平成28年10月13日マイコプラズマクラミジアリケッチャ川崎医科大学小児科学講座尾内一信マイコプラズマ Mycoplasma pneumoniae の特徴 • 最小の細菌 • 細胞壁を持たない、三層構造の細胞膜で覆われている • ゆっくり発育、多形、非移動性細菌最近の分類では、【−】 2) マイコプラズマ(Mollicutes)の特徴 (1) 細胞のない培地に生える自己増殖しうる最も小さい微生物 (2) 細胞壁を欠く（多形成） (3) Acholeplasma 以外発育にコレステロールを要求。蛋白要求性が強い。 (4) ペニシリン系、セフェム系が無効。テトラサイクリン系、マクロライド系、ニューキノロン系に感受性。 (5) 中和抗体で発育阻止。注:L型菌(L-form bacteria) マイコプラズマ以外で細胞壁を持たない細菌。特定の菌種ではなく細胞壁を有する一般細菌が種種の状況下で細胞壁を失いながら増殖能を保持している状態。増殖環境が改善すると元の細胞壁を有する細菌にもどるもの(unstable L-form)ともどらないもの(stable L-form)がある。人に病気を起こすのは、 100種類以上の菌種が登録。人に病気を起こすのは、・・ 3) Mycoplasma pneumoniae 感染症 (1)歴史 1944年Eatonが原発性異型肺炎の患者の咽頭ぬぐい液をハムスターに経鼻感染させ肺炎を発症させEaton agent示唆。 Chanockらによって無細胞培地で分離成功。 (2) 疫学飛沫感染で伝搬。潜伏期間は2〜15日。成人も小児も羅患し、呼吸器感染症をおこす。 4歳以下では感冒様症状が主体。5歳以降で肺炎が多くなる。ピークは10歳前後。異型肺炎の主因(walking pneumonia)。市中肺炎の10〜20%を占める。以前は日本各地で4年周期の流行がみられたが、最近は明らかな周期が消失し,毎年流行している。日本では2011年 6月〜2012年10月に大流行。2010〜2011年世界中で流行。 2000年より日本でマクロライド耐性マイコプラズマ感染症が発見され、その後毎年増加している。海外でも増加傾向にある。 (3) 診断菌の分離：:迅速抗原検査（イミュノクロマト法）、PCR,LAMPなどの核酸検出法、培養(PPLO) 血清診断：:寒冷凝集反応(M.pneumoniae 感染症の50%で上昇。非特異的) 高比重粒子凝集反応(最も利用されているが、迅速性に欠ける) IgM抗体迅速キット（偽陽性が多い）、補体結合反応（感度が悪い）間接赤血球凝集反応（現在は高比重粒子凝集反応が中心でほとんど使われていない） ELISA（保険収載されていないため、日本ではあまり使用されていない）増殖阻止反応(一部の研究室でのみ実施) (4) 免疫終生免疫は獲得しない。病原性として,菌の毒性よりは宿主の細胞性免疫が注目されている。 (5) 治療マクロライド系、テロラサイクリン系、ニューキノロン系薬（10日〜2週間） 2000年ごろよりマクロライド耐性マイコプラズマが報告され,マクロライド系薬不応時には、ニューキノロン系薬あるいはテトラサイクリン系薬投与する. テトラサイクリンは、８歳未満には原則禁忌。 (６)届け出 5類感染症として基幹病院定点で毎週保健所に届け出が必要. 日本のマイコプラズマ感染症の疫学耐性率ロサンゼルス EMの時代ソウルバルセロナ CAM発売マクロライド耐性菌出現マクロライド耐性の機序 23S リボソームRNA ドメインファイブの塩基点突然変異 23SrRNA ドメインⅤ ⇒マクロライドの結合部位 ※A2063G ⇒2063 と2064 番目のアデニン（A)がグアニン（G) にかわっているパターン（Miyuki Morozumi et al. J Infect Chemother ,2010より）世界のマクロライド耐性マイコプラズマの増加 Beijing 59/64(91%) Lin C et al. J Clin Microbiol 2010;48:4567 Beijing 46/67(69%) Bin C et al Clin Iinfect Dis 2010;51:189 Shanghai 90/100(90%) Liu Y et al. Diag Microbiol Infect Dis 2010;67:355 Morozumi M et al. J Infect Chemother (2010) 16:78–86 日本中国韓国、フランス、米国、イタリア、イスラエル、ドイツでも報告されている！国別、年度別マクロライド耐性率欧米東アジア国マクロライド耐性率検体採取年 France 1.3 1994-2006 Pereyre S, et al. AAC2004;48:460-5 France 9.8 2005-2007 Perchant O et al. JAC 2009;64:52-8 Germany 3.0 2003-2008 Dumke R, et al. Clin Microbiol Infect 2009;16:63-6 USA 8.2 2007-2010 Yamada M, et al. PIDJ 2012;31:409-10 Israel 30 2010 Denmark 0.9-2.9 2010-2011 Korea 30 2010 Lung DC et al. Hong Kong Med J 2011;17:407-9 Korea >50 2011 Hong KB, et al. Abstracts of the 2011 Autumn Meeting of the Korean Society for Pediatric Infectious Diseases; 2011 Nov 12; Seoul:7p Japan 0→89.5 2002-2011 Morozumi M, et al. http://idsc.nih.go.jp/iasr/rapid/pr3814.h tml Japan 56→82 2008-2012 川崎医科大学 China(Shanghai ) 83 2005-2008 Liu Y, et al. AAC 2009;53:2160-2 68.9→ 97.0 2008-2012 Zhao F, et al. AAC 2013;57:1521-3 China(Beijing) 発表者 Averbuch D, et al. Emerg Infect Dis 2011;17:1079-82 Uldum SA, et al. Euro Survaeill 2012;17(5) マイコプラズマの治療薬効果ありマクロライド系テトラサイクリン系(８歳以上)＊ニューキノロン系＊無効ペニシリン系セフェム系アミノグリコシド系＊マクロライド耐性マイコプラズマにも効果テトラサイクリン変色の病態テトラサイクリン変色のメカニズム抜去歯にみられたテトラサイクリン変色の組織像（福島正義. Niigata Dent J ,2009）（福島正義. 歯科審美,1994）テトラサイクリンによる歯芽黄染ミノマイシンによる歯牙黄染安易な使用は要注意！福島正義 Niigata Dent J 39:1-15,2 異形肺炎 Los Angels Seoul マイコプラズマ肺炎 Barcelona Resistant rate 小児の耐性率 6 思秋期の耐性率成人の耐性率 The prevalence of macrolide-resistant M. pneumoniae in different age groups between 2008 and 2011. Although the prevalence of resistant strains was similar in pediatric patients between 2008 and 2011, an increase in the prevalence of resistant strains was observed in adolescent patients. Shaded bar: pediatric patients less than 16 years old, hatched bar: 16 to 19-year-old adolescent patients, open bar: adult patients. Miyashita et al. BMC Infectious Diseases 2012 12:126 doi:10.1186/1471-2334-12-126 ミキシングの耐性菌抑制機構成人小児細菌抗菌薬細菌抗菌薬耐性機構耐性菌同じ系統の抗菌薬ミキシングなし耐性機構異なる系統の抗菌薬ミキシングあり使用できる抗菌薬の系統が多い成人は、ミキシングが容易である。小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2004 2007 2011 マイコプラズマ肺炎に対する推奨薬 GL2011 第二選択第一選択 (マクロライド治療で４８時間以上の発熱持続) クラリスロマイシンアジスロマイシンエリスロマイシントスフロキサシンミノサイクリン（8歳以上） Guidelines for the management of respiratory infectious diseases in children in Japan 2007, 2011 肺炎マイコプラズマのマクロライド耐性率の経年的推移（川崎医科大学小児科サーベイランスグループ全国調査）成人と同じようにミキシングが効いてきた！ <%> 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 川崎医科大学小児科マイコプラズマの病原性 Tip IL-4 Proinflamatory chemokines Mast Cell 活性酸素 TLR1,2/2,6 mΦ TGFβ 1 TNFα IL-8 RANT ES IL-4 IL-13 IL-2 IFN-γ IL-12 IL-8 マクロファージ活性化 IL-18 mΦ T cell IL-8 MYCOPLASMA INFECTION MODEL OF CHRONIC AIRWAY INFLAMMATION 発症には免疫機序が強く関与 Pathogen free rat M. pneumoniae infected rat Microvasculature in the tracheal mucosa Mc Donald AJRCCM 2001; 164: S39 リケッチャ最近の分類では、【−】 3. リケッチャー感染症 1) リケッチャーの特徴 (1) 人工培地で増殖できず、生きた動物細胞の中でのみ増殖 (偏性細胞寄生性) Proteobacteria 門、aProteobacteria 網、Rickettsiales 目, Rickerrsiaceae 科, Rickettsia 属 (2) 節足動物(しらみ、ノミ、ダニ)の媒介(ベクター)によって感染 (3) 2分裂で増殖 (4) グラム陰性菌類似の細胞壁をもつ (5) DNAとRNAを両方もつ (6) Weil-Felix反応が診断に利用できる (7) 抗生剤が有効 3. リケッチャー感染症 1) リケッチャーの特徴 #ただし例外あり！→分類が変更された！ (最近は例外のバルトネラ属とコクシエラ属は、リケッチャーから除外されている)。 (8) バルトネラ属のBartonella quintana (塹壕病)、B.hense1ae (猫ひっかき病)、B. bacilliformis (Carrion’s 病)は、人工培地でも培養可能。 Proteobacteria 門、αProteobacteria 網、Rhizobiales 目, Bartonellaceae 科, Bartonella 属 (9) コクシエラ属のCoxiella burnetii(Q熱)は、ベクターなしで感染。 Proteobacteria 門、γProteobacteria 網、Legionellales 目, Coxielaceae 科, Coxiella 属 (10) Weil-Felix反応はProteus属との交差反応を利用しているため、非特異的である。例外のバルトネラ属とコクシエラ属では反応なし。 →蛍光抗体法やELISA法の方がはるかに優れている。 16S rRNA塩基配列に基づくリケッチャーの分類綱目科属 Rickettsia Rickettsiaceae α-Proteobacteria Rickettsiales Anaplasmaceae R. R. R. R. R. R. R. R. prowazekii typhi rickettsii japonica akari conorii sibirica australis Orientia O． tsutsugamushi Ehrlichia E. chaffeensis E. ewingii Neorickettsia N． sennetsu Anaplasmaceae A. phagocytophila Wolbachia Holosporaceae 種日本で見られるのは、３種類例外２）リケッチャ症各論（１） 1) 発疹チフス（Rickettsia prowazekii） a. リケッチャーはシラミの腸上皮細胞で増殖し、糞中に排泄。糞中のリケッチャーが皮膚の引っかき傷から侵入し感染。 b. 潜伏期間2週前後。高熱、頭痛、筋肉痛で発症、その後発疹が出現。重症化すると意識障害や昏睡となる。 c. 日本では第二次大戦後大流行したが、最近は報告はない。 d. 過去に発疹チフスに感染し、何年もたってから再発するのを、BrillZinmer病と呼ぶ。日本国内（−）日本人がバリ島で感染例 (2) 発疹熱 (Rickettsia typhi) 世界各地で散発例あり。ネズミノミがベクター。発疹チフスより症状が軽い (3) つつが虫病（Orientia tsutsugamushi） a. 病原リケッチャーをもつ、つつが虫(小型のダニ)の幼虫に刺されて感染 b. 潜伏期 10日前後、4大主徴は高熱、リンパ節腫脹、発疹、刺し口形成 c. 無処置で致死率40% d. 北海道と沖縄以外で発生。新潟では4〜6月、東海や九州では10月〜1月に多い.現在も新潟と南九州で多発している２）リケッチャ症各論（２） (4) 紅斑熟 a. 世界各地で種々の紅斑熱がある。ロッキー山紅斑熱（R. richettsii）や日本紅斑熱(R. japonica)が有名 b. ベクターはマダニ。 c. 症状はつつが虫病に類似 d. 日本紅斑熱は四国、九州など関東以西で発生。 (5) エ一ルリヒア症（Ehrichiosis） a. 九州地方でみられる腺熱はEBウイルスによる伝染性単核球症類似の症状 b. 米国で1987年に発見された工一ルリヒア症(Ehrlichia chaffeensis)は、ロッキー山紅斑熱と同じ症状である. ２）リケッチャ症各論（３）例外 (6) Q熱(Coxiella burnetii) a. 本来家畜との関連が知られているが、静岡県ではインフルエンザ様症状の学童55例中18例がQ熱と診断され、また岐阜県では異型肺炎58例中23例がQ熱であった。以前者考えられていたよりも日本全土に分布しているようである。 b. エアロゾルによる経気道感染、インフルエンザ様症状や肺炎症状を呈する。時に肝炎や心内膜炎を合併する。鶏卵やミルクの汚染が報じられたが,誤報である. (7) バルトネラ症例外 a. 塹壕病(Bartonella quintana)は第一次、二次大戦中の兵士に見られたが最近報告はない。 b. 猫ひっかき病（Cat scratch disease, Bartonella. henselae）:最近エイズに合併する細菌性血管腫の原因と解った本菌が原因。非化膿性リンパ節炎や不明熱の原因となる. 3) 診断血清診断が最も重要.病理標本のPCR法 4) 治療テトラサイクリン系,マクロライド系抗生剤が有効。リケッチャの治療薬効果ありテトラサイクリン系（８歳以上）ニューキノロン系無効マクロライド系ペニシリン系セフェム系アミノグリコシド系クラミジア最近の分類では、【−】 4. クラミジア感染症 1) クラミジアの特徴 (1) 偏性細胞内寄生菌 (2) 感染型の基本小体(elementaly body:EB)と細胞内で 2分裂する増殖型の網様体(reticulate body:RB)があり、独特の生活環をもつ (3) 細胞内で増殖すると封入体を形成する (4)ヒトに感染するのは前の3菌種(C. trachomatis, C. psittaci,C. pneumoniae) のみ。 (5) DNAとRNA両方の核酸をもつ。 (6) 抗生剤が有効 Life Cycle of Chlamydia species EB EB Receptor-mediated endocytosis Susceptible host cell EB EB Attachment EB Inhibition of lysosomal fusion EB Aberrant forms EB EB EB Cytokine β-lactam Reorganization/enlargement of EB to form RB Cell lysis EB RB RB Replication by binary fission energy from host cell amino acids EB – elementary body RB – reticulate body 性感染症の広がりアエラ性感染症の年度別報告数性器クラミジア淋菌性器ヘルペス尖圭コンジローマ人報告数 40,000 30,000 20,000 10,000 99 00 01 02 03 04 05 06 日本の性器クラミジア罹患率の年次推移（人）300 性器クラミジア女性器クラミジア男年対 200 罹患率・ 10 100 万人対 0 1990 2000 2010（年度）性器クラミジアは女性に多く，淋菌は、男性に多い性器クラミジア感染症性別年齢別報告数 3) 診断 (1) 分離培養:HeLa229、McCoy、HEp2などの細胞系を使用。スタンダード法。 (2) 核酸検出:PCR法（キットはないが、最も優れている） (3) 抗原検出:EIA法、DFA法(C. trachomatis には優れた方法はあるが、C. pneumoniae には良い方法がまだない) (4) 抗体価:microimmunofluorescence 法がスタンダード。 EIA法も優れている。 4) 治療マクロライド系、テトラサイクリン系、ニューキノロン系の抗菌剤が有効。一般臨床現場でよく使われるペニシリン系、セフェム系、アミノグルコシド系は効果なし。 5. 感染症法におけるマイコプラズマ、クラミジアとリケッチアー感染症の取り扱い ○4類感染症として全数把握のため直ちに保健所に届け出が必要なもの発疹チフス、つつが虫病、日本紅班熱、Q熱、オウム病、ロッキー山紅斑熱（5種） ○5類感染症として基幹病院定点で毎週保健所に届け出が必要なものマイコプラズマ肺炎（病院定点約500箇所）肺炎クラミジア肺炎（病院定点約500箇所）性器クラミジア感染症（性感染症定点約1000箇所）感染症法による届け出義務１類（７）ただちにエボラ出血熱、クリミア・コンゴ出血熱、痘瘡、南米出血熱、ペスト、マールブルグ病、ラッサ熱２類（７）ただちに急性灰白髄炎、結核、ジフテリア、SARSコロナウイルス、中東呼吸器症候群（MERS）、鳥インフルエンザ（H５N1) 、鳥インフルエンザ（H7N9) ３類（５）ただちにコレラ、細菌性赤痢、腸管出血性大腸菌感染症、腸チフス、パラチフス４類（４３）ただちに E型肝炎、ウエストナイル熱、A型肝炎、エキノコックス症、黄熱、オウム病、オムスク出血熱、回帰熱、キャサヌル森林病、Ｑ熱、狂犬病、コクシジオイデス症、サル痘、重症熱性血小板減少症候群、腎症候性出血熱、西部ウマ脳炎、ダニ媒介脳炎、炭疽、チクングニア熱、つつが虫病、デング熱、東部ウマ脳炎、鳥インフルエンザ（H5N1、H7N9を除く)、ニパウイルス、日本紅班熱、日本脳炎、ハンタウイルス肺症候群、Bウイルス病、鼻疽、ブルセラ症、ベネズエラウマ脳炎、ヘンドラウイルス感染症、発疹チフス、ボツリヌス症、マラリア、野兎病、ライム病、リッサウイルス感染症、リフトバレー熱、類鼻疽、レジオネラ症、レプトスピラ症、ロッキー山紅班熱５類（２２）7日以内にアメーバ赤痢、ウイルス性肝炎（A,E以外）、急性脳炎（四類以外）、クリプトスポリジウム症、クロイトフェルツヤコブ病、劇症型溶血性連鎖球菌感染症、後天性免疫不全症候群、ジアルジア症、侵襲性インフルエンザ菌感染症、侵襲性肺炎球菌感染症、侵襲性髄膜炎菌感染症、水痘（入院）、先天性風疹症候群、梅毒、破傷風、麻しん、風しん、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、薬剤耐性アシネトバクター、播種性クリプトコックス症、カルバペネム耐性腸内細菌感染症 (定点RSウイルス感染症、A群溶血性連鎖球菌咽頭炎、感染性胃腸炎、水痘、手足口病、伝染性紅斑、突発性発疹、百日咳、風疹、ヘルパンギーナ、流行性耳下腺炎、インフルエンザ、急性出血性角結膜炎、性器クラミジア感染症、性器ヘルペス感染症、尖圭コンジローマ、淋菌感染症、クラミジア肺炎（オウム病以外）、細菌性髄膜炎、ペニシリン耐性肺炎球菌感染症、マイコプラズマ肺炎、無菌性髄膜炎、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、薬剤耐性緑膿菌感染症（２９）定点で週あるいは月毎にまとめて指定（０）ただちに四類感染症の報告数年度発疹チフスツツガムシ病全数把握日本紅班熱オウム病Ｑ熱 1999 ０ 556 39 23 12 2000 ０ 791 38 18 24 2001 ０ 491 40 35 42 2002 ０ 338 36 54 47 2003 ０ 402 52 44 9 2004 ０ 313 66 40 7 2005 ０ 345 62 34 8 2006 ０ 417 49 22 2 2007 ０ 382 98 29 7 2008 ０ 442 135 9 3 2009 ０ 465 132 21 2 2010 ０ 407 132 11 2 2011 ０ 462 190 12 1 下気道感染症の主要原因菌 Allewelt m, et.al. Dtsch Med Wschr, 122:1027-1032, Larkin J, et al. Supplement to infections in Medicine, (SC13):28-32, Falck G et al. Scand J Infect Dis, 26(2):179-187, Thom D, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 13(10):785-92, Bourke SJ. BMJ, 306(6887):1219-1220, 1997. 1996. 1994. 1994. 1993. マイコプラズマ肺炎の定点報告数クラミジア肺炎の定点報告数報告数は、マイコプラズマの1/20. 十分に認知・診断されていないのでは？ 1：37 C. pneumoniae 2008年 2009年 2010年 2011年 2012年 2013年 2014 (〜8月) 合計陽性例数検査例数 8 1 4 11 17 1 129 148 451 1037 1062 283 5 47 陽性率 M. pneumoniae 陽性例数検査例数陽性率 6.2% 18 0.7% 18 0.9% 118 1.1% 408 1.6% 438 0.4% 40 147 3.4% 13 129 148 451 1037 1062 283 14% 12% 26% 39% 41% 14% 0 0 2 6 6 0 147 9% 0 3257 1.4% 1053 3257 32% 1：2.5 C.pne、M.pne 同時陽性例数 1：22 14 市中肺炎の年齢別起因菌マイコプラズマ肺炎クラミジア肺炎球菌インフルエンザ菌ブドウ球菌トラコーマ・クラミジア B群溶連菌大腸菌 1 ヶ月 1 歳 5 歳 10 歳 15 歳肺炎クラミジア感染症とマイコプラズマ感染症の気管支炎・肺炎の割合 0 マイコプラズマ 105例肺炎クラミジア 130例 50 肺炎 30％ 100（％）気管支炎30％ 70％ 70％済生会下関総合病院クラミジア感染症の治療薬効果あり無効マクロライド系テトラサイクリン系（８歳以上）ニューキノロン（成人のみ）ペニシリン系セフェム系アミノグリコシド系抗菌薬の適正使用をお願いします。