講義 悪性リンパ腫（第三内科） 2016/9/6 悪性リンパ腫の症状 • • • • • リンパ節腫脹 原因不明の発熱（38℃以上の発熱） 6か月間で体重が10%以上減少する 倦怠感 寝汗をかく：盗汗 （衣服を着替えるほどの汗） • 免疫力の低下、 感染症にかかりやすい 皮質 リンパ洞 B症状 リンパ濾胞 傍皮質・髄索 傍皮質 リンパ節領域図 髄索 2次濾胞 髄質 リンパ洞 髄質 １次濾胞 辺縁 リンパ洞 リンパ節腫脹をきたす代表的疾患 • 感染症 – ウイルス：伝染性単核球症（EBウイルス、サイトメガロウイルス）、麻疹、風疹、 帯状疱疹など – 細菌：溶血性連鎖球菌、ブドウ球菌、猫ひっかき病、結核、非定型抗酸菌症、 梅毒など – 真菌：クラミジア、リケッチア – 寄生虫：トキソプラズマなど • 悪性腫瘍 – リンパ系腫瘍：ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性白血病など – 転移性：頭頸部腫瘍、肺癌、消化器癌、卵巣癌など • 自己免疫疾患 – 慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、混合性結 合組織病、皮膚筋炎など • その他 – 薬剤過敏症、サルコイドーシス、亜急性リンパ節炎、Castleman病、川崎病など リンパ節腫脹を鑑別するには（理学所見から） • 部位 • 大きさ – 1cm以下のものはほとんど良性 – 1.5cmを超えるサイズは悪性リンパ腫や転移性悪性腫瘍、 サルコイドーシスなど • 性状 – 軟、弾性硬（悪性リンパ腫）、硬（転移性悪性腫瘍） • 圧痛の有無 – 感染症では有痛性、悪性リンパ腫では無痛性 • 可動性の有無 – 可動性がない・・・転移性悪性腫瘍の可能性（悪性リンパ 腫では可動性が保たれる） 1 講義 悪性リンパ腫（第三内科） 2016/9/6 年齢階級別の罹患率と死亡率 罹患率 死亡率 ← 悪性リンパ腫 年間発生率： 10万人あたり10人 男女ともに増加傾向 年間1200例の新規発症 ← 悪性リンパ腫 出典：独立行政法人国立がん研究センターがん対策情報センター リンパ節生検 腋窩リンパ節から採取された病変 • 最も早く確実に診断できる方法 • 腫大しているリンパ節や腫瘤の一部を切除生 検し、良悪性、組織型、悪性度を判定する 反応性病変 画像検査（エコー検査） 肝 画像検査（CT検査） 膵 Ｌ Ｌ Ｌ Ｌ 悪性リンパ腫 Ｌ 脾静脈 腎静脈 Ｌ Ｌ Ｌ Ｌ Ｌ 椎体 いまさら聞けない腹部エコーの基礎 秀潤社 大動脈 © Copyright 2003 by Y. Higashi / Illust. E. Kosano 2 講義 悪性リンパ腫（第三内科） 画像検査（PET/CT検査） 2016/9/6 臨床病期分類 病期Ⅰ：単独リンパ節領域の病変、または単独リンパ外臓器 または部位の限局性病変 病期Ⅱ：横隔膜の同側にある2つ以上のリンパ節領域の病変、 または所属リンパ節病変と関連している単独リンパ外臓器 または部位の限局性病変 病期Ⅲ：横隔膜の両側にあるリンパ節領域の病変 病期Ⅳ：1つ以上のリンパ外臓器のびまん性または播種性病変 細胞表面マーカーとは 血液疾患のマーカー • 細胞表面に露出している抗原性を持つ蛋白質（その細胞 に特異性を与える構造物） • 現在CD（cluster of differentiation）として整理され、CD1〜 CD350まで決められている マーカーは特定の細胞のみならず、特定の分化段階に 応じて発現を認める 汎CD 一度特定の血球系統に出現したら、幼弱・未熟・成熟 の各段階を通じて一貫して姿をあらわし続けるもの。 幼弱・未熟細胞CD ごく幼弱な分化段階にだけ出て、あとは姿を消してし まうもの。 成熟細胞CD 成熟細胞になって初めて表出。 特定の分化段階に応じて表出。 染色体検査 濾胞性リンパ腫におけるt(14;18)(q32;q21) G-Band Fluorescence in situ hybridization(FISH) G-Band:診断における意義 疾患特異的な染色体異常の検出 （例：濾胞性リンパ腫におけるt(14;18)(q32:q21)など) 腫瘍か非腫瘍かの鑑別（クローナリティ－） 予後の推定 3 講義 悪性リンパ腫（第三内科） 2016/9/6 FISH法（染色体の中の特定遺伝子の検出法） FISH:Bcl2/IgH(=t(14;18)(q32;q21)) 正常細胞では赤色のBCL2 シグナル2個と緑色のIgH シグナル2個が別個に検出されるが、 14；18転座陽性細胞では赤色1個、緑色1個と転座に伴いシグナルが分断・融合した黄色 シグナル2個が検出される 染色体転座の病態における意義 組織診（生検） 画像検査 免疫検査・遺伝子検査 がんは遺伝子の変化により引き起こされる がん遺伝子 アクセル 細胞増殖 がん抑制遺伝子 ブレーキ 細胞分化 BCL6 t(3;14) t(14;18), t(11;18) BCL1/cyclin D1 t(11;14) BCL2, API2-MALT1 リンパ腫の病型を詳細に分類 病期（ステージング）を判断 細胞死 治療法を決定 悪性リンパ腫：WHO分類第3版(2001年） 前駆Ｂ細胞ならびにＴ細胞腫瘍 前駆Ｂリンパ芽球白血病／リンパ腫 前駆Ｔリンパ芽球白血病／リンパ腫 成熟Ｂ細胞腫瘍 慢性リンパ性白血病／小リンパ球リンパ腫 B細胞前リンパ球白血病 リンパ形質細胞リンパ腫 脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫 ヘヤリー細胞白血病 形質細胞腫瘍 MALT関連節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫 節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫 濾胞性リンパ腫 マントル細胞リンパ腫 びまん性大Ｂ細胞リンパ腫 バーキットリンパ腫／白血病 成熟Ｔ細胞ならびにNK細胞腫瘍 白血化／散布 Ｔ細胞前リンパ球白血病 Ｔ細胞大顆粒リンパ球白血病 攻撃性ＮＫ細胞白血病 成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫 皮膚 菌状息肉腫 セザリー症候群 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 リンパ腫様丘疹症 他の節外性 節外性NK/T細胞リンパ腫／鼻型 腸症型Ｔ細胞リンパ腫 肝脾Ｔ細胞リンパ腫 皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫 節性 血管免疫芽球Ｔ細胞リンパ腫 末梢Ｔ細胞リンパ腫、非特異 未分化大細胞リンパ腫 系列ならびに分化過程不明の腫瘍 芽球NK細胞リンパ腫 悪性リンパ腫： WHO分類第4版(2008年） 第3版(2001)：35種類 旧来の分類を踏襲しつつ、病理学的な分類に加え染色体、 遺伝子変異をも網羅した包括的な分類 ホジキンリンパ腫 結節性リンパ球優勢ホジキンリンパ腫 古典型ホジキンリンパ腫 結節硬化型ホジキンリンパ腫 リンパ球豊富古典型ホジキンリンパ腫 混合細胞型ホジキンリンパ腫 リンパ球減少型ホジキンリンパ腫 第4版(2008)：55種類 4 講義 悪性リンパ腫（第三内科） 2016/9/6 ホジキンリンパ腫 ホジキンリンパ腫 • Thomas Hodgkin – イギリスの医師（1798‐1866） – 1832年にリンパ節と脾臓を主病 変とする疾患を報告 Hodgkin細胞 Hodgkin細胞 • 結節性リンパ球優位型 • 古典的ホジキンリンパ腫 – – – – 結節硬化型 混合細胞型 リンパ球減少型 リンパ球豊富型 Reed‐Sternberg（RS）細胞 ホジキンリンパ腫の特徴 ホジキンリンパ腫の標準治療 • 限局期（病期I. II） → 多剤併用化学療法（ABVD療法） 4コース + 領域放射線療法 • 頻度：全悪性リンパ腫の8% • 年齢：若年者層（20歳代）と中年層（50‐60歳）にピー クを有する二峰性の分布 • 進行期（病期III. IV） → 多剤併用化学療法（ABVD療法） 6‐8コース • 多くの症例は無痛性の表在リンパ節腫脹を契機に 診断される • 約75％で頚部リンパ節腫脹が初発症状であり、連 続性に進展する • 縦隔に病変を認めることが多い • 約40％で診断時に発熱、体重減少、盗汗（→B症状） を伴う 25mg/m2 静注 ブレオマイシン 10mg/m2 静注 Day1, 15 ビンブラスチン 6mg/m2 静注 Day1, 15 ダカルバジン 375mg/m2 静注 Day1, 15 9% 1% 投与日 Day1, 15 近畿・中国・四国 (n=173) B T/NK Hodgkin others 20% • B細胞性 びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 濾胞性リンパ腫 マントル細胞リンパ腫 MALTリンパ腫 バーキットリンパ腫 投与量・方法 ドキソルビシン 悪性リンパ腫 大分類 非ホジキンリンパ腫 – – – – – 薬剤 2% 8% 東北・北海道 (n=331) B T/NK Hodgkin others 20% 70% 6% 2% 30% など 70% 9% 九州 (n=761) 62% B T/NK Hodgkin others 2% 関東 (n=457) B T/NK Hodgkin others 20% 69% • T/NK細胞性 – 末梢T細胞リンパ腫 – 未分化大細胞リンパ腫 – 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫 10% など 3% 沖縄 (n=292) 49% 38% 5% 2% 中部 (n=244) 18% B T/NK Hodgkin others B T/NK Hodgkin others 75% 5 講義 悪性リンパ腫（第三内科） 2016/9/6 悪性リンパ腫 小分類 近畿・中国・四国 (n=173) 5% 5% 21% 4% 5% 6% 18% 31% DLBCL 4% 6% 20% Follicular ATLL AILT PTCL, unspecified Others 成熟B DLBCL Follicular MALT AILT PTCL, unspecified Others 35% 4% 5% 19% 急性リンパ性白血病 B 未熟B 関東 (n=457) 32% CD34 TdT PAX5 CD79a 骨髄 CD20 CD10 mu Pre-B IgL再構成 DLBCL Follicular AILT PTCL, unspecified MALT Others 38% 九州 (n=761) 21% 18% DLBCL Foliicular MALT AILT Others IgH再構成 マントル帯 CD20 末梢 リンパ組織 CD10 胚中心 MUM1 5% CD27 中部 (n=244) 沖縄 (n=292) 25% 5% 6% 6% 26% 11% 21% DLBCL ATLL Follicular Extranodal NK/T MALT PTCL, unspecified Others 24% 38% 5% 5% 5% 5% 18% 辺縁帯 DLBCL Follicular MALT Mantle AILT PTCL, unspecified Others CD138 Memory B Plasma cell 非Hodgkinリンパ腫の悪性度による分類 B細胞性 T細胞性（NK細胞性を含む） 低悪性度 小リンパ球性・慢性リンパ性白血病 *大顆粒リンパ球性1 indokent リンパ形質細胞性 菌状息肉症2 *有毛細胞白血病 慢性型ATLL1 年単位 脾辺縁帯B細胞性(＋/-絨毛を有するリンパ球） MALT型節外性辺縁帯B細胞性 節性辺縁帯B細胞性(＋/-単球様B細胞） 濾胞性（grade 1, 2, 3a) 中～高悪性度 aggressive 月単位 形質細胞腫/骨髄腫 前リンパ球性白血病1 マントル細胞 末梢T細胞性、非特定4 濾胞性（grade3ｂ) 血管免疫芽球型4 びまん性大細胞型 節外性NK/T細胞性、鼻型3 *縦隔(胸腺）大細胞型B細胞型 未分化大細胞型4 *血管内大細胞B細胞型 *アグレッシブNK細胞白血病1 *原発性滲出液 週単位 *腸型T細胞型3 *肝脾T細胞型3 *皮下蜂窩織炎様T細胞型2 超高悪性度/急性 リンパ芽球型 リンパ芽球1,4 very aggressive リンパ腫型・急性型ATLL1,4 Burkitt(非定型を含む） 形質細胞白血病 小リンパ球性リンパ腫 マントル細胞リンパ腫 BCL6 バーキットリンパ腫 濾胞性リンパ腫 びまん性大細胞型 B細胞リンパ腫 細胞の分化と腫瘍 32% 37% 29% Pro-B 東北・北海道 (n=331) 小リンパ球性リンパ腫 MALTリンパ腫 びまん性大細胞型 B細胞リンパ腫 形質細胞腫 / 多発性骨髄腫 濾胞性リンパ腫 （Follicular lymphoma：FL） • • • • • 低悪性度リンパ腫（緩徐に進行する） 非ホジキンリンパ腫に占める頻度は7‐15%（増加傾向） 発症年齢中央値：60歳 男女比 1:1.7 特徴的な染色体転座 t(14;18)(q32;q21)をもつ 基本的には多発性リンパ節腫大を生ずる節性リンパ腫 であるが、経過中に節外部位、とくに骨髄、末梢血、脾 臓などに浸潤する頻度が高い • 診断時75‐90%の症例が臨床病期III/IVの進行期であり、 骨髄浸潤を高率に認める • 生存期間中央値は7‐10年と長期間であるが、治癒割合 は低く、5年以上完全奏功を維持するのは10%以下とさ れる MALT: 粘膜関連リンパ組織、ATLL：成人T細胞白血病・リンパ腫。 ＊希少例。 1:白血病型、2：皮膚型、3：皮膚以外の節外型、4：節性 濾胞性リンパ腫 濾胞性リンパ腫の標準治療 RT: 放射線治療 CMT: 放射線併用化学療法 R: リツキシマブ 日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン 2013年版 6 講義 悪性リンパ腫（第三内科） 2016/9/6 リツキシマブ（Rituximab） • 限局期（I/II） – 病巣部放射線治療が推奨される – 多剤併用化学療法と放射線治療の併用も考慮され得る が、二次がんリスク上昇の問題あり – 無症候性の患者には無治療経過観察が考慮され得る • 進行期（III/IV）： マウス/ヒトキメラ型CD20モノクローナル抗体 補体依存性細胞障害作用 抗体依存性細胞介在性細胞障害作用 – リツキシマブを併用した化学療法が従来の化学療法単独 よりも全生存期間延長に寄与する – 無症候性の患者では、注意深い観察のもとに治療開始を 延期することも考慮されるべきである – 低腫瘍量の患者にはリツキシマブ単独を初期治療として 考慮してもよい – 高腫瘍量例において、リツキシマブ併用化学療法により 奏功がえられた場合、リツキシマブ維持療法は無増悪生 存期間の延長を期待した治療として推奨される びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 （Diffuse large B‐cell lymphoma, not otherwise specified：DLBCL,NOS） びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 • • • • 中‐高悪性度リンパ腫（月単位で病勢進行） 発症年齢中央値：63歳 男女比 1.3:1 約1/3にB症状（発熱、体重減少、盗汗）を認める 約40%の症例でリンパ節以外の臓器（消化管、骨、 精巣、脾臓、唾液腺、甲状腺等）にも認められる • 約半数で血清LDHが基準値以上となる • 限局期と進行期が約半数ずつである • 急速に進行するが化学療法に対する反応性は良好 であり、早期に適切な治療を行うことにより約半数 は治癒可能である DLBCLの標準治療 • 限局期（I/II） – R‐CHOP療法を3コース行った後に病巣に限局した放射線 治療（IFRT）を行う放射線化学併用療法が推奨される – R‐CHOP療法6‐8コースが推奨される – なお巨大病変（最大腫瘍径10cm以上）を有する例はR‐ CHOP 療法3コースとIFRT とのCMT は推奨されない • 進行期（III/IV）： – 進行期DLBCL に対する化学療法は，大規模な比較試験の結果により 6‐8 コースのR‐CHOP 療法が標準治療である 薬剤 投与量・方法 投与日 リツキシマブ 375mg/m2 点滴 Day1 シクロホスファミド 750mg/m2 点滴 Day2 ドキソルビシン 50mg/m2 静注 Day2 ビンクリスチン 1.4mg/m2 静注 Day2 プレドニゾロン 50mg/m2 静注 Day2‐6 3週間ごとに 繰り返す 7 講義 悪性リンパ腫（第三内科） 2016/9/6 International Prognostic Index (IPI) • • • • • 年齢 61歳以上 血清LDH 正常上限を超える Performance Status 2‐4 病期 IIIまたはIV 節外病変 2か所以上 Low risk: 0‐1個 Low‐intermediate risk: 2個 High‐intermediate risk: 3個 High risk: 4‐5個 Revised IPI (R-CHOP時代の予後予測モデル) • • • • • 年齢 61歳以上 血清LDH 正常上限を超える Performance Status 2‐4 病期 IIIまたはIV 節外病変 2か所以上 very good: 0個 good: 1‐2個 poor: 3‐5個 4年OS 94% 79% 55% 標準的治療（CHOP療法）における予後不良群の同定に有用 〈大量化学療法の適応〉 若年者（65 歳以下）で救援療法に より奏効（CR，PR）が得られる場合 再発・再燃aggressive NHLに対する自家造血幹細胞移植 併用大量化学療法と通常化学療法の比較試験 Philip T et al : N Engl J Med 333:1540‐1545,1999 5y OS 53% vs 32% 〈救援化学療法〉 （R‐）ESHAP 療法（mPSL, ETP, AraC, CDDP） DHAP 療法（DEX, CDDP, AraC）（＋R） （R‐）ICE 療法（IFM, CBDCA, ETP） CHASE（R）療法（CPA, AraC, DEX, ETP） Dose adjusted（DA）‐EPOCH（‐R）療法（ETP, PSL, VCR, CPA, DER） MINE 療法（MIT, IFM, メスナ，ETP） GDP 療法（Gem, DEX, CDDP） バーキットリンパ腫 • （超）高悪性度リンパ腫（日ごとに増悪） • 発症年齢中央値：55歳 男女比 2:1 • 小児期から若年成人に好発するとされるが、40歳以降の中高年 齢層の発症頻度も必ずしも低率ではない • 特徴的な染色体異常 t(8;14)(q24;q32)をもつ • しばしば腹部に巨大な腫瘤を形成し、B症状を呈する 救援化学療法に感受性のある再発→自家造血幹細胞移植併用大量化学療法の適応 バーキットリンパ腫 弱拡大では核片貪食マクロファージ の数が非常に多く、星空像 （starry-sky appearance）を示す • 急速に病勢が進展するため、初発時に骨髄浸潤や中枢神経浸潤 をきたしていることもある • 進行期では血清LDHや可溶性IL‐2Rは日々上昇が認められ、化学 療法に際しては急速な腫瘍細胞死を生じ、腫瘍崩壊症候群を発 症する頻度も高い • R‐CHOP療法の治療成績は不良であり、急性リンパ性白血病に準 じ、短期間に強力かつ集中的に化学療法を行うことにより治癒が 期待できる 8 講義 悪性リンパ腫（第三内科） 2016/9/6 バーキットリンパ腫の標準治療 まとめ • • • • • 悪性リンパ腫の症状、リンパ節腫脹の特徴 悪性リンパ腫の診断方法 悪性リンパ腫の分類 標準的治療法 予後予測因子 • 質問は以下まで E‐mail: tanakay●yamaguchi‐u.ac.jp 9
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