Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni AŞIRI AKTİF MESANE (AAM): AFFERENT YOLUN DEĞİŞEN YÜZÜ Tarık Emre Şener, Tufan Tarcan Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, İstanbul Aşırı aktif mesane (AAM), görülme sıklığı yüksek, hastaların yaşam kalitesini etkileyen, genellikle sıkışma hissi, sık idrara çıkma, noktüri ve sıkışma tipi idrar kaçırma ile karakterize bir semptomlar birlikteliğidir. AAM tedavisinde başarı bu sendromun patofizyolojisinin iyi bilinmesini gerektirir. Tedavi yaklaşımları arasında hedef; ürotelyum, detrusor, otonomik ve afferent yolaklar, omurilik ve beyin üzerine olup, patofizyolojiye yönelik araştırmalar bu hedefler üzerinde etkili ilaçların aracılığı ile sürmektedir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda adrenerjik, kolinerjik, non-adrenerjik non-kolinerjik reseptörler ve intersitisyel hücrelerin yanı sıra detrusor kas ve afferent yolaklar üzerinde bulunan ligand reseptörlerinin ve iyon kanallarının rolleri araştırılmaktadır. Bu derlemede AAM patofizyolojisinde yer aldığı düşünülen afferent mekanizmalar özetlenmiştir. Anahtar kelimeler: Aşırı aktif mesane, ürotelyum, detrusor, afferent yolaklar AAM, lokal bir patoloji, hormonal neden veya enfeksiyon olmaksızın sıkışma tipi idrar kaçırma veya sadece ani sıkışma hissi ile seyreden ve genellikle sık işeme ve noktüri ile karakterize bir semptomlar birlikteliğidir. AAM’nin en önemli komponenti ani ortaya çıkarak hastayı aciliyete sevk eden şıkışma duyumudur.1 Ne yazık ki dilimizde fizyolojik idrara çıkma hissi de “sıkışma” olarak nitelenmekte ve AAM’deki patolojik anlamdaki “sıkışma” hissi ile anlam kargaşası yaratmaktadır. Halbu ki, İngilizce’de “urge” patolojik olmayan ve “urgency” ise patolojik sıkıma hissi için kullanılmaktadır. AAM’de sıkışma hissi detrusor aşırı aktivitesine veya artmış mesane duyusuna bağlıdır. Ayrıca mesane dolumu esnasında üretral basınç ölçümleri ile gösterilen çıkım (sfinkter) gevşemesinin sıkışma duyumuna sebep olması afferent nöronların da sıkışma duyumuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. AAM’de sıkışma, patolojik bir mesane hissiyatı olduğundan dolayı araştırmalar işeme refleksinin afferent yolakları üzerine yoğunlaşmıştır. Uluslararası Kontinans Birliği Standardizasyon Komitesi, AAM için “sıkışma-sık idrara çıkma sendromu” ismini alternatif olarak sunmuştur.2 Mesane dolum fazında santral sinir sistemi (SSS)’nde orta singulat korteks, insula, sağ prefrontal korteks alanlarına gönderilen mekanik gerilme uyarıları işeme refleksinin başlatılmasında önemli bir yere sahiptir. 3 Bu uyarıların artması AAM’de görüldüğü gibi sıkışma başta olmak üzere alt üriner sistem semptomlarına sebep olur. Mesanenin duysal ileti sisteminde rolü gösterilen degenerin/epithelial Na kanalları ve geçici reseptör potansiyel kanal ailesi gibi mekanosensitif iyon kanalları AAM patofizyolojine yeni bir bakış açısı getirmiştir.4 Mesane çıkım tıkanıklığı ile birlikte oluşan yapısal ve fonksiyonel değişiklikler mesane düz kasında büyüme faktörleri ve diğer proteinlerin ekspresyonlarını değiştirir. Bu değişim mesane duyumunda bozulmalara ve mesane düz kasının kasılmasında düzensizliklere neden olur. Nitekim kısmi mesane çıkış tıkanıklığı sekonder detrusor aşırı aktivitesini oluşturmak için kullanılan bir deneysel model olarak kabul görmüştür.5, 6 Bir ürodinamik tanım olan detrusor aşırı aktivitesi (DAA), mesane dolum fazında kendiliğinden oluşan detrusor kasılmalarını ifade eder. AAM, DAA ile eş anlamlı olarak kullanılamaz. AAM’si olan hastaların yaklaşık yarısında DAA saptanırken, DAA olan her hasta AAM semptomlarından yakınmaz. Bu iki kavramın tedavisinde ortak yaklaşımlar kullanılsa da ürodinamik tetkikler ile ayırımının yapılması gerekmektedir.7 Günümüzde AAM tedavisinde antimuskarinikler halen ilk basamak tedavide yerlerini korumaktadırlar. Antimuskarinik ajanların afferent mekanizmalar ve ürotelyum üzerine de etkisi olmasına rağmen bu tedavinin başarısızlığı durumunda ürotelyum, detrusor kası, otonomik ve afferent duysal yolaklar ve santral sinir sistemini etkileyen farklı ilaçlar da tercih edilmektedirler. Bu derlemede AAM’nin tedavisinde hedeflenen yeni yaklaşımları anlayabilmek için AAM patofizyolojisinde yer alan yeni görüşler ve gelişmeler tedavi seçenekleri de dikkate alınarak mesane kontraktil fonksiyonlara aracılık eden yolaklar ve reseptörler üzerinden özetlenmiştir. Muskarinik reseptörler (MR): Antimuskarinik ilaçların AAM semptomlarını düzeltici mekanizmaları tam açıklık kazanmamıştır. Antimuskarinik ilaçlar detrusor kas efferent sinir uçlarında bulunan MR’leri bloke ederek kolinerjik stimulasyona bağlı olarak salınan asetilkolin (Ak) ile yarışarak etkilerini bloke ederler ve detrusor kasılmalarını azaltırlar.8 Normal şartlarda mesanenin dolum fazında parasempatik aktivite çok az olmasına rağmen, antimuskarinik ilaçlar temel olarak mesanenin dolum fazında etkilidirler, mesane kapasitesini artırır ve acil sıkışma hissini azaltırlar. Yarışmacı antagonist oldukları için işeme anında meydana gelen yoğun Ak salınımı nedeniyle bu faza etki zayıftır ve işemeyi etkilemezler; yüksek dozlarda ise yine yarışmacı antagonizma nedeniyle idrar retansiyonuna neden olabilirler.9 AAM’de tedavi dozunda verilen antimuskarinikler işeme için gerekli detrusor kasılmasını azaltmamıştır. Bu durum antimuskarinik ilaçların detrusor efferent sinir blokajı dışında ekilerinin olduğunu düşündürmüş ve Ak’in özellikle ürotelyum düzeyindeki etkileri araştırılmıştır. Ürotelyumun duyusal fonksiyonlarında ve mesane duvarındaki lokal kontraksiyonlarda MR aracılığı ile afferent sinyaller üretilir. Muskarinik reseptörlerin 5 tipi ∼5∼ Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni gösterilmiştir. Bunlardan mesanede, M1, M2 (%80) ve M3 (%20) reseptörler vardır; ancak parasempatik detrusor kontraksiyonundan esas olarak M3 reseptörler sorumludur. Bu reseptörler Ak’in metabotropik etkilerine ve otokrin fonksiyonlarına aracılık etmektedir. Muskarinik reseptörlerin otokrin fonksiyonları hücre proliferasyonu ve hücre büyümesinin kontrolü ile epitel hücrelerden kimyasal mediyatörlerin salınımı ile gerçekleşen kas gevşemesi olmak üzere 2 alanda incelenir.10 Ak’in otokrin işlevleri, Ak’in işeme refleksi üzerinde olan etkileri gibi engeleyici ve uyarıcı etkilerdir ve farklı MR alt tipleri ile ilişkilidir. Bu alt tiplerin otokrin ve nöronal kolinerjik sistemdeki rolleri bu reseptörlerin gerek fizyolojik gerekse patofizyolojik öneminin olduğunu göstermektedir.6,11 Yoshida ve arkadaşları intakt ürotelyumun gerilme stresine yanıt olarak Ak salınımını artırdığını göstererek mesanede Ak’in nöron dışı /ürotelyumdan bazal salınımında gerilmenin önemli bir mekanizma olduğunu ileri sürmüşlerdir.12 Depolama (dolum) fazında oluşan gerilme stresi ile salınan Ak otokrin etkisi ile muskarinik reseptör aktivitesini arttırarak afferent sinyaller üretir ve detrusor myojenik kontraktil aktivitesini arttırır. Bu nedenle antimuskarinik ilaçların, bu yapıdaki MR blokajıyla mesanenin afferent aktivitesi baskılamak suretiyle AAM semptomlarını düzeltebileceği ileri sürülmüştür.13 Afferent sinirler ürotelyuma bitişiktir ve ürotelyumda bulunan MR’lerin stimulasyonu non-nöronal ATP salınımı ile bu afferentlerin aktivasyonuna yol açmak suretiyle işemeyi azaltır.14 Ürotelyum ve subürotelyumda bulunan afferent sinirler arasındaki bilginin aktarımını sağlayan miyofibroblastlar üzerindeki muskarinik reseptörler ürotelyumdan salınan Ak ile, P2Y reseptörleri ise ürotelyumdan salınan ATP ile aktive edilir. Ayrıca Ak, lokalize myojenik aktiviteyi güçlendirir ve afferent sinirlerde ateşlemeyi artırabilir. Bu bulgulara göre ürotelyumdan Ak salımında artış ve/veya ürotelyumda ve subürotelyumda bulunan myofibroblastlarda MR sayısı artışı afferent sinir aktivitesini artırarak DAA gelişmesine yol açabilir. Beta adrenerjik reseptörler Mesane hem sempatik hem de parasempatik sinir sistemi ile inerve edilir. Sempatik sinirlerin aktivasyonu beta adrenerjik reseptör (b-AR) aracılığı ile detrusor kasın gevşemesini ve idrarın depolanmasını sağlar. İnsanda mesanede b-AR’nin 3 alt tipinin; b1-, b2-, b3-AR mRNA’sı gösterilmiştir.15 Bu reseptörlerin mesane gevşemesi üzerine fonksiyonel etkileri incelendiğinde değişik türlerde farklı alt tiplerin varlığı görülmüştür; tavşanda b2-AR, sıçanda ve domuzda b2-AR ve b3-AR, köpekde b3-AR. İnsan detrusor kasında b1 agonisti dobutamin ve b2 agonisti prokaterol ile gevşeme olmamış, ancak selektif b3 agonistleri ile konsantrasyona bağımlı gevşeme cevapları alınmıştır. Ayrıca isoproterenolün oluşturduğu gevşeme b3 antagonistleri ile inhibe edilirken b1 antagonisti atenolol ve b2 antagonisti botoksamin etkisiz bulunmuştur. Dolayısıyla mesane gevşemesinden sorumlu adrenerjik reseptör tipi b3 olarak belirtilmiştir.16 Antimuskariniklerin AAM’de yaygın olarak kullanılmasına rağmen yukarıda da açıklandığı üzere ağız kuruluğu, kabızlık, işeme güçlüğü ve artmış rezidü idrar gibi yan etkileri nedeniyle bu ilaçlar dışında b3 agonistleri de AAM tedavisi için düşünülmektedir. Michel ve Sand izole mesane striplerinde beta agonisti isoprenalin’in gevşetici etkisini karbakol ve non-kolinerjik stimuluslarla oluşturulan kasılmalarda karşılaştırmalı olarak incelemişler ve non-kolinerjik stimuluslara karşı daha güçlü gevşeme yanıtı almışlardır. Bu profil AAM tedavisinde kullanılacak ajanlar için umut vaad etmektedir.17,18. Detrusorda olduğu gibi ürotelyumda da b1-, b2-, b3-AR mRNA varlığı tespit edilmiştir.19, 20 İsoproterenol ile yapılan çalışmalarda ürotelyumdaki b-AR aktivasyonunun ürotelyumda adenilat siklaz aktivasyonu ile hücre içi Ca artışına ve böylece NO sentez ve salınımına neden olduğu gözlenmiştir. Ancak mesane düz kasında NO’in gevşetici etkisi minimal düzeyde olduğundan b3-AR stimulasyonu ile artan NO’nun afferent sinirler üzerinde inhibitor davrandığı ifade edilmiştir. Sonuç olarak b3-AR agonistleri AAM tedavisine yeni bir seçenek sağlamaktadır.21 İyon kanalları ve reseptörlerlere ait mekanizmalar Mesane afferent terminallerde mekano-sensitif iletinin mekanizması tam açıklık kazanmamış olmasına rağmen, çeşitli iyon kanallarının [e.g. TTX’ e rezistan Na + kanalları, K + kanalları ve hiperpolarizasyon ile aktive olan siklik nükleotid katyon kanalları] ve reseptörlerin [örn.geçici reseptör potansiyel kanalları (transient receptor potential (TRP) channel) TRPV1 (vaniloid), TRPM8 (mukolipin), TRPA1 (ankyrin), P2X(2/3) (purinerjik), etc.] varlığı gösterilerek bu kanalların afferent sinyallerin oluşumunda ve modülasyonunda rolü olduğu bildirilmiştir. 6,22 Bu iyon kanallarının ve reseptörlerin ekspresyonunun ve fonksiyonlarının AAM’li hastalarda ve deneysel hayvan modellerinde değiştiği belirtilerek çeşitli mesane hastalıklarında terapötik hedef olabilecekleri ileri sürülmüştür. 23 (Şekil 1) Detrusor kas hücre membranında K+kanallarının açılması hücre içi K+akımını artırarak hiperpolarizasyona ve eksitabilite azalmasına neden olur. Bu kanalların miyojenik ve nörojenik işemedeki rolleri tam açıklık kazanmamıştır. Mesanede K+ kanallarının aktivasyonu (özellikle yüksek iletken Ca+2 ile aktive edilen büyük K+ (BK) kanalları) mesane düz kasının kasılım ve uyarılabilmesindeki artışı baskılamıştır. Dolayısıyla BK kanallarının purinerjik-, ve kolinerjik- uyarıların neden olduğu eksitabilite ve kontraktilitenin azaltılmasında önemli rolü olduğu ve BK kanal ekspresyonundaki değişikliklerin AAM oluşumuna katkıda bulunduğu belirtilmiştir. K+ kanal açıcıları mesanenin dolum fazında etkilidir, spontan detrusor kontraksiyonlarını ortadan kaldırır ancak normal mesane fonksiyonlarını etkilemez. 24 Bu nedenle K (ATP), BK (Ca+2) ve KK (Ca+2) kanalları AAM’de detrusor kasın fazik kontraksiyonlarının azaltılmasına yönelik tedavi için hedef alınabilir. Güçlü bir K(ATP) kanal açıcı olan A-251179 un sıçan modellerinde mesane kapasitesini artırdığı ve işeme ∼6∼ Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni fonksiyonunu etkilemeksizin işemeler arası süreyi uzattığı gösterilmiştir. Bu gözlem K(ATP) kanallarının AAM tedavisi için gelecek vaad ettiğini düşündürmektedir. K(ATP) kanal açıcı ve nitrik oksid aracılı dilatör etkiye sahip nikorandil hayvan modellerinde hem nörojenik hem de miyojenik nedenli AAM’yi baskılayabilmiştir.25 Dolayısıyla halen iskemik kalp hastalıklarında kullanılan nikorandilin AAM’de de klinik yararının olabileceği ileri sürülmüştür. Mesaneye selektif K(ATP) kanal açıcısı ZD0947 domuz mesane striplerinde karbakolün oluşturduğu kontraksiyonları anlamlı olarak baskılamış ancak bu ajan ile AAM’li hastalarda sonuç alınamamıştır.26 Dolum fazında mekanik gerilme mesane afferentlerini stimüle eder. Bu mekanik duyumsamanın iletilmesi için mekanosensörlere gerek vardır. Periferik duyusal sistemler için esas olan mekanosensörler duyusal sinir uçlarında ve ürotelyumda da bulunmaktadır. Degenerin/epitelyal Na+ kanalları ve geçici reseptör potansiyel kanalları gibi mekanosensitif iyon kanalları mesanede mekanik gerilmenin yarattığı duyusal iletinin aktarımında önemli rol oynarlar.4 Bu nedenle de mekanosensitif iyon kanalları işlevsel mesane bozukluklarının tedavisi için yeni bir farmakolojik yaklaşım olacaktır. Söz konusu “transient receptor potential – geçici reseptör potansiyel (TRP) ” kanallarının 6 alttipi vardır; TRPV (vaniloid), TRPC (canonical), TRPM (melastatin), TRPP (polycystin), TRPML (mucolipin) and TRPA (ankyrin). Ürotelyum hücre membranında bulunan bu kanallar fiziksel (voltaj, ısı, soğuk, mekanik stres) yada kimyasal (pH, osmolalite) çeşitli stimuluslarla veya spesifik ligandlar ile aktive edilirler. Dolayısıyla hücresel düzeyde multifonksiyonel sensörler gibi davranırlar. Ürolojide afferent mekanizmalardaki bozukluklar fonksiyonel problemlerin patogenezinde önemli rol oynadığı için TRP ailesi dikkat çekmektedir. Bu kanallardan TRP iyon kanallarının en geniş üyesi olan TRPM8 kanalının endojen aktivatörü henüz gösterilememiş olmasına rağmen AAM ile ilişkisi gösterilmiştir. 4 Sıçan modelinde, TRPM8 kanal blokörü (AMTB maddesi) kontraksiyon amplütüdünü azaltmaksızın “mesanenin hacim ile uyarılan” kontraksiyon frekansını azaltmıştır. 27 Bu çalışma ile TRPM8 kanal blokörünün mesane afferent yolaklar üzerinde etki ile işeme refleksini hafiflettiği bildirilmiştir. AAM semptomları üzerindeki faydalı etkileri için kullanılan Çin bitki karışımlarının mesanede gerek taşikinin ekspresyonunda ve gerekse TRPV1 ve P2X3 purin reseptörlerinde azalma yaptıkları belirlenmiştir. 28 Omurilik kesisi yapılan hayvan modellerinde de vaniloid reseptör aktivatörü kapsaisin analoğu resiniferatoxin’in intratekal uygulamasının afferent liflerde TRPV1 aktivitesini baskılayarak DAA’ni etkin olarak azalttığı gösterilmiştir. 29 Miyofibroblastların (interstisyel hücrelerin) subürotelyum tabakası C-43 gap junction aracılığı ile mesane duvarında bir sinsityum oluşturur. Bu myofibroblastlar myelinsiz C-lifleri ile yakındır. İnsan myofibroblastlarında yapılan çalışmalarda P2Y reseptörlerinin (özellikle P2Y6) hücre içi kalsiyum düzeylerini ve ATP’ye duyarlılığı arttırdığı belirtilmiştir. Myofibroblastlar sinir hücreleri ile yakın ilişkili olduğundan P2Y aracılı bu etki, afferent sinirlerde ATP gibi stimülator mediatörlere yanıtı artırmakta ve uyarıları güçlenmektedir. Nitekim AAM’li hastalarda P2X2 reseptörlerinin aşırı ekspresyonu gösterilerek idiyopatik DAA patofizyolojisinde purinerjik innervasyonun önemli rol oynadığı belirtilmiştir. 30 19. yüzyılın sonlarında parasempatik stimulasyona mesanenin atropine dirençli bir biçimde kontraktil yanıt vermesi mesanede non-kolinerjik uyarıcı transmitterlerin rolünü gündeme getirmiş ve araştırmalar ATP’ nin transmitter olarak ilişkisini desteklemiştir. ATP ve Ak parasempatik sinirlerde ko-transmitterdir, düşük frekanslı stimulasyon purinerjik transmisyonu uyarırken yüksek frekanslı sinirsel uyarı kolinerjik stimulasyona yol açar. P2 reseptörlerinin beyinde (hem periaquaduktal gri madde hem de Barrington çekirdeği / lokus sereleus’ta) aktivasyonu mesanenin parasempatik uyarımını aktive etmektedir. P2X1 purin reseptörleri düz kaslarda bulunmasına rağmen insanda sağlıklı mesanede sadece %3 purinerjik aktivite vardır, ancak mesane ile ilgili herhangi patoloji varlığında (interstisyel sistit, mesane çıkım tıkanıklığı, idiopatik detrusor aşırı aktivitesi, nörojenik mesane vb.) nöral yanıtların %40’ı purinerjiktir. 31 Mesanede kontraktil aktivitenin yanı sıra işeme refleksinde de purinerjik kontrol vardır. Mesane gerilmesi ile subepitel tabakanın duyusal lifleri ürotelyumdan ATP salınımını uyarır. 32 İnterstisiyel sistitte ürotelyum hücrelerinde ve afferent sinir uçlarında P2X2 ve P2X3 reseptör sıklığı artmıştır. 31 AAM olgularında P2X1 reseptör ekspresyonu yüksektir. Diğer bir deyişle patolojik şartlarda purinerjik aktivitede olduğu gibi purin reseptörlerinde de artış vardır. Bu bulguları destekleyen diğer bir açıklama, AAM’de ekstrasellüler ATP hidrolizi azaltıldığında biriken ATP aracılığı ile kontraktil güçte ve spontan aktivitedeki artışlardır. 33 Sıkışma tip idrar kaçırması olan erişkin hastalarda detrusor kasında P2X3 ve P2X5 reseptörlerinin azaldığı düşünülmektedir. 34 Ancak, detrusor aşırı aktivitesi olan kadınlarda dolum esnasında artan ATP salınımının afferent sinirler aracılığı ile aciliyete neden olduğu da gösterilen bir bulgudur. 35 ATP’nin parasempatik sinir uçlarından spontan salınımı spontan uyarıcı potansiyele neden olduğundan, oluşan spontan kontraksiyonlar duysal afferent aktiviteyi artırarak mesanede aşırı aktiviteye neden olur. Serotonin ve NA Serotonin; 5-hidroksi triptamin (5-HT), reseptör lokalizasyonuna ve alt tipine göre işemeyi inhibe edebilir veya artırabilir. İnici yolak esas olarak serotonin ile engelleyici işleve sahiptir, nitekim kaudal raphe çekirdekte serotonin içeren nöronların elektriksel stimulasyonu mesane kontraksiyonlarını inhibe etmiştir. 36 Deneysel çalışmalar spinal refleks yolunun işemede ∼7∼ Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni önemli olduğunu ve bu yol üzerinde yoğun olarak serotonerjik innervasyon varlığını göstermiştir. Serotonerjik aktivasyon sempatik yolağı aktive edip, parasempatik işeme yolağını ise inhibe ederek genelde idrar depolanmasını artırır. Bu nedenle 5-HT reseptör antagonistleri ve geri alım engelleyicileri AAM ve DAA için yeni bir tedavi seçeneği olabilirler. 37 İşeme kontrolü üzerinde α1- ve α2- reseptörleri de rol oynarlar. Spinal α1- reseptörlerin işemedeki rolü spontan hipertansif sıçanlarda incelendiğinde mesanenin noradrenerjik inervasyonunun ve işeme sıklığının arttığı ve bu hayvanlarda DAA geliştiği gösterilmiştir. α1 -adrenerjik antagonistlerin intratekal uygulaması ile bu etkiler geri dönmüştür. α2-adrenerjik stimulasyonun da spinal ve supraspinal etkileri ile DAA oluşturduğu bilinmektedir; α2 agonistleri klonidin ve oksametazolin intratekal ve intraserebroventriküler uygulamaları DAA’ne neden olurken, selektif α-2 antagonisti idazoksan DAA gelişimini engellenmiştir. 38 Bir başka çalışmada sıçanlarda kısmi tıkanıklık ile mesane disfonksiyonu modelinde bu yolak üzerinden kortikal aktivitede kalıcı bir hasar oluşmuştur. Kısmi tıkanıklıkdan sonra 2 hafta içinde lokus sereleus aktivitesi tonik olarak artmıştır. Lokus sereleus-norepinephrine sisteminin selektif olarak hasarlanması bu kortikal etkileri azaltmıştır. Tüm bu bulgular santral noradrenalin fonksiyonlarının farmakolojik manipülasyonunun mesane bozukluklarının santral sekelini hafifletebileceğini düşündürmektedir.39 Glutamat Glutamat, pontin işeme merkezi ve pregangliyonik nöronlar arasındaki işeme refleks yolağının inen ve çıkan dallarında, supraspinal kontrol devresinde sfinkter fonksiyonun kontrol yolağında olduğu gibi esas uyarıcı nörotransmiterdir.1 Deneysel serebral infarkt modellerinde glutamerjik reseptör antagonistleri serebrovasküler olaya bağlı DAA’nde etkili bulunmuştur. Mesane çıkım tıkanıklığının periferik nörojenik komponentlerin glutamerjik reseptörlerle ilişkisini gösteren bir çalışmada glutamat reseptör antagonistlerinin mesane çıkım tıkanıklığı modellerinde, dolum fazında işeme öncesi kontraksiyonların amplitüdünü ve sayısını doza bağlı olarak azalttığı da bildirilmiştir. 40 Nörokinin Antagonistleri Taşikinin ailesi; P maddesi, nörokinin A ve nörokinin B den oluşan santral ve periferik sistemde yaygın olarak bulunan peptidlerdir. Mesanede kapsaisine duyarlı afferent sinirlerden salınırlar ve dolayısıyla işemenin duyusal bölümü ile ilişkilidir. Ayrıca mesane duvarında lokal etkisi ile nörotransmiter salınımı, nörojenik inflamasyon ve kontraksiyon üzerinde artırıcı etkilere de sahiptir. İnsanda nörokinin-1 (NK-1) reseptörleri detrusor ve subürotelyumun vasküler endotelinde, NK-2 reseptörleri ise detrusor düz kasta bulunur. AAM patogenezinde bu reseptörlerin aktivitesinde artış olduğu gösterilerek NK-2 reseptör antagonistlerin detrusor aşırı aktivitesinde faydalı olabileceği düşünülmüştür.41 Son verilerde ise NK-3 reseptörlerinin de mesanede varlığı gösterilmiş ve sıçanda bu reseptörlerin C-fiber afferent aktivitesini artırarak detrusor aşırı aktivitesine neden olduğu belirtilmiştir. Ancak preklinik çalışmalar çelişkilidir. Nörojenik mesanede taşikinin süpersensitivitesi bilinmesine rağmen normal ve nörojenik detrusor aşırı aktivitesi olan hastalarda nörokinine verilen yanıtlar fark göstermemiştir. Bu nedenle taşikinin reseptör antagonistlerinin AAM tedavisindeki etkinliği açıklık kazanmamıştır. 42 Botulinum Toksini Botilinum nörotoksinleri (BoNT) alt üriner sistem bozukluklarının tedavisinde yararlı ajanlardır. BoNT’nin etki mekanizmaları tartışmalıdır. Bulgular mesaneyi inerve eden parasempatik sinir uçlarından Ak’in presinaptik salınımını önlediğini göstermesine rağmen BoNT’nin duyusal mekanizmalara da etkisi olabilir. Nitekim bu hipotez BoNT’nin acil sıkışma semptomu üzerine olan etkisi ile kısmen açıklanmaktadır. 43 BoNT tip A “Clostridium Botulinum” tarafından oluşturulur; 150-kDA olan bir nörotoksik proteindir ve sinir uçlarında protein parçalanmalarına neden olur. BoNT-A ekstraselüler reseptör proteinlere bağlanarak hücreye alınır. Nöronal sitosolde BoNT-A sinaptik füzyon kompleksinde SNAP-25 protein yapısını bozarak nöron duvarında Ak içeren veziküllerin füzyonunu bozar. Sonuçta net etki aşırı aktif detrusorun düşük dereceli kasılmalarının selektif paralizisidir, ancak bu esnada işemeye neden olan yüksek dereceli kasılmalar devam eder. 44 BoNT-A ayrıca afferent sinir aktivitesini de etkiler; bu etkiyi ürotelyumda ATP salınımını düzenleyerek, afferent sinir uçlarından P maddesi, glutamat ve CGRP salınımını bloke ederek, sinir büyüme faktörü (NGF) düzeylerini azaltarak gerçekleştirir. Duysal feedback döngü üzerindeki bu etkiler AAM’de BoNT-A’nın semptomlar üzerindeki faydalı etkilerini açıklamaktadır. Bu nedenle BoNT-A’nın intradetrusor injeksiyonu antikolinerjik ve konzervatif tedavilerin başarısız bulunduğu hastalarda invaziv cerrahi yerine bir alternatiftir. 45 AAM ve DAA’da diğer yolaklar İnsanda üriner sistemin kontrolünde NO’nun önemli bir nörotransmiter olduğu bilinmektedir. Dolum fazında mesanenin gevşek konumu için NO gereklidir. Bu etkide NO aracılı cGMP artışı rol oynar. NO/cGMP yolağını aktive eden bileşikler DAA’ni ortadan kaldırır, buna karşılık No/cGMP yolağının inhibisyonu ise DAA’ni artırır. Fosfodiesteraz-5 inhibitorleri ile insanda detrusor kasın gevşemesinde cGMP, cAMP, ve K-kanal aracılı sinyal yolaklarının aracılığı vardır; bu olayda NO’nun daha az katılımı vardır. Bu mekanizma daha ileri çalışmalar gerektirir.46 Üriner protein NGF ve PGE2 düzeyleri AAM’li hastalarda artmıştır. Üriner NGF düzeyleri normal kişilerde sıkışma durumunda fizyolojik olarak artar, ancak küçük mesane hacimli ve aciliyet hissi olan AAM’li hastalarda artışı patolojik düzeydedir. 47 AAM’li hastalar, kontrol grupla ve ∼8∼ Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni mesane hissiyatı yüksek olan hastalarla karşılaştırıldığında üriner NGF yüksek düzeylerdedir. Nitekim antimuskarinik tedaviden sonra üriner NGF düzeyleri azalmıştır, BoNT injeksiyonundan sonra ise daha da azalmıştır. Üriner NGF düzeyleri AAM tanısında ve antimuskarinik tedavinin değerlendirilmesinde biomarker olarak kullanılabilir. 48 SONUÇ Günümüzde yaşam tarzı değişiklikleri, pelvik taban kas çalışmaları, diyet modifikasyonu DAA/AAM tedavisinde ilk basamak tedaviyi oluşturmaktadır. Antimuskarinik ilaçlar AAM/DAA tedavisinde konservatif tedavilerin etkisiz kaldığı durumlarda ikinci basamak tedavi seçeneği olarak yer alırlar. İlk iki basamak tedavinin başarısız olduğu durumlarda ise seçenekler tekrarlama ihtiyacı gösteren ve TAK gereksinimi yaratabilen BoNT enjeksiyonu veya başarısı ve devamlılığı tartışmalı olan elektriksel uyarı yöntemleridir. Bu nedenle, DAA/AAM tedavisinde kolinerjik sistem dışında mekanizmaların araştırılması gerekliliği doğmuş ve ürotelyum, detrusor, otonomik ve afferent yolaklar, omurilik ve beyin düzeyinde etkili terapötik ajanın bulunmasına yönelik, klinik ve preklinik çalışmalar devam etmektdir. KAYNAKLAR 1- Cerruto MA, Asimakopoulos AD, Artibani W, Del Popolo G, La Martina M, Carone R, Finazzi-Agrò E; Insight into new potential targets for the treatment of overactive bladder and detrusor overactivity. Urol Int 89 (1): 1-8, 2012. 2- Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, Van Kerrebroeck P, Victor A, Wein A; Standardisation Sub-Committee of the International Continence Society. The standardisation of terminology in lower urinary tract function: report from the standardisation sub-committee of the International Continence Society. Urology 61(1):37-49, 2003. 3-Kuhtz-Buschbeck JP, Gilster R, van der Horst C, Hamann M, Wolff S, Jansen O; Control of bladder sensations: an fMRI study of brain activity and effective connectivity. Neuroimage 47(1):18-27, 2009. 4- Araki I, Du S, Kobayashi H, Sawada N, Mochizuki T, Zakoji H, Takeda M; Roles of mechanosensitive ion channels in bladder sensory transduction and overactive bladder. Int J Urol 15: 681–7, 2008. 5- Yamaguchi O; Response of bladder smooth muscle cells to obstruction: Signal transduction and the role of mechanosensors. Urology 63 (3 Suppl 1): 11–6, 2004. 6- Tinay I, Tanidir Y, Cikler E, Cetinel S, Tarcan T. Intradetrusor botulinum neurotoxin A (BoNT-A) injections decrease bladder fibrosis secondary to partial urethral obstruction in the male rat model. Neurourol Urodyn 31: 564-70, 2012. 7- Abrams P. Describing bladder storage function: overactive bladder syndrome and detrusor overactivity. Urology 62(5 Suppl 2):28-37, 2003. 8- Yoshimura N, Kaiho Y, Miyazato M, Yunoki T, Tai C, Chancellor MB, Tyagi P; Therapeutic receptor targets for lower urinary tract dysfunction. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 377(4-6):437-48, 2008. 9- Andersson KE; Pharmacotherapy of the overactive bladder. Discov Med 8(42):118-24, 2009. 10- Eglen RM; Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non-neuronal cholinergic function. Auton Autacoid Pharmacol 26: 219–33: 2006. 11- Sellers DJ, Chess-Williams R; Muscarinic agonists and antagonists: effects on the urinary bladder. Handb Exp Pharmacol 208:375-400, 2012. 12- Yoshida M, Inadome A, Maeda Y, Satoji Y, Masunaga K, Sugiyama Y, Murakami S; Nonneuronal cholinergic system in human bladder urothelium. Urology 67: 425–30, 2006. 13- Yamaguchi O; Antimuscarinics and overactive bladder: other mechanism of action. Neurourol Urodyn 29: 112–15, 2010. 14- Ohtake A, Sato S, Sasamata M, Miyata K; The forefront for novel therapeutic agents based on the pathophysiology of lower urinary tract dysfunction: ameliorative effect of solifenacin succinate (Vesicare), a bladder-selective antimuscarinic agent, on overactive bladder symptoms, especially urgency episodes. Pharmacol Sci 112: 135–41, 2010. 15- Andersson KE, Wein AJ; Pharmacology of the lower urinary tract: basis for current and future treatments of urinary incontinence. Pharmacol Rev 56(4):581-631, 2004. 16- Matsubara S, Okada H, Shirakawa T, Gotoh A, Kuno T, Kamidono S; Estrogen levels influence beta-3-adrenoceptor-mediated relaxation of the female rat detrusor muscle. Urology 59: 621–5, 2002. 17- Michel MC, Sand C; Effect of pre-contraction on beta-adrenoceptor-mediated relaxation of rat urinary bladder. World J Urol 27: 711–5, 2009. 18- Tarcan T, Özdemir İ, Önol FF; The role of α-1 adreneceptor and arachidonic acid pathways in increased tone of demucosalized bladder tissue. J Urol 181:2780-9, 2009. 19- Hegde SS, Choppin A, Bonhaus D Briaud S, Loeb M, Moy TM, Loury D, Eglen RM; Functional role of M2 and M3 muscarinic receptors in the urinary bladder of rats in vitro and in vivo. Br J Pharmacol 120: 1409–18, 1997. 20- Ochodnicky P, Uvelius B, Andersson KE, Michel MC; Autonomic nervous control of the urinary bladder. Acta Physiol (Oxf) 207(1):16-33, 2013. 21- Birder LA, Nealen ML, Kiss S de Groat WC, Caterina MJ, Wang E, Apodaca G, Kanai AJ; Beta-adrenoceptor agonists stimulate endothelial nitric oxide synthase in rat urinary bladder urothelial cells. J Neurosci 22: 8063–70, 2002. 22- Sun B, Li Q, Dong L, Rong W; Ion channel and receptor mechanisms of bladder afferent nerve sensitivity. Auton Neurosci 153: 26–32, 2010. 23- Yamaguchi O; Latest treatment for lower urinary tract dysfunction: therapeutic agents and mechanism of action. Int J Urol 20(1):28-39, 2013. 24- Darblade B, Behr-Roussel D, Oger S, Hieble JP, Lebret T, Gorny D, Benoit G, Alexandre L, Giuliano F; Effects of potassium channel modulators on human detrusor smooth muscle myogenic phasic contractile activity: ∼9∼ Kadýn ve Ýþlevsel Üroloji Bülteni potential therapeutic targets for overactive bladder. Urology 68: 442–8, 2006. 25- Kamiyama Y, Muto S, Masuda H, Ide H, Ishizuka N, Saito K, Horie S; Inhibitory effects of nicorandil, a K ATP channel opener and a nitric oxide donor, on overactive bladder in animal models. BJU Int; 101: 360–5, 2008. 26- Chapple CR, Patroneva A, Raines SR; Effect of an ATP-sensitive potassium channel opener in subjects with overactive bladder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (ZD0947IL/0004). Eur Urol 49: 879–6, 2006. 27- Lashinger ES, Steiginga MS, Hieble JP, Leon LA, Gardner SD, Nagilla R, Davenport EA, Hoffman BE, Laping NJ, Su X; AMTB, a TRPM8 channel blocker: evidence in rats for activity in overactive bladder and painful bladder syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 295:F803–10, 2008. 28- Imamura T, Ishizuka O, Zhong C, Ogawa T, Nakayama T, Kurizaki Y, Tanabe T, Nishizawa O, Andersson KE; An extract (THC-002) of Ba-Wei-Die-Huang- Wan inhibits expression of tachykinins, and P2X3 and TRPV1 receptors, and inhibits ATP-induced detrusor overactivity in spontaneously hypertensive rats. Neurourol Urodyn 28: 529–34, 2009. 29- Cruz CD, Charrua A, Vieira E, Valente J, Avelino A, Cruz F; Intrathecal delivery of resiniferatoxin (RTX) reduces detrusor overactivity and spinal expression of TRPV1 in spinal cord injured animals. Exp Neurol 214: 301–8, 2008. 30- Sui GP, Wu C, Fry CH; Characterization of the purinergic receptor subtype on guinea pig suburothelial myofibroblasts. BJU Int 97: 327–31, 2006 31- Burnstock G; Purinergic signalling in the lower urinary tract. Acta Physiol (Oxf); 207 (1):40-52, 2013. 32- Sun Y, Chai TC; Up-regulation of P2X3 receptor during stretch of bladder urothelial cells from patients with interstitial cystitis. J Urol 171: 448–52, 2004. 33- McCarthy CJ, Zabbarova IV, Brumovsky PR, Roppolo JR, Gebhart GF, Kanai AJ; Spontaneous contractions evoke afferent nerve firing in mouse bladders with detrusor overactivity. J Urol 181: 1459–66, 2009. 34- Moore KH, Ray FR, Barden JA; Loss of purinergic P2X3 and P2X5 receptor innervation in human detrusor from adults with urge incontinence. J Neurosci 21(18): RC166:1–6, 2001. 35- Cheng Y, Mansfield KJ, Allen W, Walsh CA, Burcher E, Moore KH; Does adenosine triphosphate released into voided urodynamic fluid contribute to urgency signaling in women with bladder dysfunction? J Urol 183: 1082–6, 2010. 36- Drake MJ, Fowler CJ, Griffiths D, Mayer E, Paton JF, Birder L; Neural control of the lower urinary and gastrointestinal tracts: supraspinal CNS mechanisms. Neurourol Urodyn 29(1):119-27, 2010. 37- Khaled SM, Elhilali M; Role of 5-HT receptors in treatment of overactive bladder. Drugs Today (Barc) 39: 599–607, 2003. 38- Kontani H, Tsuji T, Kimura S: Effects of adrenergic alpha2 receptor agonists on urinary bladder contraction in conscious rats. Jpn J Pharmacol 84: 381–90, 2000. 39- Rickenbacher E, Baez MA, Hale L, Leiser SC, Zderic SA, Valentino RJ; Impact of overactive bladder on the brain: central sequelae of a visceral pathology. Proc Natl Acad Sci USA 105: 10589–94, 2008. 40- Kitta T, Kakizaki H, Tanaka H, Sano H, Furuno T, Mitsui T, Moriya K, Nonomura K; An alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionat e glutamate-receptor antagonist can inhibit premicturition contractions in rats with bladder outlet obstruction. BJU Int 100: 181–6, 2007. 41- Andersson KE; Advances in the pharmacological control of the bladder. Exp Physiol 84(1):195-213, 1999. 42- Sellers DJ, McKay N; Developments in the pharmacotherapy of the overactive bladder. Curr Opin Urol 17(4):223-30, 2007. 43- Srikrishna S, Robinson D, Cardozo L, Vella M; Management of overactive bladder syndrome. Postgrad Med J 83(981):481-6, 2007. 44- Apostolidis A, Dasgupta P, Fowler CJ; Proposed mechanism for the efficacy of injected botulinum toxin in the treatment of human detrusor overactivity. Eur Urol 49(4):644-50, 2006. 45- Al-Shaiji TF; Intradetrusor Injection of Botulinum Toxin for the Management of Refractory Overactive Bladder Syndrome: An Update. Surg Innov [Epub ahead of print] 2012. 46- Caremel R, Oger-Roussel S, Behr-Roussel D, Grise P, Giuliano FA; Nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate signalling mediates an inhibitory action on sensory pathways of the micturition reflex in the rat. Eur Urol 58: 616–25, 2010. 47- Liu HT, Chen CY, Kuo HC; Urinary nerve growth factor in women with overactive bladder syndrome. BJU Int 107: 799–803, 2011. 48- Kuo HC, Liu HT, Chancellor MB; Can urinary nerve growth factor be a biomarker for overactive bladder? Rev Urol 12: e69–e77, 2010. Şekil 1. Ürotelyum ve miyoepitel hücreleri ile afferent sinir uçları, purinerjik reseptörler (P2X ve P2Y), geçici reseptör potansiyel kanal reseptörleri (örneğin kapsaisin reseptörleri, TRPV1), gibi aynı tür reseptörlere sahiptir. Mesanenin dolumu ile mekanik gerilme sonucu bu reseptörlerin ve iyon kanallarının aktivasyonu ürotelyumdan ATP, nitrik oksid (NO) ve asetilkolin (Ak) salınımına neden olur. Bu mediyatörlerin salınımları, reseptörlerin lokalizasyonu ve etki yolakları şekilde özetlenmiştir. me: miyoepitel, Ak: asetilkolin, M2 ve M3: muskarinik reseptörler, P2X ve P2Y: purinerjik reseptörler, NAkR: nikotinik reseptör, GS: guanilat siklaz. (Bu figürün yayın hakkı yazarlara aittir.) ∼ 10 ∼