大うつ病性障害の薬物療法における 臨床的問題の抽出と検討 −薬物選択についての実態調査− 分担研究者 塩江邦彦 共同研究者 平野雅己 篠原 学 平田卓志 （山梨大学大学院医学工学総合研究部精神神経医学・臨床倫理学） （山梨大学保健管理センター） （山梨大学大学院医学工学総合研究部精神神経医学・臨床倫理学） （山梨大学大学院医学工学総合研究部精神神経医学・臨床倫理学） 要約 我が国においても新規抗うつ薬（SSRI や SNRI）の使用が可能となり、 「大うつ病性障 害の薬物療法アルゴリズム」の改訂を目的として 2001 年に全国の精神科医を対象に、大 うつ病の症例を呈示し薬物選択に関するアンケート調査を行った。また、 「日常の臨床の 場でアルゴリズムに従った薬物選択が行われているか」を調べることを目的に、2003 年 度の山梨大学附属病院精神科神経科における大うつ病性障害に対する処方の実態調査を 行った。 2001 年アンケート調査と 2003 年実態調査の結果はほぼ同様の傾向を示しており、日常 臨床の場においてもアルゴリズムに従った薬物選択が行われていることが明らかになっ た。 の出現頻度が低く5) 、安全性の高さが 確認されており6)、コンプライアンスを良 はじめに 1997 年に全国の精神科医を対象に気分 好に保ち再発予防を目的とした維持療法 障害の症例についてのアンケート調査 を可能にするとの期待があり、大うつ病 1） （初回調査 ）が施行され、1998 年、そ の薬物療法は変革の時期を迎えている。 の調査から得られた薬物選択の実情を考 2001 年、このような状況の変化を背景 慮し、実証的証拠に基づいた（EBM）我が に、初回調査と同様の症例を対象として 国独自の「大うつ病（非精神病性）治療 ２回目のアンケート調査が施行された。 2」 のアルゴリズム 」が精神科薬物療法研 我々は 2002 年にその解析結果を報告し、 究会により作成された。その後、我が国 2003 年６月に「大うつ病（非精神病性） においても選択的セロトニン再取り込み 治療のアルゴリズム7」 」の一回目の改訂 阻害薬（SSRI）やセロトニン・ノルアド を行った。その後、アルゴリズムで推奨 レナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の新 されている治療と現状を比較することを 規抗うつ薬が使用可能となった。 目的に、 「当科における 2003 年度の薬物 新規抗うつ薬は三環系を中心とした従来 選択の現状」を調査し、その解析結果を の抗うつ差異はなく 3,4) 、重大な有害事象 2003 年度および 2004 年度に報告した。 1. 2001 年処方調査 ものが 19 名：10%、大うつ病軽症エピソ ードと診断したものが 52 名：28%、大う 1) 調査方法と対象 つ病中等症エピソードと診断したものが 調査は、その目的を「診断に応じた薬 最も多く 113 名：62%であった。症例２で 物療法（ECT を含む）の選択」に主眼をお は非精神病性大うつ病重症エピソードと き、全国の精神科医を対象に質問紙によ 診断したものが 179 名：96%、精神病性大 るアンケート方式で行われた。 うつ病重症エピソードと診断したものが 具体的には、２症例（症例１：大うつ 7 名：4%であった。また、精神科経験年数 病中等症エピソード、症例２：非精神病 （5 年以下：72 名、5∼10 年：54 名、10 性大うつ病重症エピソード、をそれぞれ 年以上：57 名、無回答：1 名）による診 想定）を提示し、診断と選択すべき薬物 断の差異はなかった。 療法などについて回答を求めた。 調査結果の解析は大うつ病軽症および 薬物療法に関しては、使用する第一選 中等症エピソードと診断した 165 名と大 択薬を選択させ、その効果が不十分な場 うつ病重症エピソードと診断した 179 名 合には第二選択薬（２回目治療）を、さ を対象に行った。 らにその効果も不十分な場合には第３選 b) 症例の診断と第一選択主剤 択薬（３回目治療）までの回答を求めた。 1999∼2000 年に SSRI や SNRI が使用可 選択すべき抗うつ薬は、我が国で使用 能になったことを反映して、両薬剤が第 可能な①三環系抗うつ薬（TCA）②四環系 一選択薬として選択される頻度が極めて 抗うつ薬（non-TCA）③新規抗うつ薬： 高かった。大うつ病軽症エピソードでは SSRI、SNRI などとした。同時に、選択し SSRI の選択は 36 名：62%、SNRI は 8 名： た薬物の初回投与量・最大投与量・投与 15%、大うつ病中等症エピソードではそれ 期間や薬物療法中の併用薬（抗不安薬・ ぞれ 58 名：51%および 21 名：19%であっ 抗精神病薬・気分安定薬など）の調査も た。非精神病性大うつ病重症エピソード 行った。選択の対象とした薬物の一覧を では TCA を選択したものが 101 名：56%と 表１に示す。 高頻度であったが、SSRI や SNRI を選択 症例１では 183 名、症例２については する症例も認められた。それぞれの頻度 186 名より有効回答が得られたが、その精 は SSRI が 34 名：19% 、SNRI は 16 名 9% 神科平均経験年数は 8.4±5.6 年である。 であった。また、初回から ECT を選択し た症例が 14 名：8%であった（図１） 。 2) 結果 a) 診断 症例１に関しては適応障害と診断した 薬剤の使用頻度の比較を表１に示す。 非精神病性大うつ病重症エピソード 大う 2001年調査 19 n=179 9 病中等症 56 SSRIs SNRI 8 8 TCAs 大うつ病中等症エピソード non-TCAs スルピリド 2001年調査 19 51 n=113 21 ドスレピン 1 8 抗不安薬 大うつ病軽症エピソード 2001年調査 15 69 n=52 ECT 図１ 診断による第一選択薬の比較 8 8 （％） 表１ 診断ごとの第一選択薬の内訳 （2001年調査） 大うつ病軽症エピソード : n=52 大うつ病中等症エピソード : n=113 非精神病性大うつ病重症エピソード : n=179 パロキセチン パロキセチン アミトリプチリン 21% クロミプラミン アモキサピン 20% 15% フルボキサミン ミルナシプラン アモキサピン マプロチリン 40% 29% 15% 8% 6% 49% ミルナシプラン フルボキサミン 19% 12% アモキサピン アミトリプチリン 10% パロキセチン 8% 15% ミルナシプラン 10% フルボキサミン 6% トラゾドン 4% 非精神病性大うつ病重症エピソードで 大うつ病軽症エピソードの初回治療の第 はアミトリプチリンが 35 名：21%、クロ 一選択薬として選択された上位薬剤はパ ミプラミンが 33 名：20%、アモキサピン ロキセチンが 21 名：40%、フルボキサミ が 24 名：15%であった。新規抗うつ薬を ンが 14 名：29%、ミルナシプランが 8 名： 選択する頻度はパロキセチンが 27 名：21%、 15%であった。大うつ病中等症エピソード ミルナシプランが 33 名：20%、フルボキ においてはパロキセチンが 44 名：49%、 サミンが 24 名：15%であった。 ミルナシプランが 22 名：19%、フルボキ c) ２回目および３回目治療の主剤の選 サミンが 14 名：12%であり、大うつ病軽 択 症エピソードの場合とほぼ同様の結果が 初回治療が不十分と判断された２回目 得られ、重症度による初回治療の第一選 治療では、軽症および中等症エピソード 択薬に本質的な相違は認めなかった。 においては主剤の変更を選択するものが 選択された TCA の過半数はアモキサピ ンであった。 多く（84%）、増強効果を目的とした治療 を選択したものは 12%に過ぎなかった。 nonTCAs 14% nonTCAs 8% SSRIs 11% levomepro mazine SSRI 24% 5% nonTCAs 11% SSRIs 20% SSRIs 33% SNRIs SNRIs 36% TCAs 39% 10% TCAs TCAs 68% from SSRI : TCAs 56% 65% from TCA : n=20 from non-TCA : n=9 from 図２ 大うつ病軽症および中等症エピソードにおける２回目治療の主剤選択 8 SNRI:n=10 1 17 SSRIs:n=22 1 2 3 9 non-TCAs:n=11 2 33 TCAs:n=39 0% 20% 40% TCAs non-TCAs SSRIs SNRI 2 60% 80% 4 100% 図３ 大うつ病重症エピソードにおける２回目治療の主剤選択 主剤の変更では、薬剤の系統を変更す ると回答したものが多く SSRI から TCA あ るいは SNRI へ、SNRI から TCA への変更が 上位であった。ついで TCA から別の TCA ３回目治療の特徴は ECT の施行を選択す るものの割合の増加にある。 大うつ病軽症および中等症エピソード においては初回調査と同様に３回目の治 へ、SSRI から別の SSRI へといったように、 療法として初めて 9 名：6%が ECT を選択 同一カテゴリー内での変更も選ばれてい した（主剤の変更 106 名：64%、増強戦略 た。 35 名：21%） 。 非精神病性大うつ病重症エピソードで 重症エピソードにおいて ECT を施行す も同様の傾向が認められたが TCI への変 ることを選んだ割合は、初回治療では 179 更が比較的多かった（82%）。選択された 名中 14 名：8%、２回目治療では 165 名中 ２回目治療は主剤の変更 52%、増強戦略 33 名：20%、３回目治療においては 132 25%、ECT の施行 20%であった。薬剤変更 名中 58 名：43%であった。３回目治療で の詳細を図２、図３に示す。 主剤の変更あるいは増強戦略を選択した ものはそれぞれ 30%と 21%、ECT を選択し たものは 35%であった。また、治療変更時 58 重症 の全てにおいて ECT を選択したものが１ 33 14 名、初回治療で ECT を選択しその後薬物 7 療法に移行するが効果がなければ３回目 中等症 ３回目治療 ２回目治療 初回治療 の治療で ECT を再選択するとしたものが 2 １名、２回目の治療で ECT を選択し効果 軽症 が不十分であれば３回目の治療でも ECT 0 を選択するものが３名、軽症および中等 10 20 30 40 50 60 症エピソードよりも積極的に使用するこ とを考えているものが多かった（図４・5） 。 Total n=179 n=1 n=1 Observation Drugs n=10 n=1 ECT n=11 Drugs n=14 : 8% n=1 Drugs n=2 ECT n=1 n=132 Drugs n=58 n=33 ECT ECT n=165 : 92% n=3 n=1 n=29 図５ Observation Drugs ECT と薬物療法の選択手順 軽症および中等症エピソードでは、２ d) 併用薬 初回治療から併用薬を用いるとしたも 回目あるいは３回目治療において、主剤 を変更せずに他の薬剤を追加するものが のは大うつ病軽症エピソードで 22 名：42%、 12%、22%で、追加薬は２回目治療では抗 大うつ病中等症エピソードでは 41 名：36% うつ薬 10 名：53%、気分安定薬 2 名（炭 で、その 70∼80%が BZD 系の抗不安薬であ 酸リチウム）：11%であった。３回目治療 った。 では気分安定薬 20 名（炭酸リチウム 18 名、バルプロ酸ナトリウム 2 名） ：57%、 抗うつ薬 14 名：40%、抗精神病薬（スル 初回治療時の併用薬 ピリド 1 名）である（図６）。 回答無しn=24 15% 初回治療時の併用薬 回答な し n=23 14% 併用薬有りn=89 54% 併用薬無しn=51 31% 併用あり n=63 38% ２回目治療の併用薬 併用な し n=79 48% BDZ : 併用薬の約 75％ 3% ２回目治療の併用薬 12% 20% 4% 52% 25% ３回目治療の併用薬 84% 5% 主剤の変更 ３回目治療の併用薬 6% 33% 増強戦略 ECT 経過観察 39% 6% 主剤変更 増強戦略 ECT 22% 66% 23% 図 7：重症エピソードの併用薬 治療において他の薬剤の追加を選ぶもの 図６ 軽症および中等症の併用薬 が 25%と 23%いたが、その際の追加薬は２ 回目治療では抗うつ薬 25 名：56%、気分 非精神病性大うつ病重症エピソードで 安定薬 12 名（炭酸リチウム 11 名、カル は、初回治療から併用薬を用いると回答 バマゼピン 1 名） ：27%、抗精神病薬 5 名： したものは 89 名：54%であった。併用薬 11%であった。３回目治療では気分安定薬 は BZD が 59 名、抗精神病薬が 30 名であ 24 名（炭酸リチウム 22 名、バルプロ酸ナ ったが、抗精神病薬の 67%がレボメプロ トリウム 1 名、カルバマゼピン 1 名）） ： マジンであった。２回目あるいは３回目 63%、抗うつ薬 8 名：23%、抗精神病薬 4 名：11%であった（図７） 。 e) 選択主剤の初回投与量・最高投与 量・投与期間 重症度による初回投与量には本質的な 相違は認められず、低用量から開始する かった。従って、軽症と中等症に対する 薬物療法を一括して取り扱うことにする。 今回の調査から得られた一般的な治療 戦略は以下の通りである（図８） 。 と回答したものが大部分を占めた。 大うつ病軽症および中等症エピソード においては投与量を中等用量に止めると 回答するものが多かった（中等用量 105 名：64%、高用量 58 名：35%） 。重症エピ ソードでは高用量まで増量するものが多 かった（高用量 98 名：60%、中等用量 62 名：38%）。 薬剤別に検討すると、TCA や non TCA は重症度に関係なく高用量まで増量する との回答が多かった（61%）。一方、軽症 および中等症エピソードでは新規抗うつ 薬の増量は中等用量に止めるものが多く 図 8 大うつ病軽症・中等症の治療戦略 （71%）、重症エピソードにおいても中等 用量までの増量と高用量までの増量の割 合は同程度であった（45%：55%）。 初回治療の薬剤には新規抗うつ薬を選 択する。特定の抗うつ薬が他の薬剤に比 投与期間は重症度に関係なく２∼４週 べて有意な治療効果を有しているといっ 間と回答するものが多く、およそ 80%を占 た明確な根拠はなく、より有害作用の少 めていた。このうち４週間と回答したも ない薬剤を選択した結果だと判断される。 のの割合は 50%であった。 併用薬には BDZ 系の抗不安薬が選択され ることが多い。 3) 考察 a) 大うつ病軽症および中等症エピソー ドの治療について 2 4 週間で効果の判定をおこない、不十 分であれば他の抗うつ薬に変更する。変 更は異なるカテゴリーの薬剤を選択する 今回の調査において症例１の重症度の 傾向が強かったが一定の法則性は存在し 判断が分かれているように、軽症と中等 なかった。最高投与量を中等用量に止め 症を区別するための明確な基準はない。 るとする回答が多かったが、これは外来 加えて、治療薬剤の選び方などその治療 治療を想定しての結果が反映されたもの 戦略の本質に大きな違いは見いだされな と判断される。 ２回目治療が不十分な場合の３回目治 が定まっていないことから消極的に TCA 療も同様の傾向が認められたが、抗うつ を選択していることも推測され、今後は 効果の増強を目的に他の薬剤を追加投与 新規抗うつ薬の選択頻度が高くなってい することを選択する頻度が増えている。 くと思われる。また、希死念慮の強さに 追加薬剤の中心は炭酸リチウムなどの気 着目してか ECT の施行も選択肢の一つと 分安定薬である。少数ではあるが ECT の なっている。重症エピソード症例におい 施行も選択される。 ては、十分な食事がとれずに全身状態が b) 非精神病性大うつ病重症エピソード 悪化した症例や、昏迷状態を呈する症例 一般的な治療戦略は以下の通りである も多く、このような場合には速やかな症 （図９） 。 状の改善を目的に早期から ECT の施行を 考慮する必要があると思われる。 初回治療が不十分であれば他の抗うつ 薬に変更する。あるいは ECT の施行を検 討する。 ３回目の治療においては、ECT の施行を より積極的に選択すると同時に気分安定 薬を中心とした抗うつ効果の増強が考慮 される。 今回の調査で目につく特徴の一つは、 治療変更時において抗うつ効果の増強を 目的に他の薬剤を追加投与することを選 択する頻度が早い段階では比較的少ない ことである。 図 9 非精神病性大うつ病重症の治療戦略 炭酸リチウムはTCAやSSRIとの併用に より抗うつ効果が増強されることが確認 初回治療の薬剤には TCA を選択する。 されており8,9）、我が国や海外の大うつ病 前述したように各抗うつ薬間に抗うつ効 治療アルゴリズムにおいて推奨されてい 果の明らかな優位性は存在しないが、積 る治療戦略の一つである。 極的な TCA の選択は、レボメプラマジン また、セロトニン 2A受容体阻害薬であ の併用が多かった事から、呈示された症 るピンドロール10）やセロトニン 1A受容体 例の不安・焦燥感の強さを考慮しての選 作動薬のbuspirone（わが国では同類のタ 択と思われる。一方、新規抗うつ薬は我 ンドスピロン）11）をSSRIに追加すること が国での使用経験が浅くその臨床的評価 により、SSRIの速やかな効果発現と反応 性の上昇が期待されている。 抗うつ効果の増強を目的とした薬剤の 外来にて治療が継続された。A2 群では中 等症エピソード 65％、重症エピソード 追加は、薬剤の中止や抗うつ薬の置き換 35％であり、外来の治療は 82％であった。 えに要する期間を必要としないなどの利 B 群では軽症 18％、中等症 38％、 重症 44％ 点があるが、必然的に多剤併用となるた であり、その 21％が入院となったが、ECT め予期できない相互作用や有害作用が生 目的の入院が 2 例、入院中の ECT の施行 じるリスクもあり、今後十分に検討され が 4 例あった。 ねばならない治療戦略であろう。 当科で薬物治療を開始し、治療が継続 できた A 群の 105 名 （平均年齢：48.7± 17.3 歳）を中心に薬物の選択とその投与 ２. 2003 年度処方実態調査 量・投与期間・有害事象、併用薬の使用 状況を、A2 群については初回治療が不成 1) 対象 功の場合の薬物療法などを調査した。さ 2003 年に山梨大学医学部附属病院精神 らに、1∼6 月に受診した 61 名については 科神経科を受診した新患患者で、DSM-Ⅳ 急性期エピソードの転帰や 1∼１年半後 の大うつ病 性障害の診断基準を満たす の経過についての追跡調査を行った。 163 名である。163 名の大うつ病の患者は 次のグループに分類される。 2) 結果 A 群（105 名）：当科で薬物療法を開始群 a) 症例の診断と第一選択主剤 A 群は A1 群と A2 群に分けた。 A1 群（88 名）：主剤を変更することなく 治療の継続を行った群 SSRI や SNRI が第一選択薬であること が多かった。それぞれの選択頻度は、SSRI 57 例：54%、SNRI 25 例：24%、TCA 15 例： A2 群（17 名）：主剤を変更して治療を継 14%、non-TCA 3 例：3%であった。重症度 続した群 別では軽症では SSRI の選択は 11 例：58%、 B 群（39 名） ：当科初診の前に他院にて SNRI は 3 例：16%、中等症エピソードでは 治療を受けていた群 C 群（19 名） ：当科で治療しなかった群 それぞれ 37 例：57%および 22 例：32%で あった。TCA の選択は 11％であった。 大うつ病中等症エピソードにおける主 当科で治療が継続された 144 名（A 群お 剤の選択は、大うつ病軽症エピソードの よび B 群）のうち 91％が外来のみの治療 場合とほぼ同様の結果が得られ、重症度 であった。A 群の重症度は A1 群では軽症 による初回治療の第一選択薬に本質的な エピソード 19％、中等症エピソード 58％、 相違は認められなかった。非精神病性大 重症エピソード 11％であり、その 97％が うつ病重症エピソードにおいても新規抗 うつ薬を選択する頻度が高く SSRI を選択 クロミプラミン 6％、フルボキサミン 4% した症例は 9 例：53％であった。TCA を選 であった。 択した症例は 6 例：35%であった。また、 ピソードではパロキセチン 53%、アモキサ 初回から ECT を選択した症例が 1 例あっ ピン 18%、クロミプラミンとイミプラミン た。 がそれぞれ 6%であった。 使用頻度の高い薬剤は、パロキセチン 52 例：50%、ミルナシプラン 25 例：24%、 非精神病性大うつ病重症エ 各重症度においてスルピリドを選択し た症例が 1 例ずつあった（図 10） 。 アモキサピン 6 例：6%、フルボキサミン 5 精神病性大うつ病重症エピソードの 4 例：5%、クロミプラミン 5 例：5%であっ 症例に用いられた薬剤はスルピリド、パ た。重症度別では、大うつ病軽症エピソ ロキセチンとリスペリドン、ノリトリプ ードの初回治療の第一選択薬とし チリンとリスペリドン、クロミプラミン て選択された上位薬剤はパロキセチン とハロペリドールであった。（B 群には精 47%、フルボキサミン 11%、ミルナシプラ 神病性大うつ病重症エピソードが 6 例含 ン 11%であった。また、ロラゼパムを選択 まれ全例 ECT が施行された）。 した症例が 1 例あった。 スルピリド 3(3％） TCAs n=15 （14％） クロミプラミン 5（5％） イミプラミン 1（1％） アモキ サピン 6（6％） ノリトリプチリン 3（3％） non-TCA ミアンセリン 2 マプロチリン 1 ロラゼパム 1 ECT SSRIs n=57 SNRI：ミルナシプラン n=25 （24％） 図 10 3(3％) パロキセチン フルボキサミン 1 (54%) 52（50％） 5（5％） 当科における大うつ病（非精神病性）に対する第一選択薬剤 b) 大うつ病中等症エピソードにおいては ２回目および３回目の主剤の選択 初回治療が不十分と判断された A2 群で パロキセチンが 47%、ミルナシプラン 32%、 は、２回目治療では全症例において主 剤の変更が選択された。増強効果を目的 併用されていた。 とした治療を選択した症例は一例もなか d) った。主剤の変更では、薬剤の系統を変 量・投与期間 更するものが多く、SSRI から SNRI、SNRI から SSRI への変更、次いで TCA から別の 選択主剤の初回投与量・最高投与 重症度による初回投与量には本質的な 相違はなく、低用量から開始していた。 TCA といった変更であった。また,SSRI か 副作用の出現で減量・中断した症例を ら別の SSRI という、同一カテゴリー内で 除くと、最高投与量あるいは維持用量が の変更も選ばれていた。 低用量 53 例：56％、中等用量まで増量 41 症例が 17 例（中等症 11 例、重症 6 例） 例：43％、高用量まで増量 1 例：1％であ と少ないこともあって、重症度による選 った。重症度別に見ると、軽症エピソー 択の違いは見いだせなかった。 ドでは低用量 81％、中等用量 29%であっ c) た。中等症エピソードと重症エピソード 併用薬 A 群において初回治療から併用薬を用 においては、それぞれ低用量 54％、中等 いるとしたもの 84 例：80%であったが、 用量 44%、高用量 2%と低用量 33％、中等 その大部分が BDZ 系の薬物であった。抗 用量 67%であり、重症度が増すにつれて最 不安薬と睡眠薬の併用例が最も多く全体 高投与量も増加する傾向が認められた。 の 40％を占めていた。次に、睡眠薬の単 薬剤別の差異は認められなかった。 独併用が 19％、抗不安薬の単独併用が 14％であった。 抗不安薬は 59 例：56％に併用されてい 投与期間は２∼1４週間であり、重症度 による一定の傾向は認められなかった。 e) 有害事象 たが、ロラゼパムが最も多く 22 例：51％ 有害事象は 123 例（延べ治療回数）中 に併用されていた。ついで、エチゾラム 36 例：29％に認められた。新規抗うつ薬 25％、アルプラゾラム 12％、ロフラゼプ 使用による有害事象の出現頻度は 92 例で 酸エチル 11％であった。 24 例：26％、従来の抗うつ薬（TCA およ 睡眠薬は短時間型の併用が多く中∼長 び non-TCA）では 26 例で 12 例：46％であ 時間型の併用のおよそ２倍の処方頻度で った。対応は、薬剤を中止した症例が 22％、 あった。また、10 症例：睡眠薬併用例の 減量した症例が 11%であった。67％の症例 15％、に両者の併用が認められた。 では薬剤の使用が継続されたが、その 抗うつ剤の併用が 14 症例に認められた。 25％においては制吐剤や胃薬などの薬剤 ミアンセリンとの併用が 9 例（5 例はパロ キセチンとの併用である） 、SSRI と SNRI が 4 例、TCA と SSRI の併用が 1 例であっ た。また、10 症例においてスルピリドが が併用されていた（図 11） 。 有害事象な （７１％） 有害事象あ （２９％） 併用なし 中止 減量 継続 87 併用あり 18 8 4 24 6 36 図 11 有害事象の出現頻度と対処 表 2 薬剤別にみた有害事象の一覧 有害事象 パロキセチン ミルナシプラン フルボキサミン イミプラミン クロミプラミン アモキサピン ノリトリプチリン アミトリプチリン 症例数 出現時投与量 １０∼２０ｍｇ 処置 ＊継続：５例＊プリンペラン・ガナトンを併用して継続：４例 ＊中止：３例 （主 剤変更） 嘔気・体熱感 11 便秘 振戦 アカシジア様症状 嘔気 便秘 排尿障害 2 2 3 2 1 2 １００ｍｇ 継続 継続 ＊減量：２例 ＊中止：１例 （主剤変更） ＊継続：１例 ＊自己中断：１例 （主剤変更） 継続 ＊ハルナールを併用して継続１例 ＊中止１例 振戦 視力低下 1 1 １００ｍｇ ５０ｍｇ 中止 （主剤変更） 中止 （主剤変更） 排尿障害 ＱＴ延長 1 1 ３７．５ｍｇ（ＤＩＶ） 躁転 2 便秘 口渇 2 1 便秘 便秘 起立性低血圧 排尿障害 1 1 1 1 ３０ｍｇ ４０ｍｇ 75mg １７５ｍｇ１００ｍｇ 継続 継続 継続 減量 ５０ｍｇ 薬剤別に出現した有害事象は表 2 にま とめた。なかでも留意すべきはパロキセ 継続 中止（ＥＣＴへ） ＊減量：１例 ＊炭酸リチウム ・ 抗精神病薬の併用：１例 継続 継続 f) 前半 61 症例における急性エピソード の転帰と 1∼1 年半後の経過 チンを投与された３症例においてアカシ DSM-Ⅳの診断基準に従い診断すると、 ジア様の有害事象が認められた事である 完全寛解 37 例、 部分寛解 20 例であった。 （表 2） 。 不変が 1 例、悪化が 2 例、躁うつ病に診 断変更されたものが 1 例であった。 3 回復 不変・同様・悪化 自己中断 転院 15 5 31 10 急性期エピソード（完全寛解） 急性期エピソード（不完全寛解） 12 図 12 急性エピソードの経過および転帰 「回復：1 年以上症状がないか軽微」 「不 変・動揺・悪化：1 年以上症状が持続」と b) 併用薬としてはBZDが多用されてい たが、効果・有害事象（依存など）の観 定義して 1∼1 年半後の経過を判断すると、 点からその使用期間には十分な配慮がな 回復 31 例、不変・動揺・悪化 12 例、治 さ れ る べ き で あ る 12,13) 。 ま た 、 SSRI は 療の自己中断 15 例、転院 3 例であった。 CYP450 系代謝酵素の阻害作用を有してお また、治療を自己中断した 15 例では急性 り、BZDの併用にはさらなる注意が必要と エピソードの転帰が部分寛解であった症 されるだろう。代謝が単純なロラゼパム 例がその 67％（10 例） の使用頻度が 51％と比較的高かったが、 を占めていた（図 12） 。 これは有害事象の出現を考慮して併用薬 を選択した結果と判断される。 3) α２受容体遮断作用のあるミアンセリ 考察 我々は 2003 年 6 月に「大うつ病性障害 ンとSSRIを併用すると、単独で使用する の治療アルゴリズム」を改訂したが、今 よりも抗うつ効果が増強するとの報告が 回の調査からアルゴリズムに従った薬物 あいつぎ、注目されている14）。今回の調 選択が日常の臨床の場で行われているこ 査においても 5 症例において併用が認め とが示唆された。 られた。急性エピソードの転帰は完全寛 a) 初回治療時に選択される薬剤のおよ 解 2 例、部分寛解 2 例、悪化 1 例と症例 そ 80％が新規抗うつ薬であった。初回治 数が少ないため効果を判定するまでには 療が不成功であったかどうかの判定に関 至らなかったが、有害な相互作用も見ら しては、薬物を変更した症例が 17 症例と れず、今後検討を要する治療戦略の一つ 少なく第一選択薬が十分な期間、十 と判断される。 分な量使用されたかどうかを判断するに c) は至らなかった。 で 26％、従来の抗うつ薬では 46％であっ 有害事象の出現頻度は新規抗うつ薬 た。しかし、新規抗うつ薬による有害事 うつ病性障害の治療アルゴリズム」の改 象の出現にも十分な注意を払う必要があ 訂版を出版した。 ると思われる。 現在、「副作用が少なく安全性が高く、 我々の調査ではパロキセチンを投与さ かつ従来の抗うつ薬と同等の薬理効果を れた３症例でアカシジア様の有害事象が 有する薬剤」として新規抗うつ薬の使用 観察されており、これは従来の抗うつ薬 頻度が増加してきているが、新たな特有 が引き起こす有害事象と異なる有害事象 の有害事象の出現には十分な注意を払う が薬物治療の継続を困難にする危険性を 必要がある。例えば、SSRIなら、セロト 示唆している。 ニン症候群の出現に加え、パロキセチン d) 前半の 61 例を対象として、1∼1 年半 にはアカシジア様の有害事象が観察され 後の経過を評価した。およそ半数が「1 ている。フルボキサミンでは錘体外路症 年以上症状がないか軽微」な状態にまで 状が出現しやすいとの報告もあり15)、従 改善していた。一方、治療を自己中断し 来の抗うつ薬が引き起こすものとは異な た症例が 25％あり、その 67%が急性エピ る有害事象が発生する危険性があること ソードの転帰が部分寛解に止まった症例 も念頭におくべきであろう。 であった。症例数は少ないが、これは、 より合理的で実戦的な大うつ病の薬物 急性期の治療を、症状が消失しりまでし 療法アルゴリズムを作成していくには、 っかり行うことの重要性を示唆している 良質な EBM を得るための我が国独自の臨 と考えられる。 床比較試験を積極的におこなう必要があ る。同時に、急性期の治療のみならず、 まとめ 継続・維持療法まで視野に入れて、効果、 新規抗うつ薬の使用が可能となり大う 用量用法、安全性、さらに忍容性と費用 つ病に対する薬物療法は大きく変わりつ 対効果の医療経済的側面もあわせた 5 軸 つある。しかし、使用可能な薬剤の増加 を考慮した最適なバランスのとれた処方 に伴う選択肢の多様化は無秩序な薬物療 を考える必要がある。これらの点をふま 法の選択につながる危険性をも同時に有 えて、今後もアルゴリズムは改訂されて している。したがって、EBM に基づき、臨 いくであろう。 床上の判断をもって補完された抗うつ薬 の選択基準を決めておく必要がある。こ のような見地から、1998 年に最初の治療 アルゴリズムを作成した。そして、今回 の調査結果を解析したうえで内外の文献 を再度レビューして、2003 年 6 月に「大 参考文献 depression. J Affect Disord 72 : 21-31, 2002 1.久保田正春他：我が国における大うつ 7.塩江邦彦、平野雅己、神庭重信：大う 病（非精神病性）に対する薬物療法の現 つ病性障害の治療アルゴリズム. 気分障 状分析—薬物療法研究会の調査結果から 害の薬物治療アルゴリズム（精神科薬物 ー. 精神医学 39 : 1169-1173, 1997 療法研究会編）pp19∼46. じほう. 東京, 2. 塩江邦彦、篠原学他：大うつ病の治療 2003 アルゴリズム. 精神分裂病と気分障害の 8.Baumann P et al: A double-blind, 治療手順—薬物治療のアルゴリズムー . placebo-controlled study of citalopram （精神科薬物療法研究会編）pp63∼74. with 星和書店. 東京, 1998 treatment 3.Bech P et al: Meta-analysis of depressive randomized of pharmacokinetic, and pharmacogenetic fluoxetine v. placebo and tricyclic investigation. Clin Psychopharmacol antidepressants 16: 307-314, 1996. controlled in the trials short-term and without of lithium in the therapy-resistant patients: a clinical, treatment of major depression. Br J 9.Bauer M et al: Lithium augmentation Psychiatry 176 : 421-428, 2000. in 4.Puech A et al: Milnacipran, a new meta-analysis of placebo-controllled serotonin and noradrenaline reuptake studies. 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