DEC. CHEMOTHERAPY 98 各 種 動 物 に お け るAM-715のBioassayに 村山 哲 ・平 井 1981 よ る体 内 動 態 に 関 す る 研 究 敬 二 ・伊藤 明 ・阿 部 泰 夫 ・入 倉 勉 杏林製薬株式会社中央研究所 AM-715の 吸 収,体 内 分 布 お よび 排 泄 に つ いて,マ ウス,ラ ッ ト,ウ サ ギお よび イ ヌ を用 い て検 討 し,以 下 の成 績 を得 た 。 1.AM-715の ウス,ラ 血 消 中 濃度 は 経 口投 与後0.5∼1時 ッ トお よび ウサ ギ に50mg/kg経 で は30mg/kg経 mg/kg経 間 で 最 高 濃度 に達 した。 そ の濃 度 は非 絶 食 の マ 口投 与 した場 合,05∼0,9μg/mlと 口投 与 した 場 合,マ ウス で1μg/ml,ラ ッ トで3μg/mlと 高 い血 清 中 濃度 を示 した。 2.マ ウス,ラ ッ トお よび ウサ ギ の尿 中濃 度 は50mg/kg経 で20μg/ml以 ほ ぼ一 致 したが,イ 上 の 濃度 を示 し,イ ヌ(30mg/kg経 い ず れ も非 絶 食 時 よ り も2∼3倍 口投 与 した 場 合,投 口投 与)で は48∼72時 た。 排 泄 率 は24時 間 ま で にマ ウス,ラ ッ トお よ び ウサ ギで は3.5∼6.1%,イ 3.ラ ヌ 口投 与 で4.9μg/mlと 他 の動 物 に 比 べ高 い濃 度 を示 した。 しか しな が ら絶 食 時 に,50 ッ トの 胆 汁 中排 泄 で は50mg/kg経 与 後6∼24時 間尿 間尿 で も23μg/mlで あっ ヌで は13.6%で 口投 与 後3時 間 まで の 平 均濃 度 は31.0μg/mlを あ った。 示 し,24 時 間 ま で に投 与量 の2.43%が 排 泄 され た。 4.肺 臓,肝 臓 腎臓,前 立腺,上 顎 洞 粘膜 お よび 口蓋 扁桃 へ の移 行 は,い ずれ も血 清 中 濃 度 と同 程 度 ま た は それ よ り高 い濃 度 を 示 した。 マ ウスお よび ラ ッ トの絶 食 時 で は 非絶 食 時 に比 べ,臓 器 濃度 は 各 々1.7∼10.0倍,1.4∼4.6倍 の値 を示 した。 AM-715(1-Ethy1-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylicacid)は 会 社 に お い て 開 発 した 化 学 療 法 剤 で あ り,グ お よ び 陰 性 菌 に 対 し て 有 効 な,巾 ラム 陽性 菌 各 種 動 物 にAM-715を 経 口投 与(投 与 量;マ ラ ッ トお よ び ウサ ギで は50mg/kg,イ ウ ス, ヌ で は30mg/kg) 広 い 抗 菌 ス ペ ク トラ ム 後,所 定 の 時 間 に マ ウ スお よび ラ ッ トで は断 頭 ま たは股 性 菌 お よ び緑 膿 菌 動 脈 切 断 に よ り,ウ サ ギお よび イ ヌ の場 合 は静 脈 穿刺 に を 有 し て い る 。 特 にnalidixicacid耐 に 強 い 抗 菌 活 性 を 示 して い る1)。 今 回 は,こ 種 動 物 に お け る 吸 収,分 3. 血 清 中 濃 度 お よ び体 内 分 布 杏 林 製 薬株 式 の薬 剤 の 各 よ り採 血 した。 マ ウス,ラ ッ トお よ び ウサ ギ にお け る臓 布 お よ び排 泄 を検討 したの で 報 器 お よび組 織 は所 定 の時 間 に断頭 ま た は股 動 脈 よ り放 血 告 す る。 致 死 させ,マ ウ スで は 肺,腎,肝,ラ ッ トで は 肺,腎,肝 お よび前 立 腺,ウ サ ギ で は 口蓋扁 桃 お よび 上 顎 洞粘 膜 を I. 実 験 材 料 お よ び 方 法 1. 薬 AM-715は pemidic 摘 出 した。 摘 出 した臓 器 お よ び組 織 を秤 量 しM/15リ 剤 酸 緩衝 液(pH7.5)で 杏 林 製 薬 株 式 会 社 で 合 成 し た も の を,piacid(PPA)は 公 知 の 方 法2)に た も の を用 い た 。Nalidixic 市 販 品 よ り抽 各 薬 剤 は,0.5%Carboxymethyl cellulose液 に懸濁 し て 経 口投 与 した 。 ラ ッ ト;Wistar系,雄,体 ウ サ ギ;口 濃度 を測 定 した 。 非絶 食 マ ウ ス,ラ ッ トお よび ウサ ギ に50mg/kg,非 経 口投 与 後,直 ち に各 個体 を代 5. 胆 汁 中 排 泄 重200∼270g 本 白 色 在 来 種,雄,体 ヌ;Beagle種,雄,体 の上 清 を定量 用 試料 謝 ケ ー ジに 入 れ,経 時 的 に尿 を採 取 した。 重25∼32g 重2.9∼3.5kg(組 内 濃 度 測 定 の 場 合 は2.0∼2.5kg) イ と し,AM-715の 絶 食 イ ヌ に30mg/kgを 物 マ ウ ス;ddY系,雄,体 遠心 分 離(3,000 r.P.m,20分)後,そ 4. 尿 中排 泄 出 精 製 した もの を用 い た。 2. 動 ン の 同 リン酸 緩 衝 液 を加 え,Polytron(Kinematica製)でhomogenizeし, 基 づ い て 合成 し acid(NA)は 洗 浄後,3∼4倍 重12.0∼12.5kg. 非 絶 食 ラ ッ トをエ ー テ ル麻 酔 下 に開 腹 し,総 胆 管 にポ 織 リエ チ レ ン製 チ ュー ブ を挿 入 した の ち固 定 し,覚 醒 後 に 50mg/kgのAM-715を 取 した。 経 口投 与 し,経 時 的 に胆 汁 を採 CHEMOTHERAPY VOL.29 S-4 6. 体 液 内 濃度 測 定 生 体 内試 料 中のAM-715の 99 Fig. 2 Serum levels of AM- 715 after oral administration in rats (meantSE, n= 6) Dose: 50mg/ kg Fig. Serum 定 量 は別 に報 告 した方 法3) を用 いた。 標 準線 は 血清 の場 合 に は 同種 の動 物 血 清,尿 の場 合 はM/15リ ン酸 緩衝 液(pH7.0),そ リン酸緩 衝 液(pH7.5)を PPAも の他 はM/15 用 いて 作製 した。NAお よ び 同様 に操 作 した。 ウサギ の 口蓋 扁桃 お よび 上 顎 洞粘 膜 中の 濃 度 測定 の場 合 は,寒 天 平板 に直 径3mmの 穴 をあ け,試 料3μ を注 入す る方 法4)を 用 い た。 II. 実 験 結 果 1. 血 清 中濃 度 非 絶食 お よび絶 食(18時 間絶 食)の マ ウスお よび ラ ッ トにAM-715を50mg/kg経 度推 移 をFig.1お 口投 与 した 場合 の血 清 中 濃 よび2に 示 し た。 最 高 濃 度 は 投与 後 30分 に見 られ,そ の濃 度 は非 絶 食 時 の 場 合 マ ウ スで は05 μg/ml,ラ ッ トで は0.9μg/mlで あ った。 絶 食 させ る と, その 濃度 は非 絶 食 時 に 比 べ各 々2.0倍 お よ び3.3倍 高 い 濃 度 を示 した。 ウサ ギお よび イ ヌ に経 口投 与 した 場合 の 血 清 中 濃度 推 移 をFig.3お よび4に 示 した。 ウサ ギ(50mg/kg)お び イ ヌ(30mg/kg)の 見 られ,そ 場 合,最 3 tion よ levels in of rabbits AM- 715 (mean•}SE, after oral n= 5) Dose: administra50mg/ kg 高 濃度 は投 与 後1時 間 に の濃 度 は ウサ ギで は0.6μg/mlで あ り,イ ヌ で は投 与量 が少 な い に も かか わ らず4.9μg/mlと 高い濃 度 を示 した。 Fig. 1 Serum tion levels in mice of AM- (mean•}SE, 715 after n= 5) oral Dose: administra50mg/ kg Fig. 4 Serum tion levels in dogs of AM- (mean•}SE, 715 after n= 3) oral Dose: administra30mg/ kg CHEMOTHERAPY 100 2. 体 内 分 布 DEC. AM-715を50mg/kg経 非 絶 食 時 にAM-715を50mg/kg経 口投 与 した 時 の 1981 口投 与 した 時 の 血 清 お よ び 前立 腺 中 濃度 の 推 移 をFig.5に 示 した。 前 立 腺 中 濃 度 は投 与 肺 臓,肝 臓 お よ び腎 臓 へ の 分布 は マ ウ スの 場合 をTable 後1時 間 で最 高 に達 し,そ の濃 度 は3.7μg/mlで 1に,ラ ッ トの 場 合 をTable 投 与 後4時 間 ま で血 清 中 濃度 を上 まわ って い た。 ウサ ギ 2に 示 した。 絶 食 時 の 場 舎 の マ ウス の結 果 をTable 3に,ラ ッ トの 結果 をTable に それ ぞれ 示 した 。 非絶 食 時 の 場 合,マ に投 与 後0.5∼1時 閥 に最 高 濃 度 しに達 し,そ マ ウス で肝>腎>肺,ラ ッ トで 賢>肝>肺 にAM。715を50mg/kg経 の順 で あ った。 ッ トで は肝>腎>肺 あ り,非 絶 食 に比 べ マ ウ ス でL7∼10、0倍,ラ の濃 口投 与 後 の 口蓋 扁 桃 お よび 上 顎 洞 粘膜 中濃 度 はFig.6に に最 高 濃度 を示 し,そ の 濃度 は 絶 食 の場 合 は 投 与 後0.5時 間 に最 商 濃度 に達 し,そ 度 は マ ウス で腎>肝 ≒肺,ラ 4 ウス,ラ ッ ト共 あ り, 示 す よ うに,投 与 後3時 間 の 濃度 は 各 々105μ9/9お 3.8μg/gで 血 清 中濃 度 に 比 べ 各 々3.3倍,1.2倍 よび 高 い移 行 を示 した。 3. 尿 中 排泄 の順 で マ ウ ス,ラ ッ ト,ウ サ ギお よび イ ヌ に経 口投 与 した場 ッ トで 1.4∼4.6倍 商 い 値 を示 した。 い ずれ も血 清 中 濃 度 と 同 合 の24ま た は72時 閥 ま での 尿 中 濃度 をTable 5に,尿 程 度 も し くはそ れ 以上 の濃 度 を示 した。 絶 食 ラ ッ ト に 累積 排 泄 率 をTable 6に それ ぞ れ 示 した。AM-715を50 Table 1 Tissue AM- distribution 715, 50mg/ of kg, in antibacterial no fasted activity mice after oral administration of (ƒÊg/ g,ƒÊg/ ml) (mean±SE,n= Table 2 Tissue AM- distribution 715, 50mg/kg, of in antibacterial no fasted activity rats ƒÊg/ after g,ƒÊg/ oral administration 5) of ml) (mean±SE,n= 6) 中 VOL.20 CHEMOTHERAPY 5-4 Table 3 Tissue AM- distribution 715, 50mg/ of kg, antibacterial in fasted 101 activity mice after (ƒÊg/ g,ƒÊg/ oral administration of ml) (mean•}SE, Table 4 Tissue AM- distribution 715, of 50mg/ kg, antibacterial in fasted rat activity after (ƒÊg/ g,ƒÊg/ ml) oral n=5) administration of (mean•}SE, Fig. 5 Prostate and serum administration Dose: 50mg/ in levels fasted of AM-715 rat after (mian•}SE, kg oral n= 5) Fig. 6 Tissue tion Dose: (Mean•}SE, n=5) levels in no 50mg/ of AM- fasted kg n=5) 715 rabbits after oral administra- (mean•}SE, n= 5) DEC. CHEMOTHERAPY 102 Table 5 Urinary levels of AM-715 after oral 1981 administration (mean•}SE) Table 6 Urinary excretion of AM-715 after oral administration (mean•}SE) mg/kg経 口 投 与 し た マ ウ ス,ラ ッ トお よ び ウ サ ギ で は III. 考 投 与 後6∼24時 間 尿 で20μg/ml以 ヌ で は30mg/kg投 与 で も48∼72時 上 の 濃 度 を 示 し た 。 投 与 後24時 ラ ッ ト,ウ 3.5お AM-715を 間 尿 で23.4μg/ml以 間 ま で の 排 泄 率 は マ ウ ス, あ った。 投 与 後0∼3時 よ び27.4μg/mlで 中 濃 度 はNA,PPAで 7に あ っ た 。NAは 示 し た 。6∼24時 間 で の胆 汁 後であったの 程 度高 い 濃度 を示 間 ま で の 排 泄 率 はAM-715,PPA,NA で 各 々2.43,1.97,1.33(%of 々 投 与 後3∼6時 は 平 均10μg/ml前 に 対 し,AM-715は18.9μg/mlと2倍 が少 な い の に も かか わ らず そ の最 高 濃 度 は4.9μg/mlと 示 し た 。AM- 間 で 最 高 濃 度 に 達 し,各 間 に 最 高 濃 度18.6μg/mlを PPAの1.2倍,NAの1.8倍 あ った。 用 い て得 た 値5)と 一 致 した。 イ ヌで は 投 与量(30mg/kg) よ びPPAを50mg/kg投 与 し た 時 の 胆 汁 中 へ の 排 泄 をTable し た 。 投 与 後24時 は0.5∼09μg/mlで 本 報 で得 た ラ ッ トの血 清 中濃 度 は14C標 識AM-715を ラ ッ ト にAM-715,NAお 31.0お 食 時 に経 口投 与 す る と,血 清 中濃 度 は投 与後0.5∼1時 ウ サ ギ(投 与 量50mg/kg)で 4. 胆 汁 中 排 泄 715,PPAは マ ウ ス,ラ ッ ト,ウ サ ギ お よび イ ヌ の非絶 間 に最高 濃度 に達 し,そ の 濃度 は マ ウ ス,ラ ッ トお よび サ ギ お よ び イ ヌ に お い て そ れ ぞ れ,5.1,6.1, よ び13.6%で 察 上 の 濃 度 を 示 し,イ dose)で あ り,AM-715は で あ った。 高 い値 を示 し,血 清 中濃 度 は動 物 種 に よ る相 異 が認 め ら れ た。Miloxacin(MLX)は イ ヌ,マ ウス に比 ベ ラ ッ トで は低 い血 清 中 濃度 で あ った6)と 報 告 され て い る.ま た, PPAは マ ウス,ラ ッ トに比 ベ イ ヌ で の血 清 中濃 度 が 高 い7)との報 告 が あ り,AM-715はPPAと 同 じ傾 向 を 示 し た。 生 物 学 的 半 減期 を最 小:乗 法 で求 め る とマ ウ ス,ラ ッ トお よび ウサ ギ では1.5∼2.2時 間 で あ り差 がな か った。 しか しイ ヌ で は4.3時 間 と延 長 して お りこれ は ヒ ト8)の VOL.29 CHEMOTHERAPY S-4 Table 7 *:<2μg/ml 103 Bile excretion of antibacterial activity folloving an oral administration AM- 715, 50mg/ kg, in no fasted rats (mean•}SE, n=AM-715,12, PPA, 10 and NA, 10) 場合 と似 た値 で あ った。 マ ウ ス,ラ ッ トお よび ウサ ギは 経 口投 与後2∼4時 間 まで0.2μg/ml以 上 の血 清 中 濃 度 を 維持 してい た。AM-715は μg/ml以 下 のMICを 以上 のAM-715を グラ ム 陰 性 菌 の 多 く に0.1 示 し9),in vitroの 実験 で はMIC 添 加 す る と2∼4時 く遊 離型 で存 在 す る9)こ とを考 え る と,こ の濃 度 で菌 の 増殖 を阻 害 で き るよ うに思 わ れ る。 K. 比 較 す る と有 意 差 が あ り, 絶 食 時の 方 が吸 収 性 が高 か った 。臓 器 内濃 度 は 血 清 中濃 度 が 最高 で あ る時 間 にほ ぼ最 高 値 とな り,絶 食 時 に は非 絶 食 時 に比 べ臓 器 内 濃度 は高 か った。 絶 食 時 には 血清 中 濃 度 が高 い こ とか ら臓 器 内濃 度 も高 くな っ た と考 え られ HIRAI, &S. of 2) Agents MATSUMOTO, midine 献 M. INOUE, H. KoGA, MITSUHASHI: In vitro a nalidixic new &Chemoth. J.& S. pyrimidineJ. 5- oxo- に よ るAM- 8- Alkyl- 18: pyri- and and 74•`79, their [2, deri- 1975 勉: Bioassay 体 液 内濃 度 測 定 法 に関 す る研 究 。 20 (S- 4): 91∼97, 1981 抗 生 物 質 の組 織 移行 濃 度 測 定法 に関 す る 基 礎 研 究 。 名 古 屋 市 立 大 学 医 学 会 雑 誌29: 511, 1979 5)永 津 芳 雄, 8- pyrido 哲, 阿 部 泰 夫, 入 倉 715の Chemotherapy 4) 和 田 健 二: 3. 1980 [2, 3- d] acids Chem. 3) 大 森 康 男, 村 山 analog. 2-(1-piperazinyl)- 6- carboxylic Med. SUZUE, 103•`108, Pyrido agents. 5, 8- dihydro- S. antibacterial acid 17: MINAMI: antibacterial vinyl3- d] 文 AM-715, Antimicr. vatives. マ ウス,ラ ッ トに お け る絶 食 時 お よび 非 絶 食 時 にお け 遠 藤 恭 平,入 倉 勉: 14C標 491∼ 識AM- 715 に よ る 体 内 動 態 に 関 す る 研 究 。Chemotherapy20 る。 尿 中排 泄 はMLX 6)と 比 べ,マ ウ ス,ラ ッ トで は同 程度,イ ヌ で は高 い値 を示 した。PPA 7)に 比 べ る とマ ウ ス,ラ ッ トお よ び イ ヌで 低 い値 を示 した。 しか しAM-715の A.; IRIKURA activity 間 で菌 は 検 出 限界 れ ない こ と11),さ らに 血 中 で も血 清 蛋 白 との結 合 が少 な る血 清 中濃 度下 面 積(AUC)を ITO, T. 以下 とな り10),体 内 で は代 謝 を ほ とん ど受 けず 不 活化 さ AM-715の 1) of 尿 中 濃度 は投 与 後6∼24時 間 ま で 約20 (S- 4): 105∼118, 1981 6) 井 沢 昭 雄, 木 崎 容 子, 昭,吉 206の 26 (S- 4): 71∼76, acidの AM-715をMIC濃 2724∼2729, 時 間後 で も菌 の再 増殖 は認 め られ な い10)。この こ とよ り, MLX,PPAよ り尿 中排 泄 が低 く と も充 分 な 抗 菌 力 を発 揮 す るよ うに思 わ れ る。 どの時 間 にお い て もNA,PPAに 比 べ,高 い胆 汁 中濃 度 を示 した。AM-715は 以 降 で も平 均6.7μg/mlの 山森 芬,小 松敏 1978 吸 収, 分 布 お よ び 排 泄 。Chemotherapy 23: 1975 8) 安 彦 ト ヨ, 石 浜 淳 美, 小 川 暢 也, 内 田 広, 村 山 哲, 平 井 敬 二, 大 森 康 男, 阿 部 泰 夫, 入 倉 勉: AM- 715 の 臨 床 第 一 相 試 験 。Chemotherapy 29 (S- 4): 136∼ 145, 1981 ラ ッ トにお ける胆 汁 中排 泄 の 実験 に よ る と投 与量50 mg/kgでAM-715は 彰, 7) 清 水 当 尚, 中 村 信 一, 黒 部 暢 之, 高 瀬 善 行:pipemidic μg/ml以 上 の濃 度 が維 持 さ れ た 。in vitroの 実 験 で は 度 以 上添 加 す る と殺 菌 作用 が あ り24 甲田 武 彬:諸 動 物 に お け る 新 化 学 療 法 剤AB吸 収, 体 内 分 布 お よ び 排 泄 。Chemotherapy 投 与24時 間 胆 汁 中濃 度 が 認 め られ た。 胆 汁 中濃度 は14C標 識AM-715を 濃 度11)とよ く一 致 して い た。 用 い た 実験 の未 変 化 体 9) 伊 藤 明, 村 山 哲, 平 井 敬 二, 阿 部 泰 夫, 入 倉 新 し い キ ノ リ ン 誘 導 体AMChemotherapy 10) 伊 藤 715の 29 (S- 4): 66∼82, 1981 明, 平 井 敬 二, 井 上 松 久, 三 橋 に 関 す る 細 菌 学 的 検 討 。Chcmotherapy 1∼11, 勉: 細菌学的研究。 進: AM29 715 (S- 4): 1981 11) 永 津 芳 雄, 遠 藤 恭 平, 入倉 勉: 14C標 識AM- 715 104 DEC. CHEMOTHERAPY に よ る 代 謝 に 関 す る 研 究 。Chomotherapy 119∼127, 1981 29(S-4); 1981 STUDIES ON ABSORPTION, DISTRIBUTION AND EXCRETION OF AM- 715 IN ANIMALS BY BIOASSAY METHOD SATOSHIMURAYAMA, KEIJI HIRAI,AKIRAITO, YASUOABEand TSUTOMU IRIKURA Central Research Laboratories, Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Absorption, rats, 1. were of distribution rabbits and The 0.5 to higher of the 3. after The oral 4. same higher, the in of 50 dose peak of 715 higher respectively, was than and in fasted levels 715 while in excreted in its of in levels. those 0.5 rabbits mice AM- such no no 715 reached These in more to synthetic 1 hour at a and fasted. than these in levels distributed serum a new appeared were dogs urine levels and 715, antimicrobial agent, were examined in mice, after dose rats of were oral 50 administration. mg/kg, 1ƒÊg/ ml and The and 4.9ƒÊg/ 3ƒÊg/ ml ml peak in serum levels dogs corresponding at a dovse 2 to 3 times respectively. kg, biliary than rats AM- mg/ were 715 mice, serum of AM- of AM- fasted fasted, levels of administration. levels peak no excretion oral no administration, AM- or in urinary at a dose 6.1 % serum ml those The rabbits of peak While, than 2. after 0.9ƒÊg/ 30mg/kg. and dogs were fasted in mice, no at 20ƒÊg/ 23ƒÊg/ ml tissues as tissue levels lung, in rats ml. liver, fasted in at rats fasted 31.0ƒÊg/ ml 6•`24 hour a dose and at 2.43% rabbits, a dose of kidney, mice of 30 urine mg/ and of the 50 dose prostate, and rats in kg in 13.6 mg/ were % kg 1.7 fasted in was and to 10 mice, hour dogs for detected excreted tonsilla were no 48•`72 in sinus times rat urine. 24 for 3 hours 24 hours. membrane and 1.4 to hours. within bile and 3.5 at to 4.6 the times
© Copyright 2024 Paperzz
