市販直後調査 発売開始後 6 ヶ月間 テラビック®錠 250mg 適正使用のお願い 2012 年 4 月 田辺三菱製薬株式会社 時下、先生方におかれましては益々ご清栄のこととお慶び申し上げます。 平素は格別のご高配を賜り、厚く御礼申し上げます。 弊 社 の C 型 慢 性 肝 炎 治 療 薬 の 「 テ ラ ビ ッ ク ® 錠 250mg 」（ 以 下 、 テ ラ ビ ッ ク と 記 載 ） につきましては、発売開始日（2011 年 11 月 28 日）以降、市販直後調査を実施しております。 また、弊社では、本剤をご使用いただく C 型慢性肝炎の患者さん全例を対象として、販売開始日 より使用成績調査（全例調査）を実施しています。先生方におかれましては、調査にご協力を 賜り、重ねて御礼申し上げます。 この度、テラビックの副作用収集状況につきまして、以下のとおりご報告申し上げます。 引き続きテラビックを適正にご使用いただくとともに、3 剤併用療法を適切に実施していただ きますようお願い申し上げます。 《目次》 １．使用患者背景 ....................................................................................... 2 ２．副作用収集状況 .................................................................................... 3 ３．ご留意いただきたい事項.....................................................................11 1 はじめに 本情報につきましては、医療機関よりご報告いただいた情報を速やかにお伝えすることを 目的としており、情報が十分でない症例や本剤との因果関係が評価できていない症例も含まれて おります。今後の調査の進行、詳細な情報の検討により、本情報が変更になる可能性があります ので、あらかじめご了承いただきますようお願い申し上げます。 １．使用患者背景 使用成績調査（全例調査）において、2011 年 11 月 28 日～2012 年 3 月 23 日までに登録された 症例における患者背景（登録票からの情報）は以下のとおりです。 背景項目 登録例数 性別 妊娠 年齢 (歳) 体重(Kg) 前治療結果 投与前ヘモグロビン値 (g/dL) テラビック初回投与量 (mg/日) 内容 Total 男 女 調査中 無 有 不明・未記載 15未満 15以上25未満 25以上35未満 35以上45未満 45以上55未満 55以上65未満 65以上 調査中 40未満 40以上60未満 60以上80未満 80以上 調査中 前治療なし 再燃 無効 不明 調査中 8.5未満 8.5以上10未満 10以上12未満 12以上13未満 13以上14未満 14以上 調査中 2250 2000 1750 1500 1000 750 その他 調査中 2 例数 2203 1298 905 0 905 0 0 0 13 72 139 464 963 552 0 14 919 1067 172 31 788 896 398 118 3 0 12 104 295 557 1234 1 1689 3 1 494 3 1 0 12 ％ 100 58.9 41.1 0 100 0 0 0 0.6 3.3 6.3 21.1 43.7 25.1 0 0.6 41.7 48.4 7.8 1.4 35.8 40.7 18.1 5.4 0.1 0 0.5 4.7 13.4 25.3 56.0 0.0 76.7 0.1 0.0 22.4 0.1 0.0 0 0.5 テラビック初回投与量（mg/日） 初回投与時年齢 (歳) 750 例数 1000 % 例数 1500 % 例数 1750 % 例数 2000 % 例数 2250 % 例数 計 % 例数 * % 15未満 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 15以上25未満 0 0 0 0 1 7.7 0 0 0 0 12 92.3 13 100 25以上35未満 0 0 0 0 7 9.7 0 0 0 0 65 90.3 72 100 35以上45未満 1 0.7 0 0 17 12.3 0 0 0 0 120 87.0 138 100 45以上55未満 0 0 0 0 55 11.9 0 0 0 0 408 88.1 463 100 55以上65未満 0 0 1 0.1 213 22.2 0 0 2 0.2 742 77.5 958 100 65以上 0 0 2 0.4 201 36.7 1 0.2 1 0.2 342 62.5 547 100 計 1 0.0 3 0.1 494 22.5 1 0.0 3 0.1 1689 77.1 2191 100 *：テラビック初回投与量の調査中 12 例を除く。 ２．副作用収集状況 １）副作用発現状況 2011 年 11 月 28 日～2012 年 3 月 23 日までに収集されたテラビックにおける副作用は 826 例 2154 件でした。なお、本報告期間中の使用成績調査（全例調査）における登録例数は 2203 例でした。 副作用名 副作用発現例数 副作用発現件数 重篤 167例 233件 35件 7件 18件 6件 0件 0件 1件 2件 1件 0件 0件 0件 38件 13件 6件 6件 1件 4件 0件 1件 0件 0件 1件 0件 3件 1件 1件 0件 0件 1件 胃腸障害 悪心 食欲減退 嘔吐 味覚異常 腹部不快感 下痢 口内炎 便秘 消化不良 上腹部痛 口唇炎 皮膚および皮下組織障害 発疹 薬疹 紅斑 そう痒症 中毒性皮疹 丘疹 皮膚障害 湿疹 注射部位紅斑 蕁麻疹 注射部位反応 多形紅斑 紫斑 そう痒性皮疹 皮膚乾燥 丘疹性皮疹 皮下出血 3 非重篤 782例 1921件 364件 147件 103件 34件 14件 13件 9件 7件 8件 6件 3件 3件 512件 296件 76件 61件 15件 7件 9件 6件 7件 5件 3件 4件 0件 2件 2件 3件 3件 0件 総計 826例 2154件 399件 154件 121件 40件 14件 13件 10件 9件 9件 6件 3件 3件 550件 309件 82件 67件 16件 11件 9件 7件 7件 5件 4件 4件 3件 3件 3件 3件 3件 1件 副作用名 重篤 非重篤 総計 83件 439件 522件 ヘモグロビン減少 22件 189件 211件 貧血 31件 126件 157件 血小板数減少 10件 96件 106件 白血球数減少 7件 22件 29件 好中球数減少 8件 3件 11件 好中球減少症 2件 0件 2件 血小板減少症 1件 1件 2件 好酸球数増加 1件 0件 1件 白血球減少症 1件 0件 1件 腎障害 29件 123件 152件 血中クレアチニン増加 4件 91件 95件 腎障害 11件 13件 24件 腎機能障害 7件 15件 22件 血中尿素増加 1件 4件 5件 急性腎不全 3件 0件 3件 腎尿細管壊死 2件 0件 2件 腎不全 1件 0件 1件 その他 48件 483件 531件 血中尿酸増加 4件 110件 114件 発熱 3件 99件 102件 高尿酸血症 2件 85件 87件 倦怠感 4件 40件 44件 不眠症 0件 19件 19件 頭痛 0件 14件 14件 血中ビリルビン増加 0件 11件 11件 体重減少 1件 4件 5件 うつ病 2件 2件 4件 膀胱炎 1件 3件 4件 血中トリグリセリド増加 0件 4件 4件 臨床検査異常 0件 4件 4件 脱水 3件 0件 3件 意識消失 3件 0件 3件 無力症 2件 1件 3件 肝障害 2件 1件 3件 抑うつ症状 2件 1件 3件 浮動性めまい 1件 2件 3件 血中コリンエステラーゼ増加 0件 3件 3件 口渇 0件 3件 3件 肝性脳症 2件 0件 2件 網膜出血 2件 0件 2件 網膜症 2件 0件 2件 アシドーシス 1件 0件 1件 第二度房室ブロック 1件 0件 1件 心停止 1件 0件 1件 心不全 1件 0件 1件 譫妄 1件 0件 1件 糖尿病性ケトアシドーシス 1件 0件 1件 喀血 1件 0件 1件 高カリウム血症 1件 0件 1件 咽頭炎 1件 0件 1件 前立腺炎 1件 0件 1件 失神 1件 0件 1件 突発難聴 1件 0件 1件 重篤1件以上、あるいは重篤例が認められていない場合は非重篤3件以上の副作用を記載しています。 血液障害 4 ２）重篤な副作用発現症例 2011 年 11 月 28 日～2012 年 3 月 23 日までに収集されたテラビックにおける重篤な副作用は 167 例 233 件でした。 No. 性別 年齢 副作用名(PT) 本剤以外の被疑薬 1 1 2 3 女 女 男 女 60歳代 60歳代 70歳代 60歳代 ヘモグロビン減少 網膜症 糖尿病性ケトアシドーシス 便秘 レベトール レベトール レベトール レベトール 4 女 70歳代 ヘモグロビン減少 レベトール ペグイントロン 5 6 6 7 8 9 10 10 11 12 13 男 女 女 男 女 男 女 女 男 男 女 60歳代 60歳代 60歳代 70歳代 60歳代 20歳代 40歳代 40歳代 40歳代 50歳代 70歳代 ヘモグロビン減少 貧血 腎障害 貧血 貧血 白血球数減少 ヘモグロビン減少 ヘモグロビン減少 腎機能障害 網膜出血 網膜出血 レベトール ペグイントロン レベトール レベトール レベトール ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン レベトール レベトール 14 男 50歳代 紅斑 15 男 60歳代 アシドーシス 16 17 18 19 女 女 女 男 50歳代 60歳代 60歳代 50歳代 ヘモグロビン減少 ヘモグロビン減少 血小板数減少 白血球数減少 20 女 60歳代 多形紅斑 21 22 23 女 男 女 50歳代 50歳代 60歳代 ヘモグロビン減少 貧血 貧血 リバビリン ペグイントロン レベトール ペグイントロン リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン ペグイントロン レベトール ペグインターフェロン アル ファ－２ｂ（遺 ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン レベトール 24 女 50歳代 腎障害 レベトール 25 25 25 25 26 27 28 28 28 男 男 男 男 男 女 男 男 男 50歳代 50歳代 50歳代 50歳代 50歳代 50歳代 60歳代 60歳代 60歳代 白血球減少症 好中球減少症 血小板減少症 発熱 薬疹 肝障害 食欲減退 腎障害 高尿酸血症 ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン 29 男 60歳代 前立腺炎 レベトール ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 30 30 30 男 男 男 60歳代 60歳代 60歳代 紅斑 皮下出血 紫斑 ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール 31 女 60歳代 血中クレアチニン増加 32 男 50歳代 発疹 レベトール ペグイントロン 33 34 35 36 37 37 37 37 男 男 男 男 男 男 男 男 60歳代 70歳代 50歳代 40歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 貧血 ヘモグロビン減少 ヘモグロビン減少 血小板数減少 口内炎 発疹 好酸球数増加 発熱 ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン ペグイントロン ペグイントロン ペグイントロン ペグイントロン 5 発現迄の 日数 57 71 73 29 未回復 未回復 未回復 回復 22 未回復 64 4 8 15 21 23 30 71 3 63 68 未回復 不明 回復 未回復 回復 未回復 未回復 回復 軽快 不明 未回復 3 未回復 3 軽快 脂質異常症 不眠症 17 22 15 8 軽快 未回復 未回復 未回復 高血圧 30 軽快 ２型糖尿病 29 22 92 未回復 未回復 未回復 3 軽快 16 15 15 16 2 8 4 4 4 軽快 軽快 軽快 回復 軽快 不明 軽快 回復 回復 31 回復 3 3 3 回復 回復 回復 5 回復 3 不明 15 36 22 5 50 51 51 50 未回復 未回復 未回復 回復 未回復 不明 未回復 未回復 合併症(PT) 高血圧 高血圧 高血圧 不整脈 胃食 道逆流性疾患 高血圧 高血圧 高血圧 ２型糖尿病 不眠症 高血圧 不眠症 鉄欠乏性貧 血 高脂血症 甲状腺機能亢進症 高血圧 糖尿病 糖尿病 糖尿病 糖尿病 胃炎 背部痛 胃食道逆流性疾患 便秘 浮腫 無力症 高血圧 胃食道逆流 性疾患 貧血 高血圧 不眠症 糖尿 病 高脂血症 高尿酸 血症 不眠症 高尿酸血症 転帰 No. 性別 年齢 副作用名(PT) 38 男 30歳代 好中球数減少 39 40 40 41 42 43 44 女 女 女 女 女 男 男 50歳代 60歳代 60歳代 70歳代 60歳代 60歳代 40歳代 血小板数減少 発疹 貧血 貧血 発疹 ヘモグロビン減少 好中球減少症 45 女 60歳代 抑うつ症状 46 女 50歳代 中毒性皮疹 47 男 60歳代 腎機能障害 48 49 50 51 52 52 52 53 53 女 女 女 女 男 男 男 男 男 50歳代 60歳代 60歳代 70歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 発疹 貧血 貧血 急性腎不全 悪心 食欲減退 体重減少 嘔吐 食欲減退 54 女 40歳代 無力症 54 女 40歳代 浮動性めまい 55 56 56 56 57 男 男 男 男 女 40歳代 50歳代 50歳代 50歳代 60歳代 好中球数減少 血小板数減少 脱水 肝性脳症 ヘモグロビン減少 58 女 50歳代 中毒性皮疹 59 女 30歳代 白血球数減少 60 男 60歳代 嘔吐 60 男 60歳代 腎障害 60 男 60歳代 血中尿酸増加 60 男 60歳代 脱水 61 62 62 62 63 64 64 65 66 女 女 女 女 女 男 男 女 女 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 50歳代 発疹 食欲減退 貧血 倦怠感 貧血 貧血 腎機能障害 意識消失 貧血 67 男 60歳代 薬疹 67 男 60歳代 発熱 68 69 70 70 女 女 男 男 70歳代 60歳代 50歳代 50歳代 ヘモグロビン減少 中毒性皮疹 血小板数減少 腎機能障害 本剤以外の被疑薬 発現迄の 日数 転帰 6 軽快 8 38 21 16 58 36 14 回復 未回復 回復 回復 未回復 未回復 未回復 57 回復 36 未回復 5 未回復 3 57 29 8 2 2 2 2 2 回復 軽快 回復 未回復 未回復 未回復 未回復 未回復 未回復 うつ病 38 未回復 うつ病 38 未回復 高血圧 不眠症 22 8 41 41 14 回復 未回復 軽快 軽快 未回復 2 不明 3 未回復 4 未回復 4 不明 4 未回復 4 未回復 7 1 15 21 29 29 12 10 36 未回復 未回復 未回復 未回復 未回復 未回復 不明 回復 未回復 糖尿病 肺気腫 3 軽快 糖尿病 肺気腫 3 軽快 高血圧 14 8 8 15 未回復 軽快 不明 不明 合併症(PT) リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 ペグイントロン レベトール リバビリン ペグイントロン ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 ペグイントロン レベトール リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 ２型糖尿病 原発性胆汁性肝硬変 ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン ペグイントロン ペグイントロン ペグイントロン ペグイントロン ペグイントロン レベトール デジレル レクサプロ ペグイントロン レベトール デジレル レクサプロ ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 クラリチン リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 クラリチン リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 クラリチン リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 クラリチン 高血圧 高血圧 不眠症 高血圧 高血圧 高血圧 心障害 ２型糖尿病 ２型糖尿病 レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン 6 No. 性別 年齢 副作用名(PT) 本剤以外の被疑薬 71 72 73 74 74 75 76 77 77 女 男 男 男 男 女 女 女 女 70歳代 40歳代 50歳代 40歳代 40歳代 50歳代 40歳代 60歳代 60歳代 喀血 腎機能障害 そう痒性皮疹 薬疹 貧血 ヘモグロビン減少 貧血 貧血 倦怠感 レベトール レベトール 78 男 60歳代 食欲減退 レベトール ペグイントロン 78 男 60歳代 腎不全 レベトール ペグイントロン 78 男 60歳代 脱水 レベトール ペグイントロン 79 女 50歳代 急性腎不全 80 80 81 81 81 82 男 男 女 女 女 女 60歳代 60歳代 50歳代 50歳代 50歳代 60歳代 血中クレアチニン増加 血中尿酸増加 悪心 発疹 うつ病 ヘモグロビン減少 83 女 60歳代 発疹 84 男 50歳代 ヘモグロビン減少 ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン ペグインターフェロン アル ファ－２ｂ（遺 リバビリン レベトール 85 女 60歳代 心不全 ペグイントロン レベトール 86 87 女 男 60歳代 40歳代 白血球数減少 発疹 ペグイントロン レベトール 88 男 50歳代 心停止 88 男 50歳代 高カリウム血症 89 90 91 91 男 女 男 男 60歳代 60歳代 50歳代 50歳代 血小板数減少 倦怠感 急性腎不全 高尿酸血症 92 男 40歳代 食欲減退 93 女 60歳代 ヘモグロビン減少 94 女 60歳代 貧血 95 95 96 女 女 男 60歳代 60歳代 30歳代 好中球数減少 白血球数減少 白血球数減少 97 女 50歳代 好中球数減少 レベトール ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 98 98 98 98 男 男 男 男 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 食欲減退 貧血 腎障害 失神 レベトール レベトール レベトール レベトール 99 女 60歳代 好中球数減少 100 女 70歳代 発疹 101 女 60歳代 貧血 102 102 103 103 男 男 女 女 50歳代 50歳代 50歳代 50歳代 薬疹 無力症 紅斑 そう痒症 合併症(PT) ペグイントロン レベトール 不眠症 ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン 高血圧 不眠症 高血圧 不眠症 鉄欠乏性貧血 ２型糖 尿病 鉄欠乏性貧血 ２型糖 尿病 鉄欠乏性貧血 ２型糖 尿病 胃食道逆流性疾患 高血圧 高脂血症 高血圧 高血圧 高脂血症 高血圧 不眠症 心房細動 甲状腺機 能亢進症 不眠症 臨 床検査異常 4 不明 4 不明 2 軽快 4 4 2 2 2 28 未回復 未回復 未回復 未回復 未回復 未回復 50 不明 23 3 未回復 未回復 14 不明 14 不明 8 8 3 3 回復 未回復 軽快 回復 8 回復 15 未回復 20 未回復 10 10 36 不明 不明 未回復 8 未回復 32 22 32 22 不明 不明 未回復 回復 10 回復 41 回復 痒疹 15 軽快 高血圧 糖尿病 高血圧 糖尿病 3 3 9 9 軽快 不明 未回復 未回復 糖尿病性腎症 糖尿 病 糖尿病性腎症 糖尿 病 高血圧 胃炎 緑内障 湿疹 結節性変形性 関節症 季節性アレル ギー 心臓ペースメーカー挿 入 7 不明 未回復 コニール コニール コニール コニール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール 3 22 ペグイントロン レベトール リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 不明 回復 回復 回復 未回復 未回復 未回復 軽快 未回復 転帰 未回復 高血圧 糖尿病 高血圧 糖尿病 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 発現迄の 日数 44 3 3 2 7 21 14 15 21 No. 性別 年齢 副作用名(PT) 104 男 60歳代 悪心 104 男 60歳代 嘔吐 104 男 60歳代 腎障害 105 106 男 男 50歳代 40歳代 腎障害 腎障害 レベトール レベトール ペグイントロン 107 女 60歳代 発疹 レベトール ペグイントロン 108 109 110 111 112 112 112 113 114 115 女 女 男 女 女 女 女 女 女 男 60歳代 60歳代 50歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 70歳代 50歳代 腎障害 蕁麻疹 中毒性皮疹 貧血 悪心 血中クレアチニン増加 血中尿酸増加 意識消失 ヘモグロビン減少 紅斑 レベトール ペグイントロン 116 女 50歳代 ヘモグロビン減少 117 117 117 男 男 男 60歳代 60歳代 60歳代 悪心 食欲減退 紅斑 118 男 60歳代 血小板数減少 119 男 60歳代 血小板数減少 120 121 121 122 123 123 124 124 124 124 女 女 女 女 男 男 女 女 女 女 60歳代 60歳代 60歳代 50歳代 30歳代 30歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 食欲減退 食欲減退 白血球数減少 譫妄 悪心 嘔吐 下痢 口内炎 膀胱炎 咽頭炎 125 男 50歳代 薬疹 126 女 60歳代 悪心 127 男 50歳代 血中尿素増加 128 女 60歳代 薬疹 129 女 50歳代 腎障害 130 男 60歳代 網膜症 131 男 60歳代 食欲減退 131 男 60歳代 倦怠感 132 女 60歳代 血中クレアチニン増加 133 134 134 134 135 136 女 女 女 女 女 男 50歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 60歳代 食欲減退 嘔吐 食欲減退 貧血 多形紅斑 好中球数減少 137 女 60歳代 食欲減退 137 女 60歳代 貧血 発現迄の 日数 転帰 2 軽快 2 軽快 4 回復 3 3 軽快 回復 10 回復 3 9 3 36 12 29 36 21 36 3 未回復 不明 軽快 未回復 軽快 軽快 軽快 回復 未回復 未回復 15 未回復 4 1 4 回復 未回復 回復 8 未回復 糖尿病 良性前立腺 肥大症 不眠症 8 未回復 頭痛 頭痛 22 36 43 4 3 3 19 19 19 19 未回復 軽快 未回復 軽快 未回復 未回復 未回復 未回復 未回復 未回復 本剤以外の被疑薬 合併症(PT) 高血圧 甲状腺機能 低下症 高血圧 甲状腺機能 低下症 高血圧 甲状腺機能 低下症 レベトール レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 高脂血症 鉄欠乏性 貧血 便秘 高血圧 高脂血症 高血圧 高脂血症 高血圧 高脂血症 高尿酸血症 貨幣状湿疹 糖尿病 貨幣状湿疹 糖尿病 貨幣状湿疹 糖尿病 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 ペグイントロン レベトール ペグインターフェロン アル ファ－２ｂ（遺 レベトール ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 レベトール ペグイントロン リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 ペグインターフェロン アル ファ－２ｂ（遺 ペグイントロン レベトール レベトール ペグイントロン ペグイントロン レベトール リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 8 軽快 骨粗鬆症 脂質異常 3 回復 高血圧 3 軽快 5 不明 5 軽快 22 未回復 3 軽快 3 軽快 15 未回復 2 29 29 29 34 8 軽快 未回復 未回復 未回復 軽快 未回復 2 未回復 24 未回復 高血圧 耐糖能障害 甲状腺機能低下症 高尿酸血症 高血圧 No. 性別 年齢 副作用名(PT) 138 女 60歳代 食欲減退 139 女 60歳代 食欲減退 139 女 60歳代 貧血 140 141 142 143 144 145 女 男 男 男 男 女 60歳代 20歳代 60歳代 60歳代 60歳代 50歳代 貧血 第二度房室ブロック 腎障害 発疹 肝障害 貧血 146 男 60歳代 ヘモグロビン減少 147 男 50歳代 血小板数減少 148 男 50歳代 好中球数減少 149 150 151 男 男 女 50歳代 50歳代 50歳代 うつ病 好中球数減少 貧血 152 女 60歳代 抑うつ症状 153 男 60歳代 意識消失 154 男 60歳代 貧血 155 156 156 男 男 男 60歳代 50歳代 50歳代 発疹 多形紅斑 貧血 157 女 60歳代 食欲減退 157 女 60歳代 貧血 158 女 70歳代 食欲減退 159 160 161 161 161 男 男 男 男 男 50歳代 60歳代 40歳代 40歳代 40歳代 腎尿細管壊死 腎機能障害 皮膚障害 血小板数減少 血中尿酸増加 162 女 60歳代 ヘモグロビン減少 163 男 50歳代 紅斑 発現迄の 日数 転帰 2 未回復 高血圧 3 未回復 高血圧 28 未回復 49 2 8 10 7 33 未回復 回復 不明 未回復 死亡 未回復 29 未回復 22 未回復 22 未回復 22 28 28 未回復 未回復 不明 8 未回復 11 回復 21 未回復 2 58 65 回復 回復 回復 1 軽快 36 未回復 5 未回復 10 5 4 4 4 未回復 未回復 未回復 未回復 未回復 28 未回復 本剤以外の被疑薬 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグイントロン レベトール リバビリン ペグイントロン レベトール 合併症(PT) 胃食道逆流性疾患 糖尿病 ペグイントロン リバビリン リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 高血圧 糖尿病 胃潰 瘍 不眠症 皮脂欠乏性湿疹 不 眠症 高尿酸血症 高血圧 レベトール ペグイントロン リバビリン リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 高血圧 アルツハイマ ー型認知症 リバビリン 糖尿病 高血圧 高脂 血症 レベトール レベトール リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 レベトール ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 妊娠 ペグインターフェロン アル ファ－２ｂ（遺 リバビリン 未回復 164 女 60歳代 突発難聴 レベトール 165 165 女 女 60歳代 60歳代 嘔吐 ヘモグロビン減少 166 女 60歳代 貧血 166 女 60歳代 腎尿細管壊死 167 167 男 男 60歳代 60歳代 腎機能障害 肝性脳症 ペグイントロン レベトール ペグイントロン レベトール リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 リバビリン ペグインターフ ェロン アルファ－２ｂ（遺 レベトール ペグイントロン レベトール ペグイントロン 9 高血圧 甲状腺機能 低下症 胃炎 24 未回復 4 42 未回復 未回復 回復 回復 4 4 軽快 軽快 ３）死亡症例 2011 年 11 月 28 日～2012 年 3 月 23 日までに収集されたテラビックとの因果関係が否定できない 死亡症例は 1 例でした。 患 者 性・ 使用理由 年齢 (合併症) 男 C 型 慢性 肝炎 に 60 歳代 お け る ウ イ ル ス 血症の改善 (糖尿病) (便秘) (肝がん) 副 作 用 1 日投与量 投与期間 経過及び処置 2,250mg 5 日間 肝障害 13 年前に糖尿病発症、腎症、網膜症なし。7 年前に肝がん発現し（病期ステージⅠ） 、ラジオ波 にて治療。4 年前に肝がん再発し（病期ステージⅠ） 、ラジオ波にて治療、肝生検にて F2～3、 A2～3。治療前の Child-Pugh 分類 A。アルコール服用あり。 投与開始前日の臨床検査値：Hb 11.9g/dL、血小板数 9.8 万/mm3、AST 32IU/L、ALT 15IU/L、 総ビリルビン 0.82 mg/dL、アルブミン 3.3g/dL、アンモニア 79μg/dL、PT 時間 11.4 秒、 PT 活性 81.3%、血糖値 412mg/dL、HbA1c 8.4% 投与開始日 テラビック 2,250mg/日、レベトール 800mg/日、 ペグイントロン 1.5μg/kg/週にて治療開始。 投与2日目 普通食を8割位食べていた。 投与4日目 食欲不振発現、食事がとれなくなってきた。AST 45IU/L、ALT 22IU/L、 アンモニア 139μg/dL。 投与5日目 本日より、やや意識状態不穏あり。血糖値 600mg/dL 以上に上昇、 3 剤併用療法中止。 投与6日目 具合が悪そうになってきている。定期検査を実施。肝性脳症の昏睡度は、II～III （発現日） であった。(亡くなる前日位までは II) AST が 1602IU/L、ALT が 635IU/L に急上昇。アンモニア 125μg/dL、 血小板数 8.0 万/mm3。 夜に再検 AST 7350IU/L、ALT 2490IU/L、総ビリルビン 3.59mg/dL、 直接ビリルビン 1.96 mg/dL。 PT 59.9%に低下、緊急 CT 施行、肝右後区域に Map sign（地図状高エコー域） 出現。モリヘパミン投与。BUN 75.0 mg/dL、クレアチニン 2.21 mg/dL、 尿酸 13.1 mg/dL に上昇し、緊急透析施行。 投与7日目 AST 6477IU/L、ALT 2040IU/L、総ビリルビン 4.81 mg/dL、 直接ビリルビン 2.49 mg/dL。 透析＋FFP 40U の血漿交換開始 投与8日目 AST 5430IU/L ALT 1670IU/L、総ビリルビン 6.15 mg/dL、 直接ビリルビン 3.64 mg/dL。 透析＋FFP 40U の血漿交換継続。血漿交換は施行し続けるも凝固系は改善せず 肝細胞壊死が広がっている。輸液、ソル・メドロール 500×2V、 献血アルブミン 25%50ml×2V の治療を行う。 投与9日目 AST 2850IU/L、ALT 995IU/L、総ビリルビン 6.39 mg/dL、 直接ビリルビン 3.81 mg/dL。 PT 34.8%とさらに悪化、FFP 40U の血漿交換のみで循環動態保てず、 透析は施行不可能。 投与10日目 永眠 肉眼所見、肝右後区域が出血壊死。 剖検の正式所見は 3 ヵ月後。DLST 陰性。 併用薬：〔治療前より投与〕ウルソ、プロマックＤ、マグミット、ポルトラック、アマリール、アクトス 〔治療開始時に投与〕ネキシウム、タリオンＯＤ 10 ３．ご留意いただきたい事項 １）テラビックの対象患者について テラビックのご使用に際しましては、以下の点についてご理解ならびにご協力を賜りたく、 よろしくお願い申し上げます。 添付文書の「効能・効果」「用法・用量」「警告」「禁忌」「使用上の注意」等をご参照の上、 慎重にご使用ください。 ２）皮膚症状について 市販後において皮膚症状が報告されております。これらの副作用は国内第Ⅲ相臨床試験に おいても 3 剤併用療法期間中に認められております。 テラビックのご使用に際しましては、以下の点についてご理解ならびにご協力を賜りたく、 よろしくお願い申し上げます。 市販後において、皮膚症状が 259 件報告されており、うち重篤症例は 23 件/20 例報告されて います。このうち、グレード 3 と報告された皮膚症状は 13 件です。 ス テ ィ ー ブ ン ス ･ ジ ョ ン ソ ン 症 候 群 、 DIHS 等 の 重 症 薬 疹 の 報 告 は あ り ま せ ん 。 〔2012 年 2 月 29 日時点〕 重篤症例は 3 剤併用療法開始 1～6 週目（中央値：3 日）に発現しています。 皮膚障害発現の早期から適切な診断・処置により、皮膚症状の増悪を回避することが重要 ですので、引き続き皮膚科医との連携をお願いいたします。 ３）貧血（ヘモグロビン減少も含む）について 市販後に報告された副作用症例の中には、リバビリンの初回投与量が患者さんの体重および ヘモグロビン濃度を基準とした用量よりも多い場合や、ヘモグロビン減少が認められてから リバビリンの減量あるいは中止に至るまでに間隔の空いている場合が見られます。 テラビックのご使用に際しましては、以下の点についてご理解ならびにご協力を賜りたく、 よろしくお願い申し上げます。 市販後において、ヘモグロビン減少が 77 件（うち重篤 8 件） 、貧血が 40 件（うち重篤 10 件） 報告されており、重篤症例は 3 剤併用療法開始 1～5 週目（中央値：21 日）に発現して います。〔2012 年 2 月 29 日時点〕 定期的なヘモグロビン濃度のモニタリングと検査値に応じたリバビリンの減量が重要です。 3 剤併用療法開始後 12 週間は少なくとも 1 週間に 1 度、ヘモグロビン濃度の検査を 実施していただき、ヘモグロビン濃度の状況に応じ、リバビリンの減量または各薬剤の中止 を速やかに実施してください。 11 ４）血中クレアチニン増加（腎障害も含む）と血中尿酸増加について 市販後において血中クレアチン増加等の腎障害及び血中尿酸増加が報告されております。 これらの副作用は国内第Ⅲ相臨床試験においても 3 剤併用療法期間中に認められておりましたが、 市販後においては重篤な症例も報告されております。 テラビックのご使用に際しましては、以下の点についてご理解ならびにご協力を賜りたく、 よろしくお願い申し上げます。 市販後において、血中クレアチニン増加等の腎障害が 77 件（うち重篤 13 件）、尿酸増加が 69 件（うち重篤 2 件）報告されており、テラビック投与開始１週間以内に発現している 重篤症例もあります。〔2012 年 2 月 29 日時点〕 テラビック投薬開始早期の臨床検査の実施、及び投薬中においては定期的な臨床検査の 実施をお願いします。 血中クレアチニンの顕著な増加が認められた場合は、リスク･ベネフィットをご考慮のうえ、 必要に応じてテラビック投与の中止も考慮してください。 尿酸増加が顕著な症例に対しては高尿酸血症治療剤の併用も対処法の一つであると 考えられます。 なお、国内第Ⅲ相臨床試験では、３剤併用療法期間中に血中クレアチニン増加、尿酸増加の 臨床検査値の変動が認められており、これらの変動は、テラビックの投与終了後に 回復しました。 ①市販後での発現状況（2012 年 2 月 29 日時点） ①-1 血中クレアチニン増加（腎障害も含む） 〕 ● 使用成績調査の登録症例 1400 例に対して、血中クレアチニン増加等の重篤な腎障害は 13 例（13 件）報告されています。内訳は、腎障害 4 件、血中クレアチニン増加 3 件、 腎機能障害 3 件、急性腎不全 2 件、腎不全 1 件であり、血中クレアチニンの増加が主な 臨床所見でした。 ● 性別は男性 8 例、女性 5 例、年齢の中央値（最小、最大）は 60.0 歳（45 歳、74 歳）、 テラビック投薬開始量 2250mg/日 12 例、1500mg/日 1 例でした。 ● 血中クレアチニンの増加は 13 例中 9 例が 3 剤併用療法の開始 1 週間以内に認められ、 投 薬 前 の 中 央 値 （ 最 小 、 最 大 ） は 0.71mg/dL （ 0.5mg/dL 、 1.2mg/dL ）、 発 現 後 ピ ー ク の 中央値（最小、最大）は 2.5mg/dL（1.37mg/dL、6.0mg/dL）でした。 ● 本剤の投薬中止が 7 例、減量が 3 例でした（現時点で調査中 3 例）。補液が 2 例に実施され、 転帰は、回復・軽快が 5 例（経過観察中 8 例）でした。 ①-2 血中尿酸増加 ● 重篤な尿酸増加は 2 例（2 件）報告されており、いずれも 3 剤併用療法の開始 4 日目に 認められ、発現後のピーク値はそれぞれ 11.6mg/dL、14.7mg/dL でした。2 例中 1 例に 高尿酸血症治療剤が投与されています（転帰は経過観察中）。 ②国内第Ⅲ相臨床試験の成績 ● テラビック投薬開始後に血中クレアチニンの増加を認め、投薬期間中は高値で推移し、 テラビック投薬終了後、速やかに減少しました。最大値は 1.99mg/dL でした（図 1）。 ● 血中クレアチニンの増加に伴い、eGFR※ の低下を認めましたが、テラビック投薬終了後は 速やかに軽快しました（図 2）。 12 ● テラビック投薬開始後に血中尿酸の増加を認め、投薬期間中は高値で推移し、テラビック 投薬終了後、速やかに減少しました。最大値は 14.0mg/dL でした（図 3）。 ● 血中クレアチニン、eGFR 及び血中尿酸は治験薬投薬開始前と最終観察時点で相関を認め、 3 剤併用療法は 2 剤併用療法と同様の傾向を示しました。 ● 国内第 III 相臨床試験の 3 剤併用群における血中クレアチニン増加は 30.0%（80/267 例）、 腎機能障害は 1.1%（3/267 例）でした。なお、血中クレアチニン増加例において、臨床上問題 となる尿たんぱく及び尿潜血の変化は認められませんでした。 ● 腎障害については悪心・嘔吐、食欲不振といった消化器症状によって脱水となり、二次的に 血中クレアチニンが増加した可能性も考えられることから、補液による水分及び電解質の 補給も対処法の一つであると考えられました。 ● 血中尿酸増加は 60.7%（162/267 例）、高尿酸血症は 9.7%（26/267 例）、痛風は 0.7%（2/267 例） でした。血中尿酸増加に対する処置としては、無処置が約 7 割、薬物療法の実施が約 3 割 であり、薬物療法の内容としては尿酸産生阻害剤のアロプリノールが多く使用されました。 ※eGFR：「推算糸球体ろ過量」は 2008 年 3 月に発表された日本腎臓学会の式より算出。 eGFR（男性）=194×Scr-1.094×age-0.287 、eGFR（女性）=eGFR（男性）×0.739 図 1．血中クレアチニンの推移（中央値） 図 2．eGFR の推移(中央値) A6 試験（A 群）；3 剤併用療法（初回治療患者） A6 試験（B 群）；2 剤併用療法（初回治療患者） A8 試験；3 剤併用療法（前治療後再燃患者） A9 試験；3 剤併用療法（前治療無効患者） 図 3．血中尿酸の推移(中央値) 13
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