 1994 and 1996. Microb Drag Resist 1997；3：263―6. 5）Molbak K, Baggesen DL, Aarestrup FM, Ebbesen JM, Engberg J, Frydendahl K , et al . ： An outbreak of multidrug-resistant, quinolone-resistant Salmonella enterica serotype Typhimurium DT 104. N Eng J Med 1999；341：1420―5. 6）Hakanen A, Siitonen A, Kotilainen P, Huovinen P：Increasing fluoroquinolone resistance in sal- 秀雄 他 monella serotypes in Finland during 1995―1997. J Antimicrob Chemother 1999；43：145―8. 7）National Committee for Clinical Laboratory Standards：Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, 5th ed. Approved Standard M 2-A 5. Villanova Pennsylvania ： NCCLS 1993. 8）金子通治，植松香星：山梨県における散発性下痢 症患者由来サルモネラの血清型薬剤感受性およ び R プラスミド保有状況．感染症誌 1990；64： 612―9. 9）工藤泰雄：わが国における最近のサルモネラ検 出動向．モダンメディア 1991；37：265―77. 10）松下 秀，山田澄夫，関口恭子，楠 淳，太田 建爾，工藤泰雄：東京において最近 5 年間（1990 ∼1994 年）に分離された国内及び輸入事例由来サ ル モ ネ ラ の 血 清 型 と 薬 剤 感 受 性．感 染 症 誌 1996；70：42―50. 11）松下 秀，小西典子，有松真保，甲斐明美，山田 澄夫，諸角 聖，他：散発事例由来 Salmonella serovar. Typhimurium の 薬 剤 耐 性 と definitive type 104 の出現状況．感染症誌 1999；73：1087― 93. 12）松下 秀，小西典子，有松真保，甲斐明美，山田 澄夫，諸角 聖，他：散発事例由来サルモネラに おけるナリジクス酸耐性株の出現状況．感染症誌 2000；74：345―52. 13）Izumiya H, Tamura K, Terajima J, Watanabe H： Salmonella enterica serovar. Typhimurium phage type DT 104 and other multi-drug resistant strains in japan. Jpn J Infect Dis 1999；52：133. Multidrug-resistant and Fluoroquinolone-resistant Salmonella enterica Serotype Typhimurium Definitive Phage Type12 Isolated from Infantile Diarrhea Hideo NAKAYA1）, Akihiro YASUHARA2）, Ken YOSHIMURA2）, Yukio OSHIHOI1）, Hidemasa IZUMIYA3）& Haruo WATANABE3） Department of Clinical Center Laboratory1）and Department of Pediatrics2）, Kansai Medical University Kohri Hospital, Department of Bacteriology, National Institute of Infectious Diseases3） A 35-day-old male infant was admitted to our hospital, presenting a high fever, vomiting, and diarrhea. Multidrug-resistant and fluoroquinolon-resistant Salmonella serotype Typhimurium was isolated from his stool. The phage type of the strain was DT12. The strain was resistant to ampicillin, streptomycin, gentamicin, tetracycline, chloramphenicol, sulfamethoxazole-trimethoprim, and fluoroquinolones（levofloxacin ; MIC 8µg ml, norfloxacin ; 24µg ml, ciprofloxacin ; 16µg ml, sparfloxacin ; 32 µg ml） . He was cured by antibiotic therapy using fosfomycin（≦1µg ml） . We could not determine a route of infection. Domestic surveillance for fluoroquinolon-resistant Sallmonella is necessary. 〔J.J.A. Inf. D. 75：815∼818, 2001〕 感染症学雑誌 第75巻 第9号
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