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外国臨床試験における低血糖症についての詳細はこちら

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日本イーライリリー株式会社
トルリシティの情報提供について
謹啓
時下、ますますご盛栄のこととお慶び申し上げます。
ご確認頂きましたトルリシティに関する情報につきまして、別途の通りご案内申し上げます。
今回提供致します情報は医療関係者のご要望に応じてご提供させて頂くものでございます。従い
まして、貴院での参考資料としてのみご使用いただき、貴院の外部への持ち出しはお控えいただ
きますようお願い申し上げます。
なお、本邦でのトルリシティの【効能・効果】、【用法・用量】は下記の通りでございますのでご留意
の程お願い申し上げます。
今後とも、弊社製品をご愛顧賜りますようよろしくお願い申し上げます。
謹白
記
【効能・効果】
2 型糖尿病
【用法・用量】
通常、成人には、デュラグルチド(遺伝子組換え)として、0.75 mg を週に 1 回、皮下注射する。
※本剤の使用に際し、最新の添付文書をご参照ください。
以上
〒651-0086
神戸市中央区磯上通 7-1-5
【トルリシティ®皮下注 0.75mg アテオス®(デュラグルチド(遺伝子組換え)注射液)】
デュラグルチド
低血糖
本文書には、本邦承認外のデュラグルチドの用法・用量を一部含んでおりますので、ご注意ください。
本邦におけるデュラグルチドの承認用法用量
通常、成人には、デュラグルチド(遺伝子組換え)として、0.75 mg を週に 1 回、皮下注射する。
1. 国内臨床試験における低血糖の発現割合と発現時期
デュラグルチドの国内第 2 相及び第 3 相臨床試験では、低血糖症は、米国糖尿病協会(American Diabetes
Association:ADA)の「Defining and reporting hypoglycemia in diabetes」(ADA 2005)に記載されている徴候・症状
が発現した場合とされています。低血糖症の分類を表 1 に示します。
表 1. 臨床試験における低血糖症の分類[社内資料]
用語
定義
重症低血糖症
神経学的症状(意識障害や痙攣発作など)を伴う場合など、糖摂取や
グルカゴン投与などの実施に第三者の援助を必要とするエピソード
夜間低血糖症
低血糖症状が就寝後から起床までの間に発現した場合
無症候性低血糖症
低 血 糖 の 典 型 的 な 症 状 は 認 め ら れ な い が 、 血 糖 値 が 70mg/dL
(3.9 mmol/L)以下
血糖値が確認された症
候性低血糖症
低血糖の典型的な症状が認められ、かつ血糖値が 70 mg/dL(3.9
mmol/L)以下
低血糖症
重症でない相対的な血糖低下による低血糖症を除くすべての低血糖
症とした。
※相対的な血糖低下による低血糖症:被験者により低血糖の症状が
報告され、低血糖症が認められると解釈するが、血糖値は 70 mg/dL
(3.9 mmol/L)を超える場合
<発現割合>
デュラグルチドの国内第 2 相及び第 3 相臨床試験を通じて、デュラグルチドの単独療法時ではリラグルチド単独
療法時と同様に低血糖症の発現割合は低く、スルホニルウレア剤(SU) 及び/又はビグアナイド(BG)との併用療
法時では、インスリングラルギン投与群と比べて、低血糖症の発現割合は統計学的に有意に低くなりました(いず
れも p<0.001)。SU との併用療法時では、他の経口血糖降下薬[ビグアナイド(BG)、α−グルコシダーゼ阻害薬
(α-GI)、チアゾリジン誘導薬(TZD) 又はグリニド]単剤との併用療法時と比べて低血糖症の発現割合は高くなり
ました。また、いずれの試験でも重症低血糖症(第三者の手助けを必要とした低血糖)は発現しませんでした。
以下に 4 つの国内臨床試験における低血糖の発現割合を示します。
①第 2 相臨床試験(GBCZ 試験:単独療法)
デュラグルチド単独療法での用量反応性を評価した第 2 相臨床試験(GBCZ 試験)では、血糖値が 70 mg/dL 以
下の無症候性低血糖症が 3 例 5 件(デュラグルチド 0.5 mg 投与群 1 例 3 件、デュラグルチド 0.75 mg 投与群 2
例 2 件)に認められましたが、重症低血糖症及び夜間低血糖症は認められませんでした。また、低血糖症の発現
割合は、プラセボ投与群とデュラグルチド投与群の間に統計学的有意差は認められませんでした[Terauchi,
2014]。
1/5
【TLC03800】
【トルリシティ®皮下注 0.75mg アテオス®(デュラグルチド(遺伝子組換え)注射液)】
②第 3 相臨床試験(GBDP 試験:単独療法)
プラセボ及びリラグルチドを対照としたデュラグルチド単独療法第 3 相試験(GBDP 試験)における、主要評価期間
(26 週時まで)及び継続投与期間(52 週時まで)の低血糖症の発現割合を示します(表 1、表 2)。いずれの試験期
間でも、デュラグルチド 0.75 mg 投与群とプラセボ投与群及びデュラグルチド 0.75 mg 投与群とリラグルチド投与
群の間に統計学的有意差は認められませんでした。なお、主要評価期間におけるプラセボ投与群は、継続投与期
間(26 週時以降、52 週時まで)中はデュラグルチド 0.75mg が投与されました(プラセボ/デュラグルチド 0.75 mg
投与群)[申請資料概要; Miyagawa, 2015; Odawara, 2016]。
表 1. GBDP 試験における 26 週間の低血糖症の発現割合(安全性解析対象集団)
[申請資料概要; Miyagawa, 2015]
例数 (%)
デュラグルチド 0.75 mg
プラセボ
リラグルチド
N=280
N=70
N=137
低血糖症
6 (2.1)
1 (1.4)
2 (1.5)
夜間低血糖症
2 (0.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
重症低血糖症
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
表 2. GBDP 試験における 52 週間の低血糖症の発現割合(安全性解析対象集団)
[申請資料概要; Odawara, 2016]
例数 (%)
デュラグルチド 0.75 mg
リラグルチド
プラセボ/デュラグルチド
N=280
N=137
N=70
低血糖症
8 (2.9)
4 (2.9)
2 (2.9)
夜間低血糖症
2 (0.7)
1 (0.7)
0 (0.0)
重症低血糖症
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
③第 3 相臨床試験(GBDY 試験:経口血糖降下薬 1~2 剤との併用療法)
経口血糖降下薬(SU 及び/又は BG)を併用したときのインスリン グラルギンに対するデュラグルチドの非劣性を
検証した第 3 相臨床試験(GBDY 試験)における、投与 26 週時までの低血糖症の発現割合を表 3 に示します。
低血糖症及び夜間低血糖症共に、インスリン グラルギン投与群と比べてデュラグルチド 0.75 mg 投与群での発現
割合が統計学的に有意に低くなりました(いずれも p<0.001)。併用薬の種類にかかわらず、低血糖症の発現率は
インスリン グラルギン投与群と比べてデュラグルチド 0.75 mg 投与群で低く、またいずれの投与群でも BG 併用時
と比べて、SU 併用時に低血糖症の発現率は高くなりました[申請資料概要; Araki, 2015]。
表 3. GBDY 試験における 26 週間の低血糖症の発現割合(安全性解析対象集団)
[申請資料概要; Araki, 2015]
例数 (%)
デュラグルチド 0.75 mg
インスリン グラルギン
N=181
N=180
低血糖症
47 (26.0)
86 (47.8)
夜間低血糖症
16 (8.8)
48 (26.7)
重症低血糖症
0 (0.0)
0 (0.0)
2/5
【TLC03800】
【トルリシティ®皮下注 0.75mg アテオス®(デュラグルチド(遺伝子組換え)注射液)】
④第 3 相臨床試験(GBDQ 試験:経口血糖降下薬単剤との併用療法)
経口血糖降下薬(SU、BG、TZD、α−GI、グリニド)で治療中の 2 型糖尿病患者に対し、デュラグルチドを 1 年
間追加投与した際の安全性を検証した第 3 相臨床試験(GBDQ 試験)における、投与 52 週時までの低血糖症
の発現割合を表 4 に示します[Emoto, 2015]。
表 4. GBDQ 試験における 52 週間の低血糖症の発現割合(FAS)[Emoto, 2015]
デュラグルチド
0.75 mg + SU
N=131
デュラグルチド
0.75 mg + BG
N=61
例数 (%)
デュラグルチド
0.75 mg +α-GI
N=65
44 (33.6)
2 (3.3)
4 (6.2)
4 (6.1)
7 (9.9)
夜間低血糖症
9 (6.9)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (1.4)
重症低血糖症
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
低血糖症
デュラグルチド
0.75 mg + TZD
N=66
デュラグルチド
0.75 mg + グリニド
N=71
略語:α-GI = α-グルコシダーゼ阻害薬、BG = ビグアナイド、SU = スルホニルウレア剤、TZD = チアゾリジン誘導薬
<発現時期>
国 内第 3 相臨床試験において低血糖の発現時期をそれぞれ検討した結果、全体として明らかな傾向は認められ
ませんでしたが、SU 単剤との併用療法(GBDQ 試験)において、低血糖の発現例数及び発現件数は、投与開始 0
~2 週でやや多い傾向がありました(図 1)。なお、夜間低血糖については、発現時期に明らかな傾向は認められ
ませんでした[審査報告書,社内資料]。
また、デュラグルチドの直近の投与日から次回投与日までの 1 週間における経過日数別の低血糖及び夜間低血糖の
発現状況を表 5.に示します。経過日数により発現件数(単位時間当たり)に大きな違いはありませんでした(表 5)[審査
報告書]。
図 1. 全ての低血糖の発現時期別発現例数(GBDQ 試験:スルホニルウレア剤併用群)
表 5. デュラグルチドの直近の投与から次回投与日までの 1 週間における
経過日数別の低血糖の発現状況(件数/人・年)
直近の投与からの経過日数
0日
1日
2日
3日
4日
5日
6日
0.19
0.07
0.07
0.02
0.02
0.09
0.05
全ての低血糖
342a,b)
GBDP 試験
0.05
0.02
0
0
0
0.02
0
夜間低血糖
1.50
1.50
1.34
1.34
0.95
1.12
1.33
全ての低血糖
181a)
GBDY 試験
0.32
0.55
0.63
0.63
0.40
0.32
0.67
夜間低血糖
0.59
0.43
0.37
0.31
0.48
0.45
0.30
全ての低血糖
GBDQ 試験
394c)
0.06
0.04
0.04
0.04
0.02
0.04
0.02
夜間低血糖
a) 安全性評価対象例、b) デュラグルチド投与群(280 例)+プラセボ/デュラグルチド投与群のデュラグルチド投与期間の継
続例数(62 例)、c) 最大の解析対象集団(FAS)
試験名
例数
3/5
【TLC03800】
【トルリシティ®皮下注 0.75mg アテオス®(デュラグルチド(遺伝子組換え)注射液)】
2. 海外臨床試験における症候性低血糖及び重症低血糖の発現割合と発現率
表 6 に、AWARD 試験プログラムの中でこれまでに完了したデュラグルチドの対照試験で血糖値が確認された症
候性低血糖[血糖値≤70 mg/dL(3.9 mmol/L)]及び重症低血糖(第三者の援助を必要とした低血糖)の発現割合と
発現率の要約を示します[Dungan, 2014; Dungan, 2015; 社内資料]。
表 6. AWARD 試験(デュラグルチドの対照試験)の全治療期間における血糖値が確認された症候性低血糖
及び重症低血糖の発現割合(%)と発現率(件数/人/年)[社内資料]
単独投与
(AWARD-3)
症候性低血糖
重症低血糖
メトホルミンへの追加投与
(AWARD-5)
症候性低血糖 a)
重症低血糖
メトホルミンへの追加投与
(AWARD-6)
症候性/無症候性低血糖
重症低血糖
メトホルミン + ピオグリダゾン
への追加投与 (AWARD-1)
症候性低血糖 a)
重症低血糖
メトホルミン + グリメピリドへの
追加投与(AWARD-2)
症候性低血糖 a)
重症低血糖
SU 併用
(AWARD-8)
症候性低血糖 a)
重症低血糖
インスリン リスプロ併用
± メトホルミン (AWARD-4)
対照薬
% (件数/人/年)
デュラグルチド 1.5 mg※
% (件数/人/年)
デュラグルチド 0.75 mg
% (件数/人/年)
メトホルミン N=268
N=269
N=270
4.9 (0.09)
0
6.3 (0.62)
0
5.9 (0.15)
0
シタグリプチン N=315
N=304
N=302
5.7 (0.17)
0
10.9 (0.19)
0
6.3 (0.18)
0
リラグルチド N=300
N=299
NA
6.0 (0.52)
9.0 (0.34)
NA
0
0
NA
エキセナチド BID N=276
N=279
N=280
13.4 (0.75)
0.7 (0.01)
6.5 (0.19)
0
6.1 (0.14)
0
インスリン グラルギン
N=262
51.1 (3.02)
0.8 (0.01)
N=273
N=272
40.3 (1.67)
0.7 (0.01)
39.0 (1.67)
0
プラセボ N=60
N=239
NA
1.7 (0.4)
0
11.3 (0.90)
0
NA
NA
インスリン グラルギン
N=296
N=295
N=293
80.0 (31.06)
3.4 (0.06)
85.3 (35.66)
2.4 (0.05)
83.4 (40.95)
症候性低血糖 a)
5.1 (0.09)
重症低血糖
略語: N = 症例数; NA = 該当なし; SU = スルホニルウレア剤
※本邦未承認用量
24 週間以上、最大 104 週間までの 7 つの海外第 3 相試験では、重症低血糖はデュラグルチド投与患者 19 例
(1.5 mg※(※本邦未承認用量) 12 例、0.75 mg 7 例)、対照投与患者 19 例(インスリングラルギン 17 例、エキセナ
チド 2 例)で発現しました[Giorgino, 2014; Wysham, 2014; Blonde, 2015]。デュラグルチドによる重症低血糖は稀
で、ほとんどの場合、使用した併用薬剤と関連がありました[社内資料]。
デュラグルチドを SU 又はインスリンと併用した場合に低血糖の頻度が高くなりました。デュラグルチド 1.5 mg※と
0.75 mg を SU 薬と併用したとき、確認された症候性低血糖は、それぞれ 40%及び 39%に発現しました。デュラグ
ルチド 1.5 mg※と 0.75 mg を SU 薬と併用したとき、重症低血糖は、それぞれ 0.7%及び 0%に発現しました。デュラ
グルチド 1.5 mg※と 0.75 mg を食前インスリン(インスリン リスプロ)と併用したとき、確認された症候性低血糖は、
それぞれ 80%及び 85%に発現しました。デュラグルチド 1.5 mg※と 0.75 mg を食前インスリンと併用したとき、重症
低血糖は、それぞれ 3.4%及び 2.4%に発現しました[社内資料]。
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【TLC03800】
【トルリシティ®皮下注 0.75mg アテオス®(デュラグルチド(遺伝子組換え)注射液)】
3. 低血糖を起こすことが知られている薬剤との併用
デュラグルチドの投与時には、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明してください。特にス
ルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加する
おそれがありますので、これらの薬剤と併用する場合には、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量
を検討してください。
また、これらの薬剤との併用時に高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意してくださ
い。患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分ご説明ください[トルリシティ®皮下注 0.75mg アテオ
ス® 添付文書, 2016]。
最終更新日:2016 年 4 月 25 日(GML_GLP038_HYPO_v4.0)
引用文献
トルリシティ®皮下注 0.75mg アテオス® 添付文書,
2016
open-label, nonrandomized, phase 3 trial. Endocrine
Journal. 2015;62(12):1101-1114.
日本イーライリリー株式会社 社内資料
Giorgino F, Benroubi M, Sun JH, et al. Efficacy and
safety of once-weekly dulaglutide versus insulin
glargine in patients with type 2 diabetes mellitus on
metformin and glimepiride (AWARD-2). Diabetes
Care. 2015; Epub ahead of print.
Araki E, Inagaki N, Tanizawa Y, et al. Efficacy and
safety of once-weekly dulaglutide in combination with
sulphonylurea and/or biguanide compared with oncedaily insulin glargine in Japanese patients with type 2
diabetes: a randomized, open-label, phase III, noninferiority study. Diabetes, Obesity and Metabolism.
2015;17(10):994―1002.
Miyagawa J, Odawara M, Takamura T, et al. Onceweekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist
dulaglutide is non-inferior to once-daily liraglutide
and superior to placebo in Japanese patients with type
2 diabetes: a 26-week randomized phase III study.
Diabetes, Obesity and Metabolism. 2015;17(10):974983.
Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Once-weekly
dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in
combination with prandial insulin lispro, in patients
with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomized,
open-label, phase 3, non-inferiority study. Lancet.
2015;385:2057-2066.
Odawara M, Miyagawa J, Iwamoto N, et al. Onceweekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist
dulaglutide significantly decreases glycated
haemoglobin compared with once-daily liraglutide in
Japanese patients with type 2 diabetes: 52?weeks of
treatment in a randomized phase III study. Diabetes,
Obesity and Metabolism. 2016;18(3):249-257.
Dungan KM, Povedano ST, Forst T, et al. Onceweekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in
metformin-treated patients with type 2 diabetes
(AWARD-6): a randomised, open-label phase 3, noninferiority trial. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357.
Terauchi Y, Satoi Y, Takeuchi M, et al. Monotherapy
with the once weekly GLP-1 receptor agonist
dulaglutide for 12 weeks in Japanese patients with
type 2 diabetes: dose-dependent effects on glycaemic
control in a randomised, double-blind, placebocontrolled study. Endocrine Journal. 2014;61(10):949959.
Dungan K, Weitgasser R, Perez-Manghi F, et al.
Efficacy and safety of once weekly dulatglutide added
on to sulphonylurea in type 2 diabetes (AWARD-8).
Presented as a poster at the International Diabetes
Federation 2015 World Diabetes Congress: November
30-December 4, 2015. Vancouver, BC. Abstract 0219PD.
Wysham C, Blevins T, Arakaki R, et al. Efficacy and
safety of dulaglutide added onto pioglitazone and
metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a
randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes
Care. 2014;37(8):2159-2167.
Emoto M, Terauchi Y, Ozeki A, et al. A 1-year safety
study of dulaglutide in Japanese patients with type 2
diabetes on a single oral hypoglycemic agent: an
5/5
【TLC03800】
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研究開発/医学科学本部長
ベルクラ、ピエール イヴ
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