第 14 回ＨＡＢ研究機構市民公開シンポジウム 「トイレのことを気にしない生活」 日時：2009 年 5 月 23 日（土）13:30～17:00 会場：昭和大学 上條講堂 座長：北田 光一 （千葉大学医学部附属病院） 深尾 立 （千葉労災病院院長・HAB 研究機構理事長） 開会の挨拶 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2 e l p m a s 深尾 立 （千葉労災病院院長・HAB 研究機構理事長） 下部尿路症状の病態について ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・5 伊藤 晴夫 先生 （千葉大学名誉教授） 下部尿路症状 －最新の治療法と予防法－ ・・・・・・・・・・41 阿波 裕輔 先生 （千葉大学大学院医学研究院） ハルナール研究開発物語 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・99 宮田 桂司 先生 （アステラス製薬株式会社） 総合討論 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・144 あとがき ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・161 岡 希太郎 （東京薬科大学名誉教授・HAB 研究機構広報委員長） －1－ e l p m a s 叢書の目的 HAB 研究機構では市民公開シンポジウムを開催して、 一般の方に身近な病気を取り上げて、実際に治療や予防に 当たっている医師や薬剤師、そして製薬企業で治療薬の開 発を行っている研究者からご講演を頂いております。市民 公開シンポジウムと本叢書を通じて、医療や医薬品開発研 究の現状をご理解頂ければ幸いです。 そして、今日までにさまざまな薬が創り出されてきまし たが、癌や糖尿病、認知症など、特効薬の創製が待たれる 難病も数多くあります。従来の医薬品の開発方法では特効 薬が作れなかった病気が、難病として残ったとも言えま す。新しい医薬品の創製に、ヒトの組織や細胞がいかに貴 重であり不可欠であるかをご理解して頂きまして、市民レ ベルで協力していくことの必要性を考えて頂ければ幸い です。 －4－ m a s e l p 下部尿路症状の病態について 伊藤 晴夫 先生 （千葉大学名誉教授） 略歴 1960 年に東京大学教養学部理科 II 類修了。千葉大学医学 部 3 年次に入学、1964 年に千葉大学医学部卒業。1964 年 に千葉大学附属病院においてインターン（1 年間）。1965 年 に千葉大学大学院医学研究科入学、1969 年に終了。1971 年に千葉大学助手（泌尿器科学）。1975 年にシカゴ大学 Nephrology（F.L.Coe 教授）に留学（2 年間）。1978 年に千 葉大学講師（泌尿器科学）。1981 年に千葉大学助教授（泌尿 器科学）。1986 年に帝京大学市原病院教授（泌尿器科学）。 1996年 に千葉大学医学部教授（泌尿器科学）。1999 年に千 葉大学医学部附属病院副病院長（2 年間）。2001 年に千葉 大学医学部附属病院病院長。2005 年に城西国際大学客員 教授をへて現在に至る。 e l p m a s 司会者：伊藤先生は、泌尿器科学会では大変有名な方でい らっしゃいまして、先生がお書きになった前立腺癌や尿路結 石などの一般向けの書籍は、ベストセラーになっております。 今日、先生には尿路症状につきまして一般的なお話をして頂 きます。私も、トイレが心配になっている歳でして、夜中に 2 度、 3 度と起きるものですから、今日は伊藤先生の話を、よく聞い て、この後に話がありますハルナールを飲んで対策を立てよう かなという様に思っております。伊藤先生、どうぞよろしくお願 いいたします。 －5－ 下部尿路症状の病態について 深尾先生、ご紹介あ りがとうございました。ま た、皆さま、ここにお集 まり頂きましてありがとう ございます。 それでは最初に導入 といたしまして、「トイレ のことを気にしない生 活」ということで、「下部尿路症状の病態について」お話しさせ て頂きたいと思います。 e l p m a s 最近はQOL（生活の質）というのが、非常に重要視されてま いりました。以前だったら、あまり命に関係ないと言われていた わけですけれども、最近では、医療の主流になってきたという 状態であると思います。 ＜腎臓と膀胱＞ これは、ご存じのことと は思いますが、女性の 泌尿器系に関する解剖 図です。女性と男性で は１点だけ非常に異な った点があります。特に 排尿に関しては大きな －6－ 男女差があります。図の説明を致しますが、腎臓がありまして、 尿管がつながっています。腎臓でつくられた尿は尿管を通り、 膀胱にためられて尿道から排尿される、これが女性の尿路、 尿の運搬路です。 ＜膀胱・尿道＞ これは矢状断ですが、 縦切りにしてみますと このようになります。恥 骨の後側に膀胱があり、 尿道につながっていま す。女性の場合には、 膀胱の後ろに子宮が あります。その後ろに は肛門と直腸があります。こういう解剖になっています。 e l p m a s ところが、特にあとでまた問題になってきますが、骨盤底筋。 ここにあります筋肉群、これが尿失禁などに関連して重要な働 きをしているところです。 ＜腎臓と膀胱＞ 一方、男性ではどうかというと、腎臓、尿管、膀胱、尿道、こ れは女性と同じですけれども、男性にはここに前立腺がありま す。ちょうど膀胱から尿道に移行する出口に、関所のように頑 －7－ 下部尿路症状の病態について 張っています。前立腺 は、そこから分泌される 液が、精液の半分近く を占めるので、生殖にと っては非常に重要な器 官です。しかし、生殖期 間が終わったあとは悪 さばかりします。こんな 小さい器官ですけれど、前立腺癌、前立腺肥大症、あるいは 前立腺炎というように、ものすごい病気があります。病気の密 度からいったら、人体の中で一番頻度が高いと思います。 e l p m a s 例えば、前立腺癌というのは、最近非常に話題になっていま すが、特に天皇陛下が手術されたことで注目されています。こ の前立腺癌、人口の高齢化と食事の欧米化により日本でもど んどん増えています。アメリカでは、男性の癌の約3分の1は 前立腺癌という統計があります。 女性は前立腺がないから非常にラッキーだと思っていると、 女性はこれに代わる乳癌が、やはりアメリカだと女性の癌の3 分の1ぐらいを占めています。 それはさておきまして、男性では、この前立腺が、高齢にな ってからのトラブルの大きな原因になっています。 －8－ ＜膀胱と前立腺＞ これは、お尻を真っ 二つに切ったところで す。このように膀胱が あり、尿道から尿が出 ていくわけですけれど、 膀胱の出口にちょうど 尿道を取り囲むように あるのが前立腺です。 あとで説明があると思いますけれど、前立腺が肥大すると、こ の尿道を圧迫します。 e l p m a s このように前立腺が尿道を取り巻いていることが、男性と女 性の差となっているところです。 ＜正常な排尿とは？（成人の場合）＞ 普段は、まったく意識 しないで排 尿していま すが、だいたい1回にコ ッ プ 1 、 2 杯 （ 200 か ら 400mL）の尿を排泄し ています。1回あたりの 排尿時間は20～30秒 です。これ以上時間が かかったら、長いかもしれません。1日の排尿量は、だいたい 1ℓ～1.5ℓです。排尿回数は1日に平均で5から7回ぐらいと言 －9－ 下部尿路症状の病態について われています。だいたい3時間～5時間に1回排尿するというこ とです。 若い時は力まないで 排尿します。途中で止 まったりしません。残尿 感もない。尿失禁ある いは、尿の漏れはない。 尿をしても、またすぐ尿 意を感じることはありま せん。普通、夜寝てから 朝起きるまでにはトイレに行かない。私も1回くらい起きますの で、1回までは良いのではないかと考えていますが、一般には このように言われています。尿意をはっきり感じ、ある程度の我 慢もできる、これが一応正常な排尿ということになっています。 e l p m a s ＜正常な排尿とは？＞ 蓄尿は脳と膀胱など をむすぶ神経の複雑 な協調作用によって行 われます。簡単に見え る排尿ですけれども、 極めて複雑なメカニズ ムによって、膀胱に尿 をためているときには、 脳のほうで、おしっこが出ないようにというような司令が出てい －10－ るわけです。膀胱が収縮しないように、弛緩させるように。そし て逆に尿道のほうは漏れないように、しっかり押さえるように働 いています。これが蓄尿のときの状態です。 先程は、女性の場 合ですけれど、男性の 場合はここに前立腺が ありますから、だいぶ複 雑になります。ただ、中 枢のほうは同じ、膀胱を 弛緩させるという点も同 じです。漏れないように 尿道と前立腺の部分で押さえる、ここが男性と女性では非常 に異なる点です。 e l p m a s 次に、排尿をするとき はどうかというと、中枢 のほうで抑制の解除が ありますと、今度はまっ たく逆に、膀胱は縮まる ように働いて、尿道は開 きます。すると正常な排 尿ができます。 男性における排尿の場合は、女性とまったく同じですけれど、 ここに前立腺があるので、1段階複雑になっています。 －11－ m a s e l p 下部尿路症状 －最新の治療法と予防法－ 阿波 裕輔 先生 （千葉大学大学院医学研究院） ご略歴 1997 年に佐賀医科大学医学部医学科卒業。同年に千葉大 学泌尿器科に入局。千葉大学医学部附属病院泌尿器科（研 修医）。1998 年に千葉大学大学院医学研究院博士課程（外 科系後腹膜臓器機能学）入学。1998 年に労働福祉事業団横 浜労災病院泌尿器科（研修医）。1999 年に栃木県厚生連塩 谷総合病院泌尿器科（医師）。2001 年に千葉大学病院泌尿 器科（医員）。2002 年に千葉大学大学院医学研究院博士課 程（外科系後腹膜臓器機能学）修了。2002 年に労働福祉事 業団横浜労災病院泌尿器科（医師）。2003 年に千葉大学病 院泌尿器科（医員）。2004 年に千葉大学大学院医学研究院 泌尿器科（助手）。2007 年に千葉大学大学院医学研究院泌 尿器科（助教）。2009 年より邦和会船橋クリニック。 e l p m a s 司会：この次は阿波先生にお話しいただきます。千葉大学大 学院医学研究院の助教でいらっしゃいます。ご略歴は書いて ありますので遠慮させていただきます。では、阿波先生、どう ぞよろしくお願いいたします。 －41－ 下部尿路症状 －最新の治療法と予防法－ 皆さま、こんにちは。 本日は、このような機会 を与えていただきました HAB研究機構の皆さま に謝辞を述べさせてい ただきます。 それでは早速、「トイ レのことを気にしない生 活 下部尿路症状 －最新の治療法と予防法－」ということで 話させていただきます。 e l p m a s 「トイレのことを気にしない生活」という主題ですが、高齢化 社会を迎えるようになりまして、女性においては主に尿失禁、 男性においては、前立腺肥大症に伴う排出障害が問題となっ てきています。また、男女共通の症状である、頻尿、尿意切迫 感を伴う過活動膀胱という症状症候群の概念も、マスメディア を通しまして認識されるようになりました。本日は下部尿路症 状について、最新の治療と予防についてお話しいたします。 －42－ ＜膀胱とは・・・＞ まず膀胱についてお 話いたします。膀胱を 辞書で調べてみますと 大辞泉ですけれど、膀 胱とは、「骨盤内にあり、 腎臓（じんぞう）でつくら れ尿管を経て運ばれる 尿を一時たくわえておく 筋性の袋状の器官。尿は前方に続く尿道を経て体外に排出 される」と書かれています。膀胱は、通常500～600mL位の尿 をためることができます。 e l p m a s ＜膀胱は尿路の一部＞ 続いて解剖図を見て みますと、男性と女性 では、膀胱まではほぼ 一緒ですけれど、伊藤 先生のお話にもありまし た、男性には前立腺が あり尿道が長い、女性 は尿道が短いという違 いがあります。 －43－ 下部尿路症状 －最新の治療法と予防法－ ＜骨盤内の解剖－男女の違い－＞ この解剖学的な違いを 見てみますと、女性は 尿道が短いゆえに、少 しの刺激で失禁してし まうという構造となって いて、男性の場合は、 膀胱の下の前立腺が大 きくなると、逆に尿をし e l p m a s にくくなる構造となっているのです。 ＜膀胱の働き＞ 膀胱の働きを見てみ ますと大きく2つ、蓄尿 期と排尿期があります。 蓄尿期では膀胱は一 般的に、ほとんど膀胱 の筋肉自体が弛緩して いますが、失禁をしな いように、尿道括約筋と いうものが収縮して、尿を貯めます。では今度は排尿期、おし っこをするときにはどうなるかというと、膀胱の筋肉自体が収縮 し始めまして、それとほぼ同時に尿道括約筋という筋肉が弛 －44－ 緩します。これらの膀胱の収縮と、尿道括約筋の弛緩が、協 調がうまくいかないと排尿困難などが起きる原因になります。こ れらの2つの働きがとても重要となっているのです。 ＜種により、膀胱の働きが少し異なる＞ 種によって、膀胱の働 きが異なります。ヒトは 先程ご説明とおりで、通 常、蓄尿期に尿をため、 排出期に尿を出しま す。 e l p m a s イヌでは、縄張り争い に尿を使っているので、行動中は、おしっこをあまりためてい ないと考えています。 ラクダにいたっては、乾燥した気候に適応するために、膀胱 を、水分を蓄える臓器として利用することができるということで す。余談ですけれど、ラクダのこぶに水がたまっているという 説は、実は脂肪が蓄えられていて体温の上昇を防いでいると いうことです。 －45－ m a s e l p ハルナール研究開発物語 宮田 桂司 先生 （アステラス製薬株式会社） ご略歴 1980 年 3 月に北海道大学大学院獣医学研究科修士課程形 態治療学専攻を修了。1980 年 4 月に山之内製薬株式会社 入社。2004 年 4 月に山之内製薬株式会社薬理研究所 所長。 2005 年 4 月にアステラス製薬株式会社薬理研究所 副所長、 筑波大学客員教授 基礎医学系。2007 年 10 月 にアステラ ス製薬株式会社開発薬理研究所 所長。 e l p m a s 司会者：それでは、第3席目に入りたいと思います。「ハルナ ール研究開発物語」ということで、前立腺肥大に伴う排尿障害 の治療薬として、世界で初めて日本で開発されて、世界的に もかなり活躍している医薬品ということで、その開発物語につ いて、これからお話をうかがいます。演者はアステラス製薬株 式会社の宮田先生です。 実は、先ほどお話をうかがいましたら、入社されたときにはこ の医薬品の開発が始まっていて、奥さまはこの開発に携わら れたというお話でございました。要旨を見ていただくとわかるよ うに、薬というのは目的を持って開発が始まるわけですけれど も、そのとおりになかなかいかない部分があって、ほかにも同 じような経緯で実際に市場に出ている薬もあるわけです。そう －99－ ハルナール研究開発物語 いったところの裏話も含めて、開発が非常に大変だというとこ ろも皆さんにご理解いただければということで、お聞きになっ ていただければと思います。 それでは、どうぞよろしくお願いいたします。 北田先生、女房のこと も 含 め 、 ご紹 介 を い た だきましてどうもありがと うございます。アステラ ス製薬、宮田でござい ます。本日は、このよう な発表の機会を与えて いただきまして、深く感 e l p m a s 謝を申しあげます。 ただ、あまり宣伝になってもいけないと思いますので、ハル ナールの話は、もちろん中心にさせていただきますけれども、 一般的に医薬品というのが、どのようにつくられていくかという ようなことを最初にお話しさせていただいて、後半のほうで実 際にハルナールのお話をさせていただきたいと思います。 －100－ ＜ハルナール＞ まずハルナールの概 略ですが、先ほど伊藤 先生、阿波先生のほう からもお話ししていた だきましたけれども、一 般名はタムスロシン。 適応症は、前立腺肥 大症（BPH）に伴う排 尿障害です。標的分子が、アドレナリンのα1受容体。その作 用メカニズムですけれども、このα1受容体を遮断する、あるい は拮抗するというのがメカニズムです。 e l p m a s このハルナール自身は1980年に合成されまして、その後13 年かかり、最初は徐放性のカプセルとして市場に出ています。 その後さらに利便性を上げるということで、今度は口腔内崩壊 錠、これはもちろん水ですとか、ぬるま湯と一緒に飲んでもけ っこうですけれども、水がなくても口の中で、唾液で溶ける、こ ういうような性質の錠剤というのを2005年に上市しています。 このハルナールというのを、どのようにして、こういう名前をつ けたかということですが、先ほど阿波先生のお話にもハルンケ アというのがありましたが、「ハルン」というのはドイツ語でして 「尿」のことです。そういうようなことで、この泌尿器系の薬剤に は「ハル」とか「ハルン」という言葉がけっこう出てきます。 －101－ ハルナール研究開発物語 もう1つ意味がありまして、「尿の出が青春（ハル）時代のよう になる薬剤」という、青春時代のように、よくおしっこが出てほし いと、そういうようなことで「ハルになる」という意味も裏のほうに あります。こういうことで、このハルナールという名前がつけられ ています。 ＜新薬誕生までの一般的プロセス 11～15年の歳月＞ まず最初に申しあげ ましたように、新薬誕 生までのごく一般的な プロセスということで、 どのように研究開発が おこなわれるかというこ とを、ご紹介申しあげ たいと思います。 e l p m a s まず最初に、新薬候補、あるいは、その開発をする候補とな る化合物を探索しますが、ここに3年から4年の年月がかかりま す。このあと、この候補品を絞りまして、それをさらに2年から3 年かけて前臨床試験というのがおこなわれます。ここまできて、 ようやく人の治験のほうに進むわけです。 臨床試験あるいは治験とも言いますけれども、平均的に5年 から7年、長いものでは10年以上かかるというものもけっこうあ ります。ここで臨床効果がはっきりしたあとに、いわゆる承認申 －102－ 請ということで、日本では厚生労働省、アメリカの場合には FDAになりますけれども、ここに、この薬剤を上市させてくださ いということで申請をしまして、そこで約2年ぐらいかかりますけ れども、審査を経てよければ承認される。 さらに日本の場合には、薬の値段というのは、自分たちでつ けるのではなくて国が決める。薬価が決められて初めて世に 出る、となります。全体を平均しますと、だいたい11年から15 年。もちろん長いものでは20年近くかかるものもあります。 e l p m a s ＜新薬候補（開発）化合物の探索研究（3～4年）＞ もう少し詳しくお話し しますと、特に初期の 段階で、この新薬候補 の化合物を、どういう ふうに探索研究をして いくかということですが、 何といっても最初に情 報を分析しまして、どう いうテーマをやるか、ここがもちろん大事なわけです。 これは、すなわち、その標的となる疾患、あるいはその目的 とする薬理活性を決めるということで、例えば、このハルナー ルの場合には、標的疾患というのは、前立腺肥大症に伴う排 尿障害。薬理活性というのは、α1受容体遮断作用ということに －103－ ハルナール研究開発物語 なります。 これらの情報はどこから持ってくるかということですが、基本 的には、これまでの各社の、いわゆる自社研究の蓄積、ある いは文献情報、論文情報、学会での情報。最近よく出てきま すが、ゲノム情報等を含むような特許に関する情報。さらには 医療ニーズ、これはアンメットメディカルニーズ（UMN）という ことで、満たされない医療ニーズと訳されますが、実際に医療 の現場でどういうようなお薬が求められているか、あるいは実 際に出ている薬にどのような欠点があるか、そのようなことを出 版している調査機関もあります。 e l p m a s さらには直接専門の先生方をお伺いして、例えば泌尿器で したら、今日の伊藤先生、あるいは阿波先生を訪問して、どう いう薬が泌尿器では必要でしょうかとか、満足度はどうでしょう か、そのようなことも意見をお伺いして、これらの情報を総合的 に考えてテーマをつくる、こういうのが最初の段階です。 こういうテーマができますと、じゃあ今度はどういう化合物を つくっていったらいいか、それがリードとなる化合物ですけれ ども、狭い意味ではここが創薬の開始になるわけです。 リード化合物といいましても、現在ではハイスループットスクリ ーニング（HTS）といいまして、例えば何十万、何百万という化 合物、この中からリードとなる化合物を見つけるというのが、ご く最近では主流になっていますけれども、これからお話しする ハルナールの場合には、まだこういうハイスループットスクリー ニング（HTS）というような技術はもちろんありませんでしたの －104－ で、私どもは、あとからご紹介しますが、自社化合物の構造を 修飾するということで、リード化合物の創製を始めています。 自社になければ当然、他社の特許化合物の情報等が公開 されたあとに、そういうものを参考に化合物をつくっていき、見 つけたリード化合物を最適化するという、これが、スクリーニン グという言葉をよくお聞きになるかと思いますが、狭い意味の スクリーニングでありまして、3年から4年はかけます。 e l p m a s ＜リード化合物の最適化（スクリーニング）＞ いまのリード化合物 の最適化、スクリーニ ングということですけれ ども、なぜ最適化が必 要かということですが、 基本的にリード化合物 として見つけたものが、 そのまま薬になるとい うことはほとんどありません。目的とする作用をできるだけ大き くする、例えばハルナールでしたら、そのα1受容体に対する 選択性を高めたり、あるいは活性そのものを高めたり。さらに は、経口吸収性といいまして、せっかく強い化合物をつくって も、投与したときに吸収されなければ何の意味もありません。も ちろん静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与という直接注射で 入れるという方法もありますが、やはり経口投与が一番楽です －105－ ハルナール研究開発物語 ので、経口投与できればそれにこしたことはないということで、 経口吸収性を調べます。 一方、望まれない作用として、いわゆる副作用ですが、薬理 作用のなかでもいらない薬理作用、毒性、代謝等の欠点、こう いうところはなるべく小さくしていくということで、望むものと、望 まないものの差を大きくしていく、これが最適化の過程です。 それを生物試験によって絞り込んでいきます。大きくin vitro、 in vivoという言葉がありますが、in vitroというのは細胞レベ ル、あるいは臓器レベルです。例えば動物の腸管を持ってき たり、動物の心臓を取り出してきたり、取り出したものでの試験 がin vitro試験。あるいは動物をそのまま、ラットならラット、イ ヌならイヌを、例えば麻酔をした状態とか、麻酔をかけずにそ のままとか、そういう生体のまま用いるのがin vivo試験といい ますけれど、その手法を使ってやっていきます。 e l p m a s －106－ m a s e l p
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