[高度医療] ド セ タ キ セ ル 不 適 格 再 燃 前 立 腺 が ん ペプチドワクチン臨床試験のご案内 ※まずは本資料をよくお読みいただき、臨床試験についてご理解ください。 現在、がんが進行した患者さんに対して副作用が軽く、広く適応される新しい治療法の開発が 望まれており、久留米大学ではがんペプチドワクチン免疫療法が新たな治療法のひとつとなるよ う、研究を進めています。 臨床試験について 臨床試験とは、人を対象にして新しく開発したお薬や治療法の、安全性や有効性を確認する ための試験です。臨床試験には『治験』と『臨床研究』があります。『治験』は、新しいお 薬や治療法が厚生省に承認されることを目的とした試験で、製薬メーカーが主体となって開 発・計画し、病院などに試験を委託して実施されます。一方、『臨床研究』は、医療機関や 研究機関等が主体となって新しく開発したお薬や治療法の安全性や有効性を調べる研究試 験で、医療機関や研究機関の倫理委員会の承認を得て実施する試験です。 久留米大学で実施するがんワクチン臨床試験は後者の『臨床研究』です。 高度医療について 厚生労働省からまだ医薬品としての承認を受けていない未承認薬を使用する臨床試験で は、同時に行われる他の治療も含めてすべての診療・医療行為に対して健康保険の適用はで きません（混合診療の禁止）。 しかし未承認薬を使用する臨床試験であっても、安全性や効果が期待しうる診断・治療と評 価された場合には大学病院など特定の医療機関で混合診療を行うことが認められています。 これを高度医療評価制度といいます。今回の臨床試験は厚生労働省から高度医療として承認 されたものであり、ペプチドワクチン療法と一部の検査（ヒト白血球抗原検査、免疫検査）に 係る費用は患者さんの自己負担ですが、同時に行う他の医療行為に対しては健康保険の適用 が認められます。これにより従来の臨床試験に比べ患者さんの自己負担が軽減されます。 免疫療法について 人のからだは元来、自己（自分の身体の細胞）と非自己（身体の外から侵入した異物：ウイル ス、細菌など）を区別し、非自己を速やかに身体から排除しようとするシステムが備わってお り、これを“免疫”といいます。 “がん細胞”は元々自分の身体の細胞ですが、勝手気ままに増殖を繰り返すため、免疫は“が ん細胞”を“非自己”と認識し排除しようとします。 しかし、がんが進行するとがん細胞の増殖力が免疫力を上回るため、がんの増殖を抑えることが 困難になります。 1 20140908 免疫療法とは、人がもともと持っている免疫力を高めるための治療法で、がんペプチドワク チン療法は、がん細胞に対する免疫力を高めがん増殖を抑えようという免疫療法です。 がんペプチドワクチンについて 免疫の中心を担当するのはリンパ球で、このリンパ球の一種のキラーT 細胞（細胞傷害性 T リンパ球、CTL）などが中心になって「がん」を攻撃します。キラーT 細胞ががん細胞の表面の 小さな蛋白質のかけら（抗原）を見つけ、その蛋白質を目印としてがん細胞を攻撃し、がん細 胞を死へと追いやります。一般に蛋白質は、数百～数千個のアミノ酸でできているのですが、 キラーT 細胞が見つけだすのはアミノ酸８～１０個で できた部分です。 このアミノ酸８～１０個でできた断片を「ペプチド」 といい、キラーT 細胞ががん細胞を排除する時の目印 となります。また、この目印である「ペプチド」は、 ＨＬＡ（白血球の血液型）という物質と結合したもの です。あるペプチドはある特定の HLA 分子にしか結合 しません。 （この試験では、ＨＬＡ-Ａ２、ＨＬＡ-Ａ２ ４、ＨＬＡ-Ａ26、ＨＬＡ-Ａ３、ＨＬＡ-Ａ11、ＨＬＡ -Ａ３１、ＨＬＡ-Ａ３３に結合するペプチドを 31 種類 準備しています） 私たちはこの「ペプチド」を２００種類以上見つけだしています。ペプチドは人工的に合成 することが可能で、ペプチドを体内に投与すると、ペプチドによって刺激を受けたキラーT 細 胞が活性化し、さらにキラーＴ細胞が増殖してがん細胞を攻撃するようになります。 ペプチドワクチンそのものががんをやっつけるのではなく、がんをやっつける免疫細胞（キ ラーＴ細胞）を誘導・活性化させることが目的なのです。そういう意味で、がん細胞を直接や っつける細胞を増やそうとする試みの「免疫細胞療法」とは区別されるものです。 この性質を使って「がん細胞」を排除しようとする治療法を「がんワクチン療法」といい、 「ペ プチド」を薬剤として使用する治療法を「がんペプチドワクチン療法」と呼びます。 「ペプチド」にはいろいろの種類があるので、それぞれの患者さんに適した「ペプチド」を用 いる療法を「テーラーメイドがんペプチドワクチン療法」と呼んでいます。 2 20140908 ドセタキセル不適格再燃前立腺がんペプチドワクチン臨床試験について １．対象疾患 ホルモン療法が効かなくなった状態の前立腺がん（再燃前立腺がん）の方 で、ドセタキセル（商品名：タキソテール）という抗がん剤の治療が適さ ずに最適支持療法を受けている方 ２．臨床試験の目的 前立腺がんの治療法には、手術療法、放射線療法、ホルモン療法、化学療 法があります。 ホルモン療法が効かなくなった状態の前立腺がん（再燃前立腺がん）の場 合、ホルモンの種類を女性ホルモンなどに変えたりしますが、それでも効 果がない場合には抗がん剤治療が試みられます。最近、ドセタキセルとい う新しい抗がん剤を用いることにより従来の抗がん剤治療よりも 2-3 ヶ月 程度生存期間が延長したという報告があり、ドセタキセルを用いる治療が 再燃前立腺がんに対する世界的な標準治療となりつつあります。 しかし、患者さんの腎臓機能や全身状態などがドセタキセル治療を行うの に適さない場合があります。それらの患者さんに対しては現時点では標準 的な治療法はまだ開発されておらず、最適支持療法（ベストサポーティブ ケアとも言います）と呼ばれる痛みを和らげたり生活の質を向上させる治 療が行われます。 今回の臨床試験はそのようなドセタキセル治療が適さずに最適支持療法を 受けている患者さんを対象として、テーラーメイドがんペプチドワクチン 療法の効果を調べるのが目的です。 ３．期待される効果 これまでの臨床試験結果から、ペプチドワクチン療法では骨や肝臓に転移 した腫瘍が消失した患者さんもおられますが、多くの患者さんでは抗がん 剤治療で期待されるような著明な腫瘍の縮小効果は認められておりませ ん。 しかしながら、ペプチドワクチン投与により、腫瘍は縮小しないものの長 い期間にわたってがんの進行が抑えられ、より長い生存期間を得られた患 者さんが多くおられます。また、患者さんが生まれながらにして持ってい る免疫を活性化するために、抗がん剤にくらべ副作用が少なく、生活の質 を高い状態のまま過ごせるのが特徴です。これらのことより、ペプチドワ クチン療法により、より長い生存期間が得られ、質の高い余命を過ごせる ようになることが期待されます。 ４．予期される副作用 副作用の 70％は投与部の炎症反応（赤み、腫れ、かゆみ）でした。 その他まれなものでは、発熱（4.4%）、帯状疱疹（1.9%）、蕁麻疹（0.6%）、 リンパ管症（0.3%）、気管支喘息の悪化・喘鳴（0.3%）などがありました。 重大な副作用では、入院が必要なほどの帯状疱疹（1.0%）、がん周囲組織の 炎症・穿孔（子宮頚がんの患者さんで腫瘍直腸穿孔、出血）（0.3%）、大腸 炎・下血（0.3%）、アナフィラキシー様症状（0.3%）が認められています。 3 20140908 ５．参加基準 ご参加いただくには、次の条件にあてはまることが必要です。 1)組織学的に前立腺がんであることが確認されている患者さんで、去勢 術、LH-RH アナログ療法単独あるいは抗男性ホルモン剤、女性ホルモ ン剤等の併用による療法が奏功し、疾患の進行が中断・停止したもの が再び増悪した方。 2)ドセタキセルを 1～2 コース投与後に重篤な過敏症の発現によりドセ タキセル投与が継続できないと判断された方、もしくは下記の理由に よりドセタキセルによる治療を開始することができなかった方 ・骨髄抑制（白血球数≦4,000/㎣、好中球数≦2,000/㎣）、 ・腎障害（クレアチニン≧1.5mg/ｄL）、 ・肝障害（AST,ALT≧施設基準値上限の 1.5 倍）、 ・浮腫 3)HLA 型の検査により HLA-A24 陽性である方。 4)投与前の検査にてワクチン用に準備したペプチドのうち、２つ以上の ペプチドに対して抗ペプチド抗体(IgG)が血漿中に存在することが確 認できる方。 5)登録時より３ヶ月以上の生存が期待できる方 6)血液、生化学検査にて以下の基準を満たす方。 白血球数 ≧ 3,000/mm3 リンパ球数 ≧ 900/mm3 ヘモグロビン ≧ 8.0 g/dL 血小板数 ≧ 75,000/mm3 クレアチニン ≦ 2.0 mg/dL 総ビリルビン ≦ 1.5 mg/dL 7)20 歳以上である方。 8)患者さん本人から文書による同意が得られていること。 ただし、次の方はご参加いただけません。 1)重篤な基礎疾患（活動性重症感染症、循環器障害、呼吸器障害、腎障 害、免疫不全、血液凝固能障害など）を有する方。 2)活動性の重複がんを有する方。 3)重篤なアレルギー疾患の既往がある方。 4)試験中および最終投与後70日間の避妊に同意しない方。 5)B型肝炎ウイルス抗原もしくはC型肝炎ウイルスが陽性の方。 6)その他、試験責任医師又は試験分担医師が本試験にご参加いただけな いと判断された方。 ６．臨床試験スケジュ ペプチドワクチン投与 ール 第 1 コース：1 週間ごとに 8 回投与 第 2 コース以降は、2 週間ごとに 8 回投与を繰り返して行います。 スケジュールに沿って画像検査、血液検査、免疫能検査などを実施します。 患者さんが試験中止を希望された場合にはいつでも止めることは可能で す。 4 20140908 ７．費用 健康保険の給付対象となる治療や検査の費用については、健康保険の自己 負担分のお支払いをお願いします。臨床試験に必要な費用の一部は自己負 担になります。 ① ペプチドワクチンの費用は、一回投与毎に 60,000 円となります。 ② 他に検査の費用が発生します。HLA 検査は初診時のみ実施で１万円、 ワクチンペプチドを決定するための免疫検査は初診時、並びに１治療 期間（８回投与）毎の最終回に実施で１回３万円です。 ③ この臨床試験は 8 回をもって 1 治療期間としますので、1 治療期間で 総額 550,000 円になります。 ④ 第 1 治療期間以降も同様の負担となります（HLA 検査費はかかりませ ん）。但し、2 週毎の投与になります。 ８．募集期間 平成 22 年 6 月 1 日から平成 29 年 5 月末まで新規参加いただけます。 ただし臨床試験期間終了前に定員が満たされた場合は、予定より早く登録 を終了させていただく場合もあります。あらかじめご了承ください。 ９．臨床試験参加まで １、現主治医との相談（患者さんが現在治療中の病院） の手順 8 ページ以降の資料を現主治医にご持参いただき、受診に必要な書類 の準備をお願いします。（適格基準チェックシート(10 ページ目)・紹 介状・血液検査データ・画像資料） ２、下記宛先へ必要書類を郵送 １でご準備頂いた書類を下記宛先まで郵送してください。 〒８３０－００１１ 久留米市旭町６７ 久留米大学先端癌治療研究センター 臨床研究部門 資料係 ３、書類審査 試験へご参加いただけるかどうか、ワクチン担当医師が書類審査を行 います。 結果につきましては当方よりお申込書の連絡先へご連絡差し上げま す。 5 20140908 お問い合わせについて ご不明な点などありましたら下記にお問い合わせください。 久留米大学先端癌治療研究センター TEL:0942-31-7983 臨床研究部門 （平日 10 時～16 時） 平日の上記以外の時間および土日・祝祭日は対応しておりま せん ので、ご了承ください。 おわりに 最後までお読みいただきありがとうございます。 私どもがんワクチン研究関係者は、がんワクチンの医薬品承認を目指して、日夜努力いたして おります。当該臨床試験もがんワクチンの医薬品承認を促進させる一助として開始いたしまし た。一日も早いがんワクチンの医薬品承認を目指して一層努力を重ねる所存でございます。 何卒ご理解いただきますようお願い申し上げます。 平成 22 年 7 月 15 日 久留米大学先端癌治療研究センター 臨床研究部門 野口 正典 6 20140908 久留米大学 ペプチドワクチン臨床試験申込書 HLA-A24 陽性でドセタキセル不適格再燃前立腺がんに対するテーラーメイド がんペプチドワクチン療法の第Ⅱ相臨床試験 下記太枠内のみご記入ください。 フリガナ 名 前 生年月日 M ・ T ・ S ・ H 年 月 日（ 歳） 住所 〒 連絡先 日中連絡が取れる電話番号 ①電話番号： （ 方） ②電話番号： （ 方） 以下は臨床試験事務局で記入いたします。 受 付 日： 郵送書類： □紹介状 □適格基準チェックシート □血液検査データ（ 枚） □画像資料（ □申込書 □その他（ 判断結果： ） 適 格・不適格（備考 ） 結果連絡： 未・済 （ / ） 予約連絡： 未・済 （ / ） 予約日時： / ） ( ) ： ～ 7 20140908 主治医先生御侍史 突然お手紙を差し上げますことをお許し下さい。 本状を持参されている患者さんは、当方（久留米大学）で行っている「HLA-A24 陽性でドセタキセル不適 格再燃前立腺がんに対するテーラーメイドがんペプチドワクチン療法の第Ⅱ相臨床試験」への参加を希望 されています。 以下に当該試験の概要等を記載しております。お手数おかけ致しますがご一読頂き参加条件に関しまし て当該患者さんについてご判断頂き、P.10「適格基準チェックシート」の各項目にご記入くださいますよ うお願い致します。ご記入頂いた「適格基準チェックシート」はご紹介状および血液検査データと一緒に 封をして、患者さんにお渡し頂きますようよろしくお願いします。 １．テーラーメイドがんペプチドワクチン療法について がんペプチドワクチン療法とは、がん細胞上に発現している抗原ペプチド（アミノ酸9個－10個のペプチ ド）を人工的に結合させ、それを添加剤（アジュバント）とともに皮下投与し、がん細胞を攻撃するキラー T細胞やヘルパーT細胞を誘導する療法です。特異免疫療法に属します。 今回の臨床試験ではのべ 12 種類のペプチドのうち、投与開始前の患者さんの血漿中に抗ペプチド抗体 （IgG）が存在することが確認されるペプチドに限定して、抗体値の高い順に最大 4 種類選び投与します。 この第 2 相臨床試験の主目的はワクチン療法によるがん免疫賦活効果が患者さんの生命予後の延長に貢献 するかどうかについての検証です。 ２．これまでの結果について 投与部位での発赤、腫脹や痛みなどが殆ど(80%)の方で認められました。また治療を必要とする重篤な副 作用が一部(4%）の方に認められました。半数以上（66%）において投与したペプチドに対する免疫力の増強 が認められました。しかし投与された患者さんの大半（90%）の方には腫瘍の縮小効果が認められませんで した。一方、一部のがん種において、免疫力が増強した患者さんは増強していない患者さんに比べると生命 期間が延長しているという結果が得られています。 これまでの研究結果からは本療法による完全治癒（腫瘍が消滅すること）や、抗がん剤や放射線治療に取っ て代わるほどの腫瘍縮小効果は期待できません。 ３．試験スケジュール ペプチドワクチン投与 第 1 コース：1 週間ごとにペプチドワクチン 8 回投与 第 2 コース以降は、2 週間ごとに 8 回投与を繰り返して行います。 スケジュールに沿って画像検査、血液検査、免疫能検査などを実施します。 患者さんが試験中止を希望された場合にはいつでも止めることは可能です。 8 20140908 ４．参加していただくための基準 ご参加いただくには、次の条件にあてはまることが必要です。 1.組織学的に前立腺がんであることが確認されている患者さんで、去勢術、LH-RH アナログ療法単独ある いは抗男性ホルモン 剤、女性ホルモン剤等の併用による療法が奏功し、疾患の進行が中断・停止した ものが再び増悪した方。 2.ドセタキセルを 1～2 コース投与後に重篤な過敏症の発現によりドセタキセル投与が継続できないと 判断された方、もしくは下記の理由によりドセタキセルによる治療を開始することができなかった方 ■骨髄抑制（白血球数≦4,000/mm3、好中球数≦2,000/mm3） ■腎障害（クレアチニン≧1.5mg/ｄL） ■肝障害（AST,ALT≧施設基準値上限の 1.5 倍） ■浮腫 3.HLA 型の検査により HLA-A24 陽性である方。 4.投与前の検査にてワクチン用に準備したペプチドのうち、２つ以上のペプチドに対して抗ペプチド抗体 (IgG)が血漿中に存在することが確認できる方。 5.登録時より３ヶ月以上の生存が期待できる方 6.血液、生化学検査にて以下の基準を満たす方。 白血球数 ≧3,000/mm3 リンパ球数 ≧900/mm3 ヘモグロビン ≧8.0 g/dL 血小板数≧75,000/mm3 クレアチニン≦2.0 mg/dL 総ビリルビン≦1.5 mg/dL 7.20 歳以上である方。 8.患者さん本人から文書による同意が得られていること。 ただし、次の方はご参加いただけません。 1.重篤な基礎疾患（活動性重症感染症、循環器障害、呼吸器障害、腎障害、免疫不全、血液凝固能障害な ど）を有する方。 2.動性の重複がんを有する方。 3.重篤なアレルギー疾患の既往がある方。 4.試験中および最終投与後 70 日間の避妊に同意しない方。 5.B 型肝炎ウイルス抗原もしくは C 型肝炎ウイルスが陽性の方。 6.その他、試験責任医師又は試験分担医師が本試験にご参加いただけないと判断された方。 以上がテーラーメイドがんペプチドワクチン療法および臨床試験の概要となります。 今後ともご迷惑をおかけするとは存じますがその際はよろしくお願い申し上げます。末筆ながら先生の 益々のご活躍をお祈りいたしております。 平成 22 年 7 月 15 日 久留米大学先端癌治療研究センター臨床研究部門 野口 正典 9 20140908 適格基準チェックシート 患者氏名 記入日 年 月 日 医療機関名 主治医署名 印 以下の問いにお答えください。はい、いいえの該当する方に☑を付けてください。 （選択基準） 1． 組織学的に前立腺癌と診断され、再燃前立腺癌であることが証明されている。 □はい □いいえ □はい □いいえ 2． 以下のいずれかに該当しドセタキセルによる治療が開始できなかった方。 もしくはドセタキセル１～２回の投与により重篤な過敏症が確認されたためにドセタキセル投与が継続できないと 判断された方。 不適格と判断される根拠を以下より選択。（）に詳細を記載。 該当項目の数値に関しては不適格と判断した時点でのデータを記載する。 □骨髄抑制 (WBC≦4 0 0 0 / mm3 ： mm3 及び 好中球数≦2 0 0 0 / mm3 ： mm3) □腎障害 (血清クレアチニン≧1 .5 mg/ dL： mg/dl) □肝障害 (AST または ALT ≧施設基準値上限の1 .5 倍：AST U/L または ALT U/L) □浮腫を認める □ドセタキセル1～2回の投与により重篤な過敏症が確認されたため □その他 ( ) 3． Performance status(ECOG) が0～2 （神経症状のみのPS 3は可能）である。 □はい □いいえ 4. 登録時より3ヶ月以上ので生存が期待できる。 □はい □いいえ 5． 血液、生化学検査で以下の基準を満たしている。 □はい □いいえ 検査日 西暦 年 月 日 白 ≧ 3,000/mm3 （ ） /mm3 リ ン パ 球数 ≧ 900/mm3 （ ） /mm3 ヘモグロビン ≧ 8.0g/dl 血 血 球 小 数 板 （ ） g/dl ≧ 75,000/mm 3 （ ） /mm3 血清クレアチニン ≦ 2.0mg/dl （ ） mg/dl 総ビリルビン ≦ 1.5mg/dl （ ） mg/dl 6． 20歳以上である。 □はい □いいえ （除外基準） 8． 重篤な基礎疾患（活動性重症感染症、循環器障害、呼吸器障害、腎障害、 □はい □いいえ 免疫不全、血液凝固障害など）を有している。 9． 活動性の重複癌を有している。 □はい □いいえ 10． 重篤なアレルギー疾患の既往がある。 □はい □いいえ 11． B型肝炎ウイルス抗原もしくはC型肝炎ウイルスが陽性である。 12． 試験中および最終投与後70日間の避妊に同意していない。 □はい □いいえ ◆下記についてもご記入ください ＊病理診断結果の添付も併せてよろしくお願いします。 組織診断名 Gleason score 現在のTNM分類 （ T( ）＋（ ）＝（ ) N( ） ) M( ) ◆診療情報提供書ご記入の際は、初発時期、再燃時期、手術日、術式、放射線治療開始日、放射線量、 ホルモン療法薬剤名、抗がん剤使用期間、投与量等ご記入いただきますようよろしくお願いします。 ※患者が臨床試験に参加した場合、今後も画像検査や治療経過等の診療情報の提供に ご協力いただけますか。 （□はい □いいえ） 10 20140908
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